производные арил- и гетероарилэтилацилгуанидина, их получение и их применение в терапии

Формула изобретения

1. Соединение, соответствующее следующей формуле (I):



где

А означает кольцо, выбираемое из фенильной группы или гетероарильной группы,

Q означает атом кислорода или связующее звено -СН₂-,

X, Y и Z означают атомы углерода;

R1 и R2, одинаковые или различные, выбирают из следующих атомов и групп: водород, галоген, -CF₃, (С1-С6)алкил, Alk, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкил-О-(С1-С6)алкил, -(СН₂)_m-SO ₂-(С1-С6)алкил с m, равным 0, 1 или 2, бензил, пиразолил, -СН₂-триазолил и -L-R12, где L представляет собой связь или мостик -СН₂-, и/или -СО-, и/или -SO ₂-, и R12 означает (С3-С8)циклоалкил или группу формулы (b), (с), (с ), (а) или (е):



где

n=0 или 1,

R13 означает одну-три группы, одинаковые или различные, выбираемые из атомов водорода и гидроксила, (С1-С4)алкила, оксо и фенила,

R14 означает атом водорода или выбирается из групп - NR18R19, -NR18-COOR19, -NR18-Alk-R20 и -R21, где R18, R19, R20, R21 и Alk имеют значения, как определено ниже,

R14 означает -СО-(С1-С6)алкил,

R15 выбирают из групп -Alk, -R20, -Alk-R20, -Alk-R21, -CO-Alk, -CO-R20, -CO-R21, -Alk-CO-NR18R19, (С3-С8)циклоалкил и -CO-(C3-С8)циклоалкил, где R18, R19, R20, R21 и Alk имеют значения, как определено ниже,

R16 означает атом водорода или группу Alk, где Alk имеет значение, как определено ниже,

R17 означает группу -Alk, -Alk-R20 или -Alk-R21, где Alk, R20 и R21 имеют значения, как определено ниже, -СО-(С1-С6)алкил, -СО-(С3-С8)циклоалкил,

R18 и R19, одинаковые или различные, означают атом водорода или (С1-С6)алкил,

R20 означает фенильную или гетероарильную группу (такую как пиридинил, пиразолил, пиримидинил или бензимидазолил), которая необязательно замещена одним (С1-С6)алкилом,

R21 означает гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную одним или более атомами галогена или (С1-С6)алкильными, гидроксильными или (С1-С4)алкоксигруппами, и

Alk означает (С1-С6)алкил, который является линейным или разветвленным и который необязательно замещен одной или двумя группами, одинаковыми или различными, выбираемыми из гидроксила, фенила, (С1-С4)алкокси и -NR18R19, где R18 и R19 имеют значения, как определено выше,

R3 означает линейный (С1-С10)алкил, который необязательно замещен одной-тремя группами, одинаковыми или различными, выбираемыми из атомов галогена и (С1-С4)алкоксигрупп,

R4 означает атом водорода,

R5 и R6 означают, независимо один от другого, атом водорода или (С1-С5)алкил,

R7 и R8 означают, независимо один от другого, атом водорода или (С1-С5)алкил,

R9 и R10 означают, независимо один от другого, атом водорода или R9 и R10 вместе образуют линейную (С2-С3)алкиленовую цепь, таким образом образуя 6-членное кольцо с атомами азота, к которым они присоединены, причем указанная алкиленовая цепь необязательно замещена одной-тремя группами, выбираемыми из (С1-С4)алкила, оксо,

R11 означает атом водорода или (С1-С8)алкил, который необязательно замещен одной-тремя группами, выбираемыми из атомов галогена, гидроксила, (С1-С6)алкокси, -NR18R19, - или пиридинила, где R18 и R19 имеют значения, как определено выше;

где «гетероциклоалкильная группа» означает насыщенное 5- или 6- членное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбираемых из атомов кислорода, азота и серы;

«гетероарильная группа» означает ароматическую циклическую группу, содержащую 5-11 кольцевых атомов, выбираемых из атомов углерода, азота, кислорода и серы, причем гетероарильные группы могут быть моноциклическими или бициклическими, в случае которых, по меньшей мере, один из двух циклических фрагментов является ароматическим;

в виде свободного основания или аддитивной соли кислоты или основания.

2. Соединение формулы (I) по п.1, где А означает фенил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразолил, гидробензофуранил, 3,4-дигидро-1,5-бензодиоксепинил, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксепинил, бензодиоксанил, бензодиоксолил, бензотиофенил, индазолил, тиофенил, тиазолил, бензоксадиазолил, тетрагидрохинолинил или бензимидазолил;

в виде свободного основания или аддитивной соли кислоты или основания.

3. Соединение формулы (I) по п.1 или 2, где Q означает атом кислорода;

в виде свободного основания или аддитивной соли кислоты или основания.

4. Соединение формулы (I) по п.1 или 2, где Q означает связующее звено - СН₂-;

в виде свободного основания или аддитивной соли кислоты или основания.

5. Соединение формулы (I) по п.1, где R3 означает линейный (С2-С8)алкил, который необязательно замещен одной или двумя группами, одинаковыми или различными, выбираемыми из атомов галогена и (С1-С4)алкоксигрупп;

в виде свободного основания или аддитивной соли кислоты или основания.

6. Соединение формулы (I) по п.1, где R1 означает атом

водорода или галогена или -CF₃, (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси или группу Alk;

в виде свободного основания или аддитивной соли кислоты или основания.

7. Соединение формулы (I) по п.1, где R1 означает группу формулы -L- R12, где L представляет собой связь или мостик -СН₂-, -СО- или -SO₂-, и R12 означает группу формулы (b)



где R13 означает атом водорода;

в виде свободного основания или аддитивной соли кислоты или основания.

8. Соединение формулы (I) по п.1, где R1 означает группу формулы -L-R12, где L представляет собой связь или мостик -СН₂ -, и/или -СО-, и/или -SO₂-, и R12 означает группу формулы (с)



где

n=0 или 1,

R13 означает одну-три группы, одинаковые или различные, выбираемые из атомов водорода и гидроксила, и (С1-С4)алкила, оксогруппы,

R14 означает атом водорода или выбирается из групп NR18R19, -NR18-COOR19, -NR18-Alk-R20 и -R21, где R18, R19, R20, R21 и Alk имеют значения, как определено ниже,

R18 и R19, одинаковые или различные, означают атом водорода или (С1-С6)алкил,

R20 означает фенильную группу,

R21 означает гетероциклоалкильную группу, выбираемую из морфолинила, пиперидинила и пирролидинила, которая необязательно замещена одной или более (С1-С6)алкильными группами, и

Alk означает (С1-С6)алкил, который является линейным или разветвленным;

в виде свободного основания или аддитивной соли кислоты или основания.

9. Соединение формулы (I) по п.1, где R1 означает группу формулы -L-R12, где L представляет собой связь или мостик -СН₂-, или -СО-, или -SO ₂-, или -SO₂-CH₂-, и R12 означает группу формулы (с)



где

n=0 или 1,

R13 означает одну-три группы, одинаковые или различные, выбираемые из атомов водорода и гидроксила, и (С1-С4)алкила, оксогруппы,

R14 означает атом водорода или выбирается из групп NR18R19, -NR18-COOR19, -NR18-Alk-R20 и -R21, где R18, R19, R20, R21 и Alk имеют значения, как определено ниже,

R18 и R19, одинаковые или различные, означают атом водорода или (С1-С6)алкил,

R20 означает фенильную группу,

R21 означает гетероциклоалкильную группу, выбираемую из морфолинила, пиперидинила и пирролидинила, которая необязательно замещена одной или более (С1-С6)алкильными группами, и

Alk означает (С1-С6)алкил, который является линейным или разветвленным;

в виде свободного основания или аддитивной соли кислоты или основания.

10. Соединение формулы (I) по п.1, где R1 означает группу формулы -L-R12, где L представляет собой мостик -СН₂- или -СО- и R12 означает группу формулы (d)



где

n=0 или 1,

R13 означает одну-три группы, одинаковые или различные, выбираемые из атомов водорода и (С1-С4)алкила, оксо и фенила,

R15 означает атом водорода или выбирается из групп -Alk, -Alk-R20, -Alk-R21, -CO-R20, -CO-R21, -Alk-CO-NR18R19, (С3-С6)циклоалкил, -СО-(С3-С6)циклоалкил, где R18, R19, R20, R21 и Alk имеют значения, как определено ниже,

R18 и R19, одинаковые или различные, означают атом водорода или (С1-С6)алкил,

R20 означает фенильную или гетероарильную группу (такую как пиридинил, пиразолил или пиримидинил), которая необязательно замещена одной (С1-С6)алкильной группой,

R21 означает гетероциклоалкильную группу, выбираемую из морфолинила и пиперидинила, и

Alk означает (С1-С6)алкил, который является линейным или разветвленным и который необязательно замещен одной-тремя гидроксильными группами;

в виде свободного основания или аддитивной соли кислоты или основания.

