комплексы палладия с гетероциклическими лигандами

Формула изобретения

1. Комплексы палладия с гетероциклическими лигандами общей формулы I:

где R₁ - NH, О, СН₂;

R₂ - 2H, O;

R₃ - Н, СН₃ , CH₂-CH₂-NH₂, (СО)-СН₃ ;

Х - Cl, Br;

n-1, m=1, при R₁ - NH, O; R₂ - 2Н; R₃ - Н, СН₃; CH ₂-CH₂-NH₂; (СО)-СН₃;

n=2, m=1, при R₁ - О, СН₂; R₂ - О, 2Н; R₃ - Н, СН₃, (СО)-СН₃ ;

n=2, m=3, при R₁ - NH; R₂ - 2Н; R₃ - CH₂-CH₂-NH₂.

2. Комплексы палладия с гетероциклическими лигандами по п.1, характеризующиеся тем, что они обладают фармакологической активностью.

3. Комплексы палладия с гетероциклическими лигандами по пп.1 и 2, характеризующиеся тем, что они обладают противоопухолевой активностью.

4. Комплексы палладия с гетероциклическими лигандами по пп.1-3, характеризующиеся тем, что они кристаллизуются в безводном состоянии или в виде гидратов.

Описание изобретения к патенту

Область техники.

Изобретение относится к новым химическим соединениям, в частности к комплексам палладия с гетероциклическими лигандами общей формулы I

где R₁-NH, О, СН₂,

R₂-2Н, О,

R₃-Н, СН₃ , CH₂-CH₂-NH₂, (СО)-СН₃ ,

Х-Cl, Br,

n=1, m=1, при R₁-NH, О; R ₂-2Н; R₃-Н, СН₃; CH₂-CH ₂-NH₂; (СО)-СН₃,

n=2, m=1, при R₁-О, СН₂; R₂-О, 2Н; R ₃-Н, СН₃, (СО)-СН₃,

n=2, m=3, при R₁-NH; R₂=2Н; R₃-CH ₂-CH₂-NH₂, обладающим фармакологической активностью.

Предшествующий уровень техники.

Известны комплексные соединения платины (II), обладающие противоопухолевой активностью, такие как платин, цисплатин, карбоплатин (Машковский М.Д. "Лекарственные средства", издание тринадцатое, Харьков, издательство "Торсинг". 1997 г., том II, стр.458-460).

Данные соединения по механизму действия близки к алкилирующим соединениям, они взаимодействуют с ДНК с образованием меж- и внутримолекулярных сшивок. Механизм противоопухолевого действия препаратов платины связан со способностью к бифункциональному алкилированию нитей ДНК, ведущему к длительному подавлению биосинтеза нуклеиновых кислот и гибели клетки.

Известные препараты на основе платины высокотоксичны. Серьезным побочным эффектом платиновых препаратов является нефротоксичность. Из других побочных реакций, вызываемых платиновыми препаратами, следует отметить лейкопению, тошноту и рвоту.

Кроме того, поскольку препараты очень токсичны и легко всасываются кожей и слизистыми оболочками, они опасны для людей, связанных с их производством. Работать с ними необходимо в резиновых перчатках и респираторах.

И еще один немаловажный недостаток - высокая стоимость платины, которая приводит к удорожанию лекарственных препаратов на ее основе.

Поиск новых препаратов с высокой активностью и пониженной токсичностью на основе металлов платиновой группы является актуальной задачей.

Раскрытие изобретения

Задачей предлагаемого изобретения является расширение арсенала химических соединений, действующих на живой организм, в частности, обладающих противоопухолевым действием и характеризующихся пониженной токсичностью.

Задача решена тем, что согласно изобретению создано новое химическое соединение - комплексы палладия с гетероциклическими лигандами общей формулы I:

где R₁-NH, О, СН₂,

R₂-2Н, О,

R₃-Н, СН₃ , СН₂-СН₂-NH₂, (СО)-СН₃ ,

Х-Cl, Br,

n=1, m=1, при R₁-NH, O; R ₂-2Н; R₃-Н, СН₃; СН₂-СН ₂-NH₂,

(СО)-СН₃,

n=2, m=1, при R₁-О, СН₂; R₂-О, 2Н; R₃-Н, СН₃, (СО)-СН₃,

n=2, m=3, при R₁-NH; R₂-2Н; R₃-CH ₂-CH₂-NH₂.

