аэрозольный препарат на основе ипратропия бромида для лечения заболеваний органов дыхания
Классы МПК: | A61K9/12 аэрозоли; пены A61K9/72 для курения или вдыхания A61K31/46 8-азабицикло [321] октан; его производные, например атропин, кокаин A61K47/00 Лекарственные препараты, отличающиеся используемыми неактивными ингредиентами, например носителями, инертными добавками A61P11/08 бронходилататоры |
Автор(ы): | Малин Александр Александрович (RU), Михайлов Олег Ростиславович (RU), Уваров Николай Александрович (RU) |
Патентообладатель(и): | ШОЛЕКС ДЕВЕЛОПМЕНТ ГМБХ, (SC) |
Приоритеты: |
подача заявки:
2013-02-27 публикация патента:
20.06.2014 |
Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и касается состава препарата высокоэффективной фармацевтической субстанции и вспомогательных веществ, позволяющих формировать аэрозоль мелких частиц с целью проникновения в бронхи и альвеолы легких. Ингаляционный состав в форме аэрозоля для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких, содержащий в качестве активного компонента ипратропия бромид моногидрат, в качестве растворителя - спирт этиловый абсолютный, в качестве адъюванта - регулятор размеров аэрозольных частиц, состоящий из триэтилцитрата и кислоты, выбранной из группы: кислота лимонная, кислота хлористоводородная, кислота ортофосфорная, в качестве пропеллента - 1,1,1,4-тетрафторэтан (HFA-134a) и/или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан (HFA-227ea) при определенных соотношениях. Изобретение обеспечивает увеличение респирабельной фракции до 35-40% и получение оптимального профиля распределения частиц. 7 пр.
Формула изобретения
Ингаляционный состав в форме аэрозоля для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких, содержащий ипратропия бромид моногидрат, растворитель, адъювант и пропеллент, отличающийся тем, что в качестве растворителя он содержит спирт этиловый абсолютный, в качестве адъюванта - регулятор размеров аэрозольных частиц, состоящий из триэтилцитрата и кислоты, выбранной из группы: кислота лимонная, кислота хлористоводородная, кислота ортофосфорная, в качестве пропеллента - 1,1,1,4-тетрафторэтан (HFA-134a) и/или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан (HFA-227еа) в следующих соотношениях, мг/доза:
Ипратропия бромид моногидрат | 0,010-0,030 |
Кислота лимонная | 0,002-0,050 или |
Кислота хлористоводородная | 0,002-0,005 или |
Кислота ортофосфорная | 0,002-0,005 |
Триэтилцитрат | 0,025-2,000 |
Этанол безводный | 9,000-20,000 |
HFA-134а и/или HFA-227ea | до 54-65 |
Описание изобретения к патенту
Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и касается состава получения препарата высокоэффективной фармацевтической субстанции и вспомогательных веществ, позволяющих формировать аэрозоль мелких частиц с целью проникновения в бронхи и альвеолы легких.
При лечении бронхиальной астмы важным моментом в осуществлении успешной терапии является доставка лекарственного препарата в виде аэрозоля к очагу воспаления в бронхах. В практике лечения заболеваний дыхательных путей применяются три основных метода формирования аэрозолей. Это: препараты, находящиеся под давлением и распыляемые с помощью вспомогательного вещества - пропеллента, называемые также аэрозолями дозированными, порошки для ингаляции, активируемые, как правило, вдохом пациента, и растворы или суспензии, распыляемые специальным устройством - небулайзером. Каждый из методов имеет свои специфические свойства, делающие их предпочтительными при применении у разных групп больных, месте применения, погодных условий и т.д. Общее у этих методов -препараты должны обеспечивать формирование респирабельной фракции, т.е. образовывать аэрозольное облако с размером частиц не более 10 мкм, предпочтительно не более 5,0 мкм. Наличие частиц с размером менее 0,5 мкм является бесполезным, т.к. они не откладываются в легких и выводятся при выдохе.
Уровень техники
Достоинствами аэрозольных препаратов для лечения болезней органов дыхания является их портативность и удобство использования.
Аэрозольные препараты для лечения органов дыхания используются с середины 50-х годов прошлого века. Первые аэрозольные препараты представляли собой суспензии в сжиженных газах - пропеллентах. В качестве пропеллентов применялись хлорсодержащие фреоны, инертные и не токсичные соединения, однако, как оказалось, обладающие свойством разрушать озоновый слой планеты. Из-за этого их применение было запрещено и стали разрабатываться препараты с новыми пропеллентами - гидрофторалканами. Наиболее приемлемыми из них являются тетрафторэтан (пропеллент HFA-134a) и гептафторпропан (пропеллент HFA-227ea). Применение этих пропеллентов кардинально изменило технологии производства аэрозольных препаратов и составы самих препаратов. Для снижения давления паров стали применять вспомогательные вещества, самым приемлемым оказался этиловый спирт. Применение этилового спирта позволило получать препараты, находящиеся под давлением в виде истинных растворов, а это, в свою очередь, дало возможность устранить такую сложную стадию технологии как микронизацию порошков, и позволило получать при ингаляции стабильно высокую респирабельную фракцию. Для формирования частиц аэрозоля при ингаляции с респирабельными размерами в раствор необходимо добавлять вспомогательные вещества, выбираемые из группы биологически приемлемых жидкостей. Это должны быть тяжелые, малолетучие жидкости, желательно, смешивающиеся с пропеллентом.