11. Соединение формулы (I) по п.1, где R1 означает группу формулы -L-R12, где L представляет собой связь или мостик -СН₂ - или -СО- и R12 означает группу формулы (е)



где

R16 означает атом водорода или группу Alk, где Alk имеет значение, как определено ниже,

R17 означает группы -Alk, -Alk-R20, или -Alk-R21, или -СО-(С1-С6) алкил, -СО-(С3-С8)циклоалкил, где Alk, R20 и R21 имеют значения, как определено ниже,

R20 означает гетероарильную группу (такую как бензимидазолил),

R21 означает гетероциклоалкильную группу, выбираемую из пиперидинила и пирролидинила, которая необязательно замещена одной или более (С1-С6)алкильными или гидроксильными группами, и

Alk означает (С1-С6)алкил, который является линейным или разветвленным и который необязательно замещен одной-тремя группами, одинаковыми или различными, выбираемыми из фенила и -NR18R19, где R18 и R19, одинаковые или различные, означают (С1-С6) алкил; в виде свободного основания или аддитивной соли кислоты или основания.

12. Соединение формулы (I) по п.1, где R2 означает атом водорода или галогена, или (С1-С6)алкокси, или (С1-С6)алкил;

в виде свободного основания или аддитивной соли кислоты или основания.

13. Соединение формулы (I) по п.1, где Q означает атом кислорода или связующее звено -СН ₂- и R3 означает линейный (С1-С10)алкил, который необязательно замещен одной-тремя группами, одинаковыми или различными, выбираемыми из атомов галогена и (С1-С4)алкоксигрупп.

14. Соединение формулы (I) по п.1, где R3-Q- означает группу СН₃-О-(СН ₂)₃-О-, или CF₃-(CH₂) ₂-O-, или CH₃O-CH₂-CF₂ -CH₂-O-, или СН₃О-(СН₂) ₄-;

в виде свободного основания или аддитивной соли кислоты или основания.

15. Соединение формулы (I) по п.1, где R7 и R8 означают атомы водорода или (С1-С4)алкильные группы;

в виде свободного основания или аддитивной соли кислоты или основания.

16. Соединение формулы (I) по п.1, где R11 означает атом водорода или (С1-С5)алкил, который необязательно замещен одной-тремя группами, выбираемыми из атомов галогена, гидроксила, (С1-С6)алкокси, -NR18R19, где R18 и R19, одинаковые или различные, означают атом водорода или (С1-С6)алкил;

в виде свободного основания или аддитивной соли кислоты или основания.

17. Соединение, выбранное из

N-(бутилкарбамимидоил)-3-{4 -[(3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил]-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил}пропанамид трифторацетата

N-(бутилкарбамимидоил)-3-{2-(3-метоксипропокси)-4 -[(3-фенилпиперазин-1-ил]-бифенил-4-ил}пропанамид трифторацетата

N-карбамимидоил-3-{4 -[4,4-диметилпиперидин-1-ил)карбонил]-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил} пропанамида

N-карбамимидоил-3-{3 -[3,4-диметилпиразол-1-ил)метил]-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил}пропанамида

3-[2-(3-метоксипропокси)-3 -{[3-(1-метилэтил)-1Н-пиразол-1-ил]метил}бифенил-4-ил]-N-(метилкарбамимидоил)пропанамида.

18. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп.1-16, где бициклический сложный эфир общей формулы



подвергают взаимодействию с гуанидином формулы (XXXVIII)



в присутствии основания в полярном протонном растворителе, и где R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, R11, X, Y и Z имеют значения, как определено в любом из пп.1-16.

19. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп.1-16, где бициклический сложный эфир общей формулы (Ха)



подвергают взаимодействию с гуанидином формулы (XXXVIII)



в присутствии основания в полярном протонном растворителе и где R1, R2, R3, R11, X, Y и Z имеют значения, как определено в любом из пп.1-16.

20. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп.1-16, где бициклическую карбоновую кислоту общей формулы (ХI')



подвергают взаимодействию с гуанидином формулы (XXXVIII )



в присутствии агента сочетания, активирующего карбоксил, и основания и где R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, R11, X, Y и Z имеют значения, как определено в любом из пп.1-16.

21. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп.1-16, где бициклическую карбоновую кислоту общей формулы (XI)



подвергают взаимодействию с гуанидином формулы (XXXVIII)



в присутствии агента сочетания, активирующего карбоксил, и основания и где R1, R2, R3, R11, X, Y и Z имеют значения, как определено в любом из пп.1-16.

22. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп.1-16, где бициклическую карбоновую кислоту общей формулы (XI )



подвергают взаимодействию с соединением формулы



в присутствии реагента сочетания пептида и основания, такого как DMAP/TEA, в DCM или ТГФ при комнатной температуре, и полученный промежуточный продукт затем обрабатывают амином R11-NH₂, и где R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, R11, X, Y и Z имеют значения, как определено в любом из пп.1-16.

23. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп.1-16, где R9 и R10 вместе образуют линейную (С2-С3)алкиленовую цепь, где бициклическое соединение общей формулы (XXXIX)



циклизуют в основных условиях, где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, А, X, Y и Z имеют значения, как определено в любом из пп.1-16, и где Alk представляет собой замещенную алкилен(С2-С3)-цепь и группа -СО-K означает амидную или сложноэфирную группу.

24. Лекарственное средство, обладающее ингибирующей ренин активностью, содержащее соединение по любому из пп.1-17, или аддитивную соль указанного соединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.

25. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей ренин активностью, содержащая соединение по любому из пп.1-17, или аддитивную соль указанного соединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый эксципиент.

26. Применение соединения по любому из пп.1-17 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения и предупреждения гипертензии, повреждения сердца, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, сердечной и сосудистой гипертрофии, дисфункции левого желудочка сердца, рестеноза, глаукомы, почечных состояний, диабетических осложнений, а также повреждения концевого органа.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к производным арил- и гетероарилэтилацилгуанидина, способу их получения и их применению в терапии, в частности, в качестве ингибиторов ренина.

Система ренин-ангиотензин (RAS) представляет собой ключевой регулятор сердечно-сосудистых функций, как в отношении баланса электролитов, так и в отношении поддержания объема жидкости в организме, действуя, главным образом, посредством эффектов ангиотензина II, гормона октапептида. Образование ангиотензина II включает две основные стадии: ренин (ЕС 3.4.99.19), аспартилпротеиназа из 340 аминокислот, продуцируемый в юкстагломерулярных клетках почки, расщепляет ангиотензиноген до образования биологически неактивного декапептида, ангиотензина I. Высвобождение ренина из почки и последующая активация RAS у людей с нормальным артериальным давлением стимулируется за счет снижения содержания натрия или объема жидкости или за счет снижения кровяного давления. Ангиотензин I затем превращается в ангиотензин II с помощью цинкзависимой протеазы, ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ).

Активность RAS является главным детерминантом некоторых патологических состояний, так как ангиотензин II, главная эффекторная молекула данной системы, повышает кровяное давление как непосредственно, за счет артериальной вазоконстрикции, так и опосредованно, за счет высвобождения натрийудерживающего гормона альдеростерона из надпочечников, что сопровождается увеличением объема жидкости во внеклеточном пространстве, а также оказывает промотирующие рост воздействия на сосудистые, сердечные и почечные ткани, которые способствуют повреждению концевого органа.

Терапевтический ответ, достигаемый с помощью современных блокаторов RAS, ингибиторов АСЕ и блокаторов рецептора ангиотензина, несмотря на эффективность, ограничен. В самом деле, это может быть возможно вследствие повышения содержания ренина, которое эти агенты индуцируют, как функции происходящего в результате увеличения количества ангиотензин-пептидов. Ренин контролирует начальную и лимитирующую скорость стадию в случае RAS, катализируя расщепление пептидной связи Leu10-Val11 ангиотензиногена, приводя RAS к образованию ангиотензина II. Таким образом, ингибируемый ренин полностью ингибирует RAS. В соответствии с его специфичностью только в отношении одного природного субстрата ренин является привлекательной терапевтической мишенью.

Большое количество пептидных и пептидомиметических ингибиторов человеческого ренина с аналогами различного стабильного переходного состояния в отношении расщепляемой пептидной связи обнаружены после 1980 г. Несмотря на их использование в отношении признания ренина в качестве терапевтической мишени, дальнейшая разработка лекарственного средства часто затруднена из-за проблем биодоступности, продолжительности действия или высокой стоимости получения. Таким образом, существует большая потребность в новых, непептидных ингибиторах ренина.

В настоящее время авторами данного изобретения получены непептидные ингибиторы ренина в виде производных арил- и гетероарилэтилацилгуанидина.

