способ получения фентанила

Формула изобретения

1. Способ получения фентанила, включающий

(a) взаимодействие 4-пиперидонгидрохлорида (NPP) с анилином в присутствии восстановительной среды с получением 4-анилинопиперидина (4-ANPP),

(b) алкилирование/взаимодействие 4-ANPP, который получают на стадии (а), с фенетилгалогенидом в условиях кипячения с обратным холодильником в сильнощелочной среде с получением 4-анилино-N-фенетилпиперидина и

(с) превращение указанного 4-анилино-N-фенетилпиперидина в фентанил при взаимодействии с пропионилхлоридом в присутствии галогенированных углеводородов, затем выделение фентанила посредством экстракции растворителем и очистка кристаллизацией из петролейного эфира (60-80°С).

2. Способ по п.1, где восстановительная среда содержит металл и водную карбоновую кислоту, предпочтительно цинк или магний и водную уксусную кислоту, более предпочтительно цинк и 80-90% уксусную кислоту.

3. Способ по п.1, где взаимодействие на стадии (а) сначала проводят при комнатной температуре в течение 15-35 ч, предпочтительно в течение 20-30 ч, с последующим обеспечением повышенной температуры в диапазоне от 50 до 90°С, предпочтительно от 65 до 80°С, в течение 15-35 ч, предпочтительно в течение 20-30 ч.

4. Способ по п.1, где при взаимодействии на стадии (a) NPP и анилин используют в соотношении 1:1.

5. Способ по п.1, где взаимодействие на стадии (а) гасят водой, предпочтительно ледяной водой, и выделяют 4-ANPP фильтрованием с последующей нейтрализацией щелочью.

6. Способ по п.1, где при взаимодействии на стадии (b) используемый фенетилгалогенид представляет собой хлорид, бромид или йодид, предпочтительно бромид.

7. Способ по п.1, где при взаимодействии на стадии (b) сильнощелочная среда имеет рН около 14, который обеспечивают посредством гидроксида щелочного металла, предпочтительно гидроксида натрия.

8. Способ по п.1, где при взаимодействии на стадии (b) проводят необязательную очистку 4-ANPP.

9. Способ по п.1, где при взаимодействии на стадии (с) используемые галогенированные углеводороды представляют собой хлороформ, дихлорметан, дихлорэтан, тетрахлорэтан, предпочтительно дихлорэтан.

10. Способ по п.1, где при взаимодействии на стадии (с) используют 4-5-кратное количество пропионилхлорида относительно 4-анилино-N-фенетилпиперидина и добавляют его по каплям.

11. Способ по п.1, где при взаимодействии на стадии (с) растворитель, используемый для экстракции растворителем, представляет собой галогенированные углеводороды, предпочтительно дихлорметан.

Описание изобретения к патенту

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение касается конкретного способа, который является простым, имеет высокий выход, эффективен по затратам, благоприятен экологически, безопасен для окружающей среды, промышленно осуществим, не требует строгих рабочих условий, сложной инфраструктуры и специальной квалификации персонала.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Фентанил представляет собой синтетический агонист µ-опиоидного рецептора с высокой липидной растворимостью. Фентанил - это международное непатентованное название, данное химическому соединению N-(1-фенетил-4-пиперидил)пропионанилиду. Он является хорошо известным наркотическим анальгетиком, применяемым для общей и местной анестезии и во время и/или после хирургической операции. Он оказывает в 30-100 раз более сильное действие, чем морфин, и демонстрирует меньшую рвотную активность, чем морфин. Сначала в 1960 г. фентанилцитрат применялся в качестве внутривенного анестезирующего средства под названием 'Сублимаз'. Он также является мидриатическим и холинергическим по своему действию и считается полезным в качестве аналгетика, особенно при лечении раковой боли. Он обладает аналгетической эффективностью, в 1000 раз превышающей эффективность морфина. Он имеет более 12 различных аналогов.

