способ получения диалкилового эфира (1-цианоциклогексил)- малоновой кислоты
Классы МПК: | C07C253/30 реакциями, протекающими без образования цианогрупп C07C255/46 неконденсированных колец |
Автор(ы): | Ганс Петер Меттлер[CH], Гарэф Гриффифс[GB], Лестер Миллс[GB], Феликс Превидоли[CH] |
Патентообладатель(и): | Лонца АГ (CH) |
Приоритеты: |
подача заявки:
1990-05-14 публикация патента:
15.02.1994 |
Использование: в синтезе габапентина, обладающего противосудорожным действием. Сущность изобретения: улучшенный способ получения диалкиловых эфиров /1-цианоциклогексил/-малоновой кислоты формулы
где R-алкил- C1-C4. Реагент 1: циклогексилиденцианалкилат формулы
. Реагент II: цианид щелочного металла в количестве 1 - 5 мол. экв. на реагент 1. Условия: кипячение в среде спирта. Или реагент II: синильная кислота в количестве 1 - 20 мол. экв. на реагент 1. Условия: каталитическое количество цианида щелочного металла в количестве 0,1 - 50 мол. % на реагент 1, температура 20 - 150С и давление, установившееся при данной температуре. В результате получают соответствующий алкилат /1-цианциклогексил/циануксусной кислоты формулы III
который обрабатывают кислотой в количестве 1 - 100 мол. экв. на соединение III в низшем алифатическом спирте C1-C4 при температуре (- 20) - (50)С и давлении 1 - 10 атм. Упрощается процесс получения габапентина за счет сокращения стадий. 3 табл.



Формула изобретения
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИАЛКИЛОВОГО ЭФИРА (1-ЦИАНОЦИКЛОГЕКСИЛ)-МАЛОНОВОЙ КИСЛОТЫ общей формулы I;
где R C1 - C4-алкил,
отличающийся тем, что циклогексилиденцианоалкилат общей формулы II

где R - имеет указанное значение,
обрабатывают цианидом щелочного металла, взятом в стехиометрическом количестве 1 - 5 моль в расчете на исходный продукт формулы II в среде спирта при кипячении, или синильной кислотой, взятой в количестве 1 - 20 моль в расчете на исходный продукт II в присутствии каталитического количества цианида шелочного металла, взятого в количестве 0,1 - 50 мол. % в расчете на исходный продукт формулы II при 20 - 150oС и давлении, установившемся при данной температуре, с получением соответствующего алкилового эфира (1-цианоциклогексил)цианоуксусной кислоты общей формулы III

где R имеет указанные значения,
который при температуре от 20 до 50oС и давлении 1 - 10 ат обрабатывают кислотой в количестве 1 - 100 моль в расчете на исходный продукт формулы III в низшем алифатическом спирте C1 - C4.
Описание изобретения к патенту
Изобретение относится к способам получения новых соединений диалкиловых эфиров (1-цианоциклогексил)-малоновой кислоты общей формулы I,



Найдено, % : С 65,5; Н 7,2; N 13,1. П р и м е р 3. Диэтиловый эфир (1-цианоциклогексил)малоновой кислоты. Смесь 2,50 г (11,3 моля) этилового эфира (1-цианоциклогексил)-цианоуксусной кислоты в 100 мл этанола при 0оС насыщали в автоклаве ок. 11 г (0,3 моля) хлористоводородного газа. По истечении реакционного периода в 16 ч при 0оС и под давлением 2 бар смесь концентрировали на ротационном испарителе. Затем к концентрату добавляли 3 мл этанола и 10 мл воды и перемешивали все в течение 4 ч при 0оС. Фильтрацией отделяли 2,27 г целевого продукта, что соответствует выходу в 75% , считая на исходный этиловый эфир (1-цианоциклогексил)цианоуксусной кислоты. Т. пл. 90-92оС. Вычислено, % : С 62,9; Н 7,9; N 5,2. Найдено, % : С 62,9; Н 7,9; N 5,5. П р и м е р 18. 2-Аза-4-(этоксикарбонил)спиро/4,5/декан-3-он. Раствор 7,8 г (29 ммолей) диметилового эфира (1-цианоциклогексил) малоновой кислоты в 150 мл этанола в течение 4,5 ч гидрировали в присутствии 3,00 г никеля Ренея под давлением водорода 10 бар при температуре 90оС. Затем фильтровали реакционную смесь, а фильтрат концентрировали и высушивали. К остатку добавляли 5 г горячего толуола и затравливали немногими кристаллами целевого продукта, после чего смеси давали стоять 4 ч при 4оС. Образовавшиеся желтые кристаллы отфильтровывали, промывали толуолом и высушивали. Получили 4,1 г целевого продукта, что соответствует выходу 67% (считая на исходный малонат). Вычислено, % : С 64; Н 8,5; N 6,2. С14Н21NО4 (225,3)
Найдено, % : С 63,6; Н 8,6; N 6,4. В табл. 1-3 представлены примеры получения продуктов 1 и 2-ой стадии при изменении параметров процесса. П р и м е р 19. Гидрохлорид 1-(аминометил)циклогексануксусной кислоты. Раствор 1,53 г (7,2 ммоля) 2-аза-4-(метоксикарбонил) спиро(4,5)декан-3-она в 30 мл 20% -ной соляной кислоты в течение суток перемешивали при температуре дефлегмации. Затем реакционный раствор охлаждали, выпаривали, а остаток растворяли в 30 мл воды, после чего вновь выпаривали и высушивали. Полученную маслянистую жидкость взвешивали в 20 мл ацетона и перемешивали в течение 5 мин. Потом фильтровали полученную взвесь, а остаток промывали ацетоном и высушивали его. В результате получали 894 мг целевого продукта. Таким образом, габапентин получают более простым способом с меньшим числом стадий, в то время как известный способ предусматривает при его получении применять 7-8 стадий. (56) Патент США N 4152326, кл. С 07 D 221/20, 1979.
Класс C07C253/30 реакциями, протекающими без образования цианогрупп
Класс C07C255/46 неконденсированных колец