ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

новые соединения

Классы МПК:C07D211/58 в положении 4
C07D207/14  атомы азота, не входящие в нитрогруппы
A61K31/445  не конденсированные пиперидины, например пиперокаин
A61P11/00 Лекарственные средства для лечения дыхательной системы
A61P29/00 Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)
Автор(ы):, ,
Патентообладатель(и):АстраЗенека АБ (SE)
Приоритеты:
подача заявки:
2001-06-14
публикация патента:

Изобретение относится к применению соединений общей формулы (I)

новые соединения, патент № 2419608

где m представляет собой 0, 1, 2 или 3; каждый R1 независимо представляет собой галоген, циано, гидроксил, С36циклоалкил, C 16алкокси, C16галогеноалкил, С16галогеноалкокси, -NR9R 10, С16алкилтио, С1 6алкилкарбонил, фенил или C16алкил; Z1 представляет собой связь или группу (CH2 )q, где q представляет собой 1 или 2; Z2 представляет собой связь или группу СН2 при условии, что оба Z1 и Z2 одновременно не представляют собой связь; Q представляет собой атом кислорода или серы либо группу СН2 или NH; R2 представляет собой группу

новые соединения, патент № 2419608

n представляет собой 0; каждый R4 , R5, R6 и R7 независимо представляет собой атом водорода или C16алкильную группу, либо R4, R5, R6 и R 7 вместе представляют собой C14 алкиленовую цепь, связывающую два атома углерода, к которым они присоединены, с образованием 4-7-членного насыщенного карбоцикла, либо каждый R5, R6 и R7 представляет собой атом водорода и R4 и R8 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5-6-членный насыщенный карбоцикл; R8 представляет собой атом водорода, C16алкильную группу или он связан с R 4, как определено выше; каждый R9 и R10 независимо представляет собой атом водорода; R15 представляет собой -OC(O)NR17R18 или -NHC(O)R 20; t представляет собой 0, 1, 2 или 3; каждый R16 независимо представляет собой галоген, циано, гидроксил, С 36циклоалкил, С16алкокси, C16галогеноалкил, C1-C 6галогеноалкокси, -NR21R22, С 16алкилтио, С16алкилкарбонил, фенил или C16алкил; каждый R17 и R18 независимо представляет собой атом водорода или С16алкильную группу; R20 представляет собой группу С16алкил, С36циклоалкил, С56 циклоалкенил, фенил либо 5-6-членную азотсодержащую гетероциклическую кольцевую систему, которая может быть замещена C1 6алкилом; каждый R21 и R22 независимо представляет собой атом водорода; либо к их фармацевтически приемлемым солям или сольватам в изготовлении лекарственного средства для использования в лечении воспалительного заболевания. Изобретение относится также к применению соединений формулы (I) в изготовлении лекарственного средства для использования в лечении заболевания дыхательных путей. Технический результат - применение биологически активных соединений, способных модулировать активность CCR1 рецептора. 2 н. и 22 з.п. ф-лы.

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, способам их получения, содержащим их фармацевтическим композициям и их применению в терапии.

Хемокины играют важную роль в иммунных и воспалительных ответах при различных заболеваниях и расстройствах, включающих в себя астму и аллергические заболевания, а также аутоиммунные патологии, такие как ревматоидный артрит и атеросклероз. Эти небольшие секретируемые молекулы представляют собой увеличивающееся надсемейство белков массой 8-14 кДа, характеризуемых консервативным фрагментом из четырех цистеинов. Надсемейство хемокинов можно разделить на две основные группы, обладающие характерными структурными фрагментами: семейства Cys-X-Cys (С-Х-С) и Cys-Cys (C-C). Их различают на основании единственной аминокислотной вставки между NH-проксимальной парой цистеиновых остатков и идентичности последовательностей.

Хемокины С-Х-С включают в себя несколько сильных хемоаттрактантов и активаторов нейтрофилов, таких как интерлейкин-8 (ИЛ-8) и нейтрофил-активирующий пептид 2 (NAP-2).

Хемокины C-C включают в себя сильные хемоаттрактанты моноцитов и лимфоцитов, но не нейтрофилов, такие как моноцитарные хемотаксические белки человека 1-3 (МСР-1, МСР-2 и МСР-3), RANTES (регулируемый активацией фактор, экспрессируемый и секретируемый нормальными Т-клетками), эотаксин и макрофагальные воспалительные белки 1новые соединения, патент № 2419608 и 1новые соединения, патент № 2419608 (М1Р-1новые соединения, патент № 2419608 и М1Р-1новые соединения, патент № 2419608 ).

Исследования продемонстрировали, что действия хемокинов опосредованы подсемействами рецепторов, сопряженных с G-белком, среди которых имеются рецепторы, обозначенные CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3 и CXCR4. Эти рецепторы представляют собой хорошие мишени для разработки лекарств, поскольку агенты, которые модулируют эти рецепторы, могут быть полезны в лечении расстройств и заболеваний, таких как расстройства и заболевания, упомянутые выше.

Поэтому в соответствии с настоящим изобретением предложено соединение общей формулы

новые соединения, патент № 2419608

где m представляет собой 0, 1, 2 или 3;

каждый R1 независимо представляет собой галоген, циано, нитро, карбоксил, гидроксил, С36циклоалкил, C16алкокси, C16алкоксикарбонил, C1 6алогеноалкил, С16алогеноалкокси, -NR9R10, С36циклоалкиламино, С16алкилтио, С16 алкилкарбонил, C16алкилкарбониламино, сульфонамидо (-SO2NH2), С1 6алкилсульфонил, -C(О)NR11R12, -NR 13C(О)-(NH)pR14, фенил или С 16алкил, возможно замещенный карбоксилом или С16алкоксикарбонилом;

р представляет собой 0 или 1;

Z1 представляет собой связь или группу (CH2)q, где q представляет собой 1 или 2;

Z2 представляет собой связь или группу СН2, при условии, что оба Z1 и Z2 одновременно не представляют собой связь;

Q представляет собой атом кислорода или серы либо группу СН2 или NH;

R2 представляет собой группу

новые соединения, патент № 2419608 ;

n представляет coбой 0, 1 или 2;

каждый R3 у независимо представляет собой C16алкильную, С16алкоксикарбонильную, -СН2ОН или карбоксильную группу;

каждый R4, R5, R6 и R7 независимо представляет собой атом водорода или С16 алкильную группу, либо R4, R5, R6 и R7 вместе представляют собой С1 4алкиленовую цепь, связывающую два атома углерода, к которым они присоединены, с образованием 4-7-членного насыщенного карбоцикла, либо каждый R5, R6 и R7 представляет собой атом водорода, и R4 и R8 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5-6-членный насыщенный карбоцикл;

R8 представляет собой атом водорода, C16алкильную группу или он связан с R4, как определено выше;

каждый R9 и R10 независимо представляет собой атом водорода или С16алкильную группу либо R9 и R10 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный насыщенный гетероцикл;

каждый R11 и R12 независимо представляет собой атом водорода или С16алкильную группу, возможно замещенную С16алкоксикарбонилом;

R13 представляет собой атом водорода или С16 алкильную группу;

R14 представляет собой атом водорода или С16алкильную группу, возможно замещенную карбоксилом, С1 6алкокси или С16алкоксикарбонилом;

R15 представляет собой карбоксил, C 16алкокси, С16алкилкарбонил, С16алкоксикарбонил, С1 6алкоксикарбонилС16алкил или группу -NR17R18, -NHSO2CH3 , -C(O)NR17R18, -NHC(O)NR17R 18, -OC(O)NR17R18, -OCH2 C(O)NR17R18, -NHC(O)OR19 или -NHC(O)R20;

t представляет собой 0, 1, 2 или 3;

каждый R16 независимо представляет собой галоген, циано, нитро, карбоксил, гидроксил, С36циклоалкил, С16алкокси, C16алкоксикарбонил, С1 6алогеноалкил, C16алогеноалкокси, -NR21R22, С36циклоалкиламино, C16алкилтио, C16 алкилкарбонил, C16алкилкарбониламино, сульфонамидо (-SO2NH2), C1 6алкилсульфонил, -C(O)NR23R24, -NR 25C(O)(NH)vR26, фенил или C16алкил, возможно замещенный карбоксилом или C 16алкоксикарбонилом;

каждый R17 и R18 независимо представляет собой атом водорода или С16алкильную группу, возможно замещенную карбоксилом или C16 алкоксикарбонилом, либо R17 и R18 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный насыщенный гетероцикл;

R19 представляет собой атом водорода или C16алкильную группу, возможно замещенную карбоксилом или C1 6алкоксикарбонилом;

R20 представляет собой группу C16алкил, С2 6алкенил, С36циклоалкил, адамантил, С56циклоалкенил, фенил либо насыщенную или ненасыщенную 5-10-членную гетероциклическую кольцевую систему, включающую в себя по меньшей мере один гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, каждая из которых может быть возможно замещена одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из нитро, гидроксила, оксо, галогена, карбоксила, C16алкила, C16алкокси, C 16алкилтио, C16алкилкарбонила, C16алкоксикарбонила, фенила и -NHC(O)-R 27;

каждый R21 и R22 независимо представляет собой атом водорода или C16алкильную группу либо R21 и R22 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный насыщенный гетероцикл;

каждый R 23 и R24 независимо представляет собой атом водорода или C16алкильную группу, возможно замещенную С16алкоксикарбонилом;

v представляет собой 0 или 1;

R25 представляет собой атом водорода или С16алкильную группу;

R26 представляет собой атом водорода или С16алкильную группу, возможно замещенную карбоксилом, С16алкокси или С16алкоксикарбонилом, и

R27 представляет собой С16 алкил, амино (-NH2) или фенильную группу;

либо его фармацевтически приемлемые соль или сольват.

Применительно к настоящему описанию алкильная замещающая группа или алкильная группировка в замещающей группе может быть линейной или разветвленной. Когда R9 и R10 (или R17 и R18 или R21 и R22 ) представляют собой насыщенный гетероцикл, понятно, что единственный присутствующий гетероатом представляет собой атом азота, к которому присоединены R9 и R10 (или R17 и R18, или R21 и R22). В определении R20 следует отметить, что насыщенная или ненасыщенная 5-10-членная гетероциклическая кольцевая система может быть алифатической или ароматической.

Целое число m предпочтительно представляет собой 1 или 2.

Каждый R1 независимо представляет собой галоген (например, хлор, фтор, бром или иод), циано, нитро, карбоксил, гидроксил, С36циклоалкил (циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил), С16-, предпочтительно С14алкокси (например, метокси, этокси, н-пропокси или н-бутокси), С16-, предпочтительно С14алкоксикарбонил (например метоксикарбонил или этоксикарбонил), С16-, предпочтительно С14алогеноалкил (например, трифторметил), С16-, предпочтительно С1 4алогеноалкокси (например, трифторметокси), -NR9 R10, С36циклоалкиламино (например, циклопропиламино, циклобутиламино, циклопентиламино или циклогексиламино), С16-, предпочтительно С1 4алкилтио (например, метилтио или этилтио), С16-, предпочтительно С14алкилкарбонил (например, метилкарбонил, этилкарбонил, н-пропилкарбонил, изопропилкарбонил, н-бутилкарбонил, н-пентилкарбонил или н-гексилкарбонил), С 16-, предпочтительно С14 алкилкарбониламино (например, метилкарбониламино или этилкарбониламино), сульфонамидо, С16-, предпочтительно С 14алкилсульфонил (например, метилсульфонил, этилсульфонил, н-пропилсульфонил, изопропилсульфонил, н-бутилсульфонил, н-пентилсульфонил или н-гексилсульфонил), -C(O)NR11 R12, -NR13C(O)-(NH)pR14 , фенил или С16-, предпочтительно С 14алкил (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил), возможно замещенный карбоксилом или С16 -, предпочтительно С14алкоксикарбонилом (например, метоксикарбонилом или этоксикарбонилом).

Наиболее предпочтительно каждый R1 независимо представляет собой галоген (в частности, хлор или фтор), циано, нитро, С 16алкокси (в частности, метокси), С16алкилкарбонил (в частности, метилкарбонил) или С16алкилкарбониламино (в частности, метилкарбониламино). Каждый R1, в частности, представляет собой атом галогена.

Q предпочтительно представляет собой атом кислорода.

Каждый R3 независимо представляет собой С16-, предпочтительно С1 4алкил (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил), С1 6-, предпочтительно С14алкоксикарбонил (например, метоксикарбонил или этоксикарбонил), -CH2 OH или карбоксильную группу. Предпочтительно R3 представляет собой метил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, -CH2 OH или карбоксильную группу.

Каждый R4 , R5, R6 и R7 независимо представляет собой атом водорода или С16-, предпочтительно С14алкил (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил), либо R4, R5, R6 и R7 вместе представляют собой С14алкиленовую цепь, связывающую два атома углерода, к которым они присоединены, с образованием 4-7-членного насыщенного карбоцикла (например, циклогексила или предпочтительно циклопентила), либо каждый R 5, R6 и R7 представляет собой атом водорода, и R4 и R8 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5-6-членный насыщенный карбоцикл (предпочтительно циклопентил).

R8 представляет собой атом водорода, С16-, предпочтительно С14алкильную группу (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил) или он связан с R4, как определено выше.

Каждый R9 и R10 независимо представляет собой атом водорода или C16 -, предпочтительно С14алкильную группу (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил), либо R9 и R 10 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный насыщенный гетероцикл (предпочтительно пирролидинил или пиперидинил).

Каждый R11 и R 12 независимо представляет собой атом водорода или С 16-, предпочтительно С14 алкильную группу (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил), возможно замещенную С16-, предпочтительно С 14алкоксикарбонильной замещающей группой.

R13 представляет собой атом водорода или С16-, предпочтительно С1 4алкильную группу (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил).

R14 представляет собой атом водорода или С16, предпочтительно С14алкильную группу (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил), возможно замещенную карбоксилом, С16-, предпочтительно С 14алкокси или С16-, предпочтительно С14алкоксикарбонилом.