Фентанил был впервые синтезирован в 1960 г. Полом Янсеном (Paul Janssen), основателем Janssen Pharmaceutica, посредством взаимодействия N-фенетилпиперидона и анилина с получением 4-анилино-N-фенетилпиперидона с выходом примерно 50-80%, используя боргидрид натрия при комнатной температуре с последующим взаимодействием с пропионилхлоридом в присутствии пиридина, где взаимодействие является экзотермическим и, следовательно, требует строгих рабочих условий. Фентанил, получаемый таким образом с выходом более 90%, далее очищают кристаллизацией.

В патенте США № 3164600 ('600) от 5 января 1965 года (Janssen) в столбце 2, строках 45-70 и столбце 3 (Примеры) раскрыт способ получения фентанила, который включает следующие пять стадий:

(i) кипячение с обратным холодильником смеси 1-бензил-4-пиперидона, анилина, толуола и 4-толуолсульфоновой кислоты в течение 15 час с получением N-(1-бензил-4-пиперидилиден)анилина,

(ii) восстановление полученного таким образом N-(1-бензил-4-пиперидилиден)анилина, используя литийалюминийгидрид в безводном эфире, до 1-бензил-4-анилинопиперидина в атмосфере азота, затем

(iii) подщелачивание при кипячении с обратным холодильником с пропионовым ангидридом в течение 7 час с получением N-(1-бензил-4-пиперидилиден)пропионанилида,

(iv) проведение дебензилирования с применением гидрирования над катализатором - палладием-на-угле в этаноле с получением N-(4-пиперидил)пропионанилида и, в заключение,

(v) обработка смеси N-(4-пиперидил)пропионанилида, карбоната натрия и йодида калия в гексане раствором -фенетилхлорида в 4-метил-2-пентаноне и кипячение с обратным холодильником в течение 27 час с получением фентанила [N-(1-фенетил-4-пиперидил)пропионанилида].

Основным недостатком, связанным с этим способом, является многостадийность, следовательно, требование большего времени и в результате всего существенно пониженный выход. Другим недостатком является то, что способ требует строгих рабочих условий, таких как температура кипения с обратным холодильником, на всех пяти стадиях, таким образом, делая огромными затраты энергии в технологической колонне, что, в свою очередь, делает процесс неэкономичным.

Другим недостатком является то, что на каждой стадии процесса применяется органический растворитель, что требует удаления этих растворителей, что не только увеличивает общую стоимость процесса, но также делает способ вредным и небезопасным для окружающей среды. Кроме того, стадии (i), (ii), (iii) и (v), будучи чувствительны к влажности, требуют дополнительной инфраструктуры и предосторожностей, что нежелательно для крупномасштабного производства. Литийалюминийгидрид на стадии (ii) бурно взаимодействует с водой и высвобождает водород, который, вероятно, вызывает воспламенение веществ. Таким образом, для крупномасштабного производства нежелательно применение литийалюминийгидрида на стадии (ii) из соображений безопасности и с точки зрения загрязнения окружающей среды.

Кроме того, используемый диэтиловый эфир является легковоспламеняющимся низкокипящим органическим растворителем, представляющим опасность возникновения пожара, который требует мер специальной пожарной безопасности, особенно при крупномасштабном процессе.

Аналогично, используемый при гидрировании/дебензилировании палладий-на-угле повышает стоимость процесса.

Кроме того, выходящий поток в рассматриваемом процессе, вероятно, ухудшает окружающую среду.

Вообще, процесс, который раскрыт в '600, имеет огромные затраты энергии, большую стоимость, временные затраты, требует сложной инфраструктуры для поддержания строгих рабочих условий, требует специально обученного квалифицированного персонала, вероятно, ухудшает экосистему и окружающую среду и непригоден для крупномасштабного производства, т.е. индустриально и коммерчески нежизнеспособен.

