композиции для лечения болезни паркинсона

Классы МПК:A61K31/485  производные морфинана, например морфин, кодеин
A61K9/14 в виде частиц, например порошки
A61K9/16 агломераты; грануляты; микрошарики
A61K9/12 аэрозоли; пены
A61K9/72 для курения или вдыхания
A61P25/16 для лечения болезни Паркинсона
Автор(ы):, ,
Патентообладатель(и):ВЕКТУРА ЛИМИТЕД (GB)
Приоритеты:
подача заявки:
2008-10-31
публикация патента:

Композиция сухого порошка для введения посредством легочной ингаляции, для лечения болезни Паркинсона, содержит апоморфин и стеарат магния, при этом включает номинальную дозу апоморфина от 3 до 10 мг и обеспечивает дозу фракции мелких частиц (FPF), составляющую от 2 до 6 мг при введении. Способ получения композиции включает стадии комбинирования частиц апоморфина с частицами стеарата магния посредством перемешивания и перемалывания, включая компрессионное размалывание. Композиция по изобретению содержит апоморфин в стабильной, сухой порошкообразной форме, пригодной для непосредственного введения низких доз лекарственного препарата с минимальными вредными побочными эффектами. 5 н. и 10 з.п. ф-лы, 12 ил., 13 табл., 12 пр.

композиции для лечения болезни паркинсона, патент № 2484823 композиции для лечения болезни паркинсона, патент № 2484823 композиции для лечения болезни паркинсона, патент № 2484823 композиции для лечения болезни паркинсона, патент № 2484823 композиции для лечения болезни паркинсона, патент № 2484823 композиции для лечения болезни паркинсона, патент № 2484823 композиции для лечения болезни паркинсона, патент № 2484823 композиции для лечения болезни паркинсона, патент № 2484823 композиции для лечения болезни паркинсона, патент № 2484823 композиции для лечения болезни паркинсона, патент № 2484823 композиции для лечения болезни паркинсона, патент № 2484823 композиции для лечения болезни паркинсона, патент № 2484823

Формула изобретения

1. Композиция сухого порошка, содержащая апоморфин, для введения посредством легочной ингаляции, для лечения патологических состояний центральной нервной системы, включая болезнь Паркинсона, содержащая апоморфин и стеарат магния, при этом включает номинальную дозу апоморфина от по меньшей мере 3 мг до 10 мг и обеспечивает дозу фракции мелких частиц (FPF), составляющую от приблизительно 2 до приблизительно 6 мг при введении.

2. Композиция по п.1, при этом дозы композиции апоморфина должны вводиться пациенту при необходимости.

3. Композиция по п.1, в которой дозы могут вводиться последовательно, при этом пациент оценивает действие каждой дозы перед введением следующей дозы для обеспечения возможности самотитрования и оптимизации дозы.

4. Композиция по п.1, при этом композиция обеспечивает ежедневную дозу, которая представляет собой дозу, вводимую в течение периода 24 ч, между приблизительно 30 и приблизительно 110 мг.

5. Композиция по п.1, при этом композиция обеспечивает дозы, подлежащие введению с регулярными и повторяющимися интервалами, обеспечивая поддерживающую терапию.

6. Композиция по п.1, при этом композиция обеспечивает С max в пределах менее чем приблизительно 10 мин после введения посредством легочной ингаляции.

7. Композиция по п.1, в которой композиция обеспечивает зависимую от дозы Сmax при введении посредством легочной ингаляции.

8. Композиция по п.1, в которой композиция обеспечивает терапевтический эффект через приблизительно 10 мин или менее после введения посредством легочной ингаляции.

9. Композиция по п.1, при этом композиция содержит, по меньшей мере, приблизительно 10% (по массе) апоморфина.

10. Композиция по п.1, дополнительно содержащая частицы инертного формообразующего материала.

11. Блистер или капсула, содержащие композицию по любому из предшествующих пунктов.

12. Ингалятор, содержащий композицию по любому из пп.1-10.

13. Ингалятор по п.12, который представляет собой ингалятор сухого порошка, дозирующий ингалятор под давлением или небулайзер.

14. Способ получения композиции по любому из пп.1-10, включающий стадии комбинирования частиц апоморфина с частицами стеарата магния посредством перемешивания и перемалывания, включая компрессионное размалывание.

15. Применение композиции по любому из пп.1-10 для изготовления лекарственного средства для лечения заболеваний центральной нервной системы, таких как болезнь Паркинсона, посредством легочной ингаляции.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к композициям, содержащим апоморфин, для обеспечения усовершенствованного лечения заболеваний и нарушений центральной нервной системы, включая болезнь Паркинсона. В частности, апоморфин вводят посредством легочной ингаляции.

Болезнь Паркинсона

Болезнь Паркинсона была впервые описана в Англии в 1817 году Джеймсом Паркинсоном. Заболевание поражает приблизительно 2 из каждой 1000 человек и наиболее часто развивается у людей старше 50 лет, одинаково поражая мужчин и женщин. Оно является одним из наиболее распространенных неврологических нарушений у пожилых людей и изредка встречается у молодежи. В некоторых случаях болезнь Паркинсона наблюдается внутрисемейно, в частности, если она поражает молодых людей. Большинство встречающихся случаев у лиц пожилого возраста имеет неизвестную причину.

Специфика симптомов, которые испытывает отдельный человек, изменчива, но может включать тремор кистей, рук, ног, нижней челюсти и лица; ригидность или неподвижность конечностей и туловища; брадикинезию или замедленность движений; нестабильность положения тела или нарушенное равновесие и координацию, а также тяжелую депрессию. Нелеченная, болезнь Паркинсона прогрессирует до полной беспомощности, часто сопровождаемая общим поражением всех функций мозга, и может приводить к ранней смерти.

Симптомы болезни Паркинсона являются следствием потери дофамин-секретирующих (дофаминэргических) клеток в substantia nigra верхней части ствола мозга. Точная причина потери данных клеток является неизвестной, хотя известно, что важными являются как генетические факторы, так и факторы окружающей среды.

Лечение болезни Паркинсона не известно. Задачей лечения является регулирование симптомов, и лекарственные препараты направлены на это главным образом посредством повышения уровней дофамина в головном мозге. Наиболее широко применяемым лечением является L-допа в различных формах. Однако данное лечение имеет ряд недостатков, причем наиболее значительный состоит в том, что, в результате ингибирования по механизму обратной связи, L-допа приводит к уменьшению эндогенного образования L-допы (и отсюда дофамина), и, таким образом, в конечном счете, становится неэффективной. С течением времени, у пациентов начинают развиваться двигательные колебания, которые периодически изменяются между периодами времени "off", состоянием пониженной подвижности, и периодами времени "on", или периодами, когда лекарственный препарат работает, и симптомы регулируются. Считается, что 40% пациентов, страдающих болезнью Паркинсона, будут испытывать двигательные колебания в пределах 4-6 лет от начала заболевания, с повышением на 10 процентов в год после этого.

В среднем пациент, страдающий болезнью Паркинсона, испытывает каждый день 2-3 часа "периода времени off". Они включают проблемы с почерком, общую медлительность, потерю обоняния, потерю энергии, ригидность мышц, проблемы с ходьбой, нарушения сна, трудности удержания равновесия, сложности при вставании со стула и много других симптомов, не относящихся к двигательным функциям, таких как сенсорные симптомы (например, боль, утомляемость и двигательное возбуждение); вегетативные симптомы (например, недержание мочи и профузное потоотделение); и психиатрические нарушения (например, депрессия, тревожность и психоз).

Один терапевтический подход включает введение апоморфина, который является производным морфина и дофаминэргическим агонистом. Впервые упоминаемое в качестве лечения болезни Паркинсона еще в 1951 году первое клиническое применение апоморфина было впервые описано в 1970 году Cotzias с соавторами, несмотря на то, что его свойства вызывать рвоту и короткий период полувыведения делают пероральное применение непригодным.

Применение апоморфина для лечения болезни Паркинсона является эффективным в результате значительного дофаминэргического действия лекарственного препарата. Однако вводимый перорально апоморфин связан с начальным периодом приблизительно от 30 до 45 минут, во время которого пациент неминуемо страдает. В настоящее время, более распространенным путем введения является подкожная инъекция. Было показано, что когда апоморфин инъецируют под кожу, это вызывает наступление периода времени "on" соответственно через 7-10 минут и сохраняет воздействие на все области колебаний - двигательные, сенсорные и психиатрические - в течение периода приблизительно 60 минут.

Несмотря на то, что апоморфин может применяться в комбинации с L-допой, обычным намерением в более поздних стадиях заболевания является отучить пациентов от приема L-допы, поскольку на данной стадии они, возможно, будут испытывать значительный дискомфорт от off-периодов.

Апоморфин имеет низкую частоту возникновения нейропсихиатрических проблем, и он, таким образом, применяется у пациентов с тяжелыми нейропсихиатрическими осложнениями на фоне приема противопаркинсонических лекарственных препаратов. Инъекции апоморфина могут помочь при возниконовении таких специфицеских симптомов off-периодов, как боль, отрыжка, вскрикивания, запор, никтурия, нарушения тонуса, эректильная импотенция, и послеоперационном состоянии у отдельных пациентов, которые иначе не могут быть кандидатами на применение апоморфина.

Для подкожного введения обычная доза апоморфина составляет 2 мг (предоставленная в объеме, равном 0,2 мл) на доставку, и не рекомендуется превышать 6 мг за один off-период, поскольку риск сенсибилизации к апоморфину не превосходит пользы более высоких доз. British National Formulary (Британский Национальный Формуляр) (BNF) рекомендует, чтобы обычный диапазон (после начала лечения) для подкожной инъекции, подлежащей введению отдельными дозами, составлял от 3 до 30 мг в день. Подкожная инфузия может быть предпочтительной для тех пациентов, которым требуется распределение инъекций на более, чем 10 доз ежедневно. Максимальная разовая доза составляет 10 мг, с общей суточной дозой, вводимой посредством либо подкожного пути (или комбинированных путей), которая не превышает 100 мг.

Рекомендуемая постоянная доза для подкожной инфузии первоначально составляет 1 мг/час ежедневно, и ее, как правило, повышают в соответствии с ответной реакцией (не чаще, чем каждые 4 часа) на максимальных стадиях, составляющих 500 мкг/час, до обычной нормы, составляющей от 1 до 4 мг/час (от 14 до 60 мкг/кг/час). Место введения должно меняться каждые 12 часов, и инфузия должна производиться только во время часов бодрствования; пока пациент не испытывает тяжелых ночных симптомов, 24-часовые инфузии не рекомендуются. Также могут быть необходимы прерывистые болюсные поддержки.

Однако частые инъекции малых доз апоморфина зачастую являются недостаточными для регулирования симптомов заболевания, и в дополнение к боли, вызванной повторной инъекцией, данные повторные инъекции причиняют пациенту неудобство, часто приводя к его несогласию.

Апоморфин может вводиться посредством подкожной инфузии с применением небольшого насоса, который носит пациент. Малая доза автоматически вводится в течение всего дня, уменьшая колебания двигательных симптомов посредством обеспечения стабильной дозы для дофаминаэргической стимуляции. Однако другой человек (часто супруг или партнер) должен быть ответственным за сохранение насоса, с перенесением бремени на этого ухаживающего.

Из побочных эффектов, наблюдаемых при введении апоморфина, наиболее значительными являются тошнота, рвота и гипотония. BNF сообщает, что ввиду данных побочных эффектов, пациентам часто проводят профилактику рвоты в течение трех дней перед началом терапии апоморфином, и рекомендуется, чтобы она продолжалась в течение восьми недель после окончания лечения апоморфином. Кроме того, также сообщалось о сонливости (включая внезапное наступление сна), спутанности сознания, галлюцинациях, реакциях в месте инъекции (включая образование узлов и изъязвление), менее часто о постуральной гипотонии, затруднениях дыхания, дискинезиях во время периодов "on", гемолитической анемии с приемом леводопы, редко эозинофилии, патологической азартности, повышенного либидо и гиперсексуальности.

Противорвотные терапии, которые могут применяться, включают домперидон или триметобензамид (торговое название Tigan).

Термин "паркинсонизм" относится к любому патологическому состоянию, которое представляет собой сочетание типов изменений движения, встречаемых при болезни Паркинсона, и часто имеет особую причину, такую как применение определенных лекарственных препаратов или частая подверженность токсичным химикатам. В целом, симптомы паркинсонизма можно лечить с помощью тех же терапевтических подходов, которые применимы в отношении болезни Паркинсона.

Препаративная форма сухого порошка, применимая для интраназальной доставки апоморфина, является предметом Европейского Патента № 0689438. Препаративная форма порошка включает частицы апоморфина, имеющие диаметр в диапазоне, равном 50-100 мкм, с целью предупреждения случайного осаждения в легких. Исследования, опубликованные Britannia Pharmaceuticals Ltd, рассматривают применение назально вводимых композиций апоморфина данного типа, и они показали, что в сравнении с подкожно доставленным апоморфином в пересчете на процент уменьшения в период времени off начало фармацевтических воздействий отсрочено, а эффективность данных лекарств понижена. Кроме того, сообщалось о некотором раздражении слизистой носа.

Назальные препаративные формы апоморфина были оценены Nastech Inc. для лечения Эректильной Дисфункции (ED) и Женской Сексуальной Дисфункции (FSD). Несмотря на то, что данный путь введения показывает преимущества по сравнению с общепринятым сублингвальным путем введения апоморфина в лечении данного состояния, интраназальное введение имеет ряд недостатков.

Носовая полость представляет собой значительно уменьшенную доступную площадь поверхности в сравнении с легкими (1,8 м2 против 200 м2). Носовая полость также подвергается естественному очищению, которое обычно происходит каждые 15-20 минут, при этом реснитчатые клетки перемещают слизь и инородные тела по направлению к задней части носоглотки. Данный процесс приводит к тому, что часть апоморфина, вводимого в нос, проглатывается, после чего он подвергается первичному метаболизму. В противоположность этому механизмы очищения в легких имеют минимальную возможность влиять на абсорбцию, поскольку апоморфин быстро достигает системного кровотока посредством переноса через альвеолярную мембрану.

Проблемы слизистой носа, такие как гиперемия или "кровавый" нос, также будут иметь негативное влияние на абсорбцию лекарственного препарата после назального введения. Кроме того, на абсорбцию лекарственного препарата влияют форма и размер носового прохода. Проходы отличаются не только у разных пациентов, но существует также изменение формы и размеров у одного пациента в разные периоды времени в течение дня. Следовательно, чтобы обеспечить воспроизводимую и целевую доставку лекарственного препарата, устройства назальной доставки должны преодолеть данную значительную проблему. Чтобы обеспечить доставку в намеченную область, назальные устройства, как правило, используют "сильный" аэрозоль, который может приводить к нежелательному ощущению. И наоборот, ингаляторы, включая ингаляторы сухого порошка, такие как активное ингаляторное устройство Aspirair® производства Vectura или их пассивное устройство Gyrohaler®, создают удобное для пациента "облако" лекарственного препарата с минимальным осаждением во рту и горле.

Более того, обширная литература описывает приписываемое апоморфину местное раздражение после интраназального введения с рядом сообщаемых пациентами эпизодов серьезных или калечащих назальных осложнений, включая раздражение, образование струпов, заложенность, кровотечение, жжение сразу после приема определенной дозы и вестибулиты, ведущие к преждевременному прекращению изучаемого лечения.

Тем не менее, считается, что назальный порошок апоморфина, разрабатываемый Britannia Pharmaceuticals, предлагает быстрое наступление эффекта, которое сопоставимо с подкожной инъекцией и значительно быстрее, чем пероральный прием дозы, а также биодоступность, которая также сопоставима с подкожным путем введения.

В настоящее время было обнаружено, что доставка апоморфина посредством легочной ингаляции предоставляет повышенную эффективность доставки, повышенную биодоступность и последующую абсорбцию, в конечном счете, с более быстрым и более прогнозируемым клиническим действием по сравнению с другими путями введения.