Соединения согласно настоящему изобретению отвечают общей формуле (I):

где:

А означает кольцо, выбираемое из фенильной группы, гетероарильной группы или (С4-С8)циклоалкильной группы,

Q означает атом кислорода или связующее звено -СН₂-,

Х, Y и Z означают атомы углерода или азота, причем подразумевают, что или Х, Y, Z означают атомы углерода, или один из Х, Y и Z означает атом азота (давая пиридинильное кольцо), или Х и Z, или Y и Z означают атомы азота (давая пиразинильное или пиридазинильное кольцо соответственно).

R1 и R2, одинаковые или различные, выбирают из следующих атомов и групп: водород, галоген, гидроксил, циано, оксо, -CF ₃, (С1-С6)алкил, Alk, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкил-О-(С1-С6)алкил, -О-(С1-С6)алкил-О-(С1-С6)алкил, (С3-С8)циклоалкил, -О-(С3-С8)циклоалкил, -(СН₂)_m-SO₂-(С1-С6)алкил с m, равным 0, 1 или 2, бензил, пиразолил, -СН₂-триазолил, необязательно замещенный одной-тремя (С1-С6)алкильными группами, и -L-R12, где L представляет собой связь или мостик -СН₂- и/или -СО- и/или -SO₂-, и R12 означает (С3-С8)циклоалкил или группу формулы (а), (b), (c), (c'), (d) или (е):

где:

n=0 или 1,

R13 означает одну-три группы, одинаковые или различные, выбираемые из атомов водорода и галогена и гидроксила, (С1-С4)алкила, оксо и фенила,

R14 означает атом водорода или выбирается из групп -NR18R19, -NR18-COOR19, -NR18-Alk-R20 и -R21, где R18, R19, R20, R21 и Alk имеют значения, как определено ниже, или R13 и R14 вместе с одним и тем же атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (С3-С8)циклоалкильную группу, которая, следовательно, находится в спиро-положении относительно кольца формулы (с),

R14' означает -СО-(С1-С6)алкил,

R15 выбирают из групп -NR18R19, -Alk, -R20, -Alk-R20, -Alk-R21, -CO-Alk, -CO-R20, -CO-R21, -Alk-CO-NR18R19, (С3-С8)циклоалкил и -СО-(С3-С8)циклоалкил, где R18, R19, R20, R21 и Alk имеют значения, как определено ниже,

R16 означает атом водорода или группу Alk, где Alk имеет значение, как определено ниже,

R17 означает группу -Alk, -Alk-R20 или -Alk-R21, где Alk, R20 и R21 имеют значения, как определено ниже, -СО-(С1-С6)алкил, -СО-(С3-С8)циклоалкил, -СО-гетероциклоалкил,

R18 и R19, одинаковые или различные, означают атом водорода или (С1-С6)алкил,

R20 означает фенильную или гетероарильную группу (такую, как пиридинил, пиразолил, пиримидинил или бензимидазолил), которая необязательно замещена одним или более атомами галогена или (С1-С6)алкильными, гидроксильными или (С1-С4)алкоксигруппами,

R21 означает гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную одним или более атомами галогена или (С1-С6)алкильными, гидроксильными или (С1-С4)алкоксигруппами, и

Alk означает (С1-С6)алкил, который является линейным или разветвленным и который необязательно замещен одной-тремя группами, одинаковыми или различными, выбираемыми из атомов галогена и гидроксила, фенила, (С1-С4)алкокси и -NR18R19, где R18 и R19 имеют значения, как определено выше,

R3 означает линейный (С1-С10)алкил, который необязательно замещен одной-тремя группами, одинаковыми или различными, выбираемыми из атомов галогена и (С1-С4)алкоксигрупп,

R4 означает атом водорода или галогена или гидроксил, циано, (С1-С6)алкил или (С1-С6)алкокси,

R5 и R6 означают, независимо один от другого, атом водорода или галогена, или (С1-С5)алкил, или R5 и R6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (С3-С6)циклоалкил,

R7 и R8 означают, независимо один от другого, атом водорода или (С1-С5)алкил, или R7 и R8 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (С3-С6)циклоалкил,

R9 и R10 означают, независимо один от другого, атом водорода или гидроксил, -СО-(С1-С6)алкил или -СОО-(С1-С6)алкил, или R9 и R10 вместе образуют линейную (С2-С3)алкиленовую цепь, таким образом образуя 5- или 6-членное кольцо с атомами азота, к которым они присоединены, причем указанная алкиленовая цепь необязательно замещена одной-тремя группами, выбираемыми из (С1-С4)алкила, (С3-С6)циклоалкила в спиро-положении, оксо, гидроксила и аминогруппы,

R11 означает атом водорода или (С1-С8)алкил, или (С3-С6)циклоалкил, который необязательно замещен одной-тремя группами, выбираемыми из атомов галогена, гидроксила, циано, (С1-С6)алкокси, -NR18R19, -COOR18, -CO-NR18R19 или пиридинила, где R18 и R19 имеют значения, как определено выше.

Соединения формулы (I) могут содержать один или более асимметричных атомов углерода. Следовательно, они могут существовать в форме изомеров, особенно оптических антиподов, таких как энантиомеры или диастереоизомеры. Эти изомеры, энантиомеры и диастереоизомеры, а также их смеси, включая рацемические смеси, составляют часть данного изобретения.

Соединения формулы (I) могут быть получены в виде свободного основания или в виде аддитивных солей с кислотами или основаниями, которые также составляют часть данного изобретения.

Эти соли преимущественно получают с фармацевтически приемлемыми кислотами или основаниями, однако соли с другими кислотами или основаниями, пригодные, например, для очистки или выделения соединений формулы (I), также составляют часть данного изобретения.

Соединения формулы (I) также могут быть получены в виде гидратов или сольватов, т.е. в виде ассоциаций или комбинаций с одной или несколькими молекулами воды или растворителя. Такие гидраты и сольваты также составляют часть данного изобретения.

Согласно настоящему изобретению, и если в тексте не указано иное, приведенные ниже термины имеют следующие значения:

- атом галогена: атом фтора, хлора, брома или йода;

- алкильная группа: насыщенная, линейная, разветвленная или частично циклизованная алифатическая группа. Например, (С1-С6)алкил означает алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода. Можно назвать следующие примеры: метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, неопентил, пентил, этилциклопропил и т.д.;

- циклоалкильная группа: циклическая алкильная группа. Например, (С3-С8)циклоалкил означает циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 8 атомов углерода. Можно назвать следующие примеры: циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.д.;

- гетероциклоалкильная группа: насыщенное 5- или 6-членное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбираемых из атомов кислорода, азота и серы. Можно назвать следующие примеры: морфолинил, пиперидинил, пирролидинил, тетрагидрофуранил и т.д.;

- алкоксигруппа: -О-алкильная группа, где алкильная группа имеет значение, как определено выше;

- алкиленовая цепь: алкильная группа, как определено выше, которая является двухвалентной. Например, (С2-С3)алкилен соответствует двухвалентной цепи -СН ₂-СН₂- или -СН₂-СН₂-СН ₂-;

- гетероарильная группа: ароматическая циклическая группа, содержащая 5-11 кольцевых атомов, выбираемых из атомов углерода, азота, кислорода и серы. Гетероарильные группы могут быть моноциклическими или бициклическими, в случае которых, по меньшей мере, один из двух циклических фрагментов является ароматическим. Примерами моноциклических гетероароматических групп могут быть пиридинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, тиофенил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, пиразолил, триазолил или имидазолил, а также их изомеры. Примерами бициклических гетероароматических групп могут быть бензотиофенил, хиназолинил, хинолинил, бензотиазолил, индазолил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, гидробензофуранил, бензодиоксолил, бензоксадиазолил, бензодиоксанил, тетрагидроизохинолин, 3,4-дигидро-1,5-бензодиоксепинил и 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксепинил, а также их изомеры.

Из соединений формулы (I) согласно настоящему изобретению можно назвать следующие соединения, где А представляет собой кольцо, выбираемое из фенильной группы или гетероарильной группы.