В польском патенте № 72416 описывается способ получения фентанила, также включающий следующие пять стадий:

(i) конденсация 2-фенилэтиламина с метил- или этилакрилатом с получением N,N-бис(2-карбалкоксиэтил)фенилэтиламина,

(ii) циклизация указанного амина в присутствии метилата (алкилата) натрия с получением 1-(2-фенилэтил)пиперидин-4-она,

(iii) конденсация указанного 1-(2-фенилэтил)пиперидин-4-она с анилином с получением 1-(2-фенилэтил)пиперидинилиденанилина с последующим

(iv) восстановлением с использованием литийалюминийгидрида и затем

(v) ацилирование с получением фентанила.

Одним из основных недостатков, связанных с этим способом, является чувствительность к влаге метилата натрия и литийалюминийгидрида, опасность которых описана здесь ранее.

Кроме того, этот способ также включает пять стадий и, следовательно, наследует связанные с этим недостатки.

Вообще, этот способ также имеет высокую стоимость, небезопасен для окружающей среды, требует специальных рабочих условий и, таким образом, невозможен для промышленного и коммерческого применения.

В индийской заявке № 2554/DEL/2004 (DRDO) раскрывается способ, содержащий; (i) кипячение с обратным холодильником моногидрата 4-пиперидонгидрохлорида с фенетилбромидом в ацетонитриле в присутствии карбоната калия и тетрабутиламмонийбромида (TABA) с получением NPP (N-фенетил-4-пиперидона); (ii) взаимодействие NPP с анилином в присутствии цинка и карбоновой кислоты, предпочтительно уксусной кислоты, с получением ANPP, затем взаимодействие с пропионилхлоридом с получением фентанила. Этот способ имеет ряд преимуществ по сравнению с предшествующим уровнем техники в (a) уменьшении количества стадий с пяти до трех, (b) использовании всех легкодоступных имеющихся в природе реагентов и (c) исключении чувствительных к влаге (метилат натрия), пожароопасных (гидрид лития) реагентов и легковоспламеняющегося низкокипящего растворителя.

Хотя процесс, описанный в данной заявке, в некоторой степени устраняет недостатки существующих способов, он имеет следующие недостатки:

- способ имеет низкий выход;

- полимеризация реагента моногидрата 4-пиперидонгидрохлорида происходит на стадии (i), в результате чего увеличивается нагрузка на выходящий поток;

- необходимо использование органического растворителя в качестве реакционной среды и удаление органического растворителя, что повышает стоимость, а также делает способ небезопасным/вредным для окружающей среды;

- требование безводных условий.

С учетом этого имеется потребность в обеспечении простого, имеющего высокий выход, эффективного по стоимости, экологически благоприятного, безопасного для окружающей среды, невредного и выгодного, промышленно реализуемого способа, который не требует строгих рабочих условий, сложной инфраструктуры и, главным образом, квалифицированного персонала.

ЗАДАЧА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Основной задачей изобретения является обеспечение способа получения фентанила, устраняющего недостатки существующих процессов.

Другой задачей изобретения является обеспечение способа, имеющего выход более 60%.

Еще одной задачей изобретения является обеспечение способа, который не требует органического растворителя в качестве реакционной среды, что делает способ эффективным по стоимости, а также экологически благоприятным.

Еще одной задачей изобретения является обеспечение способа, который позволяет избежать использования опасных реагентов, таких, которые раскрыты здесь ранее, что делает способ безопасным для окружающей среды, надежным и выгодным.

Еще одной задачей изобретения является обеспечение энергетически эффективного способа посредством уменьшения количества включенных стадий.

Еще одной задачей изобретения является обеспечение способа, который не требует очистки промежуточного продукта.

Еще одной задачей изобретения является обеспечение способа, позволяющего избежать полимеризацию исходного материала, уменьшая тем самым загрузку эффлюента и делая способ благоприятным для окружающей среды, безопасным и благотворным для окружающей среды.