R15 представляет собой карбоксил С 16-, предпочтительно С14 алкокси (например, метокси, этокси, н-пропокси или н-бутокси), С16-, предпочтительно С1 4алкилкарбонил (например, метилкарбонил, этилкарбонил, н-пропилкарбонил, изопропилкарбонил, н-бутилкарбонил, н-пентилкарбонил или н-гексилкарбонил), С16-, предпочтительно С14алкоксикарбонил (например, метоксикарбонил или этоксикарбонил), С16алкоксикарбонилС 16алкил, предпочтительно С1 4алкоксикарбонилС14алкил (например, метоксикарбонилметил или метоксикарбонилэтил), или группу -NR 17R18, -NHSO2CH3, -C(O)NR 17R18, -NHC(O)NR17R18, -OC(O)NR17R18, -OCH2C(O)NR 17R18, -NHC(O)OR19 или -NHC(O)R 20.

Предпочтительно R15 представляет собой С14алкокси (в частности, метокси), С14алкилкарбонил (в частности, метилкарбонил или этилкарбонил), С14алкоксикарбонилС 14алкил (в частности, метоксикарбонилметил или метоксикарбонилэтил), -C(O)NR17R18, -NHSO2CH3, -NHC(O)NR17R 18 или, в особенности, -NHC(O)R20.

Каждый R16 независимо представляет собой галоген (например, хлор, фтор, бром или иод), циано, нитро, карбоксил, гидроксил, С36циклоалкил (циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил), С16-, предпочтительно С14алкокси (например, метокси, этокси, н-пропокси или н-бутокси), С16-, предпочтительно С14алкоксикарбонил (например, метоксикарбонил или этоксикарбонил), С16-, предпочтительно С14алогеноалкил (например, трифторметил), С16-, предпочтительно С1 4алогеноалкокси (например, трифторметокси), -NR21 R22, С36циклоалкиламино (например, циклопропиламино, циклобутиламино, циклопентиламино или циклогексиламино), С16-, предпочтительно С1 4алкилтио (например, метилтио или этилтио), С16-, предпочтительно С14алкилкарбонил (например, метилкарбонил, этилкарбонил, н-пропилкарбонил, изопропилкарбонил, н-бутилкарбонил, н-пентилкарбонил или н-гексилкарбонил), С 16-, предпочтительно С14 алкилкарбониламино (например, метилкарбониламино или этилкарбониламино), сульфонамидо, С16-, предпочтительно С 14алкилсульфонил (например, метилсульфонил, этилсульфонил, н-пропилсульфонил, изопропилсульфонил, н-бутилсульфонил, н-пентилсульфонил или н-гексилсульфонил), -C(O)NR23 R24, -NR25C(O)-(NH)vR26 , фенил или С16-, предпочтительно С 14алкил (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил), возможно замещенный карбоксилом или С16 -, предпочтительно С14алкоксикарбонилом (например, метоксикарбонилом или этоксикарбонилом).

Предпочтительно, каждый R16 независимо представляет собой галоген (в частности, хлор или фтор), циано, С14алкокси (в частности, метокси), С1 4алкоксикарбонил (в частности, метоксикарбонил), С 14алогеноалкил (в частности, трифторметил), С14алкилкарбонил (в частности, метилкарбонил), фенил или С14алкил (например, метил или трет-бутил).

Каждый R17 и R18 независимо представляет собой атом водорода или С16-, предпочтительно С14алкильную группу (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил), возможно замещенную карбоксилом или более предпочтительно С16 -, предпочтительно С14алкоксикарбонилом, в особенности метоксикарбонилом, либо R17 и R 18 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный насыщенный гетероцикл (предпочтительно пирролидинил или пиперидинил).

R19 представляет собой атом водорода или С16-, предпочтительно C14алкильную группу (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил), возможно замещенную карбоксилом или более предпочтительно С16-, предпочтительно С1 4алкоксикарбонилом, в особенности метоксикарбонилом.

R20 представляет собой С1 6-, предпочтительно С15алкильную группу (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил), С2 6-, предпочтительно С24алкенил, С36циклоалкил (циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил), адамантил, C5 6циклоалкенил, фенил либо насыщенную или ненасыщенную 5-10-членную гетероциклическую кольцевую систему, включающую в себя по меньшей мере один гетероатом (например, один, два, три или четыре гетероатома), выбранный из азота, кислорода и серы, каждая из которых может быть возможно замещена одним или более чем одним (например, одним, двумя, тремя или четырьмя) заместителем, независимо выбранным из нитро, гидроксила, оксо, галогена (например, фтора, хлора, брома или иода), карбоксила, С16-, предпочтительно С14алкила (например, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, трет-бутила, н-пентила или н-гексила), С16-, предпочтительно С1 4алкокси (например, метокси, этокси, н-пропокси или н-бутокси), С16-, предпочтительно С1 4алкилтио (например, метилтио или этилтио), С16-, предпочтительно С14алкилкарбонила (например, метилкарбонила, этилкарбонила, н-пропилкарбонила, изопропилкарбонила, н-бутилкарбонила, н-пентилкарбонила или н-гексилкарбонила), С16-, предпочтительно С1 4алкоксикарбонила (например, метоксикарбонила или этоксикарбонила), фенила и -NHC(O)-R27.

Насыщенная или ненасыщенная 5-10-членная гетероциклическая кольцевая система может быть моноциклической или полициклической (например, бициклической) и может включать в себя до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. Примеры кольцевых систем, которые могут использоваться, включают в себя пирролидинил, пиперидинил, пиразолил, тиазолидинил, тиенил, изоксазолил, тиадиазолил, пирролил, фуранил, тиазолил, индолил, хинолинил, бензимидазолил, триазолил, тетразолил или пиридинил.

Каждый R21 и R22 независимо представляет собой атом водорода или С16-, предпочтительно С14алкильную группу (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил), либо R21 и R22 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный насыщенный гетероцикл (предпочтительно пирролидинил или пиперидинил).

Каждый R23 и R24 независимо представляет собой атом водорода или С16-, предпочтительно С14алкильную группу (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил), возможно замещенную С16 -, предпочтительно С14алкоксикарбонильной замещающей группой.

R25 представляет собой атом водорода или С16-, предпочтительно С14алкильную группу (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил).

R26 представляет собой атом водорода или С16-, предпочтительно С14алкильную группу (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил), возможно замещенную карбоксилом, С16-, предпочтительно С14алкокси или С16-, предпочтительно С14алкоксикарбонилом.

R27 представляет собой С16-, предпочтительно С14алкильную группу (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил), амино или фенильную группу.

Предпочтительные соединения по данному изобретению включают в себя следующие:

N-[2-(3-{[1-(3,4-дихлорбензилпиперидинил]аминогидроксипропокси)фенил]ацетамид,

N-[5-хлор-2-(3-{[1-(3,4-дихлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)фенил]ацетамид,

N-[2-(3-{[1-(3,4-дихлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)-5-метилфенил]ацетамид,

N-[4-(3-{[1-(3,4-дихлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)[1,1новые соединения, патент № 2419608 -дифенил]-3-ил]ацетамид,

N-[3-ацетил-2-(3-{[1-(3,4-дихлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)-5-метилфенил]ацетамид,

N-[2-(3-{[1-(3,4-дихлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)-4-фторфенил]ацетамид,

N-[2-(3-{[1-(3,4-дихлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)-5-фторфенил]ацетамид,

N-[2-(3-{[1-(3,4-дихлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)-5-цианофенил]ацетамид,

N-[2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)фенил]ацетамид,

N-[2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-гидроксипропокси)фенил]изобутирамид,

N-[2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)фенил]-2,2-диметилпропионамид,

N-[5-хлор-2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)фенил]ацетамид,

N-[2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)-5-метилфенил]ацетамид,

N-[2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)-4-метилфенил]ацетамид,

N-[2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)-4-фторфенил]ацетамид,

N-[2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)-5-цианофенил]ацетамид,

би(трифторацетат) N-(2-{[(2S)-3-({-[(4-хлорфенил)метил]-4-пиперидинил}амино)-2-гидроксипропил]окси}фенил)ацетамида,

N-(2-{(2R)-3-[1-(4-хлорбензил)пиперидин-4-иламино]-2-гидрокси-2-метилпропокси}-фенил)ацетамид,

N-(2-{[3-({1-[(4-хлорфенил)метил]-4-пиперидинил}амино)-2-гидрокси-2-метилпропил]окси}фенил)ацетамид,

N-(2-{(2S)-3-[1-(4-хлорбензил)пиперидин-4-иламино]-2-гидрокси-2-метилпропокси}-фенил)ацетамид,

N-{2-[((2S)-3-{[1-(4-фторбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропил)окси]фенил}ацетамид,

N-{2-[((2S)-3-{[1-(4-хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропил)окси]-4-фторфенил}ацетамид,

N-{4-фтор-2-[((2S)-3-{[1-(4-фторбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропил)окси]фенил}ацетамид,

N-{2-[((2S)-3-{[(3S)-1-(4-хлорбензил)пирролидинил]амино}-2-гидроксипропил)окси]-4-фторфенил}ацетамид,

N-{2-[((2S)-3-{[(3R)-1-(4-хлорбензил)пирролидинил]амино}-2-гидроксипропил)окси]-4-фторфенил}ацетамид,

N-[2-(3-{[1-(4-фторбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидрокси-2-метилпропокси)фенил]ацетамид,

N-[2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидрокси-2-метилпропокси)-4-фторфенил]ацетамид,

N-[4-фтор-2-(3-{[1-(4-фторбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидрокси-2-метилпропокси)фенил]ацетамид,

N-[2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)-4-метилфенил]ацетамид,

N-[2-(3-{[1-(4-фторбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)-4-метилфенил]ацетамид,

N-[2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)фенил]бензамид,

N-[2-(3-{[1-(4-фторбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)фенил]бензамид,

N-[2-(3-{[(3S)-1-(4-хлорбензил)пирролидинил]амино}-2-гидроксипропокси)фенил]бензамид,

N-[2-(3-{[(3R)-1-(4-хлорбензил)пирролидинил]амино}-2-гидроксипропокси)фенил]бензамид,

N-[2-(3-{[1-(4-бромбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)фенил]бензамид,

N-[2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидрокси-2-метилпропокси)фенил]бензамид,

N-[2-(3-{[1-(4-фторбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидрокси-2-метилпропокси)фенил]бензамид,

N-[2-(3-{[(3R)-1-(4-хлорбензил)пирролидинил]амино}-2-гидрокси-2-метилпропокси)фенил]бензамид,

N-[2-(3-{[1-(4-бромбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидрокси-2-метилпропокси)фенил]бензамид,

N-[2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)-4-метоксифенил]ацетамид,

N-[2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)-6-фторфенил]ацетамид,

N-[2-фтор-6-(3-{[1-(4-фторбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)фенил]ацетамид,

2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидрокси-2-метилпропокси)-N-метилбензамид,

N-(2-{3-[1-(3,4-дихлорбензил)пиперидин-4-иламино]-2-гидроксипропокси}-фенил)бензамид,

N-(2-{3-[1-(3-хлор-4-фторбензил)пиперидин-4-иламино]-2-гидроксипропокси}фенил)бензамид,

N-(2-{3-[1-(3,4-дифторбензил)пиперидин-4-иламино]-2-гидроксипропокси}-фенил)бензамид,

N-(2-{3-[1-(3,4-дихлорбензил)пиперидин-4-иламино]-2-гидроксипропокси}-6-метилфенил)ацетамид,

N-(2-{3-[1-(4-фторбензил)пиперидин-4-иламино]-2-гидроксипропокси}-6-метилфенил)ацетамид,

N-(2-{3-[1-(4-бромбензил)пиперидин-4-иламино]-2-гидрокси-2-метилпропокси}фенил)ацетамид,

N-(2-{3-[1-(3,4-дихлорбензил)пиперидин-4-иламино]-2-гидрокси-2-метилпропокси}-фенил)ацетамид,

N-(2-{3-[1-(3-хлор-4-фторбензил)пиперидин-4-иламино]-2-гидрокси-2-метилпропокси}фенил)ацетамид,

N-(2-{3-[1-(3,4-дифторбензил)пиперидин-4-иламино]-2-гидрокси-2-метилпропокси}-фенил)ацетамид,

2-{3-[1-(4-бромбензил)пиперидин-4-иламино]-2-гидроксипропокси}-N-метилбензамид,

2-{3-[1-(3,4-дихлорбензил)пиперидин-4-иламино]-2-гидроксипропокси}-N-метилбензамид,

2-{3-[1-(4-хлорбензил)пиперидин-4-иламино]-2-гидроксипропокси}-N-метилбензамид,

2-{3-[1-(4-фторбензил)пиперидин-4-иламино]-2-гидроксипропокси}-N-метилбензамид,

(2-{3-[1-(4-бромбензил)пиперидин-4-иламино]-2-гидроксипропокси}фенил)амид 3,5-диметил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты,

(2-{3-[1-(3-хлорбензил)-пиперидин-4-иламино]-2-гидроксипропокси}фенил)амид 3,5-диметил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты,

(2-{3-[1-(3-фторбензил)-пиперидин-4-иламино]-2-гидроксипропокси}фенил)амид 3,5-диметил-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты,

N-(2-{3-[1-(4-бромбензил)пиперидин-4-иламино]-2-гидроксипропокси}-фенил)ацетамид,

N-(2-{3-[1-(3-хлор-4-фторбензил)пиперидин-4-иламино]-2-гидроксипропокси}-фенил)ацетамид,

N-(2-{3-[1-(3,4-дифторбензил)пиперидин-4-иламино]-2-гидроксипропокси}-фенил)ацетамид и

N-(2-{3-[1-(4-фторбензил)пиперидин-4-иламино]-2-гидроксипропокси}-фенил)ацетамид.

Согласно настоящему изобретению также предложен способ получения соединения формулы (I), как оно определено выше, при котором

(а) соединение общей формулы

новые соединения, патент № 2419608

где m, n, Z1, Z2 , R1 и R3 являются такими, как определено в формуле (I),

подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

новые соединения, патент № 2419608

где Q, R2, R4, R 5, R6, R7 и R8 являются такими, как определено в формуле (I), или

(б) соединение общей формулы

новые соединения, патент № 2419608

где m, n, Z1, Z2 , R1, R3, R4, R5, R6, R7 и R8 являются такими, как определено в формуле (I), подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

новые соединения, патент № 2419608

где L1 представляет собой атом водорода или уходящую группу (например Li, когда Q представляет собой CH2), a Q и R2 являются такими, как определено в формуле (I), или

(в) соединение общей формулы

новые соединения, патент № 2419608

где m, n, Z1, Z2 , R1 и R3 являются такими, как определено в формуле (I),

подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

новые соединения, патент № 2419608

где Q, R2, R4, R 5, R6, R7 и R8 являются такими, как определено в формуле (I),

и, возможно, после (а), (б) или (в) превращают соединение формулы (I) в еще одно соединение формулы (I) и/или образуют фармацевтически приемлемые соль или сольват соединения формулы (I).