Патент США № 6193954 (Abbott Laboratories) относится к препаративным формам для легочной доставки агонистов дофамина. Агонист дофамина находится в форме микрочастицы или порошка и подлежит доставке в легкие диспергированным в жидком средстве доставки.

Патент США № 6514482 (Advanced Inhalation Research, Inc.) заявляет способ предоставления "спасительной терапии" в лечении болезни Паркинсона, в котором частицы апоморфина доставляют в легочную систему. Спасительная терапия обычно относится к нехирургическому медицинскому лечению в ситуациях, угрожающих жизни. Однако, несмотря на непривлекательность болезни Паркинсона, симптомы не являются жизнеугрожающими, и вследствие этого данный патент является относящимся к "спасению" от симптомов off-периода. Как использовано в Патенте США № 6514482, "спасительная терапия" означает быструю доставку лекарственного препарата пациенту по требованию, чтобы помочь уменьшить или регулировать симптомы заболевания.

В предыдущем уровне техники композиции агонистов дофамина и способы лечения болезни Паркинсона представляют собой введение фиксированных доз апоморфина при возникновении симптомов off-периода. Это не обеспечивает оптимального лечения. Было бы очень полезным иметь возможность легко определять соответствующую дозу апоморфина для удовлетворения специфических потребностей отдельного пациента. Это бы обеспечило введение минимальной необходимой дозы. Подобная система самотитрования должна быть гибкой, чтобы обеспечивать дозу, которая бы специально подходила пациенту без необходимости различных описаний эффективности. Система должна также обеспечивать возможность непрерывного самотитрования, с возможностью для пациента постоянно изменять дозу апоморфина, чтобы соответствовать его или ее симптомам и требованиям. Это необходимо по ряду причин, особенно для того, чтобы минимизировать вредные побочные эффекты, связанные с лечением (включая рвоту), и уменьшить риск сенсибилизации к апоморфину.

Дополнительная цель состоит в том, чтобы, насколько возможно, уменьшить "off-периоды", испытываемые пациентом, и, если возможно, совершенно избежать подобных off-периодов. Желательно добиться этого без необходимости введения чрезмерно больших доз апоморфина (в частности в пересчете на ежедневную дозу, вводимую пациенту на протяжении 24-часового периода).

Также, безусловно, желательно предоставить композицию или схему лечения, которую пациент в состоянии применять самостоятельно, уменьшая бремя человека, ухаживающего за больным. Безопасный и удобный, безболезненный путь введения является, безусловно, предпочтительным по сравнению с постоянными и повторяющимися инъекциями или непрерывным инфузионным насосом. Лечение, которое ослабляет данную зависимость, обеспечивая в то же время возможность облегчения доставки для повторяющегося введения апоморфина, безусловно было бы преимущественным.

Препаративная форма, которая способна поддерживать увеличенную продолжительность ответной реакции, предоставила бы пациентам окно, в котором они могли бы самостоятельно вводить следующую дозу, устраняя, тем самым, необходимость помощи человека, ухаживающего за больным.

Способ введения, который уменьшает рвотные эффекты апоморфина, очевидно был бы преимущественным.

Также желательно предоставить апоморфиновые композиции, которые являются стабильными с течением времени в нормальных условиях хранения, для того, чтобы избежать значительных расходов, связанных с ликвидацией испорченных лекарств.

В частности, вследствие этого, существует необходимость в композиции, содержащей апоморфин в стабильной, сухой порошкообразной форме, пригодной для непосредственного введения низких доз лекарственного препарата с достаточно низким вызыванием рвоты и быстрым наступлением фармакологических эффектов для облегчения самотитрования и оптимизации уровней препарата.

Назальное введение апоморфина приводит к Tmax , составляющему приблизительно 15 минут. Легочное введение приводит к Tmax, составляющему менее чем 1 минута у некоторых пациентов. Полагают, что это равнозначно Tmax, наблюдаемому после подкожного введения. Легочное введение обладает большей биодоступностью, чем назальное введение. Это в свою очередь означает, что необходимо увеличить назальные дозы для того, чтобы компенсировать более низкую биодоступность.

В информационном листе Apokyn®, датированном апрелем 2004, утверждается, что апоморфина гидрохлорид представляет собой липофильное соединение, которое быстро абсорбируется (время достижения пиковой концентрации варьирует от 10 до 60 минут) после подкожного введения в брюшную стенку. После подкожного введения, апоморфин проявляет биодоступность, равную биодоступности при внутривенном введении. Апоморфин демонстрирует линейную фармакокинетику в диапазоне дозы, равном от 2 до 8 мг, после единственной подкожной инъекции апоморфина в брюшную стенку пациентам с идиопатической болезнью Паркинсона.

Основываясь на утверждении, что биодоступность подкожно вводимого апоморфина равна биодоступности внутривенно вводимого апоморфина, удивительно, что биодоступность апоморфина, вводимого посредством легочной ингаляции, сравнима с биодоступностью после подкожной инъекции, если не больше нее. Это является наиболее неожиданным.

Сущность изобретения

В первом аспекте настоящего изобретения предоставлена композиция сухого порошка, содержащая апоморфин, для введения посредством легочной ингаляции, для лечения патологических состояний центральной нервной системы, включая болезнь Паркинсона (PD).

Комбинация легочной патофизиологии и характерных признаков вдыхаемого апоморфина приводят к быстрому и последовательному системному воздействию, которое транслируется в быстрый и прогнозируемый терапевтический эффект, оба из которых представляют собой ключевые требования, при рассмотрении усовершенствованных вариантов лечения PD. Предпочтительно, Tmax составляет только 1 минуту. Большинство пациентов достигали конверсий (то есть наступления терапевтического эффекта) в пределах 10 минут вдыхания апоморфина. Некоторые пациенты сообщали о переходе от состояния "off к "on" в течение 2 минут после введения апоморфина посредством легочной ингаляции.

В одном варианте осуществления композиция содержит дозу апоморфина, подлежащего введению пациенту, причем количество апоморфина составляет до 15 мг, 14 мг, 13 мг, 12 мг, 11 мг, 10 мг, 9 мг, 8 мг, 7 мг, 6 мг или до 5 мг. Предпочтительно доза составляет, по меньшей мере, 1 мг, 2 мг, 3 мг или 4 мг. Доза может представлять собой цифру, находящуюся в пределах диапазона, ограниченного любым из более низких значений дозы с любым из более высоких значений дозы, например, по меньшей мере, 1 мг и до 15 мг, по меньшей мере, 2 мг и до 15 мг, по меньшей мере, 3 мг и до 15 мг, по меньшей мере, 1 мг и до 14 мг, по меньшей мере, 1 мг и до 13 мг и т.д.

В одном аспекте доза представляет собой Номинальную дозу. Номинальная доза (ND) представляет собой количество лекарственного препарата, измеренного в емкости (известного также как Измеренная Доза). Она отличается от количества лекарственного препарата, которое доставляется пациенту, которое упоминается как Доставленная Доза.

Доля мелких частиц (FPF) обычно определяется, как FPD (доза, которая составляет <5 мкм), деленная на Выделенную Дозу (ED), которая представляет собой дозу, которая покидает устройство. FPF выражается в виде процентного соотношения. В данной заявке, FPF от ED упоминается как FPF (ED) и рассчитывается как FPF (ED) = (FPD/ED) × 100%.

Доля мелких частиц (FPF) может также определяться, как FPD, деленная на Измеренную Дозу (MD), которая представляет собой дозу в блистере или капсуле, и выражаться в виде процентного соотношения. В данной заявке, FPF от MD упоминается как FPF (MD), и рассчитывается как FPF (MD) = (FPD/MD) × 100%.

В предпочтительном варианте осуществления, доза вводится пациенту в виде единственной дозы, требующей только одного вдыхания. В одном варианте осуществления, доза, подлежащая распределению с использованием ингаляторного устройства сухого порошка, предпочтительно предоставлена в блистере или капсуле. Альтернативно, доза может быть распределена с использованием ингалятора с отмеренной дозой под давлением (pMDI). Как правило, введение дозы композиций согласно настоящему изобретению будет приводить к дозе мелких частиц (FPD), равной от приблизительно 2 до приблизительно 6 мг, и предпочтительно приблизительно 4 мг апоморфина. Данные дозы вводят в слизистую оболочку легкого, и апоморфин абсорбируется.

В еще одном варианте осуществления, дозы композиции апоморфина должны вводиться пациенту по необходимости, то есть когда пациент испытывает или подозревает наступление off-периода. Это обеспечивает лечение "по требованию". В данном варианте осуществления может вводиться единственная эффективная доза апоморфина. Альтернативно, последовательно может вводиться множество более мелких доз, при этом пациент оценивает действие каждой дозы перед введением следующей дозы. Это обеспечивает самотитрование и оптимизацию дозы.

В еще одном варианте осуществления, композиция предоставляет суточную дозу, которая представляет собой дозу, вводимую в течение периода, равного 24 часам, между приблизительно 30 и приблизительно 110 мг. Суточная доза часто будет делиться на ряд доз. Предпочтительно, ежедневная доза составляет между приблизительно 50 и приблизительно 80 мг. Данные суточные дозы могут вводиться в один этап (включающий, как правило, множество вдыханий), но ожидается, что для пациентов, принимающих, в среднем, 2-3 отдельных разовых введения, суточную дозу будут распределять на протяжении 24-часового периода, хотя некоторые пациенты могут принимать 5-6 доз, с ежедневным макисмумом в 10 доз, составляющих 11 мг на дозу, т.е. 110 мг в 24-часовой период. Важно отметить, что рекомендации дозирования изменяются в зависимости от службы здравоохранения, при этом разовая доза, равная 10 мг и 6 мг, и макисмальная суточная доза, равная 100 мг и приблизительно 25 мг, рекомендована в Европе и Соединенных Штатах Америки соответственно.

В еще одном варианте осуществления композиция предоставляет дозы, подлежащие введению с регулярными и повторяющимися интервалами, например, интервалами приблизительно 60 минут, приблизительно 45 минут, приблизительно 30 минут, приблизительно 20 минут, приблизительно 15 минут или приблизительно 10 минут, обеспечивая поддерживающую терапию, чтобы избежать испытывания пациентом off-периодов, сопоставимыми с действием инфузионного насоса, упомянутого выше. В подобном варианте осуществления отдельные дозы, вводимые с выбранными интервалами, будут регулироваться с целью предоставить суточную дозу в пределах безопасных границ, с надеждой обеспечить пациенту адекватное облегчение симптомов. Например, каждая отдельная доза мелких частиц должна предпочтительно предоставлять порядка от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 7 мг апоморфина, более предпочтительно от 2 мг до 6 мг, более предпочтительно от 3 мг до 5 мг, и наиболее предпочтительно приблизительно 4,5 мг. Доза мелких частиц в пределах данного диапазона будет возможна из номинальной дозы, составляющей приблизительно от 0,8 мг до 11,5 мг, от 3 мг до 10 мг и приблизительно 7 мг соответственно. В одном аспекте каждая отдельная доза мелких частиц должна предоставлять порядка от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 3 мг апоморфина, и в одном аспекте должна предоставлять приблизительно 1,6 мг. Если прием лекарства происходит в течение периода, составляющего 11,5 часов (когда пациент не спит) и с 10-минутными интервалами, это обеспечит ежедневную дозу, составляюую 110 мг.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения предоставлена композиция, содержащая апоморфин, причем введение композиции посредством легочной ингаляции обеспечивает C max в пределах менее чем приблизительно 10 минут, а предпочтительно в пределах приблизительно 5 минут введения, с приблизительно 2 минутами введения или даже в пределах 1 минуты введения. Предпочтительно, Cmax обеспечена в пределах от 1 до 5 минут.

В дополнительном варианте осуществления настоящего изобретения введение композиции посредством легочной ингаляции предоставляет зависимую от дозы Cmax.

В соответствии с еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения доза апоморфина вдыхается в легкие, и указанная доза достаточна для предоставления терапевтического эффекта через приблизительно 10 минут или менее. В некоторых случаях терапевтический эффект испытывается в пределах до приблизительно 5 минут, приблизительно 2 минут или даже приблизительно 1 минуты с момента введения.

В еще одном варианте осуществления изобретения, введение композиции посредством легочной ингаляции предоставляет конечный элиминационный период полувыведения между 30 и 70 минут.

В еще одном варианте осуществления введение композиции посредством легочной ингаляции предоставляет терапевтический эффект с продолжительностью, равной, по меньшей мере, 45 минутам, предпочтительно, по меньшей мере, 60 минутам. В клиническом исследовании наблюдалось, что средняя продолжительность терапевтического эффекта равна 75 минутам.

В дополнительном варианте осуществления композиция содержит, по меньшей мере, приблизительно 70% (по массе) апоморфина, или, по меньшей мере, приблизительно 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% (по массе) апоморфина.

В еще одном дополнительном варианте осуществления композиции согласно настоящему изобретению применяются для обеспечения лечения симптомов болезни Паркинсона или для предотвращения симптомов полностью. Предпочтительно пациент способен ввести дозу и в течение периода не более чем приблизительно 10 минут определить, достаточно ли введенной дозы для лечения или предотвращения симптомов болезни Паркинсона. Если чувствуется, что необходима дополнительная доза, ее можно безопасно ввести, и процедуру можно повторять до тех пор, пока не будет достигнут желательный терапевтический эффект.

Данное самотитрование дозы апоморфина возможно в результате быстрого наступления терапевтического эффекта, правильной и относительно небольшой дозы апоморфина и низкой доли побочных эффектов, включая рвоту. Также важно, что вариант введения является безболезненным и удобным, обеспечивая возможность повторного дозирования без чрезмерного дискомфорта или неудобства.

Согласно второму аспекту настоящего изобретения предоставлены блистеры, капсулы, резервуарные распределительные системы и т.п., с содержанием доз композиций согласно первому аспекту изобретения.

Согласно третьему аспекту настоящего изобретения предоставлены ингаляторные устройства для распределения доз композиций согласно первому аспекту изобретения. В одном варианте осуществления настоящего изобретения вдыхаемые композиции вводят посредством ингалятора сухого порошка (DPI). В альтернативном варианте осуществления композиции вводят посредством ингалятора с отмеренной дозой под давлением (pMDI) или посредством распылительной системы.

Согласно четвертому аспекту настоящего изобретения предоставлены процессы для получения композиций согласно первому аспекту изобретения.

Согласно пятому аспекту настоящего изобретения предоставлены способы лечения заболеваний центральной нервной системы, таких как болезнь Паркинсона, причем лечение представляет собой введение дозы композиций согласно первому аспекту изобретения посредством легочной ингаляции.

Альтернативно, предоставлено применение апоморфина для изготовления лекарства для лечения заболеваний центральной нервной системы, таких как болезнь Паркинсона, в котором апоморфин подлежит введению посредством легочной ингаляции. В предпочтительном варианте осуществления апоморфин находится в форме композиции согласно первому аспекту настоящего изобретения.

Предоставлены новые способы лечения заболеваний центральной нервной системы, таких как болезнь Паркинсона, с использованием новых фармацевтических композиций, содержащих апоморфин, которые вводят посредством легочной ингаляции. Данные способы достигают желательного терапевтического эффекта, в то же время избегая побочных эффектов, связанных с введением апоморфина, в частности когда апоморфин вводится в относительно больших дозах, связанных, как правило, с лечением состояний, таких как болезнь Паркинсона.