Новизна настоящего изобретения состоит в исключении опасных реагентов, таких как боргидрат натрия, метилат натрия, литийалюминийгидрид, эфир; использовании другого исходного материала, исключении полимеризации реагентов, ведении процесса предварительно определенным образом, исключении использования органических растворителей.

Таким образом, хотя в способе по настоящему изобретению используется N-фенетилпиперидон в качестве одного из исходных материалов, как раскрыто Янссеном в 1960 году, он отличается от его способа исключением использования боргидрида натрия и исключением экзотермических реакций. В результате этого способ становится экономичным и безопасным для окружающей среды.

В способе по настоящему изобретению используют в качестве исходного материала моногидрат 4-пиперидонгидрохлорида вместо используемого в '600 бензил-4-пиперидона с защищенным бензилом. Кроме того, в способе по рассматриваемой заявке полностью исключены опасные реагенты, такие как литийалюминийгидрид, легковоспламеняющиеся низкокипящие растворители, дорогостоящие реагенты, такие как палладий-на-угле, и строгие рабочие условия, применяемые в '600. Высвобождение иона H, необходимого для восстановления имина, образуемого при взаимодействии исходного материала и анилина, регулируется посредством исключения выделения H из реакционной массы при замене толуола и пара-толуолсульфоновой кислоты (PTSA) металлом и водной карбоновой кислотой.

Способ также отличается от способа, раскрытого в указанном здесь выше польском патенте тем, что не используются метилат натрия и литийалюминийгидрид, кроме уменьшения количества стадий с пяти до трех.

Способ по настоящему изобретению также отличается рядом технических преимуществ по сравнению с индийской заявкой № 2554/DEL/2004. NPP, когда взаимодействует с карбонатом калия, преобразуется в свободное основание, и в этих условиях амино и карбонильные группы реагента взаимодействуют и образуют полимер, увеличивая нагрузку на выходящий поток. Хотя количество стадий равно трем и исходный материал NPP один и тот же в обоих способах, способ по настоящему изобретению позволяет подавить в растворе полимеризацию NPP, что является одним из основных влияющих факторов, и обеспечить способ, безопасный для окружающей среды. Кроме того, исключение органических растворителей при использовании водной среды существенно снижает стоимость настоящего изобретения. Способ по настоящему изобретению снижает общую стоимость до 50%.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Таким образом, настоящее изобретение касается способа получения фентанила, включающего

(a) взаимодействие 4-пиперидонгидрохлорида (NPP) с анилином в присутствии восстановительной среды с получением 4-анилинопиперидина (4-ANPP),

(b) алкилирование/взаимодействие 4-ANPP, который получен на стадии (a), с фенетилгалогенидом в условиях кипячения с обратным холодильником в сильнощелочной среде с получением 4-анилино-N-фенетилпиперидина, и

(c) превращение указанного 4-анилино-N-фенетилпиперидина в фентанил посредством взаимодействия с пропионилхлоридом в присутствии галогенированных углеводородов с последующим выделением фентанила экстракцией растворителем и очисткой кристаллизацией из петролейного эфира (60-80°C).

В одном из вариантов настоящего изобретения восстановительная среда включает металл и водную карбоновую кислоту, предпочтительно цинк или магний и водную уксусную кислоту, более предпочтительно цинк и 80-90% уксусную кислоту.

Согласно другому варианту этого изобретения, взаимодействие на стадии (a) можно сначала проводить при комнатной температуре в течение 15-35 час, предпочтительно в течение 20-30 час, а затем при повышенной температуре от 50 до 90°C, предпочтительно от 65 до 80°C, в течение 15-35 час, предпочтительно в течение 20-30 час.

Согласно другому варианту этого изобретения, при взаимодействии на стадии (a) NPP и анилин можно использовать при соотношении 1:1.