Способ по данному изобретению может быть легко осуществлен в растворителе, например органическом растворителе, таком как спирт (например, метанол или этанол), углеводород (например, толуол) или ацетонитрил, при температуре например 15°С или выше, такой как температура, находящаяся в диапазоне от 20 до 120°С.

Соединения формул (II), (III), (IV), (V), (VI) и (VII) или имеются в продаже, хорошо известны из литературы, или могут быть легко получены с использованием известных способов.

Соединения формулы (I) могут быть превращены в дополнительные соединения формулы (I) с использованием стандартных способов. Например, соединение формулы (I), где R15 представляет собой -NHC(O)СН3, может быть превращено в еще одно соединение формулы (I), где R15 представляет собой -NH2, путем реакции гидролиза в присутствии соляной кислоты.

Специалисту в данной области техники понятно, что в способе по настоящему изобретению в исходных реактивах или промежуточных соединениях может потребоваться защита защитными группами некоторых функциональных групп, таких как гидроксильная или аминогруппа. Таким образом, получение соединений формулы (I) может включать в себя на подходящей стадии удаление одной или более чем одной защитной группы.

Введение и удаление защиты с функциональных групп описано в "Protective Groups in Organic Chemistry", edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) и "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd edition, T.W.Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991).

Соединения формулы (I) выше могут быть превращены в их фармацевтически приемлемые соль или сольват, предпочтительно соль присоединения кислоты, такую как гидрохлорид, гидробромид, фосфат, ацетат, фумарат, малеат, тартрат, цитрат, оксалат, метансульфонат или пара-толуолсульфонат.

Соединения формулы (I) способны существовать в стереоизомерных формах. Понятно, что данное изобретение охватывает применение всех геометрических и оптических изомеров соединений формулы (I) и их смесей, включая рацематы. Применение таутомеров и их смесей также составляет аспект настоящего изобретения. Предпочтительные оптические изомеры представляют собой (S)-энантиомеры.

Соединения формулы (I) обладают активностью в качестве фармацевтических препаратов, в частности в качестве модуляторов активности хемокиновых рецепторов (в частности, рецептора хемокина МIР-1новые соединения, патент № 2419608 ), и могут применяться в лечении аутоиммунных, воспалительных, пролиферативных, гиперпролиферативных заболеваний и иммунологически опосредованных заболеваний, включающих в себя отторжение трансплантированных органов или тканей и синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД).

Примеры этих состояний представляют собой:

(1) (респираторный тракт) заболевания дыхательных путей, включающие в себя хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), такое как необратимое ХОЗЛ; астму, такую как бронхиальная, аллергическая, наследственная, приобретенная и пылевая астма, в частности хроническая или застарелая астма (например, поздняя астма и гиперчувствительность дыхательных путей); бронхит; острый, аллергический, атрофический ринит и хронический ринит, включающий в себя хронический ринит с образованием казеозных масс, гипертрофический ринит, гнойный ринит, сухой ринит и медикаментозный ринит; пленчатый ринит, включающий в себя крупозный, фибринозный и псевдомембранозный ринит, и скрофулезный ринит; сезонный ринит, включающий в себя нервный ринит (сенную лихорадку) и вазомоторный ринит; саркоидоз, экзогенный аллергический альвеолит и родственные заболевания, пневмосклероз и идиопатическую интерстициальную пневмонию;

(2) (кости и суставы) ревматоидный артрит, серонегативные спондилоартропатии (включая анкилозирующий спондилит, псориатический артрит и болезнь Рейтера), болезнь Бехчета, синдром Шегрена и системный склероз;

(3) (кожа) псориаз, атопический дерматит, контактный дерматит и другие экзематозные дерматиты, себорейная экзема, плоский лишай, пузырчатка, буллезная пузырчатка, врожденный буллезный эпидермолиз, крапивница, ангиодерматиты, васкулиты, эритемы, кожные эозинофилии, увеит, гнездная алопеция и весенний конъюнктивит;

(4) (желудочно-кишечный тракт) глютенчувствительная целиакия, проктит, эозинофильный гастроэнтерит, мастоцитоз, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, пищевые аллергии, которые имеют проявления, не связанные с кишечником, например мигрень, ринит и экзема;

(5) (другие ткани и системное заболевание) рассеянный склероз, атеросклероз, синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), красная волчанка, системная красная волчанка, тиреоидит Хашимото, тяжелая псевдопаралитическая миастения, диабет типа I, нефротический синдром, эозинофильный фасцит, синдром Джоба, лепроматозная лепра, синдром Сезари и идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура;

(6) (отторжение аллотрансплантата) острое и хроническое, например, после трансплантации почки, сердца, печени, легкого, костного мозга, кожи и роговицы; хроническая гомологичная болезнь;

(7) виды рака, в частности немелкоклеточный рак легкого (NSCLC) и сквамозная саркома;

(8) заболевания, при которых ангиогенез связан с повышенными уровнями хемокинов (например NSCLC), и

(9) муковисцидоз, удар, реперфузионное повреждение в сердце, головном мозге, периферических конечностях и сепсис.

Таким образом, согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы (I) либо его фармацевтически приемлемые соль или сольват, как они определены выше, для применения в терапии.

В еще одном аспекте согласно настоящему изобретению предложено применение соединения формулы (I) либо его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, как они определены выше, в изготовлении лекарства для применения в терапии.

Применительно к настоящему описанию термин "терапия" также включает в себя "профилактику", если не указано иначе. Термины "терапевтический" и "терапевтически" следует интерпретировать соответствующим образом.

Согласно данному изобретению также предложен способ лечения воспалительного заболевания у пациента, страдающего от указанного заболевания или имеющего риск заболеть им, при котором этому пациенту вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) либо его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, как они определены выше.

Согласно данному изобретению также предложен способ лечения заболевания дыхательных путей у пациента, страдающего от указанного заболевания или имеющего риск заболеть им, при котором этому пациенту вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) либо его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, как они определены выше.

Для вышеупомянутых терапевтических применений вводимая дозировка будет, безусловно, изменяться в зависимости от используемого соединения, способа ведения, желаемого лечения и указанного расстройства. Суточная дозировка соединения формулы (I) может находиться в диапазоне от 0,001 до 30 мг/кг.

Соединения формулы (I) и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты могут использоваться сами по себе, но, как правило, вводятся в форме фармацевтической композиции, где соединение формулы (I)/соль/сольват (активный ингредиент) находится в сочетании с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем. В зависимости от способа введения фармацевтическая композиция предпочтительно включает в себя от 0,05 до 99 мас.% (процент по массе), более предпочтительно от 0,05 до 80 мас.%, еще более предпочтительно от 0,10 до 70 мас.% и еще более предпочтительно от 0,10 до 50 мас.% активного ингредиента, причем все проценты по массе рассчитаны исходя из массы всей композиции.

Согласно настоящему изобретению также предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) либо его фармацевтически приемлемые соль или сольват, как они определены выше, в сочетании с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.

Согласно данному изобретению также предложен способ приготовления фармацевтической композиции по данному изобретению, при котором соединение формулы (I) либо его фармацевтически приемлемые соль или сольват, как они определены выше, смешивают с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.

Фармацевтические композиции можно вводить местно (например, в легкие и/или дыхательные пути или на кожу) в форме растворов, суспензий, гептафторалкановых аэрозолей и сухих порошковых препаратов или системно, например путем перорального введения в форме таблеток, капсул, сиропов, порошков или гранул, или путем парентерального введения в форме растворов или суспензий, или путем подкожного введения, или путем ректального введения в форме суппозиториев, или трансдермально.

Данное изобретение далее поясняется путем ссылки на следующие иллюстративные примеры, в которых спектры 1 H ЯМР (протонного магнитного резонанса) регистрировали с использованием Varian Unity Inova 400. Центральный пик растворителя хлороформа-d (новые соединения, патент № 2419608 н 7,27 млн-1) использовали в качестве внутреннего стандарта. Масс-спектры низкого разрешения и точное определение массы регистрировали на системе жидкостный хроматограф-масс-спектрометр (ЖХ-МС) Hewlett-Packard 1100, оборудованной ионизационными камерами химической ионизации при атмосферном давлении (APCI)/ионизацией электрораспылением (ESI). Все растворители и имеющиеся в продаже реактивы имели лабораторную чистоту, и их использовали по мере получения. Номенклатура, использованная для соединений, была образована с использованием ACD/IUPAC Name Pro.

Примеры 1-16

Исходное вещество: 1-(3,4-дихлорбензил)-4-пиперидиниламин

1) трет-Бутил-4-пиперидинилкарбамат

К раствору 1-бензил-4-пиперидинамина (13,10 г, 68,84 ммоль) в дихлорметане (100 мл) и триэтиламине (2 мл) добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (11,6 г, 53,16 ммоль) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К раствору добавляли воду и органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученный в результате остаток растворяли в этаноле. К раствору добавляли 20% гидроксид палладия (500 мг) и смесь гидрировали (аппарат Парра) при давлении водорода 50 ф/кв. дюйм изб. (349,82 кПа) в течение 48 часов. Смесь фильтровали через подушку из целита. Твердое вещество промывали двумя частями горячего этанола и концентрировали в вакууме с получением 8,85 г продукта.

Химическая ионизация при атмосферном давлении-масс-спектрометрия (ХИАД-МС): m/z 201 [МН+].

1H-ЯМР (400 МГц, CD 3OD): новые соединения, патент № 2419608 2,97-3,39 (1Н, m), 3 (2H, m), 2,55-2,62 (2H, m), 1,8-1,84 (2H, dd), 1,42 (9H, s), 1,27-1,37 (2H, m).

2) 1-(3,4-Дихлорбензил)-4-пиперидиниламин

К раствору трет-бутил-4-пиперидинилкарбамата (400 мг, 2,0 ммоль) в диметилформамиде (ДМФА) (25 мл) и триэтиламине (2 мл) добавляли 1,2-дихлор-4-(хлорметил)бензол (390 мг, 1,99 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов и затем концентрировали в вакууме. К раствору твердого вещества в дихлорметане (30 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (6 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Раствор разбавляли дихлорметаном и промывали двумя частями воды. Объединенные промывные воды обрабатывали 2 М NaOH до рН 10 и экстрагировали диэтиловым эфиром. Диэтиловый эфир сушили (Na2SO4), фильтровали и выпаривали с получением желтого остатка (300 мг, 1,16 ммоль).

ХИАД-МС: m/z 259 [МН+].

1H-ЯМР (400 МГц, CD 3OD): новые соединения, патент № 2419608 7,41 (1H, d), 7,36 (1H, шир. d), 7,13 (1Н, dd), 3,42 (2H, s), 2,97-3,01 (1H, m), 3 (2H, m), 2,55-2,62 (2H, m), 1,41-1,55 (2H, dd), 1,31-1,54 (2Н, m).

Пример 1

N-[2-(3-{[1-(3,4-Дихлорбензилпиперидинил]аминогидроксипропокси)фенил]ацетамид

Смесь N-ацетил-2-(2,3-эпоксипропокси)анилина (120 мг, 0,58 ммоль) и вышеупомянутого исходного вещества (150 мг, 0,58 ммоль) в этаноле (10 мл 99,5%) кипятили с обратным холодильником в течение 3 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, получившийся в результате остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол 15:1) с получением 108 мг указанного в заголовке соединения в виде смолы. Добавление 1,0 М эфирного раствора HCl позволило получить продукт в виде белого твердого вещества.

ХИАД-МС: m/z 466 [МН+].

1H-ЯМР (400 МГц, CD3CD): новые соединения, патент № 2419608 8,0 (1H, dd), 7,5 (1H, d), 7,45 (1H, d), 7,23 (1H, dd), 6,89-7,08 (4H, m), 4,15 (1H, m), 3,9-4,1 (2H, m), 3,40 (2H, S), 2,97-3,11 (1H, m), 3 (2H, m), 2,55-2,68 (2H, m), 1,39-1,55 (2H, dd), 1,31-1,44 (2H, m), 2,17 (3H, s).

Следующие соединения были синтезированы с использованием способов, аналогичных способу, описанному в примере 1.

Пример 2

N-[5-Хлор-2-(3-{[1-(3,4-дихлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)фенил]ацетамид

ХИАД-МС: m/z 500 [МН+].

Пример 3

N-[2-(3-{[1-(3,4-Дихлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)-5-метилфенил]ацетамид

ХИАД-МС: m/z 480 [МН+].

Пример 4

N-[4-(3-{[1-(3,4-Дихлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)[1,1новые соединения, патент № 2419608 -дифенил]-3-ил]ацетамид

ХИАД-МС: m/z 542 [МН+].

Пример 5

N-[3-Ацетил-2-(3-{[1-(3,4-дихлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)-5-метилфенил]ацетамид

ХИАД-МС: m/z 522 [МН+].

Пример 6

N-[2-(3-{[1-(3,4-Дихлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)-4-фторфенил]ацетамид

ХИАД-МС: m/z 484 [МН+].

Пример 7

N-[2-(3-{[1-(3,4-Дихлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)-5-фторфенил]ацетамид

ХИАД-МС: m/z 484 [МН+].

Пример 8

N-[2-(3-{[1-(3,4-Дихлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)-5-цианофенил]ацетамид

ХИАД-МС: m/z 491 [МН+].

Пример 9

N-[2-(3-{[1-(4-Хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)фенил]ацетамид

ХИАД-МС: m/z 432 [МН+].

Пример 10

N-[2-(3-{[1-(4-Хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-гидроксипропокси)фенил]изобутирамид

ХИАД-МС: m/z 460 [МН+].

Пример 11

N-[2-(3-{[1-(4-Хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)фенил]-2,2-диметилпропионамид

ХИАД-МС: m/z 474 [MH+].

Пример 12

N-[5-Хлор-2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)фенил]ацетамид

ХИАД-МС: m/z 466 [МН+].