Будет понятно, что конкретные варианты осуществления, описанные в данной заявке с иллюстративной целью, а не для ограничений изобретения. Принципиальные признаки данного изобретения могут быть использованы в различных вариантах осуществления без выхода за пределы объема правовых притязаний изобретения. Квалифицированные специалисты в данной области узнают или будут способны установить, с использованием не более чем рутинного исследования, многочисленные эквиваленты специфичным процедурам, описанным в данной заявке. Подобные эквиваленты должны считаться находящимися в пределах объема правовых притязаний данного изобретения и охваченными формулой изобретения. Все публикации и патентные заявки, упомянутые в описании, служат показателем уровня знаний квалифицированных специалистов в области, к которой принадлежит данное изобретение. Все публикации и патентные заявки включены в данную заявку посредством ссылки в той же степени, как если бы включение посредством ссылки каждой отдельной публикации или патентной заявки было указано конкретно и отдельно. Применение слова "a" или "an", при использовании в сочетании с термином "содержащий" в формуле изобретения и/или описании может означать "один", но также согласуется со значением "один или более", "по меньшей мере один" и "один или более чем один." Применение термина "или" в формуле изобретения использовано для обозначения "и/или", пока недвусмысленно не указана ссылка только на альтернативы или альтернативы являются взаимно исключающими, хотя раскрытие поддерживает формулировку, которая относится только к альтернативам и "и/или". По всему тексту данной заявки, термин "приблизительно" использован для обозначения, что значение включает присущие колебания погрешности для устройства, при этом способ использован для определения значения или отклонения, которое существует среди исследования объектов.

Как использовано в данном описании и пункте (пунктах) формулы изобретения, слова "содержащий" (и любая форма от содержащий, как например "содержат" и "содержит"), "имеющий" (и любая форма от имеющий, как например "имеют" и "имеет"), "включающий" (и любая форма от включающий, как например "включает" и "включают") или "заключающий в себе" (и любая форма от заключающий в себе, как например "заключает в себе" и "заключают в себе") являются включающими или открытыми и не исключают дополнительные, неперечисленные элементы или стадии способа.

Термин "иликомпозиции для лечения болезни паркинсона, патент № 2484823 или его комбинации, как использовано в данной заявке, относится ко всем перестановкам и комбинациям перечисленных пунктов, предшествующих термину. Например, "A, B, C, или их комбинации предполагает включение, по меньшей мере, одного из: A, B, C, AB, AC, BC или ABC, а если в конкретном контексте важен порядок, также BA, CA, CB, CBA, BCA, ACB, BAC или CAB. Продолжая данный пример, определенно включенными являются комбинации, которые включают в себя повторения одного или более пунктов или терминов, таких как BB, AAA, MB, BBC, AAABCCCC, CBBAAA, CABABB и так далее. Квалифицированным специалистам будет понятно, что, как правило, не существует ограничения на количество пунктов или терминов в какой-либо комбинации, до тех пор, пока иное не ясно из контекста.

Все композиции и/или способы, раскрытые и заявленные в данной заявке, могут быть изготовлены и осуществлены без излишней эксперементальной работы в свете настоящего раскрытия. Несмотря на то, что композиции и способы данного изобретения были описаны исходя из предпочтительных вариантов осуществления, квалифицированным специалистам в данной области будет ясно, что к композициям и/или способам и в стадиях или в последовательности стадий способов, описанных в данной заявке, могут быть осуществлены изменения без выхода за пределы концепции, сущности и объема правовых притязаний изобретения. Все такие подобные замены и модификации, очевидные квалифицированным специалистам в данной области, считаются находящимися в пределах сущности, объема правовых притязаний и концепции изобретения, которые определены приложенной формулой изобретения.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к доставке апоморфина посредством ингаляции с улучшенными характеристиками, которая имеет ряд значительных и неожиданных преимуществ над использовавшимися прежде вариантами введения. Вариант введения и композиции настоящего изобретения делают возможными данные превосходные характеристики. Однако важно, что апоморфин доставляется таким образом, что будет обеспечена возможность быстрой абсорбции точного и согласованного количества апоморфина для предоставления прогнозируемого терапевтического эффекта. Сделать это более трудно по причине относительно большого количества лекарственного препарата, подлежащего введению.

Преимуществами данного легочного пути введения являются улучшенная безопасность, уменьшенная подверженность изменчивости с получением в результате сниженной частотой возникновения дискинезии, более быстрое наступление действия в сравнении с подкожным и неинвазивным путем введения.

Композиции Апоморфина для легочной ингаляции

Поскольку эффективное лечение PD требует доставки относительно больших доз апоморфина, необходимо преодолеть значительные технические проблемы. До сего дня ингаляторные устройства сухого порошка использовались для доставки доз до 3 мг порошка или изредка до 20 мг. Дозы, доставляемые ингалятором с отмеренной дозой под давлением, составляют порядка от 1 мкг до 3 мг. В противоположность этому, предполагается предоставлять дозу, равную около 11 мг композиции сухого порошка, содержащей апоморфин, в одну ингаляцию для того, чтобы предоставить эффективное и удобное для пользователя лечение PD. Согласно изобретению, объем (доза) препаративных форм сухого порошка, подлежащий введению посредством ингаляции, может составлять до 40 мг, и в одном аспекте может составлять до 50 мг. Когда доза композиции порошка настолько большая, предусматривается, что Номинальная доза будет в области 7 мг, а FPD приблизительно 4 мг.

В прошлом множество коммерчески доступных ингаляторов сухого порошка демонстрировали очень низкую эффективность дозирования, причем иногда пользователю соответствующим образом доставлялось до 10% активного агента, фактически присутствующего в дозе, так чтобы он мог иметь терапевтический эффект. Такая низкая эффективность просто не приемлема там, где для желательного терапевтического эффекта требуется высокая доза активного агента.

Причина недостатка эффективности дозирования состоит в том, что доля активного агента в дозе сухого порошка имеет тенденцию терять эффективность на каждой стадии прохождения порошка от выталкивания из устройства доставки до осаждения в легких. Например, существенные количества материала могут оставаться в блистере/капсуле или устройстве. Материал может теряться в горле человека вследствие избыточной скорости струи. Однако часто бывает, что высокая процентная доля доставленной дозы находится в формах частиц с аэродинамическим диаметром, превышающим необходимый диаметр.

Хорошо известно, что осаждение частиц в верхних дыхательных путях человека прогнозируется посредством так называемого показателя осаждения. Показатель осаждения определяется как скорость частиц, умноженная на квадрат их аэродинамического диаметра. Следовательно, вероятность, связанная с доставкой частиц через область верхних дыхательных путей к намеченному участку воздействия, связана с квадратом их аэродинамического диаметра. Вследствие этого доставка в нижние дыхательные пути или глубоко в легкие зависит от квадрата их аэродинамического диаметра, и более мелкие аэрозольные частицы имеют значительно большую вероятность достичь намеченного участка введения пользователя и, вследствие этого, способны иметь требуемый терапевтический эффект.

Частицы, обладающие аэродинамическими диаметрами, равными менее чем 10 мкм, имеют тенденцию к осаждению в легких. Частицы с аэродинамическим диаметром в диапазоне, равном от 2 мкм до 5 мкм, будут большей частью осаждаться в респираторных бронхиолах, тогда как более мелкие частицы, обладающие аэродинамическими диаметрами в диапазоне, равном от 0,05 до 3 мкм, будут, вероятно, осаждаться в альвеолах. Поэтому, например, высокая эффективность доз для частиц, нацеленных на альвеолы, прогнозируется за счет доз частиц ниже 3 мкм, при этом более мелкие частицы наиболее вероятно достигают этот намеченный участок.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения композиция содержит активные частицы, содержащие апоморфин, по меньшей мере, 50%, по меньшей мере, 70% или, по меньшей мере, 90% от активных частиц, обладающих Масс Медианным Аэродинамическим Диаметром (MMAD), равным не более чем приблизительно 10 мкм. В еще одном варианте осуществления, по меньшей мере, 50%, по меньшей мере, 70% или, по меньшей мере, 90% активных частиц имеют MMAD, равный от приблизительно 2 мкм до приблизительно 5 мкм. В еще одном варианте осуществления, по меньшей мере, 50%, по меньшей мере, 70% или, по меньшей мере, 90% активных частиц имеют аэродинамические диаметры в диапазоне от приблизительно 0,05 мкм до приблизительно 3 мкм. В одном варианте осуществления изобретения, по меньшей мере, приблизительно 90% частиц апоморфина имеют размер частиц, равный 5 мкм или менее.

Частицы, обладающие диаметром, равным менее чем приблизительно 10 мкм, являются, однако, термодинамически нестабильными вследствие своих высоких площадей поверхности к объемному соотношению, что обеспечивает значительный избыток свободной поверхностной энергии и вовлекает частицы в агломерат. В ингаляторе сухого порошка агломерация небольших частиц и прилипание частиц к стенкам ингалятора представляют собой проблемы, которые приводят к тому, что активные частицы покидают ингалятор в виде больших агломератов или неспособны выйти из ингалятора и остаются прилипшими во внутренней части устройства, или даже закупоривают или блокируют ингалятор.

Неопределенность в отношении размера образования стабильных агломератов частиц между каждым включением ингалятора, а также между различными ингаляторами и различными пробами частиц, приводит к низкой воспроизводимости дозы. Более того, образование агломератов означает, что MMAD активных частиц может быть чрезвычайно увеличен, при этом агломераты активных частиц не достигают требуемой части легких. Следовательно, существенным для настоящего изобретения является предоставление препаративной формы порошка, которая обеспечивает хорошую эффективность дозирования и воспроизводимость, доставляя точную и прогнозируемую дозу.

Была проделана большая работа по улучшению эффективности дозирования систем сухого порошка, содержащих активные частицы, обладающие размером, равным менее чем 10 мкм, с уменьшением потери фармацевтически активного агента каждой стадии доставки. В прошлом усилия по увеличению эффективности дозирования и для получения большей воспроизводимости дозирования имели тенденцию фокусироваться на предотвращении образования агломератов мелких частиц активного агента. Подобные агломераты увеличивают эффективный размер данных частиц и, вследствие этого, препятствуют попаданию их в нижние дыжательные пути или глубоко в легкие, где активные частицы должны осаждаться для того, чтобы оказывать требуемый терапевтический эффект. Предложенные меры включали применение относительно больших частиц носителей. Мелкие частицы активного агента имеют тенденцию прикрепляться к поверхностям частиц носителей в результате сил взаимодействия частиц, таких как Ван-Дер-Ваальсовы силы. Полагают, что при включении ингаляторного устройства активные частицы отделяются от частиц носителей и затем находятся в аэрозольном облаке в ингалируемой форме. В дополнение или в виде альтернативы, было предложено включение аддитивных материалов, которые действуют в качестве регулирующих силы агентов, которые видоизменяют когезию и адгезию между частицами.

Однако когда доза лекарственного препарата, подлежащего доставке, очень высокая, варианты для добавления материалов к порошку композиции ограничены, в частности в случае, когда по меньшей мере 70% композиций состоит из апоморфина, который является предпочтительным в настоящем изобретении. Тем не менее, обязательно, чтобы композиция сухого порошка демонстрировала хорошие свойства текучести и дисперсионные способности, чтобы обеспечить хорошую эффективность дозирования.

Термин "доза ультрамелких частиц" (UFPD) использован в данной заявке для обозначения общей массы активного материала, доставляемого посредством устройства, который имеет диаметр не более чем 3 мкм. Термин "доля ультрамелких частиц" использован в данной заявке для обозначения процентного содержания общего количества активного материала, доставляемого посредством устройства, который имеет диаметр не более чем 3 мкм. Термин процентная доза ультрамелких частиц (%UFPD) использован в данной заявке для обозначения процентного содержания общей измеренной дозы, которую доставляют с диаметром, равным не более чем 3 мкм (т.е., %UFPD = 100*UFPD/общая измеренная доза).

Термины "доставленная доза" и "выделенная доза" или "ED" используются в данной заявке взаимозаменяемо. Их измеряют, как установлено в используемой в настоящее время ЕР фармакопейной статье для ингаляционных продуктов.

"Включение ингалятора" относится к процессу, во время которого дозу порошка извлекают из своего исходного положения в ингаляторе. Эта стадия происходит после того, как порошок был загружен в готовый к применению ингалятор.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения, композиция, используемая для лечения патологических состояний центральной нервной системы, включая болезнь Паркинсона, посредством ингаляции, содержит дозу, равную от приблизительно 1,5 мг FPD апоморфина (то есть, апоморфина, апоморфина в виде свободного основания, его фармацевтически приемлемой соли (солей) или сложного эфира (эфиров), в расчете на массу гидрохлоридной соли). Доза может содержать от приблизительно 100 до 1500 мкг FPD указанного апоморфина.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения композиция, используемая для лечения патологических состояний центральной нервной системы, включая болезнь Паркинсона, посредством ингаляции, содержит номинальную дозу, равную от приблизительно 4 мг апоморфина (то есть, апоморфина, апоморфина в виде свободного основания, его фармацевтически приемлемой соли (солей) или сложного эфира (эфиров), в расчете на массу гидрохлоридной соли). Указанная доза может достигать от приблизительно 1,5-3,5 мг FPD указанного апоморфина, как например 2,5-3,5 мг FPD при доставке из пассивного ингалятора сухого порошка.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения доза композиции порошка доставляет, in vitro, дозу мелких частиц равную от приблизительно 400 мкг до приблизительно 6000 мкг апоморфина, как например от приблизительно 400 мкг до приблизительно 4000 мкг апоморфина (в расчете на массу гидрохлоридной соли), при измерении с помощью Многокаскадного Жидкостного Импинджера, United States Pharmacopoeia 26, Chapter 601, Apparatus 4 (2003), Каскадного Импактора Андерсена или Импактора Нового Поколения. Предпочтительно, доза доставляет, in vitro, дозу мелких частиц от приблизительно 400 до приблизительно 5000 мкг, и в одном аспекте дозу мелких частиц от приблизительно 400 до приблизительно 4000 мкг апоморфина.

В контексте настоящего изобретения, доза (например, в микрограммах) апоморфина или его фармацевтически приемлемых солей или сложных эфиров будет описана в расчете на массу гидрохлоридной соли (апоморфина гидрохлорида).

Тенденция мелких частиц скапливаться означает, что FPF заданной дозы может быть в значительной степени непрогнозируемой, и в легкие будет вводиться изменяемая доля мелких частиц, или в результате в надлежащие отделы легких. Это наблюдается, например, в препаративных формах, содержащих чистый лекарственный препарат в форме мелких частиц. Подобные препаративные формы демонстрируют низкие свойства текучести и низкую FPF.

В попытке улучшить данную ситуацию и предоставить постоянную FPF и FPD композиции сухого порошка согласно настоящему изобретению могут включать аддитивный материал, который представляет собой антиадгезивный материал и уменьшает когезию между частицами в композиции.

Аддитивный материал выбирают для уменьшения когезии между частицами в композиции сухого порошка. Полагают, что аддитивный материал препятствует слабым связующим силам между небольшими частицами, помогая удерживать частицы разделенными и уменьшая адгезию подобных частиц друг к другу, к другим частицам в препаративной форме, если таковые имеются, и к наружной поверхности ингаляторного устройства. В случае, когда агломераты частиц образовались, аддитив частиц аддитивного материала уменьшает стабильность таких агломератов, так чтобы они более вероятно распадались в турбулентной воздушной струе, создаваемой при включении ингаляторного устройства, после чего частицы вытесняются из устройства и вдыхаются. Когда агломераты распадаются, активные частицы могут возвращаться в форму небольших отдельных частиц или агломератов небольших количеств частиц, которые в состоянии достигать нижние отделы легких.

Аддитивный материал может быть в виде частиц, которые имеют тенденцию прилипать к поверхностям активных частиц, как раскрыто в WO 1997/03649. Альтернативно, аддитивный материал может быть нанесен на поверхность активных частиц посредством, например, способа совместного размалывания, как раскрыто в WO 2002/43701.

Предпочтительно, аддитивный материал представляет собой антиадгезивный материал, и он будет иметь тенденцию уменьшать когезию между частицами и будет также предотвращать прикрепление мелких частиц к поверхностям внутри ингаляторного устройства. Преимущественно, аддитивный материал представляет собой антифрикционный агент или глидант и будет придавать препаративной форме порошка лучшие свойства текучести в ингаляторе. Аддитивные материалы, используемые таким образом, как правило, необязательно могут называться антиадгезивными или антифрикционными агентами, но они будут иметь эффект уменьшения когезии между частицами или улучшения движения порошка. Аддитивные материалы иногда называются агентами регулирования силы (FCAs), и они, как правило, приводят к лучшей воспроизводимости дозы и более высоким FPFs.