Согласно еще одному варианту этого изобретения, взаимодействие на стадии (a) гасят водой, предпочтительно ледяной водой, и 4-ANPP можно выделить фильтрованием с последующей нейтрализацией щелочью.

Согласно еще одному варианту этого изобретения, используемый при взаимодействии на стадии (b) фенетилгалогенид может представлять собой хлорид, бромид или йодид, предпочтительно бромид.

Согласно еще одному варианту этого изобретения, при взаимодействии на стадии (b) сильнощелочная среда может иметь pH выше 14, который обеспечивают посредством гидроксида щелочного металла, предпочтительно гидроксида натрия.

Согласно еще одному варианту этого изобретения, при взаимодействии на стадии (b) можно проводить необязательную очистку 4-ANPP.

Согласно еще одному варианту этого изобретения, при взаимодействии на стадии (c) используемые галогенированные углеводороды могут представлять собой хлороформ, дихлорметан, дихлорэтан, тетрахлорэтан, предпочтительно дихлорэтан.

Согласно еще одному варианту этого изобретения, при взаимодействии на стадии (c) можно использовать 4-5-кратное количество пропионилхлорида относительно 4-анилино-N-фенетилпиперидина и добавлять его по каплям.

Согласно еще одному варианту этого изобретения, при взаимодействии на стадии (с) растворитель, используемый для экстракции растворителем, может представлять собой галогенированные углеводороды, предпочтительно дихлорметан.

Изобретение дополнительно проиллюстрировано следующими стадиями и неограничивающими притязания примерами.

Стадия I: Получение 4-анилинопиперидина

К смеси от 0,5 до 5,0 частей (масс./масс.) моногидрата 4-пиперидонгидрохлорида, предпочтительно от 1,00 до 3,00 частей (масс./масс.), и от 0,5 до 5,0 частей (масс./масс.) анилина, предпочтительно от 1,0 до 2,0 частей (масс./масс.), добавляют от 1 до 20 частей (масс./масс.) цинка, предпочтительно от 4 до 12 частей (масс./масс.), и от 5 до 100 частей (масс./масс.) 90% уксусной кислоты, предпочтительно от 20 до 50 частей (масс./масс.), и перемешивают при комнатной температуре в течение 15-35 час, предпочтительно от 20 до 30 час, и затем при 50-90°C, предпочтительно при 65-80°C, в течение 15-35 час, предпочтительно 20-30 час. По завершении взаимодействия добавляют к реакционной смеси воду и фильтруют. Добавляют к фильтрату колотый лед и нейтрализуют избытком водного раствора гидроксида натрия. Получают сырой 4-анилинопиперидин фильтрованием. Затем его перекристаллизовывают из ацетона с получением бесцветных игл 4-анилинопиперидина, т.пл. 105-106°C.

Стадия II: Получение 4-анилино-N-фенетилпиперидина

В круглодонную колбу помещают от 1 до 5 частей (масс./масс.) 4-анилонопиперидина, предпочтительно от 2 до 3 частей (масс./масс.), полученного на стадии 1, от 0,5 до 2,00 частей (масс./масс.) 100% водного раствора гидроксида натрия, предпочтительно от 1 до 3 частей (масс./масс.), и от 2 до 10 частей (масс./масс.) 2-фенетилбромида, предпочтительно от 4 до 6 частей (масс./масс.). Реакционную смесь нагревают с перемешиванием при 80-150°C, предпочтительно при 100-130°C, в течение от 2 до 10 час, предпочтительно от 3 до 7 час. Затем реакционную смесь выливают в воду со льдом и получают сырой продукт 4-анилинофенетилпиперидин фильтрованием. Сырой продукт перекристаллизовывают из смеси хлороформ-петролейный эфир (40-60°C) с получением 4-анилино-N-фенетилпиперидина, т.пл. 98-100°C.