Пример 13

N-[2-(3-{[1-(4-Хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)-5-метилфенил]ацетамид

ХИАД-МС: m/z 446 [МН+].

Пример 14

N-[2-(3-{[1-(4-Хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)-4-метилфенил]ацетамид

ХИАД-МС: m/z 446 [МН+].

Пример 15

N-[2-(3-{[1-(4-Хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)-4-фторфенил]ацетамид

ХИАД-МС: m/z 450 [МН+].

Пример 16

N-[2-(3-{[1-(4-Хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)-5-цианофенил]ацетамид

ХИАД-МС: m/z 457 [МН+].

Исходные вещества для примеров 17-63

Эпоксид А

N-{2-[(2S)Оксиранилметокси]фенил}ацетамид

(2S)-2-[(2-Нитрофенокси)метил]оксиран (1,17 г, 6 ммоль) растворяли в этилацетате (50 мл). Добавляли платину на угле (0,50 г) и смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 3 ч при комнатной температуре и атмосферном давлении. Катализатор фильтровали и промывали на фильтре этилацетатом (10 мл). К раствору добавляли уксусный ангидрид (1,23 г, 1,13 мл, 12 ммоль) и этилди(изопропил)амин (1,55 г, 2,05 мл, 12 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, затем промывали 1 М NaOH (2×50 мл) и рассолом (2×50 мл) и сушили с Na2SO4. Выпаривание растворителя и флэш-хроматография на силикагеле со смесью н-гептан/этилацетат (от 25 до 75%) позволили получить указанное в заголовке соединение (0,74 г, 3,57 ммоль, 60%) в виде бесцветных кристаллов.

1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): новые соединения, патент № 2419608 8,36 (m, 1H), 7,89 (шир. s, 1H), 6,8-7,0 (m, 3H), 4,35 (dd, 1H, J=2,5 J=11,3), 3,95 (dd, 1H, J=5,9, J=11,3), 3,39 (m, 1H), 2,95 (t, 1H, J=4,8), 2,78 (dd, 1H, J=2,7, J=4,8), 2,22 (s, 3H).

ХИАД-МС: m/z 208 [MH+].

Эпоксид Б

1) [(2R)-2-Метилоксиранил]метил-4-метилбензолсульфонат

(S)-2-Метилглицидол (0,10 г, 1,13 ммоль), диметиламинопиридин (0,5 мг, 3,8 мкмоль) в триэтиламине (2 мл) охлаждали на ледяной бане и частями в течение 10 мин добавляли тозилхлорид (0,217 г, 1,14 ммоль). Колбу герметично закрывали и держали в течение ночи при -10°С. Реакционную смесь упаривали и остаток перемешивали с безводным диэтиловым эфиром (3,5 мл). Твердое вещество отфильтровывали и промывали диэтиловым эфиром (3×1 мл). Фильтрат сушили и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали на диоксиде кремния (гептан/EtOAc 1:2) с получением 145 мг (53%) указаного в подзаголовке соединения.

1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): новые соединения, патент № 2419608 7,80 (2Н, d, J 8,4 Гц), 7,36 (2Н, d, J 8,1 Гц), 4,04 (1H, d, J 10,7 Гц), 3,95 (1H, d, J 10,7 Гц), 2,70 (1H, d, J 4,7 Гц), 2,64 (1H, d, J 4,6 Гц), 2,46 (3H, s), 1,36 (3H, s).

2) N-(2-([(2R)-2-Метилоксиранил]метокси}фенил)ацетамид

К 2-ацетамидофенолу (90,5 мг, 0,598 ммоль) и карбонату цезия (234 мг, 0,718 ммоль) добавляли [(2R)-2-метилоксиранил]метил-4-метилбензолсульфонат (145 мг, 0,598 ммоль), растворенный в диметилформамиде (ДМФА) (1 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение четырех часов и затем распределяли между этилацетатом и водой. После экстракции объединенные органические фазы сушили и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на диоксиде кремния (гептан/EtOAc 3:1-2:1) с получением 63 мг (48%) указанного в заголовке соединения.

1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): новые соединения, патент № 2419608 8,38-8,31 (1H, m), 8,02 (1H, шир. s), 7,04-6,97 (2Н, m), 6,93-6,86 (1H, m), 4,11 (1H, d, J 10,9 Гц), 4,01 (1H, d, J 10,9 Гц), 2,95 (1H, d, J 4,7 Гц), 2,78 (1H, d, J 4,7 Гц), 2,21 (3H, s), 1,48 (3H, s).

Эпоксид В

1) [(2S)-2-Метилоксиранил]метил-3-нитробензолсульфонат

К высушенной в печи трехгорлой колбе на 1000 мл добавляли измельченные в порошок активированные молекулярные сита (8,0 г, 4 Å) и CH2Cl2 (440 мл, высушенный над молекулярными ситами). Добавляли D-(-)-диизопропилтартрат (3,0 мл, 14,2 ммоль) и 2-метил-2-пропан-1-ол (20 мл, 240 ммоль) и смесь охлаждали до -20°С. Добавляли тетраизопропоксид титана (3,5 мл, 11,9 ммоль) с несколькими миллилитрами CH2Cl2 и смесь перемешивали при -20°С в течение 30 минут. По каплям в течение 1,5 часов добавляли гидропероксид кумола (75 мл, прибл. 430 ммоль), поддерживая температуру при -20°С. Смесь перемешивали при этой температуре в течение ночи. По каплям в течение 5 часов добавляли триметилфосфит (40 мл, 340 ммоль), поддерживая температуру при -20°С. Добавляли триэтиламин (50 мл, 360 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (ДМАП) (3,48 г, 28,5 ммоль) с последующим добавлением раствора 3-нитробензолсульфонилхлорида (47 г, 212 ммоль) в CH2 Cl2 (400 мл). Температуру увеличивали до -10°С и смесь перемешивали при этой температуре в течение ночи. После того, как внешнее охлаждение убирали, реакционную смесь фильтровали через celite®. Органическую фазу промывали 10% винной кислотой (500 мл), насыщенным NaHCO3 (300 мл) и рассолом (300 мл). Органическую фазу сушили (MgSO4 ) и выпаривали с получением прибл. 150 г желтого масла. Неочищенное вещество подвергали хроматографии (1 кг диоксида кремния, гептан/EtOAc, постепенно увеличивая полярность от 100:0 до 50:50) с получением 48,8 г (84%) указанного в подзаголовке соединения в виде желтого масла. Соединение было достаточно чистым для того, чтобы использовать его далее без какой-либо дополнительной очистки.

1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): новые соединения, патент № 2419608 8,79-8,75 (1Н, m); 8,52 (1H, ddd, J 1,1 2,3 8,3 Гц); 8,25 (1H, ddd, J 1,1 1,8 7,8 Гц); 7,81 (1H, t, J 8,5 Гц); 4,28 (1H, d, J 11,3 Гц); 4,05 (1H, d, J 11,3 Гц); 2,73 (1H, d, J 4,4 Гц); 2,67 (1H, d, J 4,4 Гц); 1,56 (3Н, s).

2) N-(2-{[(2S)-2-Метилоксиранил]метокси}фенил)ацетамид

В колбу добавляли соединение, полученное на стадии а) (24,57 г, 90 ммоль), 2-ацетамидофенол (13,59 г, 90 ммоль), Cs2CO3 (35,1 г, 108 ммоль, измельченный в порошок безводный) и ДМФА (90 мл). Колбу герметично закрывали и смесь перемешивали с помощью магнитной мешалки при комнатной температуре в течение 2 часов. Образовывался крупный осадок и исходные вещества были превращены в течение 2 часов. Смесь распределяли между EtOAc/водой (400+400 мл). Органическую фазу собирали и водную фазу промывали EtOAc (2×200 мл). Объединенные органические фазы промывали водой (200 мл), 1 М NaOH (2×200 мл) и рассолом (150 мл). Органический раствор сушили над Na2SO 4 и концентрировали в вакууме после фильтрования. Неочищенное вещество очищали на диоксиде кремния (гептан/EtOAc от 5:1 до 1:1, постепенно увеличивая полярность), элюируя 18,5 г (92%) указанного в подзаголовке соединения. Оптическая чистота составляла 97,4% в соответствии с хиральной высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ) (Chiralpakновые соединения, патент № 2419608 , изогексан/изопропанол 95:5).

1 H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): новые соединения, патент № 2419608 8,39-8,32 (1Н, m); 8,00 (1H, шир. s); 7,05-6,97 (2H, m); 6,95-6,88 (1H, m); 4,12 (1H, d, AB, J 11,0 Гц); 4,02 (1H, d, AB, J 11,0 Гц); 2,96 (1H, d, J 4,6 Гц); 2,79 (1H, d, J 4,8 Гц); 2,22 (3Н, s); 1,49 (3Н, s).

Эпоксид Г

N-{4-Фтор-2-[(2S)оксиранилметокси]фенил}ацетамид

Это соединение получали из (2S)-2-[(5-фтор-2-нитрофенокси)метил]оксирана в соответствии со способом, описанным для эпоксида А.

ХИАД-МС: m/z 226 [МН+].

1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): новые соединения, патент № 2419608 8,30 (dd, 1H, J=5,2, J=9,0), 7,71 (шир. s, 1H), 8,6-8,8 (m, 2H), 4,36 (dd, 1H, J=2,3, J=11,3), 3,90 (dd, 1H, J=6,3, J=11,3), 3,40 (m, 1H), 2,97 (t, 1H, J=4,4), 2,78 (dd, 1H, J=2,7, J=4,8), 2,21 (s, 3Н).

Эпоксид Д

N-{2-[(2-Метил-2-оксиранил)метокси]фенил}бензамид

Смесь N-(2-гидроксифенил)бензамида (159 мг, 0,75 ммоль), 2-(хлорметил)-2-метилоксирана (1,60 г, 15 ммоль) и хлорида бензилтриэтиламмония (27 мг, 0,12 ммоль) перемешивали при 70-75°С в течение 6 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли воду (2 мл) и смесь энергично перемешивали. Ее экстрагировали дихлорметаном (2×5 мл) и объединенные органические экстракты промывали водн. NaOH (2 М, 5 мл) и водой (10 мл). Сушка с помощью Na2SO4, выпаривание растворителя и флэш-хроматография на силикагеле смесью н-гептан/этилацетат (этилацетат от 25 до 50%) позволили получить указанное в заголовке соединение в виде желтоватого твердого вещества (131 мг, 0,46 ммоль, 62%).

ХИАД-МС: m/z 284 [МН+].

1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): новые соединения, патент № 2419608 8,68 (шир. s, 1H), 8,54 (m, 1H), 7,94 (m, 2H), 7,4-7,6 (m, 3H), 7,07 (m, 2H), 6,92 (m, 1H), 4,19 (d, 1H, J=10,7), 4,06 (d, 1H, J=10,7), 2,92 (d, 1H, J=4,6), 2,78 (d, 1H, J=4,6).

Эпоксид Е

N-Метил-2-[(2-метил-2-оксиранил)метокси]бензамид

Это соединение получали из 2-гидрокси-N-метилбензамида (полученного в соответствии с Cohen et al., J. Am. Chem. Soc., 1998, 20, 6277-6286) в соответствии со способом, описанным для N-{2-[(2-метил-2-оксиранил)метокси]фенил}бензамида.

ХИАД-МС: m/z 284 [МН+].

1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): новые соединения, патент № 2419608 8,68 (шир. s, 1H), 8,54 (m, 1H), 7,94 (m, 2H), 7,4-7,6 (m, 3H), 7,07 (m, 2H), 6,92 (m, 1H), 4,19 (d, 1H, J=10,7), 4,06 (d, 1H, J 10,7), 2,92 (d, 1H, J=4,6), 2,78 (d, 1H, J=4,6), 1,51 (s, 3H).

Эпоксид Ж

N-[4-Метил-2-(2-оксиранилметокси)фенил]ацетамид

Смесь N-(2-гидрокси-4-метилфенил)ацетамида (10 г, 60 ммоль), 2-(бромметил)оксирана (9,86 г, 72 ммоль, 6,0 мл) и карбоната калия (16,8 г, 120 ммоль) в ДМФА (100 мл) нагревали при 55°С в течение 2 ч. Затем реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водн. HCl (1,5%), водн. насыщ. NaHCO 3 и рассолом. Выпаривание растворителя и флэш-хроматография на силикагеле со смесью н-гептан/этилацетат (этилацетат от 35 до 70%) позволили получить указанное в заголовке соединение (5,65 г, 25 ммоль, 43%).

ХИАД-МС: m/z 222 [МН+].

1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): новые соединения, патент № 2419608 8,20 (d, 1H, J=8,2), 7,78 (шир. s, 1H), 6,79 (d, 1H, J=8,2), 6,70 (s, 1H), 4,32 (dd, 1H, J=2,5, J=11,4), 3,93 (dd, 1H, J=5,9, J=11,4), 3,38 (m, 1H), 2,94 (t, 1H, J=4,8), 2,77 (dd, 1H, J=2,7, J=4,8), 2,29 (s, 3H), 2,19 (s, 3H).

Эпоксид З

N-[4-Метокси-2-(2-оксиранилметокси)фенил]ацетамид

Получали из N-(2-гидрокси-4-метоксифенил)ацетамида в соответствии со способом, описанным для N-[4-метил-2-(2-оксиранилметокси)фенил]ацетамида, используя карбонат цезия вместо карбоната калия.

ХИАД-МС: m/z 238 [МН+].

1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): новые соединения, патент № 2419608 8,20 (d, 1H, J=8,8), 7,62 (шир. s, 1Н), 6,4-6,6 (m, 2H), 6,70 (s, 1H), 4,32 (dd, 1H, J=2,5, J=11,3), 3,91 (dd, 1H, J=6,1, J=11,3), 3,77 (s, 3H), 3,37 (m, 1H), 2,94 (t, 1H, J=4,8), 2,76 (dd, 1H, J=2,7, J=4,8), 2,18 (s, 3H).