Из соединений формулы (I) согласно настоящему изобретению можно назвать следующие соединения, где:

А означает фенил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразолил, гидробензофуранил, 3,4-дигидро-1,5-бензодиоксепинил, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксепинил, бензодиоксанил, бензодиоксолил, бензотиофенил, индазолил, тиофенил или тиазолил, бензоксадиазолил, тетрагидроизохинолин, бензимидазолил,

и/или

Q означает атом кислорода или связующее звено -СН₂-,

и/или

Х, Y и Z означают атомы углерода,

и/или

R1 и R2, одинаковые или различные, означают атом водорода или галогена, или гидроксил, -CF₃, (С1-С6)алкил, Alk, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкил-О-(С1-С6)алкил, -(СН₂)_m-SO₂-(С1-С6)алкил с m, равным 0, 1 или 2, бензил, пиразолил или -СН₂-триазолил, необязательно замещенный одной-тремя (С1-С6)алкильными группами, или группу формулы -L-R12, где L представляет собой связь или мостик -СН₂- и/или -СО- и/или -SO₂ -, и R12 означает (С3-С8)циклоалкил или группу формулы (а), (b), (c), (c'), (d) или (е):

где:

n=0 или 1,

R13 означает одну-три группы, одинаковые или различные, выбираемые из атомов водорода и галогена и (С1-С4)алкила, оксо и фенила,

R14 означает атом водорода или выбирается из групп -NR18R19, -NR18-COOR19, -NR18-Alk-R20 и -R21, где R18, R19, R20, R21 и Alk имеют значения, как определено ниже, или R13 и R14 вместе с одним и тем же атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (С3-С8)циклоалкильную группу, которая, следовательно, находится в спиро-положении относительно кольца формулы (с),

R14' означает -СО-(С1-С6)алкил,

R15 выбирают из групп -Alk, -R20, -Alk-R20, -Alk-R21, -CO-Alk, -CO-R20, -CO-R21, -Alk-CO-NR18R19, (С3-С8)циклоалкил и -СО-(С3-С8)циклоалкил, где R18, R19, R20, R21 и Alk имеют значения, как определено ниже,

R16 означает атом водорода или группу Alk, где Alk имеет значение, как определено ниже,

R17 означает группы -Alk, -Alk-R20 или -Alk-R21, где Alk, R20 и R21 имеют значения, как определено ниже, -СО-(С1-С6)алкил, -СО-(С3-С8)циклоалкил, -СО-гетероциклическую группу,

R18 и R19, одинаковые или различные, означают атом водорода или (С1-С6)алкил,

R20 означает фенильную или гетероарильную группу (такую, как пиридинил, пиразолил, пиримидинил или бензимидазолил), которая необязательно замещена одним или более атомами галогена или (С1-С6)алкильными, гидроксильными или (С1-С4)алкоксигруппами,

R21 означает гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную одним или более атомами галогена или (С1-С6)алкильными, гидроксильными или (С1-С4)алкоксигруппами, и

Alk означает (С1-С6)алкил, который является линейным или разветвленным и который необязательно замещен одной-тремя группами, одинаковыми или различными, выбираемыми из атомов галогена и гидроксила, фенила, (С1-С4)алкокси и -NR18R19, где R18 и R19 имеют значения, как определено выше,

и/или

R3 означает линейный (С2-С8)алкил, который необязательно замещен одной или двумя группами, одинаковыми или различными, выбираемыми из атомов галогена и (С1-С4)алкоксигрупп,

и/или

R4 означает атом водорода или галогена, или гидроксил, циано, (С1-С6)алкил или (С1-С6)алкокси,

и/или

R5 и R6 означают, независимо один от другого, атом водорода или галогена, или (С1-С5)алкил,

и/или

R7 и R8 означают, независимо один от другого, атом водорода или (С1-С5)алкил, или R7 и R8 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (С3-С6)циклоалкил,

и/или

R9 и R10 означают атомы водорода или, когда R11=H, R9 и R10 вместе образуют линейную (С2-С3)алкиленовую цепь, которая необязательно замещена одной-тремя группами, выбираемыми из (С1-С4)алкила, (С3-С6)циклоалкила в спиро-положении, оксо, гидроксила и аминогруппы,

и/или

R11 означает атом водорода или (С1-С8)алкил, или (С3-С6)циклоалкил, который необязательно замещен одной-тремя группами, выбираемыми из атомов галогена, гидроксила, циано, (С1-С6)алкокси, -NR18R19, -COOR18, -CO-NR18R19 или пиридинила, где R18 и R19 имеют значения, как определено выше.

Из этих соединений формулы (I) можно указать такие, где R1 означает атом водорода или галогена, или гидроксил, -CF₃, (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкил-О-(С1-С6)алкил, -SO₂-(С1-С6)алкил или группу Alk, как определено выше.

Также можно указать соединения, где R1 означает атом водорода или галогена, или -CF ₃, (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси или группу Alk, как определено выше.

Также можно указать соединения, где R1 означает группу формулы -L-R12, где L представляет собой связь или мостик -СН₂-, -СО- или -SO₂-, и R12 означает группу формулы (b):

где R13 означает одну-три группы, одинаковые или различные, выбираемые из атомов водорода и галогена, и (С1-С4)алкила и оксогруппы.

Также можно указать соединения, где R1 означает группу формулы -L-R12, где L представляет собой мостик -СО- или -SO₂-, и R12 означает группу формулы (b):

где R13 означает одну-три группы, одинаковые или различные, выбираемые из атомов водорода и галогена, и (С1-С4)алкила и оксогруппы.

Также можно указать соединения, где R1 означает группу формулы -L-R12, где L представляет собой связь или мостик -СН₂-, -СО- или -SO₂-, и R12 означает группу формулы (b):

где R13 означает водород.

Также можно указать соединения, где R1 означает группу формулы -L-R12, где L представляет собой связь или мостик -СН₂ -, и/или -СО-, и/или -SO₂-, и R12 означает группу формулы (с):

где:

n=0 или 1,

R13 означает одну-три группы, одинаковые или различные, выбираемые из атомов водорода и галогена, и (С1-С4)алкила, оксо и фенила,

R14 означает атом водорода или гидроксил или выбирается из групп -NR18R19, -NR18-COOR19, -NR18-Alk-R20 и -R21, где R18, R19, R20, R21 и Alk имеют значения, как определено ниже,

R18 и R19, одинаковые или различные, означают атом водорода или (С1-С6)алкил,

R20 означает фенильную группу, которая необязательно замещена одним или более атомами галогена или (С1-С6)алкильными, гидроксильными или (С1-С4)алкоксигруппами,

R21 означает гетероциклоалкильную группу, выбираемую из морфолинила, пиперидинила и пирролидинила, которая необязательно замещена одним или более атомами галогена или (С1-С6)алкильными, гидроксильными или (С1-С4)алкоксигруппами, и

Alk означает (С1-С6)алкил, который является линейным или разветвленным и который необязательно замещен одной-тремя группами, одинаковыми или различными, выбираемыми из атомов галогена и гидроксила, (С1-С4)алкокси и -NR18R19, где R18 и R19 имеют значения, как определено выше.

Также можно указать соединения, где R1 означает группу формулы -L-R12, где L представляет собой мостик -СН₂-, или -СО-, и R12 означает группу формулы (с):

где:

n=0 или 1,

R13 означает одну-три группы, одинаковые или различные, выбираемые из атомов водорода и галогена, и (С1-С4)алкила, оксо и фенила,

R14 означает атом водорода или выбирается из групп -NR18R19, -NR18-COOR19, -NR18-Alk-R20 и -R21, где R18, R19, R20, R21 и Alk имеют значения, как определено ниже,

R18 и R19, одинаковые или различные, означают атом водорода или (С1-С6)алкил,

R20 означает фенильную группу, которая необязательно замещена одним или более атомами галогена или (С1-С6)алкильными, гидроксильными или (С1-С4)алкоксигруппами,

R21 означает гетероциклоалкильную группу, выбираемую из морфолинила, пиперидинила и пирролидинила, которая необязательно замещена одним или более атомами галогена или (С1-С6)алкильными, гидроксильными или (С1-С4)алкоксигруппами, и

Alk означает (С1-С6)алкил, который является линейным или разветвленным и который необязательно замещен одной-тремя группами, одинаковыми или различными, выбираемыми из атомов галогена и гидроксила, (С1-С4)алкокси и -NR18R19, где R18 и R19 имеют значения, как определено выше.

Также можно указать соединения, где R1 означает группу формулы -L-R12, где L представляет собой связь или мостик -СН₂-, и/или -СО-, и/или -SO ₂-, и R12 означает группу формулы (с):

где:

n=0 или 1,

R13 означает одну-три группы, одинаковые или различные, выбираемые из атомов водорода и гидроксила, и (С1-С4)алкила, оксогруппы,

R14 означает атом водорода или выбирается из групп -NR18R19, -NR18-COOR19, -NR18-Alk-R20 и -R21, где R18, R19, R20, R21 и Alk имеют значения, как определено ниже,

R18 и R19, одинаковые или различные, означают атом водорода или (С1-С6)алкил,

R20 означает фенильную группу,

R21 означает гетероциклоалкильную группу, выбираемую из морфолинила, пиперидинила и пирролидинила, которая необязательно замещена одной или более (С1-С6)алкильными группами, и

Alk означает (С1-С6)алкил, который является линейным или разветвленным.

Также можно указать соединения, где R1 означает группу формулы -L-R12, где L представляет собой связь или мостик -СН₂-, или -СО-, или -SO₂-, или -СН ₂-SO₂-, и R12 означает группу формулы (с):

где:

n=0 или 1,

R13 означает одну-три группы, одинаковые или различные, выбираемые из атомов водорода и гидроксила, и (С1-С4)алкила, оксогруппы,

R14 означает атом водорода или выбирается из групп -NR18R19, -NR18-COOR19, -NR18-Alk-R20 и -R21, где R18, R19, R20, R21 и Alk имеют значения, как определено ниже,

R18 и R19, одинаковые или различные, означают атом водорода или (С1-С6)алкил,

R20 означает фенильную группу,

R21 означает гетероциклоалкильную группу, выбираемую из морфолинила, пиперидинила и пирролидинила, которая необязательно замещена одной или более (С1-С6)алкильными группами, и

Alk означает (С1-С6)алкил, который является линейным или разветвленным.