Вследствие этого аддитивный материал или FCA, как использовано в данной заявке, представляет собой материал, чье присутствие на поверхности частицы может видоизменять адгезивные и когезивные поверхностные силы, испытываемые такой частицей, в присутствии других частиц и в отношении поверхностей, на которые частицы воздействуют. В целом, их функция состоит в том, чтобы уменьшать как адгезивные, так и когезивные силы.

Уменьшенная тенденция частиц сильно присоединяться либо друг к другу, либо к самому устройству, не только уменьшает когезию и адгезию порошка, но может также способствовать лучшим характеристикам текучести. Это приводит к улучшениям в воспроизводимости дозы, потому что уменьшает варьирование количества порошка, дозируемого для каждой дозы, и улучшает высвобождение порошка из устройства. Это также увеличивает вероятность, что активный материал, который покидает устройство, достигнет нижней части легких пациента.

Является благоприятным, что в порошке присутствуют нестабильные агломераты частиц, когда он находится в ингаляторном устройстве. Как показано выше, для того, чтобы порошок покидал ингаляторное устройство эффективно и воспроизводимо, частицы подобного порошка должны быть большими, предпочтительно больше, чем приблизительно 40 мкм. Подобный порошок может быть в виде либо отдельных частиц, обладающих размером, равным приблизительно 40 мкм или больше и/или агломератов более мелких частиц, при этом агломераты обладают размером, равным приблизительно 40 мкм или больше. Образованные агломераты могут иметь размер, равный 100 мкм или 200 мкм и, в зависимости от типа устройства, используемого для распределения препаративной формы, агломераты могут быть до приблизительно 1000 мкм. С добавлением аддитивного материала такие агломераты более вероятно эффективно разрушаются в турбулентном воздушном потоке, создаваемом при вдыхании. Вследствие этого образование нестабильных или "мягких" агломератов частиц в порошке может быть благоприятным по сравнению с порошком, в котором нет существенной агломерации. Подобные нестабильные агломераты являются стабильными до тех пор, пока порошок находится внутри устройства, но затем разрушаются и ломаются при ингаляции.

Особенно предпочтительно, что аддитивный материал содержит аминокислоту. Было обнаружено, что аминокислоты предоставляют, когда присутствуют в качестве аддитивного материала, высокую вдыхаемую фракцию активного материала, а также хорошие свойства текучести порошка. Предпочтительной аминокислотой является лейцин, В частности L-лейцин, ди-лейцин и три-лейцин. Хотя, в целом, предпочтительна L-форма аминокислот, могут также быть использованы D- и DL-формы. Аддитивный материал может содержать одну или более любых следующих аминокислот: аспартам, лейцин, изолейцин, лизин, валин, метионин, цистеин и фенилаланин. Аддитивные материалы могут также включать, например, стеараты металлов, как например, стеарат магния, фосфолипиды, лецитин, коллоидный диоксид кремния и натрия стеарил фумарат, и описаны более полно в WO 1996/23485, которая включена посредством ссылки.

Преимущественно, порошок включает, по меньшей мере, 80%, предпочтительно, по меньшей мере, 90% по массе апоморфина (или его фармацевтически приемлемых солей) в расчете на массу порошка. Оптимальное количество аддитивного материала будет зависеть от точной природы аддитива и способа, с которым он включен в состав. В некоторых вариантах осуществления порошок предпочтительно включает не более чем 8%, более предпочтительно не более чем 5% по массе аддитивного материала в расчете на массу порошка. Как показано выше, в некоторых случаях будет предпочтительно, чтобы порошок имел в своем составе приблизительно 1% по массе аддитивного материала.

В других вариантах осуществления аддитивный материал или FCA могут быть предоставлены в количестве от приблизительно 0,1% до приблизительно 10% по массе, и предпочтительно от приблизительно 0,15% до 5%, наиболее предпочтительно от приблизительно 0,5% до приблизительно 2%.

Когда аддитивный материал представляет собой микронизированный лейцин или лецитин, его предпочтительно предоставляют в количестве от приблизительно 0,1% до приблизительно 10% по массе. Предпочтительно, аддитивный материал содержит от приблизительно 3% до приблизительно 7%, предпочтительно приблизительно 5%, микронизированного лейцина. Предпочтительно, по меньшей мере, 95% по массе микронизированного лейцина имеет диаметр частиц, равный менее чем 150 мкм, предпочтительно менее чем 100 мкм, и наиболее предпочтительно менее чем 50 мкм. Предпочтительно, масс медианный диаметр микронизированного лейцина составляет менее чем 10 мкм.

Если в качестве аддитивного материала использованы стеарат магния или натрия стеарил фумарат, их предпочтительно предоставляют в количестве от приблизительно 0,05% до приблизительно 10%, от приблизительно 0,15% до приблизительно 5%, от приблизительно 0,25% до приблизительно 3%, или от приблизительно 0,5% до приблизительно 2,0% в зависимости от требуемой итоговой дозы.

В дополнительной попытке улучшить извлечение сухого порошка из распределительного устройства и предоставить постоянные FPF и FPD, композиции сухого порошка согласно настоящему изобретению могут включать частицы инертного формообразующего материала, которые действуют в качестве частиц носителей. Данные частицы носители смешивают с мелкими частицами активного материала и любым аддитивным материалом, который имеется. Вместо прилипания друг к другу мелкие активные частицы имеют тенденцию прилипать к поверхностям частиц носителей, находясь в ингаляторном устройстве, но полагают, что они высвобождаются и рассеиваются при включении распределительного устройства и вдыхании в дыхательные пути, чтобы предоставить высокодисперсную суспензию.

Включение частиц носителей менее привлекательно в случае, где должны быть доставлены очень большие дозы активного агента, поскольку они имеют тенденцию значительно увеличивать объем композиции порошка. Тем не менее, в некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции включают частицы носители. В подобных вариантах осуществления композиция содержит, по меньшей мере, приблизительно 10% (по массе) апоморфина, или, по меньшей мере, приблизительно 15%, 17%, или 18% или 18,5% (по массе) апоморфина. Предпочтительно, частицы носители присутствуют в небольшом количестве, как например не более чем 90%, предпочтительно 85%, более предпочтительно 83%, более предпочтительно 80% по массе от общей композиции, в которой общее содержание апоморфина и стеарата магния должно быть приблизительно 18,5% и 1,5% по массе, соответственно.

Частицы носители могут быть из любого приемлемого инертного формообразующего материала или комбинации материалов. Например, частицы носители могут состоять из одного или более материалов, выбранных из сахарных спиртов, полиолов и кристаллических сахаров. Другие пригодные носители включают неорганические соли, такие как хлорид натрия и карбонат кальция, органические соли, такие как лактат натрия, и другие органические соединения, такие как полисахариды и олигосахариды. Преимущественно, частицы носители содержат полиол. В частности, частицы носители могут представлять собой частицы кристаллического сахара, например маннитол, трегалозу, мелезитозу, декстрозу или лактозу. Предпочтительно, частицы носители состоят из лактозы.

Таким образом, в одном варианте осуществления настоящего изобретения, композиция содержит активные частицы, содержащие апоморфин и частицы носители. Частицы носители могут иметь средний размер частиц равный от приблизительно 5 до приблизительно 1000 мкм, от приблизительно 4 до приблизительно 40 мкм, от приблизительно 60 до приблизительно 200 мкм или от 150 до приблизительно 1000 мкм. Другой подходящий средний размер частиц для частиц носителей составляет от приблизительно 20 до приблизительно 30 мкм или от приблизительно 40 до приблизительно 70 мкм.

В альтернативном варианте осуществления, частицы носители присутствуют в небольшом количестве, таком как не более чем 80%, предпочтительно не более чем 70%, более предпочтительно не более чем 60%, более предпочтительно не более чем 50% по массе от общей композиции. В случае, когда носитель присутствует в количестве, равном 80%, то в одном аспекте общее содержание апоморфина и стеарата магния должно быть 18% и 2% по массе соответственно. Поскольку количество носителя в данных препаративных формах изменяется, количества аддитива и апоморфина будет также меняться, но соотношение данных составляющих предпочтительно остается от приблизительно 1:9 до приблизительно 1:13.

В альтернативном варианте осуществления препаративная форма не имеет в своем составе частиц носителей, а содержит апоморфин и аддитив, как например, по меньшей мере, 30%, предпочтительно 60%, более предпочтительно 80%, более предпочтительно 90%, более предпочтительно 95% и наиболее предпочтительно 97% по массе от общей композиции содержит фармацевтически активный агент. Активным агентом может быть один апоморфин или это может быть комбинация апоморфина и противорвотного лекарственного препарата или еще одного лекарственного препарата, что должно быть предпочтительным для пациентов, страдающих болезнью Паркинсона. Оставшиеся компоненты могут содержать один или более аддитивных материалов, таких как материалы, обсуждавшиеся выше.

В дополнительном варианте осуществления препаративная форма может иметь в своем составе частицы носители и содержит апоморфин и аддитив, как например, по меньшей мере, 30%, предпочтительно 60%, более предпочтительно 80%, более предпочтительно 90%, более предпочтительно 95% и наиболее предпочтительно 97% по массе от общей композиции содержит фармацевтически активный агент, и при этом оставшиеся компоненты содержат аддитивный материал и более крупные частицы. Более крупные частицы обеспечивают двойное действие, действуя в качестве носителя и облегчения течения порошка.

В предпочтительном варианте осуществления, композиция содержит апоморфин (30% м/м) и лактозу, обладающие средним размером частиц, равным 45-65 мкм.

Композиции, содержащие апоморфин и частицы носители, могут дополнительно включать один или более аддитивных материалов. Аддитивный материал может быть в виде частиц, которые имеют тенденцию прилипать к поверхностям активных частиц, как раскрыто в WO 1997/03649. Альтернативно, аддитивный материал может быть нанесен на поверхность активных частиц посредством, например, способа совместного размалывания, который раскрыт в WO 2002/43701, или на поверхность частиц носителей, как раскрыто в WO 2002/00197.

В одном варианте осуществления аддитив наносят на поверхность частиц носителей. Данное покрытие может быть в виде частиц аддитивного материала, прилипающих к поверхностям частиц носителей (за счет действия сил взаимодействия частиц, таких как Ван-Дер-Ваальсовы силы), в результате смешивания носителя и аддитива. Альтернативно, аддитивный материал может быть намазан и наплавлен на поверхности частиц носителей, тем самым образуя составные частицы с сердцевиной инертного материала носителя и аддитивным материалом на поверхности. Например, подобное сращение аддитивного материала с частицами носителями может быть достигнуто посредством совместного размола на струйной мельнице частиц аддитивного материала и частиц носителей. В некоторых вариантах осуществления все три компонента порошка (активное вещество, носитель и аддитив) обрабатываются вместе, так чтобы аддитив прикреплялся или сплавлялся как с частицами носителя, так и с активными частицами. В одном иллюстративном варианте осуществления композиции включают аддитивный материал, такой как стеарат магния (до 10% м/м) или лейцин, причем указанный аддитив размалывают на струйной мельнице с частицами апоморфина и/или с лактозой.

В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения препаративная форма апоморфина представляет собой препаративную форму "без носителя", которая включает только апоморфин или его фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры и один или более аддитивных материалов.

Преимущественно, в данных препаративных формах "без носителя", по меньшей мере, 90% по массе частиц порошка обладают размером частиц менее чем 63 мкм, предпочтительно менее чем 30 мкм и более предпочтительно менее чем 10 мкм. Как указывалось выше, размер частиц порошка апоморфина (или его фармацевтически приемлемых солей) должен быть в пределах диапазона, равного приблизительно от 0,1 мкм до 5 мкм для эффективной доставки в нижние отделы легких. В случае, когда аддитивный материал находится в форме частиц, может быть предпочтительно, чтобы данные аддитивные частицы имели размер вне пределов предпочтительного диапазона для доставки в нижние отделы легких.

Порошок включает, по меньшей мере, 60% по массе апоморфина или фармацевтически приемлемой соли или его сложного эфира в расчете на массу порошка. Преимущественно, порошок содержит, по меньшей мере, 70% или, по меньшей мере, 80% по массе апоморфина или фармацевтически приемлемой соли или его сложного эфира в расчете на массу порошка. Наиболее предпочтительно, порошок содержит, по меньшей мере, 90%, по меньшей мере, 95% или, по меньшей мере, 97% по массе апоморфина или фармацевтически приемлемой соли или его сложного эфира в расчете на массу порошка. Полагают, что имеются физиологические преимущества при введении в легкие как можно меньшего количества порошка, в частности материала, не являющегося активным ингредиентом, подлежащим введению пациенту. Вследствие этого количества, в которых добавляют аддитивный материал, предпочтительно являются как можно меньшими. В одном аспекте порошок, вследствие этого, должен содержать более чем 99% по массе апоморфина или фармацевтически приемлемой соли или его сложного эфира.

Апоморфин может находиться в форме свободного основания или в виде кислотно-аддитивной соли. Для целей настоящего изобретения предпочтительны формы апоморфина гидрохлорида и свободного основания апоморфина, но также могут быть использованы другие фармокологически приемлемые формы апоморфина. Термин "апоморфин", как использовано в данной заявке, включает форму свободного основания данного соединения, а также его фармокологически приемлемой соли или сложного эфира. В предпочтительном варианте осуществления, по меньшей мере, некоторая часть апоморфина находится в аморфной форме. Препаративная форма, заключающая в себе аморфный апоморфин, будет обладать предпочтительными характеристиками растворения. Стабильная форма аморфного апоморфина может быть получена с использованием подходящих сахаров, таких как трегалоза и мелезитоза.

В дополнение к хлористоводородной соли, другие приемлемые кислотно-аддитивные соли включают гидробромид, гидройодид, бисульфат, фосфат, кислый фосфат, лактат, цитрат, тартрат, салицилат, сукцинат, малеат, глюконат и т.п.

Как использовано в данной заявке, термин "фармацевтически приемлемые сложные эфиры" апоморфина относится к сложным эфирам, образованным с одной или обеими гидроксильными функциональными группами, в положениях 10 и 11, и которые гидролизуются in vivo и включают сложные эфиры, которые легко разрушаются в организме человека, чтобы покинуть исходное соединение или его соль. Подходящие группы сложных эфиров включают, например, группы, образованные из фармацевтически приемлемых алифатических карбоксильных кислот, особенно алкановой, алкеновой, циклоалкановой и алкандионовой кислот, в которых каждый алкиловый или алкениловый фрагмент, преимущественно, имеет не более чем 6 атомов углерода. Примеры конкретных сложных эфиров включают форматы, ацетаты, пропионаты, бутриаты, акрилаты и этиловые цукцинаты.

Свободное основание апоморфина особенно привлекательно в контексте настоящего изобретения, поскольку оно очень легко переходит через легочный барьер и поэтому предполагают, что ее введение посредством легочной ингаляции будет демонстрировать необычайно быстрое наступление терапевтического эффекта. Таким образом, любая из композиций, раскрытых в данной заявке, может быть составлена с использованием свободного основания апоморфина. Альтернативно, гемигидрат апоморфина гидрохлорида также является предпочтительной формой.

Фармакокинетика

Концепция биодоступности в пределах желательного временного периода представляет терапевтический интерес и имеет первостепенное значение для предотвращения периодов "off". Когда это достигается, обеспечивается быстрое терапевтическое облегчение.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения, Номинальная Доза включает от приблизительно 400 до приблизительно 1600 мкг апоморфина гидрохлорида, и доза предоставляет, in vivo, среднюю Cmax, равную от приблизительно 3,03 ± 0,71 нг/мл до приблизительно 11,92 ± 1,17 нг/мл. Cmax для любой дозы апоморфина достигается между 1 и 30 минутами после проведения легочной ингаляции, и предпочтительно спустя между 0,1 и 5 минутами, а наиболее предпочтительно между 0,1 и 2 минутами. Элиминационный период полувыведения лекарственного препарата составляет приблизительно один час для любой дозы. Сообщалось, что элиминационный период полувыведения для дозы апоморфина, доставленной посредством легочного введения для лечения Эректильной Дисфункции, составляет приблизительно 60 мин. Элиминационный период полувыведения для дозы апоморфина, доставленной посредством легочного введения для лечения болезни Паркинсона, как раскрыто в данной заявке, составлял приблизительно 20-60 минут.