Эпоксид И

1) 2-Амино-3-фторфенол

К перемешиваемому раствору 2,6-дифторнитробензола (1100 мг, 6,9 ммоль) в безводном метаноле (20 мл) добавляли раствор натрия (180 мг, 7,8 ммоль) в безводном метаноле (8 мл). Раствор перемешивали в течение ночи. После концентрирования добавляли воду и раствор экстрагировали диэтиловым эфиром, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали до желтого остатка (870 мг, 5,08 ммоль). К раствору желтого остатка в дихлорметане (10 мл) добавляли трибромид бора (1М в дихлорметане, 10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем добавляли воду и раствор перемешивали в течение еще 60 мин. Органическую фазу отделяли и водную фазу экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенную органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением коричневатого остатка. Остаток растворяли в диэтиловом эфире и промывали 2 М гидроксидом натрия и водой. Промывные воды после промывания водой и гидроксидом натрия объединяли и нейтрализовали 6 M HCl, экстрагировали диэтиловым эфиром, сушили над MgSO4 и выпаривали с получением желтого остатка, который очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле со смесью EtOAc : гептан 1:3 в качестве элюента с получением продукта (720 мг, 4,6 ммоль), который непосредственно суспендировали с палладием на угле (140 мг) в смеси вода-этанол (30 мл). В течение 5 мин добавляли борогидрид натрия (530 мг) и суспензию перемешивали при комнатной температуре (1 ч). Катализатор удаляли путем фильтрации через подушку из целита. Фильтрат подкисляли 6 М соляной кислотой для разрушения любого остаточного борогидрида, нейтрализовали 2 М гидроксидом натрия и затем экстрагировали диэтиловым эфиром. Эфирные экстракты сушили над MgSO4 и выпаривали.

ХИАД-МС: m/z 128,2 [МН+].

2) N-[2-Фтор-6-(2-оксиранилметокси)фенил]ацетамид

К перемешиваемому раствору 2-амино-3-фторфенола (300 мг, 2,36 ммоль) в смеси вода-метанол (10 мл) добавляли уксусный ангидрид до полного потребления 2-амино-3-фторфенола. Раствор концентрировали до остатка N-(2-фтор-6-гидроксифенил)ацетамида. К смеси N-(2-фтор-6-гидроксифенил)ацетамида (399 мг, 2,36 ммоль) и карбоната калия (652 мг, 4,72 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли эпибромгидрин (388 мг, 2,8 ммоль) и смесь перемешивали при 70°С в течение 3 часов. Добавляли воду и этилацетат, органическую фазу отделяли, сушили и концентрировали. Получившийся в результате остаток очищали путем обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии (ОФ-ВЭЖХ) (10-40% CH3CN) с получением желаемого продукта в виде твердого вещества (242 мг, 1,08 ммоль).

ХИАД-МС: m/z 226 [МН+].

1 H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): новые соединения, патент № 2419608 7,15 (m, 1H), 6,87 (шир. s, 1H), 6,6-6,8 (m, 2H), 4,30 (dd, 1H, J=2,3, J=11,3), 3,93 (dd, 1H, J=5,7, J=11,3), 3,34 (m, 1H), 2,91 (t, 1H, J=4,4), 2,75 (dd, 1H, J=2,8, J=4,8), 2,20 (шир. s, 3H).

Эпоксид К

N-(2-Оксиранилметоксифенил)бензамид

К перемешиваемому раствору N-(2-гидроксифенил)бензамида (0,81 г, 3,80 ммоль) и карбоната цезия (1,61 г, 4,94 ммоль) в ацетонитриле добавляли эпибромгидрин (0,63 мл, 7,60 ммоль). Через 4 часа реакционную смесь распределяли между дихлорметаном и водой. После выпаривания органического растворителя остаток кристаллизовался из петролейного эфира и диэтилового эфира с выходом (0,741 г, 73%).

ХИАД-МС: m/z 227 [МН+].

1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): новые соединения, патент № 2419608 8,65 (шир. s, 1H), 8,55 (шир. s, 1H), 7,94 (d, 2H), 7,53 (m, 3H), 7,08 (шир. s, 2H), 6,96 (шир. s, 1H), 4,42 (d, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,41 (шир. s, 1H), 2,96 (s, 1H), 2,80 (s, 1H).

Эпоксид Л

N-Метил-2-оксиранилметокси-бензамид

К раствору 2-гидрокси-N-метилбензамида (0,5 г, 3,31 ммоль, полученного в соответствии с Cohen, Seth M. et al., J. Am. Chem. Soc., 1998, 120(25), 6277-6286) и карбоната цезия (2,16 г, 6,62 ммоль) в ацетонитриле добавляли эпибромгидрин (0,274 мл, 3,31 ммоль). Смесь нагревали при 50°С в течение 2 часов и затем после охлаждения до комнатной температуры распределяли между водой (50 мл) и дихлорметаном (100 мл). Дихлорметан сушили и выпаривали. Хроматография (EtOAc) позволила получить 0,43 г (64%) продукта в виде твердого вещества.

ХИАД-МС: m/z 208 [МН+].

1H-ЯМР (400 МГц, CDCl 3): новые соединения, патент № 2419608 8,20 (dd, 1H), 7,85 (шир. s, 1Н), 7,42 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 6,95 (dd, 1H), 4,46 (dd, 1H), 4,11 (dd, 1H), 3,41 (m, 1H), 3,02 (d, 3H), 2,97 (t, 1H), 2,84 (dd, 1H).

Эпоксид М

N-(2-Метил-6-оксиранилметоксифенил)ацетамид

Смесь 3-метил-2-ацетамидофенола (0,165 г, 1 ммоль) и эпихлоргидрина (1,84 г, 20 ммоль) перемешивали при 70°С с получением прозрачного раствора. Затем добавляли хлорид триэтилбензиламмония (0,15 г, 1 ммоль) и перемешивание продолжали при 125°С в течение 15 минут. После охлаждения до комнатной температуры добавляли 1 М раствор NaOH и раствор экстрагировали дихлорметаном. Органический экстракт промывали водой и сушили. После выпаривания дихлорметана получившееся в результате коричневатое масло очищали путем хроматографии на диоксиде кремния с 50-70% EtOAc в гептане с получением продукта в виде бесцветного масла (0,12 г, 0,54 ммоль).

ХИАД-МС: m/z 208 [МН+].

Эпоксид Н

(2-Оксиранилметоксифенил)ацетамид 3,5-диметил-1-Н-пиррол-2-карбоновой кислоты

Это соединение получали из (2-фенил)ацетамида 3,5-диметил-1-Н-пиррол-2-карбоновой кислоты (300 мг, 1,3 ммоль) по аналогии с описанным для эпоксида М.

ХИАД-МС: m/z 287 [МН+].

1H-ЯМР (400 МГц, CDCl 3): новые соединения, патент № 2419608 8,46 (m, 1H), 8,31 (m, 1H), 6,99 (m, 2H), 6,87 (m, 1H), 5,85 (m, 1H), 4,34 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,36 (m, 1H), 2,91 (m, 2H), 2,71 (m, 1H), 2,47 (m, 3H), 2,25 (m, 3H).

(1) (2-Фенил)ацетамид 3,5-диметил-1-H-пиррол-2-карбоновой кислоты

2-Аминофенол (545 мг, 5 ммоль), 3,5-диметил-1-H-пиррол-2-карбоновую кислоту (2) (695 мг, 5 ммоль) и гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,Nновые соединения, патент № 2419608 ,Nновые соединения, патент № 2419608 -тетраметилурония (HATU) (1900 мг, 5 ммоль) перемешивали в ДМФА (20 мл). Добавляли диизопропилэтиламин до рН 8. Смесь перемешивали в течение ночи и затем концентрировали. Остаток очищали на C18 (ацетонитрил/вода от 10/90 до 40/60, используя 0,5% трифторуксусную кислоту) с получением указанного в заголовке соединения (550 мг, 48%).

ХИАД-МС: m/z 231 [МН+].

1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): новые соединения, патент № 2419608 9,22 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,11 (m, 2H), 7,03 (m, 1H), 6,88 (m, 1H), 5,88 (s, 1H), 2,44 (s, 1H), 2,24 (s, 1H).

(2) 3,5-Диметил-1-Н-пиррол-2-карбоновая кислота

К раствору этил-3,5-диметил-2-пирролкарбоксилата (Aldrich) (504 мг, 3 ммоль) в смеси тетрагидрофуран (ТГФ)/H2O/МеОН (5:1:1, 30 мл) добавляли NaOH (480 мг, 12 ммоль) в H2 O (12 мл). Смесь перемешивали при 75°С в течение ночи. Гомогенную смесь промывали диэтиловым эфиром. К водному слою добавляли насыщенный водный раствор KHSO4 до рН приблизительно 3. Раствор затем экстрагировали дихлорметаном. Экстракты сушили над MgSO 4 и выпаривали. Остаток очищали на диоксиде кремния (этилацетат/метанол 90/10) с получением указанного в заголовке соединения (375 мг, 90%).

1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3 ): новые соединения, патент № 2419608 8,75 (s, 1H), 5,83 (s, 1H), 2,25 (s, 1H), 2,38 (s, 1H).

Амин О

1-(4-Хлорбензил)пиперидинамин

1-Хлор-4-(хлорметил)бензол (1,61 г, 10 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору трет-бутил-4-пиперидинилкарбамата (2,02 г, 10,1 ммоль) и триэтиламина (10 мл) в безводном ДМФА (100 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в дихлорметане (150 мл) и добавляли трифторуксусную кислоту (30 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч раствор разбавляли дихлорметаном (150 мл) и экстрагировали водой (2×150 мл). рН объединенных водных экстрактов доводили до 10 путем добавления 2 М NaOH. Раствор экстрагировали диэтиловым эфиром (3×100 мл). Сушка с сульфатом натрия и выпаривание растворителя позволили получить указанное в заголовке соединение в виде желтоватого масла (1,91 г, 8,5 ммоль, 85%).

1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): новые соединения, патент № 2419608 7,2-7,3 (m, 4H), 3,41 (s, 2H), 2,76 (m, 2H), 2,63 (m, 1 H), 1,98 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 1,3-1,6 (m, 4H).

ХИАД-МС: m/z 225 [MH+].

Амин П

(3S)-1-(4-Хлорбензил)-3-пирролидинамин

Это соединение получали в соответствии со способом, описанным для амина: О из трет-бутил-(3S)пирролидинилкарбамата.

ХИАД-МС: m/z 211 [MH+].

1H-ЯМР (400 МГц, CDCl 3): новые соединения, патент № 2419608 7,2-7,3 (m, 4H), 5,55 (d, 2H), 3,49 (m, 1H), 2,66 (m, 2H), 2,41 (m, 1H), 2,29 (dd, 1H), 2,18 (m, 1H), 1,68 (шир. s, 2H), 1,48 (m, 1H).

Амин Р

(3R)-1-(4-Хлорбензил)-3-пирролидинамин

Получали в соответствии со способом, описанным для амина О из трет-бутил-(3R)пирролидинилкарбамата.

ХИАД-МС: m/z 211 [MH+].

1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): новые соединения, патент № 2419608 7,2-7,3 (m, 4H), 5,55 (d, 2H), 3,49 (m, 1H), 2,66 (m, 2H), 2,41 (m, 1H), 2,29 (dd, 1H), 2,18 (m, 1H), 1,68 (шир. s, 2H), 1,48 (m, 1H).

Амин С

3-(4-Хлорфенокси)пиперидин

трет-Бутил-3-гидрокси-1-пиперидинкарбоксилат (1,85 г, 9,18 ммоль, полученный в соответствии с Costa et al., J. Med. Chem.; 1992, 35, 4334-4343) (1,85 г, 9,18 ммоль) и трифенилфосфин (2,41 г, 9,18 ммоль) растворяли в ТГФ (25 мл) в атмосфере азота. Раствор охлаждали до 0°С и добавляли раствор 4-хлорфенола (1,18 г, 9,18 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл) с последующим добавлением диэтилазодикарбоксилата (1,60 г, 9,18 ммоль, 1,45 мл). Через 15 минут реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме, остаток перемешивали со смесью диэтиловый эфир/н-гептан (1:2, 50 мл). Отфильтровывали твердый оксид трифенилфосфина, раствор промывали водн. NaOH (1 М, 3×75 мл). Выпаривание растворителя и флэш-хроматография на силикагеле со смесью этилацетат/н-гептан (этилацетат от 5 до 25%) позволили получить указанное в заголовке соединение, защищенное бутилоксикарбонилом (БОК), которое растворяли в дихлорметане (20 мл). Добавляли трифторуксусную кислоту (10 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Раствор концентрировали в вакууме и продукт очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле (МеОН/CHCl3 /NH3, 100:100:1) с получением бесцветного масла (0,23 г, 12%).

ХИАД-МС: m/z 212 [МН+].

1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): новые соединения, патент № 2419608 7,19 (m, 2Н), 6,84 (m, 2Н), 4,25 (m, 1Н), 3,17 (m, 1Н), 2,7-2,9 (m, 4Н), 1,97 (m, 1Н), 1,7-1,9 (m, 2Н), 1,53 (m, 1Н).

Амин Т

1-(4-Бромбензил)-4-пиперидиниламин

К раствору 4-бромбензилбромида (1,0 г, 4,1 ммоль) в дихлорметане (20 мл) и диизопропилэтиламина (1 мл) добавляли трет-бутил-4-пиперидинилкарбамат (1,0 г, 5,0 ммоль). Раствор затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали и к получившемуся в результате белому твердому веществу добавляли 25 мл 50% трифторуксусной кислоты (ТФУ) в дихлорметане. Смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем выпаривали досуха. Получившееся в результате твердое вещество растворяли в воде и экстрагировали толуолом. После удаления толуола водную фазу подщелачивали 1 М NaOH с получением рН 13. Водную фазу затем 3 раза экстрагировали дихлорметаном и объединенные экстракты сушили и затем выпаривали с получением чистого продукта в виде слегка желтого масла (0,96 г, 3,6 ммоль).

ХИАД-МС: m/z 269 [МН+].

1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): новые соединения, патент № 2419608 7,42 (d, 2Н), 7,18 (d, 2Н), 3,43 (s, 2Н), 2,78 (m, 3Н), 2,43 (шир. s, 2Н), 2,10 (t, 2Н), 1,82 (m, 2Н), 1,44 (m, 2Н).

Следующие Амины (У, Ф, X) синтезировали с использованием способов, аналогичных способу, описанному для амина Т.

Амин У

1-(3,4-Дифторбензил)-4-пиперидиниламин

ХИАД-МС: m/z 227 [МН+].