Также можно указать соединения, где R1 означает группу формулы -L-R12, где L представляет собой мостик -СН ₂- или -СО-, и R12 означает группу формулы (d):

где:

n=0 или 1,

R13 означает одну-три группы, одинаковые или различные, выбираемые из атомов водорода и галогена, и (С1-С4)алкила, оксо и фенила,

R15 означает атом водорода или выбирается из групп -Alk, -R20, -Alk-R20, -Alk-R20-CO-Alk, -Alk-R21, -CO-R20, -CO-R21, -Alk-CO-NR18R19, (С3-С6)циклоалкил и -СО-(С3-С6)циклоалкил и (С1-С6)алкил-О-(С1-С6)алкил, где R18, R19, R20, R21 и Alk имеют значения, как определено ниже,

R18 и R19, одинаковые или различные, означают атом водорода или (С1-С6)алкил,

R20 означает фенильную или гетероарильную группу (такую как пиридинил, пиразолил или пиримидинил), которая необязательно замещена одним или более атомами галогена или (С1-С6)алкильными, гидроксильными или (С1-С4)алкоксигруппами,

R21 означает гетероциклоалкильную группу, выбираемую из морфолинила, пиперидинила и тетрагидрофуранила, которая необязательно замещена одним или более атомами галогена или (С1-С6)алкильными, гидроксильными или (С1-С4)алкоксигруппами, и

Alk означает (С1-С6)алкил, который является линейным или разветвленным и который необязательно замещен одной-тремя группами, одинаковыми или различными, выбираемыми из атомов галогена и гидроксила, (С1-С4)алкокси и -NR18R19, где R18 и R19 имеют значения, как определено выше.

Также можно указать соединения, где R1 означает группу формулы -L-R12, где L представляет собой мостик -СН₂- или -СО-, и R12 означает группу формулы (d):

где:

n=0 или 1,

R13 означает одну-три группы, одинаковые или различные, выбираемые из атомов водорода и галогена, и (С1-С4)алкила, оксо и фенила,

R15 выбирают из групп -Alk, -R20, -Alk-R20, -CO-Alk, -CO-R20, -CO-R21, -Alk-CO-NR18R19, (С3-С6)циклоалкил и -СО-(С3-С6)циклоалкил, где R18, R19, R20, R21 и Alk имеют значения, как определено ниже,

R18 и R19, одинаковые или различные, означают атом водорода или (С1-С6)алкил,

R20 означает фенильную или гетероарильную группу (такую как пиридинил, пиразолил или пиримидинил), которая необязательно замещена одним или более атомами галогена или (С1-С6)алкильными, гидроксильными или (С1-С4)алкоксигруппами,

R21 означает гетероциклоалкильную группу, выбираемую из морфолинила, пиперидинила и тетрагидрофуранила, которая необязательно замещена одним или более атомами галогена или (С1-С6)алкильными, гидроксильными или (С1-С4)алкоксигруппами, и

Alk означает (С1-С6)алкил, который является линейным или разветвленным и который необязательно замещен одной-тремя группами, одинаковыми или различными, выбираемыми из атомов галогена и гидроксила, (С1-С4)алкокси и -NR18R19, где R18 и R19 имеют значения, как определено выше.

Также можно указать соединения, где R1 означает группу формулы -L-R12, где L представляет собой мостик -СН₂- или -СО-, и R12 означает группу формулы (d):

где:

n=0 или 1,

R13 означает одну-три группы, одинаковые или различные, выбираемые из атомов водорода и (С1-С4)алкила, оксо и фенила,

R15 означает атом водорода или выбирается из групп -Alk, -Alk-R20, -Alk-R20-СO-Alk, -Alk-R21, -CO-R20, -CO-R21, -Alk-CO-NR18R19, (С3-С6)циклоалкил, -СО-(С3-С6)циклоалкил и (С1-С6)алкил-О-(С1-С6)алкил (в случае примера 46), где R18, R19, R20, R21 и Alk имеют значения, как определено ниже,

R18 и R19, одинаковые или различные, означают атом водорода или (С1-С6)алкил,

R20 означает фенильную или гетероарильную группу (такую как пиридинил, пиразолил или пиримидинил), которая необязательно замещена одной или более (С1-С6)алкильными группами,

R21 означает гетероциклоалкильную группу, выбираемую из морфолинила и пиперидинила, и

Alk означает (С1-С6)алкил, который является линейным или разветвленным и который необязательно замещен одной-тремя гидроксильными группами.

Также можно указать соединения, где R1 означает группу формулы -L-R12, где L представляет собой связь или мостик -СН₂- или -СО-, и R12 означает группу формулы (е):

где:

R16 означает атом водорода или группу Alk, где Alk имеет значение, как определено ниже,

R17 означает группы -Alk, -Alk-R20 или -Alk-R21 или -СО-(С1-С6)алкил, -СО-(С3-С8)циклоалкил, -СО-гетероциклоалкил, где Alk, R20 и R21 имеют значения, как определено ниже,

R20 означает фенильную или гетероарильную группу (такую как бензимидазолил), которая необязательно замещена одним или более атомами галогена или (С1-С6)алкильными, гидроксильными или (С1-С4)алкоксигруппами,

R21 означает гетероциклоалкильную группу, выбираемую из пиперидинила и пирролидинила, которая необязательно замещена одним или более атомами галогена или (С1-С6)алкильными, гидроксильными или (С1-С4)алкоксигруппами, и

Alk означает (С1-С6)алкил, который является линейным или разветвленным и который необязательно замещен одной-тремя группами, одинаковыми или различными, выбираемыми из атомов галогена и гидроксила, фенила, (С1-С4)алкокси и -NR18R19, где R18 и R19, одинаковые или различные, означают атом водорода или (С1-С6)алкил.

Также можно указать соединения, где R1 означает группу формулы -L-R12, где L представляет собой мостик -СН₂- или -СО-, и R12 означает группу формулы (е):

где:

R16 означает атом водорода или группу Alk, где Alk имеет значение, как определено ниже,

R17 означает группы -Alk, -Alk-R20 или -Alk-R21, где Alk, R20 и R21 имеют значения, как определено ниже,

R20 означает фенильную или гетероарильную группу (такую как бензимидазолил), которая необязательно замещена одним или более атомами галогена или (С1-С6)алкильными, гидроксильными или (С1-С4)алкоксигруппами,

R21 означает гетероциклоалкильную группу, выбираемую из пиперидинила и пирролидинила, которая необязательно замещена одним или более атомами галогена или (С1-С6)алкильными, гидроксильными или (С1-С4)алкоксигруппами, и

Alk означает (С1-С6)алкил, который является линейным или разветвленным и который необязательно замещен одной-тремя группами, одинаковыми или различными, выбираемыми из атомов галогена и гидроксила, фенила, (С1-С4)алкокси и -NR18R19, где R18 и R19, одинаковые или различные, означают атом водорода или (С1-С6)алкил.

Также можно указать соединения, где R1 означает группу формулы -L-R12, где L представляет собой связь или мостик -СН₂ - или -СО-, и R12 означает группу формулы (е):

где:

R16 означает атом водорода или группу Alk, где Alk имеет значение, как определено ниже,

R17 означает группы -Alk, -Alk-R20 или -Alk-R21 или -СО-(С1-С6)алкил, -СО-(С3-С8)циклоалкил, -СО-гетероциклоалкил, где Alk, R20 и R21 имеют значения, как определено ниже,

R20 означает гетероарильную группу (такую как бензимидазолил),

R21 означает гетероциклоалкильную группу, выбираемую из пиперидинила и пирролидинила, которая необязательно замещена одной или более (С1-С6)алкильными или гидроксильными группами, и

Alk означает (С1-С6)алкил, который является линейным или разветвленным и который необязательно замещен одной-тремя группами, одинаковыми или различными, выбираемыми из фенила и -NR18R19, где R18 и R19, одинаковые или различные, означают (С1-С6)алкил.

В другом варианте осуществления данного изобретения соединения формулы (I) являются такими, в которых R2 означает атом водорода или галогена, или (С1-С6)алкокси или (С1-С6)алкил.

В другом варианте осуществления данного изобретения соединения формулы (I) являются такими, в которых Q означает атом кислорода или связующее звено -СН₂- и R3 означает линейный (С1-С10)алкил, который необязательно замещен одной-тремя группами, одинаковыми или различными, выбираемыми из атомов галогена и (С1-С4)алкоксигрупп.

В другом варианте осуществления данного изобретения соединения формулы (I) являются такими, в которых R3-Q- означает группу СН₃-О-(СН₂ )₃-О- или CF₃-(CH₂)₂ -O-, или CH₃O-CH₂-CF₂-CH ₂-O-, или CH₃O-(CH₂)₄-.