Таким образом, композиция, содержащая апоморфин согласно настоящему изобретению, предоставляет Cmax в пределах от 1 до 5 минут введения при введении композиции посредством легочной ингаляции. Cmax зависит от дозы. Такая быстрая абсорбция апоморфина при ингаляции обеспечивает возможность введения данных композиций с целью предоставления терапевтического эффекта в течение приблизительно 10 минут или менее.

Конечный элиминационный период полувыведения композиций согласно настоящему изобретению также равен между 30 и 70 минут после легочной ингаляции.

Значение такой фармакокинетики для композиций настоящего изобретения состоит в том, что она показывает, что вдыхание композиций апоморфина приводит к соответсвующей Tmax между 1 и 3 минутами с очень небольшой изменчивостью в зависимости от пациента. Это отличает ее от Tmax, наблюдаемому после подкожного введения апоморфина, которое изменяется от 10 до 60 минут и демонстрирует большую изменчивость в зависимости от пациента.

Получение Препаративных Форм для Ингалятора Сухого Порошка

В случае, когда композиции настоящего изобретения включают аддитивный материал, способ, которым его включают, будет иметь значительное влияние на действие, которое аддитивный материал оказывает на характеристики порошка, включая FPF и FPD.

В одном варианте осуществления композиции согласно настоящему изобретению получают посредством простого смешивания частиц апоморфина выбранного соответствующего размера с частицами аддитивного материала и/или частицами носителями. Компоненты порошка могут быть смешаны посредством спокойного процесса смешивания, например в барабанном смесителе, таком как Turbula (торговая марка). В подобном спокойном процессе смешивания, большей частью по существу нет уменьшения размера смешиваемых частиц. В дополнение, частицы порошка не имеют тенденцию сплавляться друг с другом, но они, скорее, образуют агломерат в результате когезивных сил, таких как Ван-Дер-Ваальсовы силы. Данные свободные или нестабильные агломераты легко распадаются при включении ингаляторного устройства, используемого для распределения композиции.

Процессы Компрессионного Размалывания

В альтернативном процессе получения композиций согласно настоящему изобретению, компоненты порошка подвергают процессу компрессионного размалывания, такому как процессы, называемые механосинтез (также известные как 'Механически Химическое Связывание') и циклосмешивание.

Как видно из названия, механосинтез представляет собой процесс сухого покрытия, разработанный для механического соединения первого материала со вторым материалом. Необходимо отметить, что использование терминов "механосинтез" и "механосинтезированный" предполагает интерпретацию в виде ссылки на конкретный тип процесса размалывания, но не процесс размалывания, выполняемый в конкретном аппарате. Процессы компрессионного размалывания работают в соответствии с другим принципом, нежели другие технологии размалывания, основываясь на особом взаимодействии между внутренним элементом и стенкой сосуда, и они основаны на предоставлении энергии за счет регулируемой и существенной силы сжатия. Процесс работает особенно хорошо, где один из материалов в целом более мелкий и/или более мягкий, чем другой.

Мелкие активные частицы и аддитивные частицы подают в сосуд аппарата для механосинтеза (такой как система для Механо-Синтеза (Hosokawa Micron Ltd) или аппарат Nobilta или Nanocular, где их подвергают воздействию центробежной силы и сдавливают о внутреннюю стенку сосуда. Порошок сжимают между фиксированным просветом стенки барабана и изогнутым внутренним элементом с высокой относительной скоростью между барабаном и элементом. Внутренняя стенка и изогнутый элемент вместе образуют зазор или зажим, в котором частицы сдавливаются вместе. В результате, частицы испытывают очень большие усилия сдвига и очень сильные напряжения сдавливания, когда они попадают между внутренней стенкой барабана и внутренним элементом (который имеет большее искривление, чем внутренняя стенка барабана). Частицы сжимаются друг о друга с энергией, достаточной для местного нагревания и размягчения, разрушения, деформирования, расплющивания и закручивания аддитивных частиц вокруг частиц сердцевины для образования покрытия. Энергии в целом достаточно для распада агломератов, и до некоторой степени может произойти уменьшение размеров обоих компонентов.

Данные процессы механосинтеза и циклосмешивания прикладывают достаточно высокое значение усилия для разделения отдельных частиц активного материала и разрушения тесно связанных агломератов активных частиц таким образом, что достигается эффективное смешивание и эффективное наложение аддитивного материала к поверхностям таких частиц. Особенно требуемый аспект процессов состоит в том, что аддитивный материал деформируется при размалывании и может быть размазан по или присоединен к поверхностям активных частиц.

Однако, на практике, данные процессы компрессионного размалывания обеспечивают небольшое или не обеспечивают уменьшения размера частиц лекарственного препарата, в частности в случае, где они уже находятся в микронизированной форме (т.е. <10 мкм). Физическое изменение, которое только и можно наблюдать, предсталяет собой пластическую деформацию частиц до более округлой формы.

Другие Процедуры Размалывания

Процесс размалывания может также быть использован для составления композиций сухого порошка согласно настоящему изобретению. Получение мелких частиц посредством размалывания может достигаться с использованием общепринятым методик. В традиционном использовании слова, "размалывание" означает применение любого механического процесса, при котором к частицам активного материала прикладывается достаточное усилие для того, чтобы была возможность разрушения грубых частиц (например, частиц с MMAD больше, чем 100 мкм) до мелких частиц (например, обладающих MMAD не более, чем 50 мкм). В настоящем изобретении, термин "размалывание" также относится к разукрупнению частиц в препаративной форме, с уменьшением размера частиц или без такового. Размалываемые частицы могут быть больше или меньше перед стадией размалывания. Широкий диапазон размалывающих устройств и условий подходит для применения с целью получения композиций изобретения. Выбор соответствующих условий размалывания, например, интенсивности размалывания и продолжительности, с целью предоставить требуемую степень усилия будет находиться в пределах компетенции квалифицированных специалистов.

Воздействие процессов размалывания может быть использовано для получения композиций, содержащих апоморфин согласно настоящему изобретению с аддитивным материалом или без такового. Подобные процессы включают размалывание на шаровой мельнице и применение гомогенизатора.

Размалывание на шаровой мельнице представляет собой подходящий способ размалывания для использования в процессах совместного размалывания предыдущего уровня техники. Центробежное и планетарное размалывание на шаровой мельнице являются особенно предпочтительными способами.

Альтернативно, может быть использован гомогенизатор высокого давления, в котором текучую среду, заключающую в себе частицы, проталкивают через клапан при высоком давлении, создавая условия с большим усилием сдвига и турбулентностью. Усилия сдвига на частицы действуют между частицами и машинными поверхностями или другими частицами, и кавитация, вследствие ускорения текучей среды, могут вносить вклад в разрушение частиц. Подходящие гомогенизаторы включают гомогенизаторы высокого давления EmulsiFlex, которые в состоянии поднимать давление до 4000 бар, гомогенизаторы высокого давления Niro Soavi (в состоянии поднимать давление до 2000 бар), и Microfluidics Microfluidisers (максимальное давление 2750 бар). Процесс размалывания может быть использован для предоставления микрочастиц с масс медианным аэродинамическим диаметром, как точно указано выше. Гомогенизаторы могут быть более подходящими, чем шаровые мельницы для применения в крупномасштабных производствах составных активных частиц.

Стадия размалывания может, альтернативно, включать высокоэнергетическую мельницу для сред или перемешивающую шаровую мельницу, например, Netzsch высокоэнергетическую мельницу для сред, или мельницу DYNO (Willy A. Bachofen AG, Switzerland).

Если также требуется значительное уменьшение размера частиц, предпочтительным является совместный размол на струйной мельнице, как раскрыто в более ранней патентной заявке, опубликованной, как WO 2005/025536. Процесс совместного размола на струйной мельнице может приводить к составным активным частицам с низким микронным или субмикронным диаметром, и данные частицы демонстрируют особенно хорошие FPF и FPD, даже при диспергировании с использованием пассивного DPI.

Процессы размалывания прикладывают достаточно высокую величину усилия для разрушения прочно связанных агломератов мелких или ультрамелких частиц таким образом, что достигается эффективное смешивание и эффективное нанесение аддитивного материала на поверхности таких частиц.

Данные импульсные процессы создают высокоэнергичные соударения между средой и частицами или между частицами. На практике, несмотря на то, что данные процессы хороши при создании очень маленьких частиц, было обнаружено, что ни шаровая мельница, ни гомогенизатор не были особенно эффективны в создании улучшений рассеивания, полученных в результате порошков лекарственного препарата способом, наблюдаемым для компрессионного процесса. Вероятно, что вторые импульсные процессы не являются эффективными для получения покрытия аддитивного материала на каждой частице.

Общепринятые способы, включающие совместное размалывание активного материала с аддитивными материалами (которые описаны в WO 2002/43701), приводят к составным активным частицам, которые являются мелкими частицами активного материала с некоторым количеством аддитивного материала на их поверхности. Аддитивный материал находится предпочтительно в виде покрытия на поверхности частиц активного материала. Покрытие может представлять собой непрерывное покрытие. Аддитивный материал может быть в виде частиц, прилипших к поверхностям частиц активного материала. Совместное размалывание или совместное микронизирование частиц активного агента и частиц аддитива (FCA) или наполнителя будет приводить к деформированию аддитива или наполнителя и размазыванию по или наплавлению на поверхности мелких активных частиц, с получением составных частиц, созданных из обоих материалов. Было обнаружено, что данные полученные в результате составные активные частицы, содержащие аддитив, являются менее когезивными после размалывающей обработки.

По меньшей мере, некоторые из составных активных частиц могут быть в виде агломератов. Однако когда составные активные частицы включают в фармацевтическую композицию, аддитивный материал стимулирует рассеивание составных активных частиц при введении такой композиции пациенту посредством включения ингалятора.

Размалывание можно также выполнять в присутствии материала, который может откладывать или регулировать высвобождение активного агента.

Совместное размалывание или совместное микронизирование активных и аддитивных частиц могут представлять собой процессы компрессионного типа, такие как механосинтез, циклосмешивание и связанные способы, такие как способы, включающие применение Hybridiser или Nobilta. Принципы данных процессов отличаются от принципов альтернативных методик размалывания в том, что они включают конкретное взаимодействие между внутренним элементом и стенкой сосуда, и в том, что они основаны на предоставлении энергии регулируемого и существенного усилия сжатия, предпочтительно сжатия в пределах зазора предварительно заданной ширины.

В одном варианте осуществления, если требуется, микрочастицы, полученные посредством стадии размалывания, могут затем быть изготовлены в виде препаративной формы с дополнительным наполнителем. Это может быть достигнуто посредством процесса сушки распылением, например совместной сушки распылением с наполнителями. В данном варианте осуществления частицы суспендируют в растворителе и совместно высушивают распылением с раствором или суспензией дополнительного наполнителя. Предпочтительные дополнительные наполнители включают трегалозу, мелезитозу и другие полисахариды. Также могут быть использованы дополнительные фармацевтические эффективные наполнители.

В еще одном варианте осуществления композиции порошка получают с использованием многостадийного процесса. Сперва материалы размалывают или смешивают. Затем частицы могут быть просеяны перед тем, как их подвергнут механосинтезу. Дополнительная необязательная стадия включает добавление частиц носителей. Полагают, что стадия механосинтеза представляет собой "шлифовку" составных активных частиц с дополнительным втиранием аддитивного материала в активные частицы. Это обеспечивает возможность воспользоваться полезными свойствами, предоставляемыми частицам посредством механосинтеза, в комбинации с очень небольшими размерами частиц, обеспечиваемыми посредством размола на стуйной мельнице.

Уменьшение когезии и адгезии между активными частицами может привести к равнозначной эффективности с уменьшенным размером агломератов, или даже с отдельными частицами.

Смешивание с большим усилием сдвига

Увеличение производства фармацевтических изделий часто требует использования одной части оборудования для выполнения более чем одной функции. Примером этого является применение миксера-гранулятора, который может как перемешивать, так и гранулировать продукт, устраняя, тем самым, необходимость перемещения продукта между частями оборудования. Поступая таким образом, минимизируют возможность сегрегации порошка. Для смешивания с большим усилием сдвига часто используют роторно/статорный миксер с большими сдвиговыми усилиями (HSM), который стали использовать в вариантах применения со смешиванием. Гомогенизаторы или "процессоры материалов с большим усилием сдвига" оказывают высокое давление на материал, посредством чего смесь последовательно перемещается через очень мелкое отверстие или входит в контакт с острыми углами. Поток через камеры может представлять собой противоток или параллельный поток в зависимости от обрабатываемого материала. Количество камер может быть увеличено, чтобы добиться лучшей производительности. Размер отверстия или угол столкновения могут также быть изменены для оптимизации размера генерируемых частиц. Уменьшение размера частиц происходит вследствие большого усилия сдвига, генерируемого процессорами материалов с большим усилием сдвига, когда они проходят через отверстие и камеры. Возможность прикладывать интенсивный сдвиг и укороченные циклы смешивания делает данные миксеры широко привлекательными для вариантов применения, в которых требуется равномерное перемешивание агломерированных порошков. Более того, общепринятые HSM могут также быть широко использованы для перемешивания с высокой интенсивностью, диспергирования, дезинтегрирования, эмульсификации и гомогенизации.

Квалифицированным специалистам в получении препаративных форм порошков хорошо известно, что небольшие частицы, даже с очень мощными миксерами с большим усилием сдвига, для получения полного диспергирования требуется относительно длинный период "взбалтывания", и данный период не становится ощутимо короче за счет увеличения мощности смешивания или за счет повышения скорости вращения смесительного аппарата для того, чтобы увеличить скорость сдвига. Миксеры с большим усилием сдвига могут также быть использованы, если свойства самослипания частиц лекарственного препарата таковы, что требуются большие усилия сдвига вместе с применением регулирующим усилие агента для образования корпускулярного покрытия или пленки с уменьшенной поверхностной энергией.

Сушка распылением и Ультразвуковые Распылители

Сушка распылением может быть использована для получения частиц вдыхаемого размера, содержащих апоморфин. Процесс сушки распылением может быть приспособлен для получения высушенных распылением частиц, которые включают активный агент и аддитивный материал, который регулирует агломерацию частиц и характеристики порошка. Процесс сушки распылением может также быть приспособлен для получения высушенных распылением частиц, которые включают активный агент, диспергированный или суспендированный внутри материала, который обеспечивает свойства регулируемого высвобождения. Более того, диспергирование или суспендирование активного материала внутри формообразующего материала может придать дополнительную стабильность активным соединениям. В предпочтительном варианте осуществления апоморфин может пребывать, главным образом, в аморфном состоянии. Препаративная форма, заключающая в себе аморфный апоморфин, будет обладать предпочтительными характеристиками растворения. Это могло бы быть возможно в том, что частицы суспендируют в сахарном стекле, которое могло бы представлять собой либо твердый раствор, либо твердую дисперсию. Предпочтительные дополнительные наполнители включают трегалозу, мелезитозу и другие полисахариды.

Сушка распылением является хорошо известной и широко используемой технологией для получения частиц активного материала вдыхаемого размера. Общепринятая технология сушки распылением может быть усовершенствована для того, чтобы получать активные частицы с усиленными химическими и физическими свойствами, так чтобы они лучше функционировали при диспергировании из DPI, чем частицы, образованные с использованием общепринятых технологий сушки распылением. Подобные усовершенствования подробно описаны в более ранней патентной заявке, опубликованной как WO 2005/025535.