Стадия III: Получение фентанила (N-(1-фенетил-4-пиперидил)пропионанилида)

Раствор 5,5 частей (масс./масс.) 4-анилино-N-фенетилпиперидина, предпочтительно от 1 до 3 частей, в 5-15 частях (масс./масс.) дихлорэтана, предпочтительно 8-12 частях, помещают в двугорлую круглодонную колбу, снабженную обратным холодильником, воронкой для выравнивания давления и защитной хлоркальциевой трубкой. К этому перемешиваемому раствору добавляют по каплям через воронку для выравнивания давления от 2 до 20 частей (масс./масс.) пропионилхлорида, предпочтительно от 5 до 15 частей. Через 2-6 час, предпочтительно 4-5 час, перемешивания при комнатной температуре реакционную смесь промывают 20% раствором гидроксида натрия. Смывы экстрагируют дихлорэтаном 2×(50-80) частей, предпочтительно 65-70 частей. Объединенную органическую фазу сушат над сульфатом натрия и концентрируют с получением фентанила. Сырое соединение перекристаллизовывают из петролейного эфира (60-80°C) с получением бесцветных кристаллов чистого фентанила, имеющего т.пл. 82-83°C.

ПРИМЕР 1

В трехгорлую круглодонную колбу, оснащенную механической мешалкой и охлаждаемым водой холодильником, добавляют 15,36 г (0,10 моль) моногидрата 4-пиперидонгидрохлорида и 20,95 г (0,255 моль) анилина. К этой смеси добавляют 26,14 г (0,40 моль) цинка и 120 г (2,00 моль) 90% уксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 час и при 50-70°C в течение 12 час. Затем добавляют к реакционной смеси воду и фильтруют. Добавляют к фильтрату колотый лед и нейтрализуют избытком водного раствора гидроксида натрия. Сырой 4-анилинопиперидин получают фильтрованием.

В двугорлую круглодонную колбу, оснащенную холодильником, добавляют 17,6 г (0,10 моль) 4-анилинопиперидина, полученного на стадии 1, и 50 мл 100% гидроксида натрия. Реакционную смесь нагревают до 120°C и затем добавляют 37 г (0,2 моль) 2-фенетилбромида. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 час. По завершении взаимодействия реакционную смесь выливают в воду со льдом. Сырой продукт получают фильтрованием и перекристаллизовывают из петролейного эфира (60-80°C) с получением бесцветных кристаллов 4-анилино-N-фенетилпиперидина.

В двугорлую круглодонную колбу, оснащенную холодильником, воронкой для выравнивания давления и защитной хлоркальциевой трубкой, помещают раствор 28,0 г (0,10 моль) 4-анилино-N-фенетилпиперидина, полученного на стадии II, в 55 мл дихлорэтана. К этому раствору добавляют по каплям через воронку для выравнивания давления 9,25 г (0,10 моль) пропионилхлорида при постоянном перемешивании. По завершении добавления смесь еще перемешивают в течение 5 час. По завершении взаимодействия реакционную смесь промывают 20% раствором гидроксида натрия. Водную фазу экстрагируют дихлорметаном 2×50 мл. Объединенный органический экстракт сушат над сульфатом натрия и концентрируют с получением сырого фентанила. Сырой продукт перекристаллизовывают из петролейного эфира (60-80°C) с получением бесцветных кристаллов чистого фентанила, имеющего т.пл. 82-83°C.

ПРИМЕР 2

В трехгорлую круглодонную колбу, оснащенную механической мешалкой и охлаждаемым водой холодильником, добавляют 15,36 г (0,10 моль) моногидрата 4-пиперидонгидрохлорида и 9,3 г (0,10 моль) анилина. К этой смеси добавляют 6,5 г (0,10 моль) цинка и 0,6 г (0,10 моль) 90% уксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 час и при 50-70°C в течение 24 час. Затем добавляют к реакционной смеси воду и фильтруют. Добавляют к фильтрату колотый лед и нейтрализуют избытком водного раствора гидроксида натрия. Сырой 4-анилинопиперидин получают фильтрованием.