Амин Ф

1-(3-Хлор-4-фторбензил)-4-пиперидиниламин

ХИАД-МС: m/z 243 [МН+].

Амин Х

1-(4-Фторбензил)-4-пиперидиниламин

ХИАД-МС: m/z 209 [МН+].

Пример 17

Би(трифторацетат) N-(2-{[(2S)-3-({-[(4-хлорфенил)метил]-4-пиперидинил}амино)-2-гидроксипропил]окси}фенил)ацетамида

Раствор 1-(4-хлорбензил)пиперидинамина (0,80 г, 3,57 ммоль) и N-{2-[(2S)оксиранилметокси]фенил}ацетамида (0,74 г, 3,57 ммоль) в этаноле (50 мл, 99,5%) кипятили с обратным холодильником в течение 4 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали путем препаративной ВЭЖХ (колонка Kromasil С18; элюент: [ацетонитрил + 0,1% смесь ТФУ/вода + 0,1% ТФУ]) с получением бесцветного твердого вещества (1,158 г, 1,75 ммоль, 49%).

ХИАД-МС: m/z 432 [МН+].

Пример 18

N-(2-{(2R)-3-[1-(4-Хлорбензил)пиперидин-4-иламино]-2-гидрокси-2-метилпропокси}фенил)ацетамид

1-(4-Хлорбензил)-4-пиперидинамин (62 мг, 0,276 ммоль) и N-{2-{[(2R)-2-метилоксиранил]метокси]фенил)ацетамид (61 мг, 0,276 ммоль) в этаноле (1,5 мл) перемешивали в герметично закрытой пробирке при 80°С в течение 4 часов. Реакционную смесь разбавляли водой и очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением после сушки вымораживанием 130 мг (70%) указанного в заголовке соединения в виде дитрифторацетата. Оптическая чистота была определена как 86% (энантиомерный избыток) путем хиральной ВЭЖХ на колонке Chiralpak AD.

ХИАД-МС: m/z 446,1 [M+].

Пример 19

N-(2-([3-({1-[(4-Хлорфенил)метил]-4-пиперидинил}амино)-2-гидрокси-2-метилпропил]окси}фенил)ацетамид

Получали по аналогии со способом, описанным в примере 18, из рацемического эпоксида.

ХИАД-МС: m/z 446,1 [МН+].

Пример 20

N-(2-{(2S)-3-[1-(4-Хлорбензил)пиперидин-4-иламино]-2-гидрокси-2-метилпропокси}фенил)ацетамид

Получали в соответствии со способом, описанным в примере 18, из N-(2-(((2S)-2-метилоксиранил)метокси)фенил)ацетамида, был получен выход более 98%.

ХИАД-МС: m/z 446,1 [МН+].

Общий способ (примеры 21-43)

К раствору амина в EtOH (0,1 М, 0,2 мл) добавляли раствор эпоксида в диметилсульфоксиде (ДМСО) (0,1 М, 0,2 мл). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 24 ч.

Пример 21

N-{2-[((2S)-3-{[1-(4-Фторбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропил)окси]фенил}ацетамид

ХИАД-МС: m/z 416 [МН+].

Пример 22

N-{2-[((2S)-3-{[1-(4-Хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропил)окси]-4-фторфенил}ацетамид

ХИАД-МС: m/z 450 [МН+].

Пример 23

N-{4-Фтор-2-[((2S)-3-{[1-(4-фторбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропил)окси]фенил}ацетамид

ХИАД-МС: m/z 434 [МН+].

Пример 24

N-{2-[((2S)-3-{[(3S)-1-(4-Хлорбензил)пирролидинил]амино}-2-гидроксипропил)окси]-4-фторфенил}ацетамид

ХИАД-МС: m/z 436 [МН+].

Пример 25

N-{2-[((2S)-3-{[(3R)-1-(4-Хлорбензил)пирролидинил]амино}-2-гидроксипропил)окси]-4-фторфенил}ацетамид

ХИАД-МС: m/z 436 [MH+].

Пример 26

N-[2-(3-{[1-(4-Фторбензил)-4-пиперидинил]амино)-2-гидрокси-2-метилпропокси)фенил]ацетамид

ХИАД-МС: m/z 430 [МН+].

Пример 27

N-[2-(3-{[1-(4-Хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидрокси-2-метилпропокси)-4-фторфенил]ацетамид

ХИАД-МС: m/z 464 [МН+].

Пример 28

N-[4-Фтор-2-(3-{[1-(4-фторбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидрокси-2-метилпропокси)фенил]ацетамид

ХИАД-МС: m/z 448 [МН+].

Пример 29

N-[2-(3-{[1-(4-Хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)-4-метилфенил]ацетамид

ХИАД-МС: m/z 446 [МН+].

Пример 30

N-[2-(3-{[1-(4-Фторбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)-4-метилфенил]ацетамид

ХИАД-МС: m/z 430 [МН+].

Пример 31

N-[2-(3-{[1-(4-Хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)фенил]бензамид

ХИАД-МС: m/z 494 [МН+].

Пример 32

N-[2-(3-{[1-(4-Фторбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)фенил]бензамид

ХИАД-МС: m/z 478 [МН+].

Пример 33

N-[2-(3-{[(3S)-1-(4-Хлорбензил)пирролидинил]амино}-2-гидроксипропокси)фенил]бензамид

ХИАД-МС: m/z 480 [МН+].

Пример 34

N-[2-(3-{[(3R)-1-(4-Хлорбензил)пирролидинил]амино}-2-гидроксипропокси)фенил]бензамид

ХИАД-МС: m/z 480 [МН+].

Пример 35

N-[2-(3-{[1-(4-Бромбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)фенил]бензамид

ХИАД-МС: m/z 540 [МН+].

Пример 36

N-[2-(3-{[1-(4-Хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидрокси-2-метилпропокси)фенил]бензамид

ХИАД-МС: m/z 508 [МН+].

Пример 37

N-[2-(3-{[1-(4-Фторбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидрокси-2-метилпропокси)фенил]бензамид

ХИАД-МС: m/z 492 [МН+].

Пример 38

N-[2-(3-{[(3R)-1-(4-Хлорбензил)пирролидинил]амино}-2-гидрокси-2-метилпропокси)фенил]бензамид

ХИАД-МС: m/z 494 [МН+].

Пример 39

N-[2-(3-{[1-(4-Бромбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидрокси-2-метилпропокси)фенил]бензамид

ХИАД-МС: m/z 554 [МН+].

Пример 40

N-[2-(3-{[1-(4-Хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)-4-метоксифенил]ацетамид

ХИАД-МС: m/z 462 [МН+].

Пример 41

N-[2-(3-{[1-(4-Хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)-6-фторфенил]ацетамид

ХИАД-МС: m/z 450 [МН+].

Пример 42

N-[2-Фтор-6-(3-{[1-(4-фторбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)фенил]ацетамид

ХИАД-МС: m/z 434 [МН+].

Пример 43

2-(3-{[1-(4-Хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидрокси-2-метилпропокси)-N-метилбензамид

ХИАД-МС: m/z 446 [МН+].

Пример 44

N-(2-{3-[1-(3,4-Дихлорбензил)пиперидин-4-иламино]-2-гидроксипропокси}фенил)-бензамид

К раствору N-(2-оксиранилметоксифенил)бензамида (0,2 мл, 0,1 М в ДМСО) добавляли (0,2 мл, 0,1 М в EtOH) 1-(3,4-дихлорбензил)пиперидин-4-иламин. Получившуюся в результате смесь нагревали при 75-80°С в течение 24 часов. Этанол удаляли и продукт очищали путем препаративной жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии (ЖХ/МС).

ХИАД-МС: m/z 529 [МН+].

Следующие примеры 45-63 были синтезированы с использованием способов, аналогичных способу, описанному в примере 44.

Пример 45

N-(2-{3-[1-(3-Хлор-4-фторбензил)пиперидин-4-иламино]-2-гидроксипропокси}фенил)бензамид

ХИАД-МС: m/z 513 [МН+].

Пример 46

N-(2-{3-[1-(3,4-Дифторбензил)пиперидин-4-иламино]-2-гидроксипропокси}фенил)бензамид

ХИАД-МС: m/z 496 [МН+].

Пример 47

N-(2-{3-[1-(3,4-Дихлорбензил)пиперидин-4-иламино]-2-гидроксипропокси}-6-метилфенил)ацетамид

ХИАД-МС: m/z 481 [МН+].

Пример 48

N-(2-{3-[1-(4-Фторбензил)пиперидин-4-иламино]-2-гидроксипропокси}-6-метилфенил)ацетамид

ХИАД-МС: m/z 430 [МН+].

Пример 49

N-(2{3-[1-(4-Бромбензил)пиперидин-4-иламино]-2-гидрокси-2-метилпропокси}фенил)ацетамид

ХИАД-МС: m/z 490 [МН+].

Пример 50

N-(2-{3-[1-(3,4-Дихлорбензил)пиперидин-4-иламино]-2-гидрокси-2-метилпропокси}фенил)ацетамид

ХИАД-МС: m/z 481 [МН+].

Пример 51

N-(2-{3-[1-(3-Хлор-4-фторбензил)пиперидин-4-иламино]-2-гидрокси-2-метилпропокси}фенил)ацетамид

ХИАД-МС: m/z 464 [МН+].

Пример 52

N-(2-{3-[1-(3,4-Дифторбензил)пиперидин-4-иламино]-2-гидрокси-2-метилпропокси}фенил)ацетамид

ХИАД-МС: m/z 448 [МН+].

Пример 53

2-{3-[1-(4-Бромбензил)пиперидин-4-иламино]-2-гидроксипропокси)-N-метилбензамид

ХИАД-МС: m/z 476 [МН+].

Пример 54

2-{3-[1-(3,4-Дихлорбензил)пиперидин-4-иламино]-2-гидроксипропокси}-N-метилбензамид

ХИАД-МС: m/z 467 [МН+].

Пример 55

2-{3-[1-(4-Хлорбензил)пиперидин-4-иламино]-2-гидроксипропокси}-N-метилбензамид

ХИАД-МС: m/z 432 [МН+].

Пример 56

2-{3-[1-(4-Фторбензил)пиперидин-4-иламино]-2-гидроксипропокси}-N-метилбензамид

ХИАД-МС: m/z 416 [МН+].

Пример 57

(2-{3-[1-(4-Бромбензил)пиперидин-4-иламино]-2-гидроксипропокси}фенил)амид 3,5-диметил-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты

ХИАД-МС: m/z 456 [МН+].

Пример 58

(2-{3-[1-(3-Хлорбензил)пиперидин-4-иламино]-2-гидроксипропокси}фенил)амид 3,5-диметил-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты

ХИАД-МС: m/z 512 [МН+].

Пример 59

(2-{3-[1-(3-Фторбензил)пиперидин-4-иламино]-2-гидроксипропокси}фенил)амид 3,5-диметил-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты

ХИАД-МС: m/z 495 [МН+].

Пример 60

N-(2-{3-[1-(4-Бромбензил)пиперидин-4-иламино]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид

ХИАД-МС: m/z 476 [МН+].

Пример 61

N-(2-{3-[1-(3-Хлор-4-фторбензил)пиперидин-4-иламино]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид

ХИАД-МС: m/z 450 [МН+].

Пример 62

N-(2-{3-[1-(3,4-Дифторбензил)пиперидин-4-иламино]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид

ХИАД-МС: m/z 434 [МН+].

Пример 63

N-(2-{3-[1-(4-Фторбензил)пиперидин-4-иламино]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид

ХИАД-МС: m/z 416 [МН+].

Анализ хемотаксиса ТНР-1

Введение

В данном анализе измеряли хемотаксический ответ, вызванный хемокином МIР-1новые соединения, патент № 2419608 в клеточной линии моноцитов человека ТНР-1. Соединения из примеров оценивали по их способности подавлять хемотаксический ответ на стандартную концентрацию хемокина М1Р-Iновые соединения, патент № 2419608 .

Способы

Культура клеток ТНР-1

Клетки быстро размораживали при 37°С из замороженных аликвот и ресуспендировали в 25 см колбе, содержащей 5 мл среды RPMI-1640, дополненной glutamax и 10% инактивированной нагреванием фетальной телячьей сывороткой без антибиотиков (RPMI+10% ИНФТС). На 3 день среду удаляли и заменяли свежей средой.

Клетки ТНР-1 обычно выращивают в среде RPMI-1640, дополненной 10% инактивированной нагреванием фетальной телячьей сывороткой и glutamax, но без антибиотиков. Оптимальный рост клеток требует того, чтобы их переносили на другую среду каждые 3 дня и чтобы минимальная плотность субкультуры составляла 4×10 5 клеток/мл.

Анализ хемотаксиса

Клетки удаляли из колбы и промывали путем центрифугирования в RPMI+10% ИНФТС+glutamax. Клетки затем ресуспендировали при 2×10 7 клеток/мл в свежей среде (RPMI+10% ИНФТС+glutamax), к которой добавляли кальцеин-АМ (5 мкл исходного раствора на 1 мл с получением конечной концентрации 5×10-6 М). После осторожного перемешивания клетки инкубировали при 37°С в CO2 инкубаторе в течение 30 минут. Клетки разбавляли до 50 мл средой и дважды промывали путем центрифугирования при 400 x g. Меченые клетки затем ресуспендировали при концентрации клеток 1×107 клеток/мл и инкубировали с равным объемом антагониста MIP-1новые соединения, патент № 2419608 (конечная концентрация от 10-10 М до 10 -6 М) в течение 30 минут при 37°С в инкубаторе с увлажненным CO2.