Согласно изобретению новые соединения обладают, в частности, высокой противоопухолевой активностью, пониженной токсичностью. Лучший вариант осуществления изобретения.

Заявляемые соединения общей формулы I представляют собой комплексы палладия катион-анионного типа, содержащие в своем составе анион [PdCl₄]^2-.

Способ получения соединений состоит из двух стадий.

На первой стадии органический лиганд в растворе подвергается протонированию галогеноводородной кислотой. На второй стадии протонированный лиганд в растворе подвергается взаимодействию с соединением палладия при стехиометрическом соотношении компонентов при температуре 30-80°C с последующим выделением целевого продукта из раствора.

Соединения получают как в водной, так и в неводной среде.

В частности получены следующие соединения, представленные в таблице 1.

Таблица 1
Соединение	Формула	Лиганд
I	[C 4H10N2][PdCl 4]	Пиперазин
II	[C5H 13N2][PdCl4 ]	N-метилпиперазин
III	[C6H 13N2O][PdCl4 ]	4-ацетилпиперазин
IV	[С6Н 16N3]2[PdCl 4]3	4-аминоэтилпиперазин
V	[C 4H9NO]2[PdCl 4]	Морфолин
VI	[C4H 9NO]2[PdBr4 ]	Морфолин
VII	[C5H12 NO]2[PdCl4]	4-метилморфолин
VIII	[C6H12NO 2]2[PdCl4]	4-ацетилморфолин
IX	[C6H15 N2O][PdCl4] 3·H2O	4-аминоэтилморфолин
X	[C 5H9NO]2[PdCl 4]·2H2O	2-пиперидон

Далее приведены примеры получения указанных соединений.

Пример 1. Синтез соединения I

Навеску 2,29 г (11,79 ммоль) гексагидрата пиперазина растворяют в 13 мл H₂O и подкисляют 1,5 мл HCl до рН˜1. Навеску 2,09 г (11,78 ммоль) дихлорида палладия растворяют при нагревании (˜60°С) в смеси 25 мл H₂O и 3 мл HCl. Растворы сливают вместе и упаривают на водяной бане до начала кристаллизации. После охлаждения отфильтровывают выделившиеся кристаллы, промывают этанолом. Сушат в сушильном шкафу при температуре 90°С и постоянном давлении. Выход 3,68 г, что составляет 93% от теоретического в расчете на введенный в реакцию палладий.

Для состава C₄H₁₀N₂PdCl₄ вычислено, %: Pd - 31,63; Cl - 42,16.

Найдено, %: Pd - 31,90; Cl - 41,50.

Пример 2. Синтез соединения II.

Навеску 1,66 г (16,30 ммоль) N-метилпиперазина растворяют в 15 мл Н₂ О и подкисляют 2,5 мл HCl до рН˜1. Навеску 2,89 г (16,30 ммоль) дихлорида палладия растворяли при нагревании в смеси 25 мл Н₂О и 3 мл HCl, раствор профильтровывают, приливают к раствору лиганда и упаривают на водяной бане до начала кристаллизации. После охлаждения отфильтровывают выпавшие кристаллы, промывают этанолом. Сушат в сушильном шкафу при температуре 90°С и постоянном давлении. Выход 4,2 г, что составляет 74% от теоретического в расчете на введенный в реакцию палладий.

Для состава С₅Н₁₃N₂PdCl₄ вычислено, %: Pd - 30,36; Cl - 40,42.

Найдено, %: Pd - 30,90; Cl - 41,10.

Пример 3. Синтез соединения III.