В двугорлую круглодонную колбу, оснащенную холодильником, добавляют 17,6 г (0,10 моль) 4-анилинопиперидина, полученного на стадии 1, и 100 мл 100% гидроксида натрия. Реакционную смесь нагревают до 140°C и затем добавляют 18,5 г (0,1 моль) 2-фенетилбромида. Реакционную смесь перемешивают в течение 4 час. По завершении взаимодействия реакционную смесь выливают в воду со льдом. Сырой продукт получают фильтрованием и перекристаллизовывают из петролейного эфира (60-80°C) с получением бесцветных кристаллов 4-анилино-N-фенетилпиперидина.

В двугорлую круглодонную колбу, оснащенную холодильником, воронкой для выравнивания давления и защитной хлоркальциевой трубкой, помещают раствор 28,0 г (0,10 моль) 4-анилино-N-фенетилпиперидина, полученного на стадии II, в 100 мл дихлорэтана. К этому раствору добавляют по каплям через воронку для выравнивания давления 18,5 г (0,20 моль) пропионилхлорида при постоянном перемешивании. По завершении добавления смесь еще перемешивают в течение 1 час. По завершении взаимодействия реакционную смесь промывают 20% раствором гидроксида натрия. Водную фазу экстрагируют дихлорметаном 2×100 мл. Объединенный органический экстракт сушат над сульфатом натрия и концентрируют с получением сырого фентанила. Сырой продукт перекристаллизовывают из петролейного эфира (60×80°C) с получением бесцветных кристаллов чистого фентанила, имеющего т.пл. 82-83°C.

ПРИМЕР 3

В трехгорлую круглодонную колбу, оснащенную механической мешалкой и охлаждаемым водой холодильником, добавляют 15,36 г (0,10 моль) моногидрата 4-пиперидонгидрохлорида и 16,43 г (0,2 моль) анилина. К этой смеси добавляют 130 г (2,0 моль) цинка и 120 г (2,00 моль) 90% уксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 час и при 50-70°C в течение 24 час. Затем добавляют к реакционной смеси воду и фильтруют. Добавляют к фильтрату колотый лед и нейтрализуют избытком водного раствора гидроксида натрия. Сырой 4-анилинопиперидин получают фильтрованием.

В двугорлую круглодонную колбу, оснащенную холодильником, добавляют 17,6 г (0,10 моль) 4-анилинопиперидина, полученного на стадии 1, и 50 мл 100% гидроксида натрия. Реакционную смесь нагревают до 60°C и затем добавляют 27,75 г (0,15 моль) 2-фенетилбромида. Реакционную смесь перемешивают в течение 5 час. По завершении взаимодействия реакционную смесь выливают в воду со льдом. Сырой продукт получают фильтрованием и перекристаллизовывают из петролейного эфира (60-80°C) с получением бесцветных кристаллов 4-анилино-N-фенетилпиперидина.

В двугорлую круглодонную колбу, оснащенную холодильником, воронкой для выравнивания давления и защитной хлоркальциевой трубкой, помещают раствор 28,0 г (0,10 моль) 4-анилино-N-фенетилпиперидина, полученного на стадии II, в 150 мл дихлорэтана. К этому раствору добавляют по каплям через воронку для выравнивания давления 9,25 г (0,10 моль) пропионилхлорида при постоянном перемешивании. По завершении добавления смесь еще перемешивают в течение 10 час. По завершении взаимодействия реакционную смесь промывают 20% раствором гидроксида натрия. Водную фазу экстрагируют дихлорметаном 2×100 мл. Объединенный органический экстракт сушат над сульфатом натрия и концентрируют с получением сырого фентанила. Сырой продукт перекристаллизовывают из петролейного эфира (60-80°C) с получением бесцветных кристаллов чистого фентанила, имеющего т.пл. 82-83°C.