Хемотаксис осуществляли, используя 96-луночные планшеты для хемотаксиса Neuroprobe, используя 8 мкм фильтры (кат. № 101-8). Тридцать микролитров хемоаттрактанта, дополненного различными концентрациями антагонистов или носителем, добавляли в нижние лунки планшета в трех параллелях. Фильтр затем осторожно помещали сверху и затем на поверхность фильтра добавляли 25 мкл клеток, предварительно инкубированных с соответствующей концентрацией антагониста или носителя. Планшет затем инкубировали в течение 2 часов при 37°С в инкубаторе с увлажненным СО2 . Клетки, оставшиеся на поверхности, затем удаляли путем адсорбции и весь планшет центрифугировали при 2000 об/мин в течение 10 минут. Фильтр затем удаляли и клетки, которые мигрировали в нижние лунки, количественно определяли путем флуоресценции ассоциированного с клетками кальцеина-АМ. Миграцию клеток затем выражали в единицах флуоресценции после вычитания контроля (реактив) и величины стандартизировали до % миграции путем сравнения величин флуоресценции с величинами для известного числа меченых клеток. Действие антагонистов подсчитывали как % ингибирования, когда число мигрировавших клеток сравнивали с носителем.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Применение соединения общей формулы (I)

новые соединения, патент № 2419608

где m представляет собой 0, 1, 2 или 3;

каждый R1 независимо представляет собой галоген, циано, гидроксил, С36циклоалкил, С 16алкокси, C16галогеноалкил, С16галогеноалкокси, -NR9R 10, С16алкилтио, С1 6алкилкарбонил, фенил или C16алкил;

Z1 представляет собой связь или группу (CH 2)q, где q представляет собой 1 или 2;

Z2 представляет собой связь или группу СН2 , при условии, что оба Z1 и Z2 одновременно не представляют собой связь;

Q представляет собой атом кислорода или серы либо группу СН2 или NH;

R2 представляет собой группу

новые соединения, патент № 2419608 ;

n представляет собой 0;

каждый R 4, R5, R6 и R7 независимо представляет собой атом водорода или C16 алкильную группу, либо R4, R5, R6 и R7 вместе представляют собой С1 4алкиленовую цепь, связывающую два атома углерода, к которым они присоединены, с образованием 4-7-членного насыщенного карбоцикла, либо каждый R5, R6 и R7 представляет собой атом водорода, и R4 и R8 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5-6-членный насыщенный карбоцикл;

R8 представляет собой атом водорода, С16алкильную группу, или он связан с R4, как определено выше;

каждый R9 и R10 независимо представляет собой атом водорода;

R15 представляет собой -OC(O)NR 17R18 или -NHC(O)R20;

t представляет собой 0, 1, 2 или 3;

каждый R16 независимо представляет собой галоген, циано, гидроксил, С3 6циклоалкил, С16алкокси, C 16галогеноалкил, С16 галогеноалкокси, -NR21R22, C16алкилтио, С16алкилкарбонил, фенил или C16алкил;

каждый R 17 и R18 независимо представляет собой атом водорода или С16алкильную группу;

R20 представляет собой группу С1 6алкил, С36циклоалкил, С56циклоалкенил, фенил либо 5-6-членную азотсодержащую гетероциклическую кольцевую систему, которая может быть замещена С16алкилом;

каждый R21 и R22 независимо представляет собой атом водорода;

либо его фармацевтически приемлемой соли или сольвата в изготовлении лекарственного средства для использования в лечении воспалительного заболевания.

2. Применение по п.1, где в указанном соединении m представляет собой 1 или 2.

3. Применение по п.2, где в указанном соединении каждый R1 представляет собой атом галогена.

4. Применение по п.3, где в указанном соединении R1 представляет собой хлор.

5. Применение по п.1, где в указанном соединении Q представляет собой атом кислорода.

6. Применение по п.1, где в указанном соединении Z1 и Z2 оба представляют собой группу СН2.

7. Применение по п.1, где в указанном соединении R8 представляет собой метил.

8. Применение по п.1, где в указанном соединении R15 представляет собой группу -NHC(O)R20.

9. Применение по п.8, где R20 представляет собой метил.

10. Применение по п.8, где в R20 5-6-членная азотсодержащая гетероциклическая кольцевая система представляет собой пирролидинил, пиперидинил, пиразолил, пирролил, триазолил, тетразолил или пиридинил.

11. Применение по п.1, где в указанном соединении каждый R 16 независимо представляет собой галоген, циано, С 14алкокси, С14галогеноалкил, С14алкилкарбонил, фенил или С14алкил.

12. Применение по п.1, где соединение формулы (I) либо его фармацевтически приемлемые соль или сольват выбраны из:

N-[2-(3-{[1-(3,4-дихлорбензил)пиперидинил]амино}гидроксипропокси)фенил]ацетамида,

N-[5-хлор-2-(3-{[1-(3,4-дихлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)фенил]ацетамида,

N-[2-(3-{[1-(3,4-дихлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)-5-метилфенил]ацетамида,

N-[4-(3-{[1-(3,4-дихлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)[1,1новые соединения, патент № 2419608 -дифенил]-3-ил]ацетамида,

N-[3-ацетил-2-(3-{[1-(3,4-дихлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)-5-метилфенил]ацетамида,

N-[2-(3-{[1-(3,4-дихлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)-4-фторфенил]ацетамида,

N-[2-(3-{[1-(3,4-дихлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)-5-фторфенил]ацетамида,

N-[2-(3-{[1-(3,4-дихлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)-5-цианофенил]ацетамида,

N-[2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)фенил]ацетамида,

N-[2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-гидроксипропокси)фенил]изобутирамида,

N-[2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)фенил]-2,2-диметил-пропионамида,

N-[5-хлор-2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)фенил]ацетамида,

N-[2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)-5-метилфенил]ацетамида,

N-[2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)-4-метилфенил]ацетамида,

N-[2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)-4-фторфенил]ацетамида,

N-[2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)-5-цианофенил]ацетамида,

би(трифторацетата) N-(2-{[(2S)-3-({-[(4-хлорфенил)метил]-4-пиперидинил}амино)-2-гидроксипропил]окси}фенил)ацетамида,

N-(2-{(2R)-3-[1-(4-хлорбензил)пиперидин-4-иламино]-2-гидрокси-2-метилпропокси}-фенил)-ацетамида,

N-(2-{[3-({1-[(4-хлорфенил)метил]-4-пиперидинил}амино)-2-гидрокси-2-метилпропил]окси}фенил)ацетамида,

N-(2-{(2S)-3-[1-(4-хлорбензил)-пиперидин-4-иламино]-2-гидрокси-2-метилпропокси}-фенил)-ацетамида,

N-{2-[((2S)-3-{[1-(4-фторбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропил)окси]фенил}ацетамида,

N-{2-[((2S)-3-{[1-(4-хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропил)окси]-4-фторфенил}ацетамида,

N-{4-фтор-2-[((2S)-3-{[1-(4-фторбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропил)окси]фенил}ацетамида,

N-{2-[((2S)-3-{[(3S)-1-(4-хлорбензил)пирролидинил]амино}-2-гидроксипропил)окси]-4-фторфенил}ацетамида,

N-{2-[((2S)-3-{[(3R)-1-(4-хлорбензил)пирролидинил]амино}-2-гидроксипропил)окси]-4-фторфенил}ацетамида,

N-[2-(3-{[1-(4-фторбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидрокси-2-метилпропокси)фенил]ацетамида,

N-[2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидрокси-2-метилпропокси)-4-фторфенил]ацетамида,

N-[4-фтор-2-(3-{[1-(4-фторбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидрокси-2-метилпропокси)фенил]ацетамида,

N-[2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)-4-метилфенил]ацетамида,

N-[2-(3-{[1-(4-фторбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)-4-метилфенил]ацетамида,

N-[2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)фенил]бензамида,

N-[2-(3-{[1-(4-фторбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)фенил]бензамида,

N-[2-(3-{[(3S)-1-(4-хлорбензил)пирролидинил]амино}-2-гидроксипропокси)фенил]бензамида,

N-[2-(3-{[(3R)-1-(4-хлорбензил)пирролидинил]амино}-2-гидроксипропокси)фенил]бензамида,

N-[2-(3-{[1-(4-бромбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)фенил]бензамида,

N-[2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидрокси-2-метилпропокси)фенил]бензамида,

N-[2-(3-{[1-(4-фторбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидрокси-2-метилпропокси)фенил]бензамида,

N-[2-(3-{[(3R)-1-(4-хлорбензил)пирролидинил]амино}-2-гидрокси-2-метилпропокси)фенил]бензамида,

N-[2-(3-{[1-(4-бромбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидрокси-2-метилпропокси)фенил]бензамида,

N-[2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)-4-метоксифенил]ацетамида,

N-[2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)-6-фторфенил]ацетамида,

N-[2-фтор-6-(3-{[1-(4-фторбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)фенил]ацетамида,

2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидрокси-2-метилпропокси)-N-метилбензамида,

N-(2-{3-[1-(3,4-дихлорбензил)-пиперидин-4-иламино]-2-гидроксипропокси}-фенил)бензамида,

N-(2-{3-[1-(3-хлор-4-фторбензил)-пиперидин-4-иламино]-2-гидроксипропокси}фенил)-бензамида,

N-(2-{3-[1-(3,4-дифторбензил)-пиперидин-4-иламино]-2-гидроксипропокси}-фенил)бензамида,

N-(2-{3-[1-(3,4-дихлорбензил)-пиперидин-4-иламино]-2-гидроксипропокси}-6-метилфенил)-ацетамида,

N-(2-{3-[1-(4-фторбензил)-пиперидин-4-иламино]-2-гидроксипропокси}-6-метилфенил)-ацетамида,

N-(2-{3-[1-(4-бромбензил)-пиперидин-4-иламино]-2-гидрокси-2-метилпропокси}фенил)-ацетамида,

N-(2-{3-[1-(3,4-дихлорбензил)пиперидин-4-иламино]-2-гидрокси-2-метилпропокси}-фенил)-ацетамида,

N-(2-{3-[1-(3-хлор-4-фторбензил)-пиперидин-4-иламино]-2-гидрокси-2-метилпропокси}-фенил)-ацетамида,

N-(2-{3-[1-(3,4-дифторбензил)-пиперидин-4-иламино]-2-гидрокси-2-метилпропокси}-фенил)-ацетамида,

2-{3-[1-(4-бромбензил)-пиперидин-4-иламино]-2-гидроксипропокси}-N-метилбензамида,

2-{3-[1-(3,4-дихлорбензил)-пиперидин-4-иламино]-2-гидроксипропокси}-N-метилбензамида,

2-{3-[1-(4-хлорбензил)-пиперидин-4-иламино]-2-гидроксипропокси}-N-метилбензамида,

2-{3-[1-(4-фторбензил)-пиперидин-4-иламино]-2-гидроксипропокси}-N-метилбензамида,

(2-{3-[1-(4-бромбензил)-пиперидин-4-иламино]-2-гидроксипропокси}-фенил)-амида3,5-диметил-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты,

(2-{3-[1-(3-хлорбензил)-пиперидин-4-иламино]-2-гидроксипропокси}-фенил)-амида 3,5-диметил-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты,

(2-{3-[1-(3-фторбензил)-пиперидин-4-иламино]-2-гидроксипропокси}-фенил)-амида 3,5-диметил-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты,

N-(2-{3-[1-(4-бромбензил)-пиперидин-4-иламино]-2-гидроксипропокси}-фенил)-ацетамида,

N-(2-{3-[1-(3-хлор-4-фторбензил)-пиперидин-4-иламино]-2-гидроксипропокси}-фенил)-ацетамида,

N-(2-{3-[1-(3,4-дифторбензил)-пиперидин-4-иламино]-2-гидроксипропокси}-фенил)-ацетамида и

N-(2-{3-[1-(4-фторбензил)-пиперидин-4-иламино]-2-гидроксипропокси}-фенил)-ацетамида.

13. Применение соединения формулы (I)

новые соединения, патент № 2419608

где m представляет собой 0, 1, 2 или 3;

каждый R1 независимо представляет собой галоген, циано, гидроксил, С36циклоалкил, С 16алкокси, С16галогеноалкил, С16галогеноалкокси, -NR9R 10, С16алкилтио, С1 6алкилкарбонил, фенил или С16алкил;

Z1 представляет собой связь или группу (CH 2)q, где q представляет собой 1 или 2;

Z2 представляет собой связь или группу СН2 , при условии, что оба Z1 и Z2 одновременно не представляют собой связь;

Q представляет собой атом кислорода или серы либо группу СН2 или NH;

R2 представляет собой группу

новые соединения, патент № 2419608 ;

n представляет собой 0, 1 или 2;

каждый R4, R5, R6 и R7 независимо представляет собой атом водорода или С16 алкильную группу, либо R4, R5, R6 и R7 вместе представляют собой С1 4алкиленовую цепь, связывающую два атома углерода, к которым они присоединены, с образованием 4-7-членного насыщенного карбоцикла, либо каждый R5, R6 и R7 представляет собой атом водорода, и R4 и R8 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5-6-членный насыщенный карбоцикл;

R8 представляет собой атом водорода, С16алкильную группу, или он связан с R4, как определено выше;

каждый R9 и R10 независимо представляет собой атом водорода;

R15 представляет собой -OC(O)NR 17R18 или -NHC(O)R20;

t представляет собой 0, 1, 2 или 3;

каждый R16 независимо представляет собой галоген, циано, гидроксил, С3 6циклоалкил, C16алкокси, С 16галогеноалкил, С16 галогеноалкокси, -NR21R22, С16алкилтио, С16алкилкарбонил, фенил или С16алкил;

каждый R 17 и R18 независимо представляет собой атом водорода или С16алкильную группу;

R20 представляет собой группу С1 6алкил, С36циклоалкил, С56циклоалкенил, фенил либо 5-6-членную азотсодержащую гетероциклическую кольцевую систему, которая может быть замещена С16алкилом;

каждый R21 и R22 независимо представляет собой атом водорода;

либо его фармацевтически приемлемой соли или сольвата в изготовлении лекарственного средства для использования в лечении заболевания дыхательных путей.

14. Применение по п.13, где в указанном соединении m представляет собой 1 или 2.

15. Применение по п.14, где в указанном соединении каждый R 1 представляет собой атом галогена.

16. Применение по п.15, где в указанном соединении R1 представляет собой хлор.

17. Применение по п.13, где в указанном соединении Q представляет собой атом кислорода.

18. Применение по п.13, где в указанном соединении Z1 и Z2 оба представляют собой группу СН2.

19. Применение по п.13, где в указанном соединении R8 представляет собой метил.

20. Применение по п.13, где в указанном соединении R15 представляет собой группу -NHC(O)R20 .

21. Применение по п.20, где R20 представляет собой метил.

22. Применение по п.20, где в R20 5-6-членная азотсодержащая гетероциклическая кольцевая система представляет собой пирролидинил, пиперидинил, пиразолил, пирролил, триазолил, тетразолил или пиридинил.