Навеску 1,14 г (1,09 ммоль) 4-ацетилпиперазина растворяют в 15 мл ацетона и подкисляют 0,2 мл HCl для протонирования лиганда. Навеску 0,35 г (0,91 ммоль) бензонитрилпалладийдихлорида растворяют при нагревании в 15 мл ацетона, профильтровывают и приливают к раствору лиганда. В течение 3 часов смесь перемешивали на магнитной мешалке. Выделившийся осадок отфильтровывают, промывают ацетоном, сушат в сушильном шкафу при температуре 80°С и постоянном давлении. Выход 0,31 г, что составляет 74% от теоретического в расчете на введенный палладий.

Для состава С₆Н₁₃N ₂OPdCl₄ вычислено, %: Pd - 28,01; Cl - 37,47.

Найдено, %: Pd - 29,12; Cl - 37,65.

Пример 4. Синтез соединения IV.

Навеску 1,52 г (11,77 ммоль) 1-(2-аминоэтил)пиперазина растворяют в 15 мл Н₂O и подкисляют 3,5 мл HCl до рН˜1. Навеску 3,13 г (17,65 ммоль) дихлорида палладия растворяют при нагревании в смеси 25 мл Н₂О и 4 мл HCl. Растворы сливают вместе и упаривали на водяной бане при температуре 70°С до начала кристаллизации. После охлаждения отфильтровывают выпавшие кристаллы, промывают этанолом. Сушат в сушильном шкафу при температуре 80°С и постоянном давлении. Выход 4,38 г, что составляет 74% от теоретического в расчете на введенный в реакцию палладий.

Для состава C₁₂H₃₂N₆Pd ₃Cl₁₂ вычислено, %: Pd - 32,16; Cl - 42,16.

Найдено, %: Pd - 32,64; Cl - 42,80.

Пример 5. Синтез соединения V.

Навеску 1,46 г (16,80 ммоль) морфолина растворяют в 10 мл Н₂О и подкисляют HCl до рН˜1 (2 мл). Навеску дихлорида палладия 1,49 г (8,40 ммоль) растворяют при нагревании (55-60°С) в смеси 15 мл Н₂О и 2 мл HCl, профильтровывают и приливают к раствору морфолина. Полученную смесь упаривают на кипящей водяной бане до начала кристаллизации, охлаждают и отфильтровывают кристаллический осадок от маточника. Сушат в сушильном шкафу при температуре 90°С при постоянном давлении до постоянного веса.

Выход 3,1 г, что составляет 86,8% от теоретического в расчете на введенный в реакцию палладий.

Для состава C₈H₁₈N₂O ₂PdCl₄ вычислено, %: Pd - 25,06; Cl - 33,41.

Найдено, %: Pd - 25,12; Cl - 32,52.

Пример 6. Синтез соединения VI.

Навеску 1,17 г (13,43 ммоль) морфолина растворяют в 15 мл Н₂О и подкисляют HBr до рН˜1 (2,3 мл 46% HBr). Навеску 1,78 г (6,71 ммоль) PdBr₂ растворяют при нагревании (55-60°С) в смеси 20 мл Н₂О и 2 мл HBr, раствор отфильтровывают и приливают к раствору лиганда. Смесь упаривают на кипящей водяной бане до начала кристаллизации, охлаждают, кристаллический осадок отфильтровывают, промывают небольшим количеством этанола. Сушат в сушильном шкафу при 90°С и постоянном давлении до постоянного веса. Выход 2,68 г, что составляет 67,5% от теоретического в расчете на введенный в реакцию палладий. Для состава C₈H₁₈N₂ O₂PdBr₄ вычислено, %: Pd - 17,66; Br - 53,06. Найдено, %: Pd - 17,63; Br - 54,80.

Пример 7. Синтез соединения VII.

Навеску 1,84 г (18,19 ммоль) 4-метилморфолина растворяют в 20 мл воды и подкисляют 2 мл HCl до рН˜1. Навеску дихлорида палладия 1,61 г (9,08 ммоль) растворяют при нагревании (˜60°С) в смеси 15 мл воды и 2 мл HCl, раствор профильтровывают и приливают к раствору лиганда. Смесь упаривают на кипящей водяной бане до min объема, охлаждают, выделившийся кристаллический осадок отфильтровывают, сушат в сушильном шкафу при 90°С и постоянном давлении до постоянного веса. Выход 3,44 г, что составляет 84% от теоретического в расчете на введенный в реакцию палладий.