Известна фармацевтическая композиция для использования в дозированных ингаляторах аэрозоля в виде раствора, содержащая активный ингредиент- ипратропия бромида, гидрофторалкан, сорастворитель этиловый спирт и глицерин (US2003157028 (А1), опубл. 2003-08-21). Композиция недостаточно стабильна.
Известна жидкая фармацевтическая композиция в форме аэрозоля, содержащая активное вещество, например, ипратропиум в виде бромида, по меньшей мере, один органический растворитель, по меньшей мере, один частично фторированный углеводород в качестве пропеллента, по меньшей мере, одну неорганическую или органическую кислоту (RU 2126248 С1, опубл. 20.02.1999). Введение кислоты в данном решении обеспечивает стабильность активного компонента, но не решает задачи улучшения распределения размеров частиц, которое влияет на респирабельность.
В качестве ближайшего аналога заявляемого препарата можно назвать дозированный аэрозоль Атровент-Н (номер регистрационного удостоверения П N014363/01, от 14.03.2008), имеющий состав на одну дозу:
Ипратропия бромида моногидрат | 0,021 мкг |
Этанол | 8,415 мг |
Вода очищенная | 0,281 мг |
Кислота лимонная | 0,002 мг |
HFA-134a | До 56 мг |
Известный препарат недостаточно эффективен, так как формируется большое количество мелких частиц из-за отсутствия регулятора размера частиц.
Задачей настоящего изобретения является разработка эффективного ингаляционного состава для лечения бронхиальной астмы и хронической об-структивной болезни легких.
Данная задача решается новым составом в форме аэрозоля для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких, содержащим в качестве активного компонента ипратропия бромид моногидрат ((эндо,син)-(±)-3 -(3 -Гидрокси-1-оксо-2-фенилпропокси)-8-метил-8-(1-метилэтил)-8-азониабицикло[3.2.1]-октана бромид моногидрат), в качестве растворителя - спирт этиловый абсолютный, в качестве адъюванта - регулятор размеров аэрозольных частиц, состоящий из триэтилцитрата и кислоты, выбранной из группы: кислота лимонная, кислота хлористоводородная, кислота ортофосфорная, в качестве пропеллента - 1,1,1,4-тетрафторэтан (HFA-134а) и/или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан (HFA-227ea) при следующем соотношении компонентов, мг/доза:
Ипратропия бромид моногидрат | 0,010-0,030 |
Кислота лимонная | 0,002-0,050 или |
Кислота хлористоводородная | 0,002-0,005 или |
Кислота ортофосфорная | 0,002-0,005 |
Триэтилцитрат | 0,025-2,000 |
Этанол безводный | 9,000-20,000 |
HFA-134a и/или HFA-227ea | до массы дозы дозирующего клапана |
Как правило, масса дозы клапана ингалирующего устройства составляет 54-65 мг.
Ипратропия бромид является известным блокатором м-холинорецепторов, бронхолитиком. Из-за нестабильности ипратропия в нейтральной среде в препарат необходимо вводить подкислитель. Согласно изобретению предлагается использовать хлористоводородную, ортофосфорную и лимонную кислоту, которые способствуют не только стабильности активного начала, но и влияют на размеры частиц в препарате.
Маленькие терапевтические дозы ипратропия и низкие концентрации в растворе спирт - пропеллент обусловливают особую роль регулятора размеров частиц. Испытания ряда биологически инертных соединений показало, что наиболее перспективным соединением являются триэтилцитрат.
Триэтилцитрат (Е 1505) - маслянистая жидкость, применяется в пищевой и фармацевтической промышленностях, описан в европейской фармакопее, допустимое суточное потребление 20 мг/кг массы тела (Методические рекомендации по безопасности применения вспомогательных веществ в лекарственных средствах, ФГУ НЦЭСМП, Минзравсоцразвития РФ, Москва, 2004 г.).
Таким образом, безопасность применения триэтилцитрата не вызывает сомнений.
Было обнаружено, что увеличение содержания триэтилцитрата в препарате до 0,25% увеличивает респирабельную фракцию в 1,8 раза, а профиль распределения имеет максимум в диапазоне от 1,5 до 2,0 мкм. Дальнейшее увеличение содержания триэтилцитрата до 1,0%, мало влияет на респирабельную фракцию, но делает максимум более широким.