В частности, раскрыто, что совместная сушка распылением активного агента с FCA в особых условиях может приводить к частицам с превосходными свойствами, которые функционируют необычайно хорошо, при введении посредством DPI для вдыхания в легких.

Было обнаружено, что управление или регулирование процесса сушки распылением может приводить к FCA, присутствующим в значительной степени на поверхности частиц. То есть, FCA сконцентрированы на поверхности частиц, а не распределены равномерно по частицам. Это безусловно означает, что FCA будут способны уменьшать тенденцию частиц к агломерированию. Это будет способствовать образованию нестабильных агломератов, которые легко и последовательно разрушаются при включении DPI.

Было обнаружено, что может являться преимуществом регулирование образования капель в процессе сушки распылением, так чтобы образовались капли заданного размера и с узким распределением по размерам. Более того, регулирование образования капель может обеспечить возможность регулирования воздушного потока вокруг капель, который, в свою очередь, может быть использован для регулирования сушки капель и, в частности, скорости сушки. Регулирование образования капель может быть достигнуто посредством использования альтернативных вариантов к общепринятым форсункам для 2 текучих сред, особенно избегая использования воздушных потоков с высокой скоростью.

В частности, предпочтительным является использование распылительной сушилки, содержащей средство для создания капель, движущихся с регулируемой скоростью и с предварительно заданным размером капли. Скорость капель предпочтительно регулируют относительно массы газа, в который их распыляют. Этого можно достигнуть посредством регулирования начальной скорости капель и/или скорости массы газа, в который их распыляют, например, посредством использования ультразвукового распылительа (USN) для получения капель. Могут быть использованы альтернативные форсунки, такие как электрораспылительные форсунки или форсунки с вибрирующими отверстиями.

В одном варианте осуществления USN использован для образования капель в распыленном тумане. USN используют ультразвуковой преобразователь, который погружают в жидкость. Ультразвуковой преобразователь (пьезоэлектрический кристалл) вибрирует на ультразвуковых частотах для получения коротких длин волн, требующихся для пульверизации жидкости. В одном обычном виде USN основание кристалла удерживается таким образом, что вибрации передаются с его поверхности в жидкость распылителя, либо непосредственно, либо посредством сопряженной жидкости, которая, как правило, представляет собой воду. Когда ультразвуковые вибрации достаточно интенсивные, в камере распылителя на поверхности жидкости образуется фонтан жидкости. Из верхушки выделяются капли и выделяется "туман".

Несмотря на то, что USN известны, их общепринято используют в ингаляторных устройствах для непосредственного вдыхания растворов, заключающих в себе лекарственный препарат, и их прежде не использовали в аппаратах распылительной сушки. Было открыто, что применение подобного распылителя в сушке распылением имеет ряд важных преимуществ, и это не было прежде признано. Предпочтительное USN регулирование скорости частиц и, вследствие этого, скорости, с которой частицы сушат, которая, в свою очередь, оказывает воздействие на форму и плотность полученных в результате частиц. Применение USN также обеспечивает возможность осуществления сушки распылением в большем масштабе, чем возможно с использованием общепринятого аппарата распылительной сушки с общепринятыми типами форсунок, используемых для создания капель, таких как форсунки для 2 текучих сред.

Привлекательные характеристики USN для создания мелких частиц сухих порошков включают: низкую скорость распыления; небольшое количество газового носителя, требующегося для работы распылителей; сравнительно маленький размер капель и узкое распределение размера полученных капель; простое устройство USN (отсутствие движущихся частей, которые могут изнашиваться, загрязнение и т.д.); возможность точного регулирования газового потока вокруг капель, регулируя тем самым скорость сушки; и высокая производительность, которая делает производство сухих порошков с использованием USN коммерчески жизнеспособным, со способом, который является трудным и дорогим при использовании общепринятой конфигурации с форсункой для двух текучих сред.

USN не разделяет жидкость на капли посредством повышения скорости жидкости. Скорее, необходимая энергия обеспечивается за счет вибрации, вызываемой ультразвуковым распылителем.

В дополнительных вариантах осуществления для создания частиц можно использовать применение ультразвукового распылителя (USN), вращающихся распылителей или электродинамических (EHD) распылителей.

Устройства Доставки

Вдыхаемые композиции в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно вводят посредством ингалятора сухого порошка (DPI), но могут также вводиться посредством ингалятора с отмеренной дозой под давлением (pMDI), или даже посредством распылительной системы.

В ингаляторе сухого порошка подлежащая введению доза хранится в виде сухого порошка с нормальным давлением, и при приведении ингалятора в действие частицы порошка вытесняются из устройства в виде облака тонко рассеянных частиц, которые могут вдыхаться пациентом.

Ингаляторы сухого порошка могут представлять собой "пассивные" устройства, в которых только дыхание пациента является источником газа, который предоставляет движущую силу в устройстве. Примеры "пассивных" ингаляторных устройств сухого порошка включают Rotahaler и Diskhaler (GlaxoSmithKline), Monohaler (MIAT), GyroHaler (торговая марка) (Vectura) Turbohaler (Astra-Draco) и Novolizer (торговая марка) (Viatris GmbH). Альтернативно, могут быть использованы "активные" устройства, в которых использован источник сжатого газа или источник альтернативной энергии. Примеры подходящих активных устройств включают Aspirair (торговая марка) (Vectura) и активное ингаляторное устройство, выпускаемое Nektar Therapeutics (защищенное Патентом США № 6257233).

В целом считается, что различные композиции функционируют по-разному, при диспергировании с использованием пассивного и активного типа ингаляторов. Пассивные устройства создают меньшую турбулентность внутри устройства, и частицы порошка двигаются более медленно, когда они покидают устройство. Это приводит к тому, что часть отмеренной дозы остается в устройстве и, в зависимости от природы композиции, меньше разукрупняется при включении. Однако когда медленно движущееся облако вдыхается, часто наблюдается меньшее осаждение в горле. В противоположность этому активные устройства создают большую турбулентность, когда их включают. Это приводит к большему извлечению отмеренной дозы из блистера или капсулы и лучшему разукрупнению, когда порошок подвергают действию больших усилий сдвига. Однако частицы покидают устройство, двигаясь быстрее, чем в пассивных устройствах, и это может приводить к увеличению осаждения в горле.

Неожиданно было обнаружено, что композиции настоящего изобретения со своей высокой пропорцией апоморфина хорошо функционируют при диспергировании с использованием как активных, так и пассивных устройств. Несмотря на то, что существует тенденция наличия некоторой потери в соответствии с прогнозируемыми выше различными типами ингалятораных устройств, данная потеря является минимальной и все же обеспечивает возможность осаждения в легком существенной части отмеренной дозы апоморфина. Стоит достичь легких, апоморфин быстро абсорбируется и проявляет превосходную биодоступность.

Особенно предпочтительные "активные" ингаляторы сухого порошка упоминаются в данной заявке, как ингаляторы Aspirair® и описаны более подробно в WO 2001/00262, WO 2002/07805, WO 2002/89880 и WO 2002/89881, содержания которых включено в данную заявку посредством ссылки. Необходимо понимать, однако, что композиции настоящего изобретения могут вводиться либо пассивными или активными ингаляторными устройствами.

В альтернативном варианте осуществления, композиция представляет собой раствор или суспензию, которую распределяют с использованием ингалятора с отмеренной дозой под давлением (pMDI). Композиция согласно данному варианту осуществления может содержать композицию сухого порошка, обсуждавшуюся выше, смешанную с жидким пропеллентом, таким как HFA 134a или HFA 227, или растворенную в нем.

В еще одном дополнительном варианте осуществления, композиция представляет собой раствор или суспензию и вводится с использованием ингалятора с отмеренной дозой под давлением (pMDI), распылителя или ингалятора soft mist. Примеры подходящих устройств включают pMDI, такие как Modulite® (Chiesi), SkyeFineTM и SkyeDryTM (SkyePharma). Распылители, такие как Porta-Neb®, InquanebTM (Pari) и AquilonTM, и ингаляторы soft mist, такие как eFlowTM (Pari), AerodoseTM (Aerogen), Ингалятор Respimat® (Boehringer Ingelheim GmbH), Ингалятор AERx® (Aradigm) и MysticTM (Ventaira Pharmaceuticals, Inc.).

В случае, когда композиция должна быть распределена с использованием pMDI, композиция, содержащая апоморфин, предпочтительно дополнительно содержит пропеллент. В вариантах осуществления настоящего изобретения пропеллент представляет собой CFC-12 или не разрушающий озоновый слой, пропеллент, не являющийся CFC, такой как 1,1,1,2-тетрафторэтан (HFC 134a), 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан (HFC-227), HCFC-22 (дифторхлорметан), HFA-152 (дифторэтан и изобутан) или их комбинации. Подобные препаративные формы могут требовать включения полярного поверхностно-активного вещества, такого как полиэтиленгликоль, диэтиленгликоль моноэтиловый эфир, полиоксиэтиленсорбитанмонолаурат, полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат, пропоксилированный полиэтиленгликоль, и полиоксиэтиленовый эфир лаурилового спирта для суспендирования, солюбилизирования, смачивания и эмульгирования активного агента и/или других компонентов, и для смазывания деталей клапан MDI.

Резюме

В заключение, преимущества легочной доставки могут быть подытожены в виде следующего.

Повышенные эффективность доставки и биодоступность, достигаемые посредством легочной доставки, представляют возможность добиться желательной эффективности с уровнем дозы апоморфина приблизительно в три раза ниже, чем исследованная эффективность при интраназальной доставке, и, самое главное, превосходящий профиль безопасности.

Доставка в легкие посредством пероральной ингаляции, не допускающая некоторые сложности, окружающие трансназальное введение, приводит к более быстрому и последовательному системному воздействию, которое транслируется в ускоренный и неожиданно прогнозируемый терапевтический ответ. Данные параметры представляют собой ключевые неудовлетворенные клинические потребности при рассмотрении лечения многих нарушений центральной нервной системы и болезни Паркинсона, в частности.

Доставка в легкие апоморфина составляет более удобный для пациента путь введения, который связан с превосходным профилем местной переносимости, при отсутствии свидетельств о нежелательных побочных явлениях, о которых сообщается при интраназальной доставке.

Примеры

Пример 1: Высушенный Распылением Апоморфин

Осуществимость пробы: Апоморфина гидрохлорид (5,04 г, Проба № GRN 0436) растворяли в 250 мл дистиллированной воды с получением в результате исходного сырья с содержанием сухого вещества 2% м/о. Исходное сырье высушивали распылением с использованием сделанной на заказ Мини Распылительной Сушилки с входной температурой, равной 155°C и давлением распыления, равным 3 бар. Геометрический размер частиц полученного в результате высушенного распылением порошка (Проба № RDD/07/095) определяли с использованием Анализатора Размера Частиц Sympatec, среднее значение трех анализов выглядело следующим образом:

X10 (мкм): 1,05

X50 (мкм): 1,91

X90 (мкм): 3,15

X99 (мкм): 4,12

Увеличение пробы: Апоморфина гидрохлорид (14,9 г, Проба № GRN 0436) растворяли в 750 мл дистиллированной воды с получением в результате исходного сырья с содержанием сухого вещества 2% м/о. Исходное сырье высушивали распылением с использованием сделанной на заказ Мини Распылительной Сушилки с входной температурой, равной 155°C, и давлением распыления, равным 3 бар. Геометрический размер частиц полученного в результате высушенного распылением порошка (Проба № RDD/07/096) определяли с использованием Анализатора Размера Частиц Sympatec, среднее значение трех анализов выглядело следующим образом:

X10 (мкм): 1,10

X50 (мкм): 2,10

X90 (мкм): 3,49

X99 (мкм): 4,43

Пример 2: pMDIs

Подготовка pMDI: Порошки, содержащие чистый микронизированный апоморфина гидрохлорид, измеряли в банках pMDI. Дозирующие клапаны прикрепляли к банкам, которые заполняли пропеллентом HFA 134a. Каждую банку энергично встряхивали, чтобы вызвать распределение.

Измерение pMDI In Vitro: Каскадный Импактор Андерсена использовали для характеристики аэрозольных струй, генерируемых из каждого pMDI. Воздушный поток, равный 28,3 литров в минуту, прогоняли через импактор, и сделали 10 повторных попыток. Каждый pMDI встряхивали и взвешивали между каждым запуском. Лекарственный препарат, помещенный на каждом каскаде импактора, а также лекарственный препарат на устройстве, горловине и резиновом переходнике наконечника собирали в растворитель и количественно определяли посредством HPLC.

Низкая растворимость апоморфина гидрохлорида в основанных на этаноле HFA 134a pMDI препаративных формах делает раствор pMDI технически недоступным для апоморфина при высокой загрузке лекарственного препарата (600 мкг/дозу). Прежде, HFAl34a/HFA 227 препаративную форму в виде раствора с низкой дозой (<25 мкг/50 мкл) получали, но только с высокими содержаниями этанола (50% м/м). Аналог апоморфина может быть использован для составления весьма эффективных препаративных форм в виде раствора с требуемым диапазоном дозы, равным от 100 до 500 мкг/50 мкл.

Изготовили девять препаративных форм (см. Таблицу 1 и Таблицу 2).

При визуальной оценке 600 мкг/50 мкл препаративных форм (см. Фигуры 1-4) было обнаружено, что апоморфин быстро осаждался в чистом HFA134a и что небольшие аддитивы абсолютного этанола (5% м/м) и олеиновой кислоты (0,04% м/м) не замедляли значительно скорость осаждения.

Уменьшение концентрации лекарственного препарата (300 мкг/50 мкл) исследовали в Препаративных формах 4-6 (см. Фигуры 5-8). Снова наблюдали, что апоморфин быстро осаждается в чистом HFA134a. Небольшие аддитивы абсолютного этанола (2,5% м/м) и олеиновой кислоты (0,02% м/м) не замедляли значительно скорость осаждения.

Когда изготовили HFA 227 суспензию апоморфина (264 мкг/50 мкл) (см. Таблицу 2) наблюдали, что апоморфин отстаивался (всплывал) (см. Фигуры 9-12), показывая, что плотность частиц апоморфина находится где-то между плотностью HFA134a (1,226 г/мл) и HFA 227 (1,415 г/мл). Добавление HFA134a к суспензии HFA 227 позволяло подобрать плотность апоморфина в композиции, равную приблизительно 60 (% м/м) HFA 227 и 40(% м/м) HFA134a, показывая, что плотность апоморфина составляет приблизительно 1,33 г/мл.

Может быть возможно разработать весьма летучую препаративную форму в виде суспензии с использованием комбинации HFA 227 & HFA 134a в соотношении 60:40 (% м/м). Высокая летучесть препаративной формы могла бы привести к весьма эффективной пульверизации и хорошей <5 мкм доставке. Ожидается, что препаративная форма будет совместима с Bespak BK630 серией 0,22-0,30 мм исполнительных механизмов, хотя небольшие количества этанола (2% м/м) могут быть необходимы для подавления быстрого вскипания пропеллента около отверстия исполнительного механизма таким образом, чтобы можно было преодолеть блокировку (в случае проблемы). Применение 3M покрытых (Dupont 3200 200) контейнеров и Valois DF31 50 мкл клапанов должно хорошо функционировать с данным типом препаративной формы и облегчать постоянство своевременной доставки на протяжении срока годности контейнера. Отсутствие формообразующих наполнителей может привести к хорошей стабильности препаративной формы.