Для состава C₁₀H₂₄N₂O ₂PdCl₄ вычислено, %: Pd - 23,51; Cl - 31,33.

Найдено, %: Pd - 23,30; Cl - 31,33.

Пример 8. Синтез соединения VIII.

К навеске 0,31 г (2,40 ммоль) 4-ацетилморфолина в 5 мл ацетона добавяют 0,21 мл HCl. Навеску 0,46 г (1,20 ммоль) бензонитрилпалладийдихлорида растворяют при нагревании (˜30°С) в 15 мл ацетона, отфильтровывают и приливают к раствору лиганда. В течение 5 часов смесь перемешивают на магнитной мешалке. Выделившийся осадок отфильтровывают, промывают ацетоном, сушат в сушильном шкафу при 70°С и постоянном давлении. Выход 0,47 г, что составляет 77% от теоретического в расчете на введенный в реакцию палладий.

Для состава C₁₂H₂₄N ₂O₄PdCl₄ вычислено, %: Pd - 20,91; Cl - 27,84.

Найдено, %: Pd - 21,09; Cl - 28,51.

Пример 9. Синтез соединения IX.

Навеску 0,95 г (7,30 ммоль) 4-(2-аминоэтил)морфолина в 5 мл Н₂О подкисляют HCl до рН˜1. Навеску дихлорида палладия 1,29 г (7,28 ммоль) растворяют при нагревании (˜60°С) в смеси 15 мл Н₂O и 2 мл HCl, отфильтровывают и приливают к раствору лиганда. Смесь упаривают на водяной бане при температуре 80°С до min объема, охлаждают, выделившийся кристаллический осадок отфильтровывают от маточника, сушат в сушильном шкафу при температуре 60°С и постоянном давлении. Выход 1,85 г, что составляет 66% от теоретического в расчете на введенный в реакцию палладий. Соединение выделяется в виде моногидрата: [C ₆H₁₆N₂O][PdCl₄]·Н ₂О.

Для состава C₆H₁₇N ₂O₂PdCl₄ вычислено, %: Pd - 27,53; Cl - 36,69.

Найдено, %: Pd - 28,16; Cl - 36,60.

Пример 10. Синтез соединения X.

Навеску 1,60 г (16,14 ммоль) 2-пиперидона растворяют в 15 мл Н₂О и подкисляют 2 мл HCl до рН˜1. К этому раствору приливают солянокислый раствор 1,43 г (8,07 ммоль) дихлорида палладия в смеси 20 мл Н₂О и 3 мл HCl. Смесь упаривают на водяной бане до начала кристаллизации, охлаждают и отфильтровывают выделившиеся кристаллы. Сушат в сушильном шкафу при температуре 110°С и постоянном давлении. Выход 2,32 г, что составляет 59% от теоретического в расчете на введенный в реакцию палладий.

Соединение кристаллизуется с 2 молекулами воды. Для состава C₁₀H₂₂NO₄PdCl ₄ вычислено, %: Pd=21,96; Cl=29,96.

Найдено, %: Pd=21,64; Cl=29,20.

Строение полученных соединений было установлено методом ИК-спектроскопии.

Инфракрасные спектры были измерены в области 4000-100 см^-1 на ИК Фурье-спектрометре Nicolet Magna-750 (США). Спектры в области 4000-400 см^-1 измерены с разрешением 2 см^-1 в таблетках с KBr. Спектры в области 600-100 см^-1 получены с разрешением 4 см ^-1 в виде пасты с вазелиновым маслом.

Выводы о строении заявляемых соединений сделаны на основании сопоставления спектров комплексов со спектрами свободных лигандов (в виде гирохлоридов), а также солей, содержащих анион [PdCl₄]^2- .