В другом варианте осуществления данного изобретения соединения формулы (I) являются такими, в которых R4 означает атом водорода.

В другом варианте осуществления данного изобретения соединения формулы (I) являются такими, в которых R7 и R8 означают атомы водорода или (С1-С4)алкильные группы.

В другом варианте осуществления данного изобретения соединения формулы (I) являются такими, в которых R7 и R8 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (С3-С6)циклоалкил.

В другом варианте осуществления данного изобретения соединения формулы (I) являются такими, в которых R9 и R10 означают атомы водорода или, когда R11=Н, R9 и R10 вместе образуют линейную (С2-С3)алкиленовую цепь, которая необязательно замещена одной-тремя группами, выбираемыми из (С1-С4)алкила, оксо, гидроксила и аминогруппы.

В другом варианте осуществления данного изобретения соединения формулы (I) являются такими, в которых R9 и R10 означают атомы водорода или, когда R11=Н, R9 и R10 вместе образуют линейную (С2-С3)алкиленовую цепь, которая необязательно замещена одной-тремя группами, выбираемыми из (С1-С4)алкила и оксогруппы.

В другом варианте осуществления данного изобретения соединения формулы (I) являются такими, в которых R11 означает атом водорода или (С1-С5)алкил, или (С3-С6)циклоалкил, который необязательно замещен одной-тремя группами, выбираемыми из атомов галогена, гидроксила, циано, (С1-С6)алкокси, -NR18R19, -COOR18, -СО-NR18R19, (С3-С6)циклоалкила или пиридинила, где R18 и R19, одинаковые или различные, означают атом водорода или (С1-С6)алкил.

В другом варианте осуществления данного изобретения соединения формулы (I) являются такими, в которых R11 означает атом водорода или (С1-С5)алкил, или (С3-С6)циклоалкил, который необязательно замещен одной-тремя группами, выбираемыми из атомов галогена, гидроксила, (С1-С6)алкокси, -NR18R19 или (С3-С6)-циклоалкила, где R18 и R19 имеют значения, как определено выше.

В другом варианте осуществления данного изобретения соединения формулы (I) являются такими, в которых R11 означает атом водорода или (С1-С4)алкил, или (С3-С6)циклоалкил, который необязательно замещен одной-тремя группами, выбираемыми из атомов галогена, гидроксила, циано, (С1-С6)алкокси, -NR18R19, -СOOR18, -CO-NR18R19 или пиридинила, где R18 и R19 имеют значения, как определено выше.

Из соединений формулы (I) можно указать следующие соединения:

N-карбамимидоил-3-{2-(3-метоксипропокси)-4'-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]бифенил-4-ил}пропанамид,

N-карбамимидоил-3-[4'-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]метил}-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил]пропанамид,

N-(бутилкарбамимидоил)-3-{2-(3-метоксипропокси)-4'-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]бифенил-4-ил}пропанамид,

N-(бутилкарбамимидоил)-3-[4'-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]метил}-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил]пропанамид,

N-{[3-(диэтиламино)пропил]карбамимидоил}-3-[4'-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]метил}-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил]пропанамид,

3-[4'-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]метил}-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил]-N-[(2-пиридин-2-илэтил)карбамимидоил]пропанамид,

3-[4'-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]метил}-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил]-N-[(3-гидроксибутил)карбамимидоил]пропанамид,

3-[4'-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]метил}-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил]-N-[(3-метоксипропил)карбамимидоил]пропанамид,

N-[(2-циклопропилэтил)карбамимидоил]-3-[4'-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]метил}-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил]пропанамид,

N-(бутилкарбамимидоил)-3-[2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил]пропанамид,

3-[4'-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]метил}-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил]-N-[(3-метилбутил)карбамимидоил]пропанамид,

N-(бутилкарбамимидоил)-3-[2-(3-метоксипропокси)-4'-(пиперидин-1-илметил)бифенил-4-ил]пропанамид,

N-карбамимидоил-3-[2-(3-метоксипропокси)-4'-(пиперидин-1-илметил)бифенил-4-ил]пропанамид,

3-{4'-[(4-ацетилпиперазин-1-ил)метил]-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил}-N-карбамимидоилпропанамид,

3-{4'-[(4-ацетилпиперазин-1-ил)метил]-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил}-N-(бутилкарбамимидоил)пропанамид,

N-(циклопропилкарбамимидоил)-3-[4'-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]метил}-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил]пропанамид,

N-карбамимидоил-3-{2-(3-метоксипропокси)-4'-[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]бифенил-4-ил}пропанамид,

N-карбамимидоил-3-[4'-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]метил}-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил]бутанамид,

N-(бутилкарбамимидоил)-3-[2-(3-метоксипропокси)-4'-{[4-(метиламино)пиперидин-1-ил]метил}бифенил-4-ил]пропанамид,

3-[4'-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]метил}-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил]-N-(метилкарбамимидоил)пропанамид,

N-карбамимидоил-3-[3-(3-метоксипропокси)-4-пиридин-3-илфенил]пропанамид,

N-карбамимидоил-3-[4'-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]метил}-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил]-3-метилбутанамид,

N-карбамимидоил-3-[3-(3-метоксипропокси)-4-пиримидин-5-илфенил]пропанамид,

3-{4'-[(4-ацетилпиперазин-1-ил)метил]-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил}-N-[(2-гидроксибутил)карбамимидоил]пропанамид,

3-{2-(3-метоксипропокси)-4'-[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]бифенил-4-ил}-3-метил-N-(пропилкарбамимидоил)бутанамид,

3-{4'-[(4-ацетилпиперазин-1-ил)метил]-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил}-N-(пропилкарбамимидоил)пропанамид,

3-[2-(3-метоксипропокси)-4'-(морфолин-4-илкарбонил)бифенил-4-ил]-N-(пропилкарбамимидоил)пропанамид,

трифторацетат N-(бутилкарбамимидоил)-3-[2-(3-метоксипропокси)-4'-{[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]метил}бифенил-4-ил]пропанамида,

трифторацетат N-(бутилкарбамимидоил)-3-[2-(3-метоксипропокси)-4'-{[4-(пиридин-3-илметил)пиперазин-1-ил]метил}бифенил-4-ил]пропанамида,

трифторацетат N-(бутилкарбамимидоил)-3-[4'-({4-[2-(диметиламино)-2-оксоэтил]пиперазин-1-ил}метил)-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил]пропанамида,

трифторацетат N-(бутилкарбамимидоил)-3-[4'-{[4-(дипропиламино)пиперидин-1-ил]метил}-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил]пропанамида,

трифторацетат N-(бутилкарбамимидоил)-3-[2-(3-метоксипропокси)-4'-{[4-(пиридин-4-илметил)пиперазин-1-ил]метил}бифенил-4-ил]пропанамида,

трифторацетат N-(бутилкарбамимидоил)-3-{2-(3-метоксипропокси)-4'-[(4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)метил]бифенил-4-ил}пропанамида,

трифторацетат N-(бутилкарбамимидоил)-3-[4'-({[2-(диметиламино)этил]амино}метил)-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил]пропанамида,

трифторацетат N-(бутилкарбамимидоил)-3-[2-(3-метоксипропокси)-4'-{[4-(морфолин-4-илкарбонил)пиперазин-1-ил]метил}бифенил-4-ил]пропанамида,

трифторацетат N-(бутилкарбамимидоил)-3-[2-(3-метоксипропокси)-4'-{[4-(пиперидин-1-илкарбонил)пиперазин-1-ил]метил}бифенил-4-ил]пропанамида,

трифторацетат N-(бутилкарбамимидоил)-3-[2-(3-метоксипропокси)-4'-{[4-(пиридин-3-илкарбонил)пиперазин-1-ил]метил}бифенил-4-ил]пропанамида,

трифторацетат N-(бутилкарбамимидоил)-3-{4'-[(3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил]-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил}пропанамида,

трифторацетат N-(бутилкарбамимидоил)-3-[2-(3-метоксипропокси)-4'-({4-[(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил]пиперазин-1-ил}метил)бифенил-4-ил]пропанамида,

трифторацетат N-(бутилкарбамимидоил)-3-[4'-({[2-(диэтиламино)-1-метилэтил]амино}метил)-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил]пропанамида,

трифторацетат 3-[4'-({4-[бензил(этил)амино]пиперидин-1-ил}метил)-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил]-N-(бутилкарбамимидоил)пропанамида,

трифторацетат N-(бутилкарбамимидоил)-3-[4'-{[4-(2,2-диметилпропаноил)пиперазин-1-ил]метил}-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил]-пропанамида,

трифторацетат N-(бутилкарбамимидоил)-3-{4'-[(4-циклогексилпиперазин-1-ил)метил]-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил}пропанамида,