Таблица 1

Апоморфин, детали изготовленной препаративной формы (все препаративные формы перед визуальной оценкой разрушали ультразвуком в течение двух минут)
Препаративная Форма Лекарственный препарат ЭтанолОлеиновая кислотаHFA 134a Расчетный
(мг)(мг) (мг)(мг) Объем (мл)Лекарственный препарат (мкг/50 мкл)
172,9 00 7704,36,3 574
2 73,7 384,20 6810,16,1 604
3 70,7 364,32,7 6756,46,0 586
4 72,9 00 15052,512,3 295
573,7 384,20 13957,611,9 309
670,7 364,32,7 14023,512,0 296

Таблица 2

Препаративные формы апоморфина с комбинацией HFA 227 и HFA134a (все препаративные формы перед визуальной оценкой разрушали ультразвуком в течение двух минут)
Препаративная Форма Лекарственный препарат ЭтанолHFA 134a HFA 227 Расчетный
(мг)(мг) (мг)(мг) Объем (мл)Лекарственный препарат (мкг/50мкл)
826,7 00 7129,75,1 264
9 26,7 03023,2 7129,77,5 177
10 26,7 04229 7129,78,5 157
композиции для лечения болезни паркинсона, патент № 2484823 композиции для лечения болезни паркинсона, патент № 2484823 композиции для лечения болезни паркинсона, патент № 2484823 композиции для лечения болезни паркинсона, патент № 2484823 композиции для лечения болезни паркинсона, патент № 2484823 1,3415 г/мл

Таблица 3

Результаты
Препаративная Форма MD (мкг)FPD (мкг) MMAD (мкг) Доза впрыска (мг) DD (мкг)FPF (%) GSD
2517,42 314,143,47 63,9 470,9666,70 1,48

Пример 3: Активные/Пассивные DPI - Механосинтезированные препаративные формы апоморфина и стеарата магния, которые впоследствии комбинируют

Комбинированные препаративные формы, т.е. содержащие различные частицы:

(a) Апоморфина гидрохлорид с покрытием из стеарата магния:

Микронизированный апоморфина гидрохлорид и стеарат магния комбинировали в массовом соотношении, равном 75:25. Данную смесь (~20 г) затем размалывали посредством процесса механосинтеза, как изложено далее. Порошок предварительно перемешивали в течение 5 минут при 900 об/мин. Скорость машины затем увеличивали до ~4, 800 об/мин в течение 30 минут. В процессе размалывающей обработки аппарат для механосинтеза эксплуатировали с 1 мм просветом между элементом и стенкой сосуда, и при этом охлаждающую воду подавали через охлаждающий кожух. Составные активные частицы затем извлекали из барабанного сосуда.

(b) Апоморфина гидрохлорид с меньшим покрытием из стеарата магния:

Эксперимент повторяли с использованием той же процедуры, но активные частицы и гомогенизированный стеарат магния комбинировали в соотношение 95:5, и размалывали в течение 60 минут при 4800 об/мин.

(c) Комбинирование препаративных форм (a) и (b) вместе для получения быстрого проявления Препаративной формы (b) и отложенного растворения Препаративной формы (a):

Образцы препаративных форм (a) и (b) апоморфина гидрохлорида смешивали в Миксере Turbula в течение 10 минут со скоростью, равной 32 об/мин.

(d) Препаративная форма апоморфина с аддитивом из микрочастиц на поверхности частицы апоморфина для уменьшения сцепления между частицами и при инициации из ингалятора сухого порошка будет приводить к увеличению вдыхаемого болюса.

Пример 4: Лактозная Препаративная Форма - 30% микронизированный апоморфин HCl с 70% лактозой (45-63 мкм)

Лактозу просеивали, чтобы предоставить образцы с частицами с диапазоном диаметра от 45-63 мкм. Первый размер использованной ситовой сетки составлял 63 мкм. Последующие образцы, равные приблизительно 500 мл, механически просеивали в течение 5 минут. Второй размер использованной ситовой сетки составлял 45 мкм. Последующие образцы, равные приблизительно 250 мл, механически просеивали в течение 10 минут. Для предотвращения засорения сита частицами лактозы 45 мкм сито прочищали вакуумным устройством после двух образцов. Образцы брали из тех частиц, которые прошли через 63 мкм сито, но остались наверху 45 мкм сита. Можно считать, что эти частицы имеют диаметр между 45-63 мкм.

Образцы частиц лактозы, полученные на стадии выше, обрабатывали посредством смешивания частиц лактозы с активными частицами апоморфина гидрохлорида (размер частиц d0,5:2,2 мкм). 210 г образца частиц лактозы и 90 г образца активных частиц апоморфина гидрохлорида помещали в чашу Diosna объемом 2 л посредством перенесения приблизительно 50% лактозы и добавления всего апоморфина гидрохлорида, оставшиеся 50% помещали сверху, прослаивая активные частицы.

Лактозу и частицы апоморфина гидрохлорида предварительно перемешивали с использованием миксера Diosna в течение 72 секунд при 214 об/мин с вибратором, установленным на 30 об/мин. Частицы затем перемешивали в течение 7 минут при 857 об/мин с вибратором, установленным на 30 об/мин, данный процесс прерывали на 1 минутные интервалы, и стороны чаши соскребали. Смесь пропускали вручную через 315 мкм ситовую сетку. Смесь возвращали в Diosna и смешивали в течение 72 секунд при 214 об/мин с вибратором, установленным на 30 об/мин.

Таблица 4

Результаты исполнения
композиции для лечения болезни паркинсона, патент № 2484823 Активное устройство Aspirair®
Номинальная Доза (мкг) 32004500
Доставленная Доза (мкг)2465 3486
Доза мелких частиц композиции для лечения болезни паркинсона, патент № 2484823 5 мкм (мкг) 15091890
Доля мелких частиц композиции для лечения болезни паркинсона, патент № 2484823 5 мкм (%) 61,254,3
Доза мелких частиц композиции для лечения болезни паркинсона, патент № 2484823 3 мкм (мкг) 10971297
Доля мелких частиц композиции для лечения болезни паркинсона, патент № 2484823 3 мкм (%) 44,537,3
MMAD (мкм) 2,4 2,5
GSD 1,6 1,7

Фармакокинетические результаты: Апоморфин быстро абсорбировался при пиковой концентрации апоморфина в плазме, наблюдаемой через 1-3 минуты после вдыхания. Пропорциональность дозы наблюдалась для AUC(0-t), AUC(0-композиции для лечения болезни паркинсона, патент № 2484823 ) и Cmax.

Таблица 5

Результаты
композиции для лечения болезни паркинсона, патент № 2484823 Группа обработки
Параметркомпозиции для лечения болезни паркинсона, патент № 2484823 Апоморфин 400 мкг (N=6)Апоморфин 1000 мкг (N=6)Апоморфин 1600 мкг (N=6)
AUC(0-t) (нг.мин/мл) Среднее (SD)47,50 (10,04)168,81 (90,20) 270,75 (37,97)
AUC(0-композиции для лечения болезни паркинсона, патент № 2484823 ) (нг.мин/мл) Среднее (SD)56,70 (12,94)216,93 (99,30) 301,57 (36,64)
Cmax (нг.мин/мл)Среднее (SD)3,03 (0,71) 10,0 (8,39) 11,92 (1,17)
KСреднее (SD) 0,01 (0,00) 0,01 (0,00)0,02 (0,00)
t1/2 Среднее (SD)37,27 (8,90)37,10 (5,54) 25,70 (2,47)
tmax Среднее (SD) 1,0 (0,0)2,6 (2,6) 2,2 (1,1)

Примечание: 400 мкг доза представляла собой смесь 20% апоморфина в 80% лактозы. 1000 и 1600 мкг дозы представляли собой смесь 30% апоморфина в 70% лактозы.

Данные результаты предлагают пропорциональное дозе от 3- до 5,7-кратное увеличение концентрации апоморфина в плазме.

Результаты безопасности: Немногие пациенты испытывали возникающие при лечении нежелательные явления (TEAE), и отсутствовали заметные различия в частоте или типах TEAE среди пролеченных групп. Номинальные Дозы, равные 400 мкг, 1000 мкг и 1600 мкг, хорошо переносились. Наиболее общие TEAE в течение < 24 ч после дозы представляли собой нарушения нервной системы.

Пример 5: 90% Микронизированный Апоморфина гидрохлорид с 10% Стеарата магнием - Активные/Пассивные DPIs

Образцы активных частиц апоморфина гидрохлорид обрабатывали посредством смешивания с частицами стеарата магния. 40 г частиц стеарата магния добавляли к 360 г частиц апоморфина гидрохлорида (размер частиц d0,5 : 2,2 мкм) и смешивали в Миксере Turbula в течение 10 минут со скоростью, равной 32 об/мин.

Смесь просеивали, пропуская через 315 мкм ситовую сетку. Смесь затем пропускали через Струйную Мельницу со скоростью равной 5 г/мин с использованием давления в трубке Вентури 8 бар и размалывающего давления 5 бар. Смесь затем пропускали вручную через 315 мкм ситовую сетку.

Таблица 6

Данные Выполнения
композиции для лечения болезни паркинсона, патент № 2484823 Активное устройство - Aspirair® Пассивное устройство - Monohaler®
Номинальная Доза (мкг) 54005400
Доставленная Доза (мкг)4416 4011
Доза мелких частиц композиции для лечения болезни паркинсона, патент № 2484823 5 мкм (мкг) 39603418
Доля мелких частиц композиции для лечения болезни паркинсона, патент № 2484823 5 мкм (%) 89,785,4
Доза мелких частиц композиции для лечения болезни паркинсона, патент № 2484823 3 мкм (мкг) 32063027
Доля мелких частиц композиции для лечения болезни паркинсона, патент № 2484823 3 мкм (%) 72,675,4
MMAD (мкм) 2,1 2,0
GSD 1,6 1,5

Пример 6: 50% размолотых на струйной мельнице апоморфина гидрохлорид и стеарата магния (Пример 2) смешивали с 50% лактозы, механосинтезированной со стеаратом магния

(a) Экстратонкую лактозу (с соответствующим размером частиц d0,5, равным 30 мкм) механосинтезировали с 5% стеарата магния с использованием Hosokawa Nanocular.

(b) Образцы (5 г) частиц переносчиков, полученные на стадии (a), заключающие в себе лактозу и 5% по массе частиц стеарата магния, объединяли с 5 г образцов смеси из Примера 5 посредством смешивания с большим усилием сдвига в течение 10 минут. Несколько 12 мг образцов смеси переносили в блистеры Aspirair для оценки in-vitro с использованием ингалятора сухого порошка Aspirair®.

Таблица 7

Результаты
композиции для лечения болезни паркинсона, патент № 2484823 Активное устройство - Aspirair® Пассивное устройство - Monohaler®
Номинальная Доза (мкг) 54005400
Доставленная Доза (мкг)4325 4616
Доза мелких частиц композиции для лечения болезни паркинсона, патент № 2484823 5 мкм (мкг) 30584171
Доля мелких частиц композиции для лечения болезни паркинсона, патент № 2484823 5 мкм (%) 70,790,4
Доза мелких частиц композиции для лечения болезни паркинсона, патент № 2484823 3 мкм (мкг) 24283682
Доля мелких частиц композиции для лечения болезни паркинсона, патент № 2484823 3 мкм (%) 56,179,8
MMAD (мкм) 2,2 2,0
GSD 1,7 1,5

Пример 7: Совместно размолотые на струйной мельнице 98% микронизированный апоморфина гидрохлорид с 2% лейцином

Образцы активных частиц апоморфина гидрохлорид обрабатывали посредством смешивания с частицами лейцина. 3 г частиц лейцина добавляли к 147 г частиц апоморфина гидрохлорида (размер частиц d0,5 : 2,2 мкм) и смешивали в Миксере Turbula в течение 10 минут со скоростью, равной 32 об/мин.

Смесь просеивали, пропуская через 315 мкм ситовую сетку. Смесь пропускали через Струйную Мельницу со скоростью, равной 5 г/мин, с использованием давления в трубке Вентури 8 бар и размалывающего давления 5 бар. Смесь просеивали вручную через 315 мкм ситовую сетку.

Несколько 6 мг образцов смеси переносили в блистеры Aspirair для оценки invitro с использованием ингалятора сухого порошка Aspirair.

Таблица 8

Результаты
композиции для лечения болезни паркинсона, патент № 2484823 Aspirair®
Номинальная Доза (мкг)5400
Доставленная Доза (мкг)3583
Доза мелких частиц композиции для лечения болезни паркинсона, патент № 2484823 5 мкм (мкг) 2380
Доля мелких частиц композиции для лечения болезни паркинсона, патент № 2484823 5 мкм (%) 66,5
Доза мелких частиц композиции для лечения болезни паркинсона, патент № 2484823 3 мкм (мкг) 1689
Доля мелких частиц композиции для лечения болезни паркинсона, патент № 2484823 3 мкм (%) 47,2
MMAD (мкм)2,4
GSD 1,6

Пример 8: Смесь Diosna

Частицы апоморфина получали с использованием Струйной Мельницы Hosakowa AS100 с получением в результате d0,5 равного 1,9 мкм. Для изготовления итоговой препаративной формы, содержащей 18,5% (м/м) Апоморфина, 1,5% (м/м) стеарата магния и 80% (м/м) Лактозы (Respitose SV003), три составные части просеивали по отдельности с Quadro® Comil® с использованием размера сита 813 мкм со скоростью, равной 1000 об/мин, до завершения. Из лактозы и стеарата магния изготовили предварительную смесь с использованием миксера Diosna при 1500 об/мин в течение 1 минуты.

Приблизительно 50% предварительной смеси лактозы и стеарата магния извлекали из чаши Diosna, и образец активного апоморфина гидрохлорида помещали сверху оставшейся предварительной смеси лактозы и стеарата магния. Извлеченную предварительную смесь лактозы и стеарата магния затем повторно помещали поверх слоя апоморфина гидрохлорида, "прослаивая", тем самым, активные частицы. Данную препаративную форму затем обрабатывали при 600 об/мин в течение 6 минут.

Законченную препаративную форму насыпали в блистеры загрузочной машиной Omnidose и загружали в пассивное устройство. Препаративную форму оценивали с использованием Каскадного Импактора Андерсена при 57 л/минуту с 5 запусками на оценку.

Таблица 9

Результаты
композиции для лечения болезни паркинсона, патент № 2484823 Ингалятор Сухого Порошка
Номинальная Доза (мкг) 7722
Доставленная Доза (мкг)6808
Доза мелких частиц композиции для лечения болезни паркинсона, патент № 2484823 5 мкм (мкг) 3808
Доля мелких частиц композиции для лечения болезни паркинсона, патент № 2484823 5 мкм (%) 55,9
Доза мелких частиц композиции для лечения болезни паркинсона, патент № 2484823 3 мкм (мкг) 2729
Доля мелких частиц композиции для лечения болезни паркинсона, патент № 2484823 3 мкм (%) 40,1
MMAD (мкм)2,4
GSD 1,8

Пример 9: Препаративная форма PowederHale: Совместный размол на струйной мельнице с последующим MCB

Образцы активных частиц апоморфина гидрохлорид обрабатывали посредством смешивания с частицами стеарата магния. 40 г частиц стеарата магния добавляли к 360 г частиц апоморфина гидрохлорида (размер частиц d0,5 : 2,2 мкм) и смешивали в Миксере Turbula в течение 10 минут со скоростью, равной 32 об/мин.

(a) Смесь просеивали, пропуская ее через 315 мкм ситовую сетку. Смесь затем пропускали через Струйную Мельницу (Hosakowa AS50S) со скоростью, равной 5 г/мин с использованием давления в трубке Вентури 8 бар и размалывающего давления 5 бар. Смесь затем пропускали вручную через 315 мкм ситовую сетку.

(b) Образцы (80 мл) совместно размолотой на струйной мельнице препаративной формы (a) размалывали посредством процесса механосинтеза, как изложено далее. Машину сначала запускали при 5% максимальной скорости в течение 5 минут. Скорость машины затем увеличивали до 20% максимальной скорости в течение 5 минут. В итоге машину эксплуатировали при 80% максимальной скорости в течение 10 минут. В процессе размалывающей обработки, аппарат для механосинтеза эксплуатировали с 3 мм просветом между элементом и стенкой сосуда, при этом охлаждающую воду подавали через охлаждающий кожух. Полученные в результате активные частицы извлекали из барабанного сосуда.

Законченную препаративную форму насыпали в блистеры вручную и загружали в устройстве Aspirair®. Препаративную форму оценивали с использованием Каскадного Импактора Андерсена при 60 л/минуту с 5 запусками на оценку.