23. Применение по п.13, где в указанном соединении каждый R16 независимо представляет собой галоген, циано, С14 алкокси, С14галогеноалкил, С14алкилкарбонил, фенил или С14 алкил.

24. Применение по п.13, где соединение формулы (I) либо его фармацевтически приемлемые соль или сольват выбраны из:

N-[2-(3-{[1-(3,4-дихлорбензил)пиперидинил]-амино}гидроксипропокси)фенил]ацетамида,

N-[5-хлор-2-(3-{[1-(3,4-дихлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)фенил]ацетамида,

N-[2-(3-{[1-(3,4-дихлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)-5-метилфенил]ацетамида,

N-[4-(3-{[1-(3,4-дихлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)[1,1новые соединения, патент № 2419608 -дифенил]-3-ил]ацетамида,

N-[3-ацетил-2-(3-{[1-(3,4-дихлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)-5-метилфенил]ацетамида,

N-[2-(3-{[1-(3,4-дихлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)-4-фторфенил]ацетамида,

N-[2-(3-{[1-(3,4-дихлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)-5-фторфенил]ацетамида,

N-[2-(3-{[1-(3,4-дихлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)-5-цианофенил]ацетамида,

N-[2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)фенил]ацетамида,

N-[2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-гидроксипропокси)фенил]изобутирамида,

N-[2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)фенил]-2,2-диметил-пропионамида,

N-[5-хлор-2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)фенил]ацетамида,

N-[2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)-5-метилфенил]ацетамида,

N-[2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)-4-метилфенил]ацетамида,

N-[2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)-4-фторфенил]ацетамида,

N-[2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)-5-цианофенил]ацетамида,

би(трифторацетата) N-(2-{[(2S)-3-({-[(4-хлорфенил)метил]-4-пиперидинил}амино)-2-гидроксипропил]окси}фенил)ацетамида,

N-(2-{(2R)-3-[1-(4-хлорбензил)пиперидин-4-иламино]-2-гидрокси-2-метилпропокси}-фенил)-ацетамида,

N-(2-{[3-({1-[(4-хлорфенил)метил]-4-пиперидинил}амино)-2-гидрокси-2-метилпропил]окси}фенил)ацетамида,

N-(2-{(2S)-3-[1-(4-хлорбензил)-пиперидин-4-иламино]-2-гидрокси-2-метилпропокси}-фенил)-ацетамида,

N-{2-[((2S)-3-{[1-(4-фторбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропил)окси]фенил}ацетамида,

N-{2-[((2S)-3-{[1-(4-хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропил)окси]-4-фторфенил}ацетамида,

N-{4-фтор-2-[((2S)-3-{[1-(4-фторбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропил)окси]фенил}ацетамида,

N-{2-[((2S)-3-{[(3S)-1-(4-хлорбензил)пирролидинил]амино}-2-гидроксипропил)окси]-4-фторфенил}ацетамида,

N-{2-[((2S)-3-{[(3R)-1-(4-хлорбензил)пирролидинил]амино}-2-гидроксипропил)окси]-4-фторфенил}ацетамида,

N-[2-(3-{[1-(4-фторбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидрокси-2-метилпропокси)фенил]ацетамида,

N-[2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидрокси-2-метилпропокси)-4-фторфенил]ацетамида,

N-[4-фтор-2-(3-{[1-(4-фторбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидрокси-2-метилпропокси)фенил]ацетамида,

N-[2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)-4-метилфенил]ацетамида,

N-[2-(3-{[1-(4-фторбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)-4-метилфенил]ацетамида,

N-[2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)фенил]бензамида,

N-[2-(3-{[1-(4-фторбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)фенил]бензамида,

N-[2-(3-{[(3S)-1-(4-хлорбензил)пирролидинил]амино}-2-гидроксипропокси)фенил]бензамида,

N-[2-(3-{[(3R)-1-(4-хлорбензил)пирролидинил]амино}-2-гидроксипропокси)фенил]бензамида,

N-[2-(3-{[1-(4-бромбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)фенил]бензамида,

N-[2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидрокси-2-метилпропокси)фенил]бензамида,

N-[2-(3-{[1-(4-фторбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидрокси-2-метилпропокси)фенил]бензамида,

N-[2-(3-{[(3R)-1-(4-хлорбензил)пирролидинил]амино}-2-гидрокси-2-метилпропокси)фенил]бензамида,

N-[2-(3-{[1-(4-бромбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидрокси-2-метилпропокси)фенил]бензамида,

N-[2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)-4-метоксифенил]ацетамида,

N-[2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)-6-фторфенил]ацетамида,

N-[2-фтор-6-(3-{[1-(4-фторбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)фенил]ацетамида,

2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидрокси-2-метилпропокси)-N-метилбензамида,

N-(2-{3-[1-(3,4-дихлорбензил)-пиперидин-4-иламино]-2-гидроксипропокси}-фенил)бензамида,

N-(2-{3-[1-(3-хлор-4-фторбензил)-пиперидин-4-иламино]-2-гидроксипропокси}фенил)-бензамида,

N-(2-{3-[1-(3,4-дифторбензил)-пиперидин-4-иламино]-2-гидроксипропокси}-фенил)бензамида,

N-(2-{3-[1-(3,4-дихлорбензил)-пиперидин-4-иламино]-2-гидроксипропокси}-6-метилфенил)-ацетамида,

N-(2-{3-[1-(4-фторбензил)-пиперидин-4-иламино]-2-гидроксипропокси}-6-метилфенил)-ацетамида,

N-(2-{3-[1-(4-бромбензил)-пиперидин-4-иламино]-2-гидрокси-2-метилпропокси}фенил)-ацетамида,

N-(2-{3-[1-(3,4-дихлорбензил)пиперидин-4-иламино]-2-гидрокси-2-метилпропокси}-фенил)-ацетамида,

N-(2-{3-[1-(3-хлор-4-фторбензил)-пиперидин-4-иламино]-2-гидрокси-2-метилпропокси}-фенил)-ацетамида,

N-(2-{3-[1-(3,4-дифторбензил)-пиперидин-4-иламино]-2-гидрокси-2-метилпропокси}-фенил)-ацетамида,

2-{3-[1-(4-бромбензил)-пиперидин-4-иламино]-2-гидроксипропокси}-N-метилбензамида,

2-{3-[1-(3,4-дихлорбензил)-пиперидин-4-иламино]-2-гидроксипропокси}-N-метилбензамида,

2-{3-[1-(4-хлорбензил)-пиперидин-4-иламино]-2-гидроксипропокси}-N-метилбензамида,

2-{3-[1-(4-фторбензил)-пиперидин-4-иламино]-2-гидроксипропокси}-N-метилбензамида,

(2-{3-[1-(4-бромбензил)-пиперидин-4-иламино]-2-гидроксипропокси}-фенил)-амида 3,5-диметил-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты,

(2-{3-[1-(3-хлорбензил)-пиперидин-4-иламино]-2-гидроксипропокси}-фенил)-амида 3,5-диметил-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты,

(2-{3-[1-(3-фторбензил)-пиперидин-4-иламино]-2-гидроксипропокси}-фенил)-амида 3,5-диметил-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты,

N-(2-{3-[1-(4-бромбензил)-пиперидин-4-иламино]-2-гидроксипропокси}-фенил)-ацетамида,

N-(2-{3-[1-(3-хлор-4-фторбензил)-пиперидин-4-иламино]-2-гидроксипропокси}-фенил)-ацетамида,

N-(2-{3-[1-(3,4-дифторбензил)-пиперидин-4-иламино]-2-гидроксипропокси}-фенил)-ацетамида и

N-(2-{3-[1-(4-фторбензил)-пиперидин-4-иламино]-2-гидроксипропокси}-фенил)-ацетамида.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2419608

patent-2419608.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07D211/58 в положении 4

Патенты РФ в классе C07D211/58:
способ получения фентанила -  патент 2495871 (20.10.2013)
соединения алкилированного 1,3-бензолдиамина и способы их получения -  патент 2493144 (20.09.2013)
карбамоилоксиарилалканоиларилпиперазиновое соединение, фармацевтические композиции, содержащие его, и способ лечения боли, беспокойства и депрессии -  патент 2460731 (10.09.2012)
производные арил- и гетероарилэтилацилгуанидина, их получение и их применение в терапии -  патент 2446165 (27.03.2012)
новые n-сульфамоилпиперидинамиды, предназначенные для профилактики или лечения ожирения и родственных патологических состояний -  патент 2442773 (20.02.2012)
новый класс ингибиторов гистондеацетилаз -  патент 2420522 (10.06.2011)
способы синтеза и промежуточные соединения при синтезе стереоизомерных соединений, пригодных для лечения желудочно-кишечных расстройств и расстройств центральной нервной системы -  патент 2418798 (20.05.2011)
синтез n-(4-фторбензил)-n-(1-метилпиперидин-4-ил)-n'-(4-(2-метилпропилокси)фенилметил)карбамида, а также его тартрата и кристаллических форм -  патент 2417986 (10.05.2011)
новая соль i -  патент 2417220 (27.04.2011)
ароматическое соединение -  патент 2416608 (20.04.2011)

Класс C07D207/14 атомы азота, не входящие в нитрогруппы

Патенты РФ в классе C07D207/14:
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике -  патент 2522586 (20.07.2014)
спин-меченое производное кинуренина и способ его получения -  патент 2519951 (20.06.2014)
соединения, связывающие домен bir белков iap -  патент 2472780 (20.01.2013)
производные арил- и гетероарилэтилацилгуанидина, их получение и их применение в терапии -  патент 2446165 (27.03.2012)
n, n-замещенные 3-аминопирролидиновые соединения, полезные в качестве ингибиторов повторного поглощения моноаминов -  патент 2414454 (20.03.2011)
n-замещенные бензолсульфонамиды -  патент 2364587 (20.08.2009)
производные 3-аминопирролидина в качестве модуляторов рецепторов хемокинов -  патент 2355679 (20.05.2009)
производные 1-(4-бензилпиперазин-1-ил)-3-фенилпропенона и их применение, фармацевтическая композиция и способ ингибирования рецепторов хемокина (ccr-1) -  патент 2347782 (27.02.2009)
производные пирролидина и пиперидина -  патент 2326120 (10.06.2008)
производные пиперидина, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе -  патент 2298550 (10.05.2007)

Класс A61K31/445  не конденсированные пиперидины, например пиперокаин

Патенты РФ в классе A61K31/445:
новые противомикробные средства -  патент 2522582 (20.07.2014)
ароиламино- и гетероароиламино-замещенные пиперидины в качестве ингибиторов glyt-1 -  патент 2517701 (27.05.2014)
способ получения плевромутилинов -  патент 2512591 (10.04.2014)
3- или 4-замещенные пиперидиновые соединения -  патент 2504543 (20.01.2014)
новые 4-(азациклоалкил)бензол-1,3-диоловые соединения в качестве ингибиторов тирозиназ, способ их получения и их применение в лечении человека и в косметических средствах -  патент 2499794 (27.11.2013)
соединения, представляющие собой стиролильные производные, для лечения офтальмических заболеваний и расстройств -  патент 2494089 (27.09.2013)
комбинация частичного агониста никотиновых рецепторов и ингибитора ацетилхолинестеразы, содержащая ее фармацевтическая композиция и ее применение в лечении когнитивных расстройств -  патент 2493851 (27.09.2013)
способ лечения остеоартроза височно-нижнечелюстного сустава -  патент 2486927 (10.07.2013)
композиции, синтез и способы применения ингибиторов холинэстеразы на основе инданона -  патент 2478619 (10.04.2013)
лекарственное средство, содержащее производное карбостирила и донепезил, для лечения болезни альцгеймера -  патент 2469723 (20.12.2012)

Класс A61P11/00 Лекарственные средства для лечения дыхательной системы

Патенты РФ в классе A61P11/00:
лекарственное средство для лечения патологического синдрома и способ лечения острых и хронических заболеваний дыхательноый системы и синдрома кашля -  патент 2529783 (27.09.2014)
способ лечения внебольничной пневмонии у детей -  патент 2529782 (27.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
6-замещенные изохинолины и изохинолиноны полезные в качестве ингибиторов rho-киназы -  патент 2528229 (10.09.2014)
фармацевтическая композиция и способ лечения острых и хронических заболевания дыхательной системы и синдрома кашля -  патент 2528093 (10.09.2014)
2, 5-дизамещенные арилсульфонамидные антагонисты ссr3 -  патент 2527165 (27.08.2014)
способ предоперационной коррекции дыхательных расстройств у больных колоректальным раком -  патент 2526828 (27.08.2014)
способ профилактики и лечения бронхиальной астмы, осложняющих ее респираторных вирусных инфекций и других воспалительных заболеваний дыхательных путей -  патент 2526146 (20.08.2014)
тозилатная соль производного 5-пиразолил-2-пиридона, полезная в лечении copd -  патент 2526038 (20.08.2014)
способ профилактики массовых желудочно-кишечных и респираторных болезней молочных поросят -  патент 2524664 (27.07.2014)

Класс A61P29/00 Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

Патенты РФ в классе A61P29/00:
ациламино-замещенные производные конденсированных циклопентанкарбоновых кислот и их применение в качестве фармацевтических средств -  патент 2529484 (27.09.2014)
модулирующие jak киназу хиназолиновые производные и способы их применения -  патент 2529019 (27.09.2014)
способ повышения адаптационных возможностей предстательной железы крыс при действии низких сезонных температур -  патент 2528906 (20.09.2014)
новые бензолсульфонамидные соединения, способ их получения и применение в терапии и косметике -  патент 2528826 (20.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
соединения и способы лечения боли и других заболеваний -  патент 2528333 (10.09.2014)
средство пептидной структуры, обладающее анальгетическим, противовоспалительным действием, и лекарственные формы на его основе -  патент 2528094 (10.09.2014)
2, 5-дизамещенные арилсульфонамидные антагонисты ссr3 -  патент 2527165 (27.08.2014)
1-(4-этилфенил)-2-[3-(4-этилфенил)-2-(1н)-хиноксалинилиден]-1-этанон, обладающий анальгетической активностью -  патент 2525397 (10.08.2014)
средство для лечения ревматоидного артрита -  патент 2524152 (27.07.2014)


Наверх