трифторацетат N-(бутилкарбамимидоил)-3-[4'-({[(1-этилпирролидин-2-ил)метил]амино}метил)-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил]пропанамида,

трифторацетат N-(бутилкарбамимидоил)-3-[2-(3-метоксипропокси)-4'-{[4-(2-метилпропил)пиперазин-1-ил]метил}бифенил-4-ил]пропанамида,

трифторацетат N-(бутилкарбамимидоил)-3-[2-(3-метоксипропокси)-4'-{[4-(3-метоксипропил)пиперазин-1-ил]метил}бифенил-4-ил]пропанамида,

трифторацетат N-(бутилкарбамимидоил)-3-[2-(3-метоксипропокси)-4'-{[метил(1-метилпирролидин-3-ил)амино]метил}бифенил-4-ил]пропанамида,

трифторацетат N-(бутилкарбамимидоил)-3-[4'-({[2-(диметиламино)-2-фенилэтил]амино}метил)-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил]пропанамида,

трифторацетат N-(бутилкарбамимидоил)-3-{2-(3-метоксипропокси)-4'-[(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)метил]бифенил-4-ил}пропанамида,

трифторацетат N-(бутилкарбамимидоил)-3-{4'-[(4-циклопентилпиперазин-1-ил)метил]-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил}пропанамида,

трифторацетат 3-[4'-({бензил[2-(диметиламино)этил]амино}метил)-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил]-N-(бутилкарбамимидоил)пропанамида,

трифторацетат 3-{4'-[(4-бензил-3-оксопиперазин-1-ил)метил]-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил}-N-(бутилкарбамимидоил)пропанамида,

трифторацетат N-(бутилкарбамимидоил)-3-[4'-{[4-(диэтиламино)пиперидин-1-ил]метил}-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил]пропанамида,

трифторацетат N-(бутилкарбамимидоил)-3-[4'-{[4-(1-этилпропил)пиперазин-1-ил]метил}-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил]пропанамида,

трифторацетат N-(бутилкарбамимидоил)-3-[4'-({[2-(диметиламино)этил](этил)амино}метил)-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил]пропанамида,

трифторацетат N-(бутилкарбамимидоил)-3-[2-(3-метоксипропокси)-4'-{[4-(тетрагидрофуран-2-илметил)пиперазин-1-ил]метил}бифенил-4-ил]пропанамида,

трифторацетат N-(бутилкарбамимидоил)-3-[4'-{[(3R)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]метил}-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил]пропанамида,

трифторацетат N-(бутилкарбамимидоил)-3-{2-(3-метоксипропокси)-4'-[(4-пиридин-4-илпиперазин-1-ил)метил]бифенил-4-ил}пропанамида,

трифторацетат N-(бутилкарбамимидоил)-3-{2-(3-метоксипропокси)-4'-[(4-пиримидин-2-илпиперазин-1-ил)метил]бифенил-4-ил}пропанамида,

трифторацетат 3-[4'-(1,4'-бипиперидин-1'-илметил)-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил]-N-(бутилкарбамимидоил)пропанамида,

трифторацетат N-(бутилкарбамимидоил)-3-[2-(3-метоксипропокси)-4'-{[(1-фенил-2-пирролидин-1-илэтил)амино]метил}бифенил-4-ил]пропанамида,

трифторацетат N-(бутилкарбамимидоил)-3-{2-(3-метоксипропокси)-4'-[(4-метил-1,4'-бипиперидин-1'-ил)метил]бифенил-4-ил}пропанамида,

трифторацетат N-(бутилкарбамимидоил)-3-[2-(3-метоксипропокси)-4'-{[(2-пиперидин-1-илэтил)амино]метил}бифенил-4-ил]пропанамида,

трифторацетат 3-{4'-[(4-бензилпиперазин-1-ил)метил]-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил}-N-(бутилкарбамимидоил)пропанамида,

трифторацетат (соль) N-(бутилкарбамимидоил)-3-[4'-({[2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)этил]амино}метил)-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил]пропанамида,

трифторацетат N-(бутилкарбамимидоил)-3-{4'-[(4-бутилпиперазин-1-ил)метил]-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил}пропанамида,

трифторацетат 3-[4'-({[2-(1Н-бензимидазол-1-ил)этил]амино}метил)-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил]-N-(бутилкарбамимидоил)пропанамида,

трифторацетат N-(бутилкарбамимидоил)-3-{2-(3-метоксипропокси)-4'-[(3-фенилпиперазин-1-ил)метил]бифенил-4-ил}пропанамида,

трифторацетат N-(бутилкарбамимидоил)-3-{2-(3-метоксипропокси)-4'-[(4-морфолин-4-илпиперидин-1-ил)метил]бифенил-4-ил}пропанамида,

трифторацетат N-(бутилкарбамимидоил)-3-[2-(3-метоксипропокси)-4'-{[4-(2-метилфенил)пиперазин-1-ил]метил}бифенил-4-ил]пропанамида,

трифторацетат трет-бутил [1-({4'-[3-(бутилкарбамимидамидо)-3-оксопропил]-2'-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил}метил)пиперидин-4-ил]метилкарбамата,

трифторацетат (соль) N-(бутилкарбамимидоил)-3-[4'-{[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]метил}-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил]пропанамида,

трифторацетат N-(бутилкарбамимидоил)-3-[2-(3-метоксипропокси)-4'-{[4-(1-метилэтил)пиперазин-1-ил]метил}бифенил-4-ил]пропанамида,

трифторацетат N-(бутилкарбамимидоил)-3-[4'-{[4-(2,6-диметилморфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]метил}-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил]пропанамида,

трифторацетат N-(бутилкарбамимидоил)-3-[2-(3-метоксипропокси)-4'-{[4-(2-фенилэтил)пиперазин-1-ил]метил}бифенил-4-ил]пропанамида,

трифторацетат N-(бутилкарбамимидоил)-3-[2-(3-метоксипропокси)-4'-{[4-(1-фенилэтил)пиперазин-1-ил]метил}бифенил-4-ил]пропанамида,

N-карбамимидоил-3-[2-(3-метоксипропокси)-4'-(пиперидин-1-илкарбонил)бифенил-4-ил]пропанамид,

N-карбамимидоил-3-{2-(3-метоксипропокси)-4'-[(4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил]бифенил-4-ил}пропанамид,

N-карбамимидоил-3-{2-(3-метоксипропокси)-4'-[(2-оксопиперидин-1-ил)метил]бифенил-4-ил}пропанамид,

N-карбамимидоил-3-[2-(3-метоксипропокси)-4'-(1-метилэтокси)бифенил-4-ил]пропанамид,

3-{4'-[(4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил]-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил}-N-карбамимидоилпропанамид,

N-(бутилкарбамимидоил)-3-[2-(3-метоксипропокси)-4'-(1-метилэтокси)бифенил-4-ил]пропанамид,

N-карбамимидоил-3-[2-(3-метоксипропокси)-4'-(метилсульфонил)бифенил-4-ил]пропанамид,

N-карбамимидоил-3-{2-(3-метоксипропокси)-4'-[(1-метилэтил)сульфонил]бифенил-4-ил}пропанамид,

N-карбамимидоил-3-[4'-(этилсульфонил)-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил]пропанамид,

N-карбамимидоил-3-[2-(3-метоксипропокси)-4'-(морфолин-4-илкарбонил)бифенил-4-ил]пропанамид,

3-{4'-[(4-трет-бутилпиперидин-1-ил)карбонил]-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил}-N-карбамимидоилпропанамид,

N-карбамимидоил-3-{4'-[(4-гидроксипиперидин-1-ил)карбонил]-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил}пропанамид,

3-[4'-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]метил}-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил]-N-[(2-метилпропил)карбамимидоил]пропанамид,

3-[3-(3-метоксипропокси)-4-(6-морфолин-4-илпиридин-3-ил)фенил]-N-(метилкарбамимидоил)пропанамид,

3-[2-(3-метоксипропокси)-4'-морфолин-4-илбифенил-4-ил]-N-(метилкарбамимидоил)пропанамид,

3-[2-(3-метоксипропокси)-4'-(пиперидин-1-илсульфонил)бифенил-4-ил]-N-(метилкарбамимидоил)пропанамид,

N-карбамимидоил-3-[2'-этокси-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил]пропанамид,

N-карбамимидоил-3-[3-(3-метоксипропокси)-4-(1Н-пиразол-3-ил)фенил]пропанамид,

N-карбамимидоил-3-[4-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-3-(3-метоксипропокси)фенил]пропанамид,

N-карбамимидоил-3-{4-[6-(диметиламино)пиридин-3-ил]-3-(3-метоксипропокси)фенил}пропанамид,

N-карбамимидоил-3-[2-(3-метоксипропокси)-4'-(пиперидин-1-илсульфонил)бифенил-4-ил]пропанамид,

N-карбамимидоил-3-[4'-(циклопропилметокси)-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил]пропанамид,

N-карбамимидоил-3-[4'-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]метил}-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил]-2-метилпропанамид,