В качестве пропеллента использовались 1,1,1,4-тетрафторэтан (HFA-134а) и/или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан (HFA-227ea). Необходимо отметить, что респирабельная фракция зависит от правильно подобранных клапана дозирующего, распылителя и их сочетаний.
Технический результат применения состава - увеличение респирабельной фракции до 35-40% и получение оптимального профиля распределения частиц.
Приготовление препарата
Получать препарат можно как по двухстадийной, так и по одностадийной технологии.
В первом случае готовится раствор кислоты в этиловом спирте абсолютном, в него вводится активное вещество, триэтилцитрат, раствор дозируется в баллоны аэрозольные, баллоны накрываются клапанами дозирующими и вакуумируются, клапаны обжимаются. Далее через клапан в баллоны дозируется пропеллент.
По одностадийной технологии в сосуде-смесителе, работающем под давлением, готовится раствор кислоты в этаноле абсолютном, в раствор добавляются активное вещество, триэтилцитрат и пропеллент, раствор перемешивается. На баллоны аэрозольные помещаются клапаны дозирующие, баллоны вакуумируются, клапаны обжимаются. Дозирование раствора активного вещества в пропелленте происходит через клапан.
В обоих случаях растворы фильтруются через мембранные фильтры с размером пор 0,2 мкм.
Изобретение иллюстрируется примерами, которые не могут быть истолкованы как ограничения вариации составов. Приводятся количества компонентов на одну дозу препарата. В примерах для ипратропия бромида выбрана дозировка 20 мкг.
Для определения респирабельной фракции возможно применения нескольких аппаратов, описываемых в фармакопеях. Самым часто применяемым является 8-стадийный импактор Андерсена, который позволяет не только определять респирабельную фракцию, но и оценивать профиль распределения частиц по размерам.
Мы определяли респирабельную фракцию с помощью импактора Андерсена, при скорости потока воздуха 28,3 л/мин, при пропускании 4 л воздуха. Бралось отношение массы мелких частиц (2-7 каскады и фильтр) к массе всех частиц, вошедших в импактор.
Пример 1
Ипратропий бромид моногидрат | 0,020 мг |
Кислота лимонная | 0,005 мг |
Триэтилцитрат | 0,160 мг |
Этанол безводный | 10,000 мг |
HFA-134a | до 65 мг |
Результат - респирабельная фракция 35,9%.
Пример 2
Ипратропий бромид моногидрат | 0,020 мг |
Кислота хлористоводородная | 0,002 мг |
Триэтилцитрат | 0,025 мг |
Этанол безводный | 12,000 мг |
HFA-134a | до 65 мг |
Результат - респирабельная фракция 23,2%.
Пример 3
Ипратропий бромид моногидрат | 0,020 мг |
Кислота ортофосфорная | 0,002 мг |
Триэтилцитрат | 0,070 мг |
Этанол безводный | 9,000 мг |
HFA-134a | до 65 мг |
Результат - респирабельная фракция 28,0%.
Пример 4
Ипратропий бромид моногидрат | 0,020 мг |
Кислота лимонная | 0,005 мг |
Триэтилцитрат | 0,330 мг |
Этанол безводный | 10,000 мг |
HFA-134a | до 65 мг |
Результат - респирабельная фракция 28,0%.
Пример 5
Ипратропий бромид моногидрат | 0,020 мг |
Кислота лимонная | 0,005 мг |
Триэтилцитрат | 0,650 мг |
Этанол безводный | 10,000 мг |
HFA-134a | до 65 мг |
Результат - респирабельная фракция 36,2%.
Пример 6 сравнительный
Ипратропий бромид моногидрат | 0,020 мг |
Кислота лимонная | 0,005 мг |
Этанол безводный | 10,000 мг |
HFA-134a | до 65 мг |
Результат - респирабельная фракция 18,0%.
Пример 7 сравнительный
Ипратропия бромида моногидрат | 0,021 мг |
Этанол абсолютированный | 8,415 мг |
Вода очищенная | 0,281 мг |
Кислота лимонная | 0,002 мг |
HFA-134a | До 56 мг |
Результат - респирабельная фракция 23%.
Таким образом, разработана и получена новая форма препарата ипратропия бромида в виде аэрозоля дозированного, которая позволяет устранить недостатки известных форм и может эффективно использоваться в терапевтической практике для лечения заболеваний дыхательной системы.
Класс A61K9/72 для курения или вдыхания
Класс A61K31/46 8-азабицикло [321] октан; его производные, например атропин, кокаин
Класс A61K47/00 Лекарственные препараты, отличающиеся используемыми неактивными ингредиентами, например носителями, инертными добавками
Класс A61P11/08 бронходилататоры