Таблица 10

Результаты
композиции для лечения болезни паркинсона, патент № 2484823 Aspirair®
Номинальная Доза (мкг)5400
Доставленная Доза (мкг)4334
Доза мелких частиц композиции для лечения болезни паркинсона, патент № 2484823 5 мкм (мкг) 3859
Доля мелких частиц композиции для лечения болезни паркинсона, патент № 2484823 5 мкм (%) 89,1
Доза мелких частиц композиции для лечения болезни паркинсона, патент № 2484823 3 мкм (мкг) 3252
Доля мелких частиц композиции для лечения болезни паркинсона, патент № 2484823 3 мкм (%) 75,2
MMAD (мкм)1,9

Пример 10: Совместный размол на струйной мельнице с лактозой с последующим смешиванием с большим усилием сдвига

(a) Образцы активных частиц апоморфина гидрохлорида обрабатывали посредством смешивания с частицами стеарата магния. 40 г частиц стеарата магния добавляли к 360 г частиц апоморфина гидрохлорида (размер частиц d0,5 : 2,2 мкм) и смешивали в Миксере Turbula в течение 10 минут со скоростью, равной 32 об/мин.

Смесь просеивали, пропуская через 315 мкм ситовую сетку. Смесь затем пропускали через Струйную Мельницу (Hosakowa AS50S) со скоростью равной 5 г/мин с использованием давления в трубке Вентури 8 бар и размалывающего давления 5 бар. Смесь затем пропускали вручную через 315 мкм ситовую сетку.

(b) Образец, равный 33 г, совместно размолотой на струйной мельнице препаративной формы (a) и 117 г частиц лактозы помещали в чашу Diosna объемом 1 л посредством перенесения приблизительно 50% лактозы и добавления всей (a), оставшиеся 50% помещали сверху, прослаивая совместно размолотые на струйной мельнице частицы. Лактозу и (a) предварительно перемешивали с использованием миксера Diosna в течение 1 минуты при 214 об/мин с вибратором, установленным на 30 об/мин. Частицы затем перемешивали в течение 6 минут при 1000 об/мин с вибратором, установленным на 30 об/мин, данный процесс прерывали на 1-минутные интервалы, и стороны чаши скоблили. Смесь пропускали вручную через 160 мкм ситовую сетку. Смесь возвращали в Diosna и смешивали в течение 1 минуты при 250 об/мин с вибратором, установленным на 30 об/мин.

Законченную препаративную форму насыпали в блистеры вручную и загружали в пассивное устройство. Препаративную форму оценивали с использованием Каскадного Импактора Андерсена при 57 л/минуту с 5 запусками на оценку.

Таблица 11

Результаты
композиции для лечения болезни паркинсона, патент № 2484823 Ингалятор Сухого Порошка
Номинальная Доза (мкг) 7200
Доставленная Доза (мкг)6382
Доза мелких частиц композиции для лечения болезни паркинсона, патент № 2484823 5 мкм (мкг) 3544
Доля мелких частиц композиции для лечения болезни паркинсона, патент № 2484823 5 мкм (%) 55,6
Доза мелких частиц композиции для лечения болезни паркинсона, патент № 2484823 3 мкм (мкг) 3201
Доля мелких частиц композиции для лечения болезни паркинсона, патент № 2484823 3 мкм (%) 50,3
MMAD (мкм)1,5

Пример 11: Совместный размол на струйной мельнице с последующим MCB, и последующее смешивание с большим усилием сдвига с лактозой

(a) Образцы активных частиц апоморфина гидрохлорид обрабатывали посредством смешивания с частицами стеарата магния. 40 г частиц стеарата магния добавляли к 360 г частиц апоморфина гидрохлорида (размер частиц d0,5: 2,2 мкм) и смешивали в Миксере Turbula в течение 10 минут со скоростью, равной 32 об/мин.

Смесь просеивали, пропуская через 315 мкм ситовую сетку. Смесь затем пропускали через Струйную Мельницу (Hosakowa AS50S) со скоростью, равной 5 г/мин, с использованием давления в трубке Вентури 8 бар и размалывающего давления 5 бар. Смесь затем пропускали вручную через 315 мкм ситовую сетку.

(b) Образцы (80 мл) совместно размолотой на струйной мельнице препаративной формы (a) размалывали согласно следующему процессу механосинтеза. Машину сначала запускали при 5% максимальной скорости в течение 5 минут. Скорость машины затем увеличивали до 20% максимальной скорости в течение 5 минут. В итоге машину эксплуатировали при 80% максимальной скорости в течение 10 минут. В процессе размалывающей обработки аппарат для механосинтеза эксплуатировали с 3 мм просветом между элементом и стенкой сосуда, и при этом охлаждающую воду подавали через охлаждающий кожух. Полученные в результате активные частицы затем извлекали из барабанного сосуда.

(c) Образец, равный 33 г, совместно размолотой на струйной мельнице препаративной формы (a) и 117 г частиц лактозы помещали в чашу Diosna объемом 1л посредством перенесения приблизительно 50% лактозы и добавления всего (a), оставшиеся 50% помещали сверху, прослаивая, тем самым, совместно размолотые на струйной мельнице частицы. Лактозу и (a) предварительно перемешивали с использованием миксера Diosna в течение 1 минуты при 214 об/мин с вибратором, установленным на 30 об/мин. Частицы затем перемешивали в течение 6 минут при 1000 об/мин с вибратором, установленным на 30 об/мин, данный процесс прерывали на 1-минутные интервалы, и стороны чаши скоблили. Смесь пропускали вручную через 160 мкм ситовую сетку. Смесь возвращали в Diosna и смешивали в течение 1 минуты при 250 об/мин с вибратором, установленным на 30 об/мин.

Законченную препаративную форму насыпали в блистеры вручную и загружали в пассивное устройство. Препаративную форму оценивали с использованием Каскадного Импактора Андерсена при 57 л/минуту с 5 запусками на оценку.

Таблица 12

Результаты
композиции для лечения болезни паркинсона, патент № 2484823 Ингалятор Сухого Порошка
Номинальная Доза (мкг) 7200
Доставленная Доза (мкг)5851
Доза мелких частиц композиции для лечения болезни паркинсона, патент № 2484823 5 мкм (мкг) 4328
Доля мелких частиц композиции для лечения болезни паркинсона, патент № 2484823 5 мкм (%) 74,0
Доза мелких частиц композиции для лечения болезни паркинсона, патент № 2484823 3 мкм (мкг) 3916
Доля мелких частиц композиции для лечения болезни паркинсона, патент № 2484823 3 мкм (%) 67,0
MMAD (мкм)1,6

Пример 12: Лактоза и стеарат магния

(a) Образцы частиц лактозы и частиц стеарата магния просеивали через 813 мкм сито с использованием Quadro® Comil® при 1000 об/мин. Образцы частиц лактозы обрабатывали посредством смешивания частиц лактозы с частицами стеарата магния. 480 г образец частиц лактозы и 12 г образец частиц стеарата магния помещали в чашу Diosna объемом 2л посредством перенесения приблизительно 50% лактозы и добавления всего стеарата магния, оставшиеся 50% лактозы помещали сверху, прослаивая стеарат магния. Частицы лактозы и стеарата магния смешивали с использованием миксера Diosna в течение 1 минуты при 1500 об/мин.

(b) Образец активных частиц апоморфина гидрохлорида просеивали через 813 мкм сито с использованием Quadro® Comil® при 1000 об/мин. Приблизительно 50% (a) извлекали из чаши Diosna, а образец, равный 108 г активных частиц апоморфина гидрохлорида, помещали в чашу Diosna, извлеченный материал (a) помещали сверху, прослаивая активные частицы. Содержимое чаши Diosna смешивали в течение 6 минут при 500 об/мин. Полученную в результате смесь затем извлекали из чаши Diosna.

Законченную препаративную форму вручную насыпали в блистеры и загружали в пассивное устройство. Препаративную форму оценивали с использованием Каскадного Импактора Андерсена при 57 л/минуту с 5 запусками на оценку.

Таблица 13

Результаты
композиции для лечения болезни паркинсона, патент № 2484823 Ингалятор Сухого Порошка
Номинальная Доза (мкг) 9000
Доставленная Доза (мкг)7634
Доза мелких частиц композиции для лечения болезни паркинсона, патент № 2484823 5 мкм (мкг) 4451
Доля мелких частиц композиции для лечения болезни паркинсона, патент № 2484823 5 мкм (%) 58,3
Доза мелких частиц композиции для лечения болезни паркинсона, патент № 2484823 3 мкм (мкг) 2985
Доля мелких частиц композиции для лечения болезни паркинсона, патент № 2484823 3 мкм (%) 39,1
MMAD (мкм)2,7

Класс A61K31/485  производные морфинана, например морфин, кодеин

фармацевтические лекарственные формы, содержащие поли-(эпсилон-капролактон) -  патент 2523896 (27.07.2014)
фармацевтические композиции с мгновенным высвобождением, содержащие оксикодон и налоксон -  патент 2522212 (10.07.2014)
применение опиоидов или миметиков опиоидов для лечения пациентов с устойчивой злокачественной опухолью -  патент 2520636 (27.06.2014)
аналоги бупренорфина -  патент 2520222 (20.06.2014)
лекарственная комбинация с теобромином и ее использование в лечении -  патент 2519086 (10.06.2014)
1-арил-3-аминоалкоксипиразолы как сигма-лиганды, усиливающие обезболивающее действие опиоидов и ослабляющие зависимость от них -  патент 2519060 (10.06.2014)
способ эндолимфатической терапии при эндометритах у собак -  патент 2517614 (27.05.2014)
фармацевтическая композиция, содержащая налбуфина гидрохлорид, ее применение для лечения болевого синдрома средней и высокой интенсивности и способ получения фармацевтической композиции -  патент 2513514 (20.04.2014)
долгосрочные устройства с полимерами на основе полиуретана для доставки лекарственных средств и их изготовление -  патент 2508089 (27.02.2014)
фторсодержащие производные тевинола и орвинола и способы их получения (варианты) -  патент 2506265 (10.02.2014)

Класс A61K9/14 в виде частиц, например порошки

композиции матриксных носителей, способы и применения -  патент 2528895 (20.09.2014)
композиции телмисартана в форме наночастиц и способ их получения -  патент 2526914 (27.08.2014)
пептидные лиганды соматостатиновых рецепторов -  патент 2525468 (20.08.2014)
композиции и способы доставки фармакологических агентов -  патент 2522977 (20.07.2014)
способ коррекции морфофункционального состояния спортсменов -  патент 2521324 (27.06.2014)
усовершенствованное устройство и способ доставки лекарственного аппарата -  патент 2519959 (20.06.2014)
усовершенствование всасывания терапевтических средств через слизистые оболочки или кожу -  патент 2519193 (10.06.2014)
фармацевтическая композиция -  патент 2519090 (10.06.2014)
композиция, на основе гидрофобных агентов и способ ее получения(варианты) -  патент 2518240 (10.06.2014)
способ повышения водорастворимости слаборастворимых веществ -  патент 2517111 (27.05.2014)

Класс A61K9/16 агломераты; грануляты; микрошарики

способ получения лекарственных соединений, содержащих дабигатран -  патент 2529798 (27.09.2014)
содежащий октреотид состав с замедленным высвобождением со стабильно высоким уровнем воздействия -  патент 2526822 (27.08.2014)
способ получения микросфер для приготовления инъецируемой лекарственной формы диклофенака, композиция и лекарственная форма -  патент 2524649 (27.07.2014)
фармацевтические лекарственные формы, содержащие поли-(эпсилон-капролактон) -  патент 2523896 (27.07.2014)
способ формирования микрочастиц -  патент 2521388 (27.06.2014)
поддающаяся прямому прессованию и быстро распадающаяся матрица таблетки -  патент 2519768 (20.06.2014)
фармацевтические гранулы, содержащие модифицированный крахмал, и их терапевтические применения -  патент 2519715 (20.06.2014)
гранулы оксида магния -  патент 2519222 (10.06.2014)
смешанные соединения металлов для применения в качестве антацидов -  патент 2510265 (27.03.2014)
фармацевтическая композиция, содержащая микрочастицы с поверхностным покрытием -  патент 2508093 (27.02.2014)

Класс A61K9/12 аэрозоли; пены

комбинированный аэрозольный препарат на основе салметерола и флутиказона для лечения заболеваний органов дыхания -  патент 2521975 (10.07.2014)
аэрозольный препарат на основе ипратропия бромида для лечения заболеваний органов дыхания -  патент 2519653 (20.06.2014)
применение глюкокортикоидной композиции для лечения тяжелой и неконтролируемой астмы -  патент 2519344 (10.06.2014)
средство наружной терапии для больных атопическим дерматитом -  патент 2517520 (27.05.2014)
ингаляционный состав в форме аэрозоля для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких -  патент 2504402 (20.01.2014)
сублингвальная спреевая композиция, содержащая дигидроартемизинин -  патент 2501550 (20.12.2013)
внутрилегочное введение флуорохинолона -  патент 2497524 (10.11.2013)
стабильный комбинированный раствор фенотерола гидробромида и ипратропия бромида -  патент 2493827 (27.09.2013)
композиции для лечения легочной гипертензии, вводимые путем ингаляции, и способы их применения -  патент 2491072 (27.08.2013)
средство, обладающее противовоспалительным и противоаллергическим действием -  патент 2488402 (27.07.2013)

Класс A61K9/72 для курения или вдыхания

фармацевтический ингаляционный препарат для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких, содержащих в качестве активного вещества микронизированный тиотропия бромид, и способ его получения -  патент 2522213 (10.07.2014)
аэрозольный препарат на основе ипратропия бромида для лечения заболеваний органов дыхания -  патент 2519653 (20.06.2014)
применение глюкокортикоидной композиции для лечения тяжелой и неконтролируемой астмы -  патент 2519344 (10.06.2014)
ингаляционный препарат для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких и способ его получения -  патент 2510267 (27.03.2014)
микрочастицы дикетопиперазина с определенными удельными площадями поверхности -  патент 2509555 (20.03.2014)
ингаляционный состав в форме аэрозоля для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких -  патент 2504402 (20.01.2014)
ингаляционный препарат для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких и способ его получения -  патент 2504382 (20.01.2014)
внутрилегочное введение флуорохинолона -  патент 2497524 (10.11.2013)
ингаляционные фармацевтические композиции в форме сухих порошков, растворов или суспензий, полученных из них, и способ их получения -  патент 2497507 (10.11.2013)
ингаляционный препарат для лечения болезней органов дыхания, содержащий в качестве активных веществ микронизированный салметерол ксинофоат и микронизированный флутиказона пропионат и способ его получения -  патент 2494730 (10.10.2013)

Класс A61P25/16 для лечения болезни Паркинсона

инъекционная лекарственная форма для лечения болезни паркинсона, способ ее приготовления и применение -  патент 2520758 (27.06.2014)
фармацевтическая композиция в виде разовой пероральной дозы, содержащая леводопу, карбидопу и энтакапон, или их соли -  патент 2519159 (10.06.2014)
режим дозирования ингибиторов комт -  патент 2518483 (10.06.2014)
модуляторы метаботропного глутаматного рецептора для лечения болезни паркинсона -  патент 2508107 (27.02.2014)
производные имидазопиридина или имидазопиримидина в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы 10а -  патент 2502737 (27.12.2013)
соединения, композиции и способы, предназначенные для лечения бета-амилоидных заболеваний и синуклеинопатий -  патент 2501792 (20.12.2013)
способы лечения нарушений с применением селективного антагониста nr2b-подтипа nmda рецепторов -  патент 2499598 (27.11.2013)
карбоксил- или гидроксилзамещенные производные бензимидазола -  патент 2493153 (20.09.2013)
соединения для лечения амилоидозов -  патент 2491953 (10.09.2013)
продолжительное 24-часовое введение в кишечник леводопа/карбидопа -  патент 2484815 (20.06.2013)
Наверх