Спектры соединений V, VII, VIII, IX, Х в области 2000-400 см^-1 сходны со спектрами протонированных лигандов LH⁺ в гидрохлоридах L.HCl (L - молекула гетероциклического лиганда). Для соединений I, II, III, IV спектры в этой области близки к спектрам соответствующих катионов L'H₂ ²⁺ в дигидрохлоридах. Это однозначно указывает, что все изученные соединения содержат протонированные лиганды в качестве катиона. Некоторые сдвиги и расщепления полос по сравнению с гидрохлоридами вызваны заменой аниона. Заметные изменения в спектрах комплексов по сравнению с гидрохлоридами имеются в области 4000-2000 см^-1. Наиболее заметно исчезновение широкой группы сильных полос с максимумами в области 2450-2700 см^-1 , обусловленных сильными водородными связями в твердом гидрохлориде. В комплексах эта система водородных связей разрушается, а вместо указанной группы полос появляется сильная широкая полоса в области 3000-3100 см^-1, обусловленная валентными колебаниями N⁺-H. Для нейтральных молекул L поглощение в области выше 3000 см^-1 отсутствует. Появление в спектре поглощения в этой области подтверждает вывод, что лиганд в палладиевом комплексе присутствует в протонированной катионной форме.

Низкочастотные ИК-спектры (500-100 см^-1) содержат кроме полос, принадлежащих протонированному катиону лиганда, и близких по положению к соответствующим полосам в гидрохлоридах две новых полосы поглощения: сильную полосу в области 320-335 см^-1 и более слабую полосу около 150-160 см^-1. Эти полосы характерны для плоского квадратного аниона [PdCl₄]^2- и относятся соответственно к валентным колебаниям PdCl, ₆(Е_2u) и деформационным колебаниям PdCl₂, ₇(E_u). Для сравнения укажем, что в K₂PdCl₄ соответствующие частоты равны 321 и 161 см^-1, а в спектре имеющего ионное строение комплекса с эфедрином [C₁₀H₁₆ON]₂ [PdCl₄] они наблюдаются при 323 и 149 см^-1 . При переходе от аниона [PdCl₄]^2- к [PdBr ₄]^2- (в соединении VI) они смещаются до 251 и 126 см^-1, что подтверждает их отнесение к колебаниям палладийгалоид. Отметим, что для K₂PdBr₄ эти полосы лежат при 243 и 114 см^-1 соответственно. Отсутствие в низкочастотном спектре других полос, которые можно было бы приписать колебаниям металл-лиганд, также согласуется с ионной структурой. Таким образом, ИК-спектры в средней и низкочастотной области однозначно свидетельствуют о том, что соединения имеют катионно-анионное строение [LH⁺]₂[PdX ₄ ^2-] (X=Cl, Br) в случае соединений V-X, [LH ₂ ²⁺][PdCl₄ ^2-] для соединений I-III и [LH₃ ⁺³]₂[PdX₄ ^2-]₃, для соединения IV (где L - соответствующий комплексу лиганд). Вывод согласуется с данными химических анализов о соотношении лиганд: металл в комплексах.

Положение некоторых характерных полос поглощения для предлагаемых соединений приведено в таблице 2.

Таблица 2 Некоторые характерные полосы (частоты в см-1) в ИК-спектрах соединений
Соединение	Формула	N+-H	C=O	PdX	PdX
1	2	3	4	5	6
I	[C4H10 N2][PdCl4]	2956		327	155
II	[C 5H13N2][PdCl 4]	3047		334	164
III	[С6Н 13N2О][PdCl4 ]	3008	1622	332	155
IV	[C6H16 N3]2[PdCl 4]3	3002		322	153
V	[C 4H9NO]2[PdCl 4]	3086		321	160
		3058
VI	[C4H9NO] 2[PdBr4]	3074		249	135
		3048
VII	[C5H 12NO]2[PdCl4 ]	3047		325	154
		3013
VIII	[С 6Н12NO2] 2[PdCl4]	3057	1691	323	154
IX	[C 6H15N2O][PdCl 4]	3000		321	169
X	[C5H 9NO]2[PdCl4 ]	3154	1693	323	168
		3040

Была изучена специфическая активность ряда полученных соединений I, II, V, VI, VII, VIII, IX, Х и определена их острая токсичность.