N-карбамимидоил-3-[2-(3-метоксипропокси)-4'-(морфолин-4-илсульфонил)бифенил-4-ил]пропанамид,

N-карбамимидоил-3-{4'-[(4,4-диметилпиперидин-1-ил)карбонил]-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил}пропанамид,

3-[4'-бром-2'-фтор-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил]-N-карбамимидоилпропанамид,

N-карбамимидоил-3-[4'-этокси-3'-фтор-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил]пропанамид,

N-карбамимидоил-3-[2-(3-метоксипропокси)-3'-(пиперидин-1-илкарбонил)бифенил-4-ил]пропанамид,

N-карбамимидоил-3-[2-(3-метоксипропокси)-3'-(морфолин-4-илметил)бифенил-4-ил]пропанамид,

N-карбамимидоил-3-[2-(3-метоксипропокси)-3'-(метилсульфонил)бифенил-4-ил]пропанамид,

3-[4-(2,1,3-бензоксадиазол-5-ил)-3-(3-метоксипропокси)фенил]-N-карбамимидоилпропанамид,

3-[4-(1-бензил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(3-метоксипропокси)фенил]-N-карбамимидоилпропанамид,

N-карбамимидоил-3-[2'-фтор-2-(3-метоксипропокси)-3'-метилбифенил-4-ил]пропанамид,

N-карбамимидоил-3-[4'-хлор-2-(3-метоксипропокси)-3'-метилбифенил-4-ил]пропанамид,

N-карбамимидоил-3-[3',4'-дихлор-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил]пропанамид,

N-карбамимидоил-3-[4'-фтор-2-(3-метоксипропокси)-3'-метилбифенил-4-ил]пропанамид,

N-карбамимидоил-3-[3',4'-дифтор-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил]пропанамид,

N-карбамимидоил-3-[4'-метокси-2-(3-метоксипропокси)-3'-метилбифенил-4-ил]пропанамид,

N-карбамимидоил-3-[3',5'-дифтор-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил]пропанамид,

N-карбамимидоил-3-[3'-фтор-5'-метокси-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил]пропанамид,

4'-(3-карбамимидамидо-3-оксопропил)-2'-(3-метоксипропокси)-N,N-диметилбифенил-3-карбоксамид,

N-карбамимидоил-3-[2-(3-метоксипропокси)-3'-(трифторметил)бифенил-4-ил]пропанамид,

N-карбамимидоил-3-[2-(3-метоксипропокси)-3'-(1-метилэтил)бифенил-4-ил]пропанамид,

N-карбамимидоил-3-[3'-(метоксиметил)-2-(3-метоксипропокси)-бифенил-4-ил]пропанамид,

N-карбамимидоил-3-[2-(3-метоксипропокси)-3'-метилбифенил-4-ил]пропанамид,

N-карбамимидоил-3-[3'-хлор-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил]пропанамид,

N-карбамимидоил-3-[2'-фтор-3'-метокси-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил]пропанамид,

N-карбамимидоил-3-[2-(3-метоксипропокси)-3'-(1Н-пиразол-1-ил)бифенил-4-ил]пропанамид,

N-карбамимидоил-3-[2-(3-метоксипропокси)-3'-(1-метилэтокси)бифенил-4-ил]пропанамид,

N-карбамимидоил-3-[2-(3-метоксипропокси)-3'-пропоксибифенил-4-ил]пропанамид,

N-карбамимидоил-3-[3'-этокси-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил]пропанамид,

N-карбамимидоил-3-[3'-(циклопропилметокси)-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил]пропанамид,

N-карбамимидоил-3-[3'-метокси-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил]пропанамид,

4'-(3-карбамимидамидо-3-оксопропил)-2'-(3-метоксипропокси)-N,N-диметилбифенил-4-карбоксамид,

N-карбамимидоил-3-[2-(3-метоксипропокси)-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил]пропанамид,

N-карбамимидоил-3-[2-(3-метоксипропокси)-4'-(1-метилэтил)бифенил-4-ил]пропанамид,

N-карбамимидоил-3-[2-(3-метоксипропокси)-4'-(2-метилпропил)бифенил-4-ил]пропанамид,

N-карбамимидоил-3-[4'-этил-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил]пропанамид,

N-карбамимидоил-3-[4'-(метоксиметил)-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил]пропанамид,

N-карбамимидоил-3-[2-(3-метоксипропокси)-4'-(1-метилэтокси)бифенил-4-ил]пропанамид,

N-карбамимидоил-3-[4'-этокси-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил]пропанамид,

N-карбамимидоил-3-[4'-метокси-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил]пропанамид,

N-карбамимидоил-3-[3-(3-метоксипропокси)-4-пиридин-4-илфенил]пропанамид,

N-карбамимидоил-3-[4-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-3-(3-метоксипропокси)фенил]пропанамид,

N-карбамимидоил-3-[4-(3,4-дигидро-2Н-1,5-бензодиоксепин-7-ил)-3-(3-метоксипропокси)фенил]пропанамид,

N-карбамимидоил-3-[4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-3-(3-метоксипропокси)фенил]пропанамид,

3-[4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-(3-метоксипропокси)фенил]-N-карбамимидоилпропанамид,

N-карбамимидоил-3-[4-(1Н-индазол-6-ил)-3-(3-метоксипропокси)фенил]пропанамид,

3-[4-(1-бензотиофен-2-ил)-3-(3-метоксипропокси)фенил]-N-карбамимидоилпропанамид,

N-карбамимидоил-3-[4'-хлор-2'-метокси-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил]пропанамид,

N-карбамимидоил-3-[4'-фтор-2-(3-метоксипропокси)-2'-метилбифенил-4-ил]пропанамид,

N-карбамимидоил-3-[2',4'-дифтор-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил]пропанамид,

N-карбамимидоил-3-[4'-фтор-2-(3-метоксипропокси)-2'-(1-метилэтокси)бифенил-4-ил]пропанамид,

N-карбамимидоил-3-[2'-хлор-4'-метокси-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил]пропанамид,

N-карбамимидоил-3-[5'-фтор-2-(3-метоксипропокси)-2'-(1-метилэтокси)бифенил-4-ил]пропанамид,

N-карбамимидоил-3-[2-(3-метоксипропокси)-3',4'-диметилбифенил-4-ил]пропанамид,

N-карбамимидоил-3-[3'-фтор-2-(3-метоксипропокси)-4'-метилбифенил-4-ил]пропанамид,

N-карбамимидоил-3-[3-(3-метоксипропокси)-4-(1,3-тиазол-2-ил)фенил]пропанамид,

N-(бутилкарбамимидоил)-3-[4'-фтор-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил]пропанамид,

4'-(3-карбамимидамидо-3-оксопропил)-N,N-диэтил-2'-(3-метоксипропокси)бифенил-4-карбоксамид,

N-карбамимидоил-3-[2-(3-метоксипропокси)-4'-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)бифенил-4-ил]пропанамид,

N-карбамимидоил-3-{2-(3-метоксипропокси)-4'-[(3-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)метил]бифенил-4-ил}пропанамид,

N-карбамимидоил-3-[3-(3-метоксипропокси)-4-пиридазин-3-илфенил]пропанамид,

N-карбамимидоил-3-[2-(3-метоксипропокси)-4'-(2-оксопиперидин-1-ил)бифенил-4-ил]пропанамид,

N-карбамимидоил-3-{2-(3-метоксипропокси)-4'-[(2-оксопирролидин-1-ил)метил]бифенил-4-ил}пропанамид,

N-карбамимидоил-3-{2-(3-метоксипропокси)-4'-[(4-метил-2,5-диоксопиперазин-1-ил)метил]бифенил-4-ил}пропанамид,

N-карбамимидоил-3-[3-(3-метоксипропокси)-4-пиримидин-2-илфенил]пропанамид,

N-карбамимидоил-3-{4'-[(циклопропилметил)сульфонил]-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил}пропанамид,

N-карбамимидоил-3-[4'-(циклопентилсульфонил)-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил]пропанамид,

3-{3'-[(трет-бутилсульфонил)метил]-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил}-N-(метилкарбамимидоил)пропанамид,

N-карбамимидоил-3-[2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил]пропанамид,

3-[3-(3-метоксипропокси)-4-(1,3-оксазол-2-ил)фенил]-N-(метилкарбамимидоил)пропанамид,

3-{2-(3-метоксипропокси)-4'-[(2-оксопиперидин-1-ил)метил]бифенил-4-ил}-N-(метилкарбамимидоил)пропанамид,

N-карбамимидоил-3-{2-(3-метоксипропокси)-3'-[(3-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)метил]бифенил-4-ил}пропанамид,

3-{4-[3-(ацетиламино)-1Н-пиразол-1-ил]-3-(3-метоксипропокси)фенил}-N-карбамимидоилпропанамид,

3-[2-(3-метоксипропокси)-4'-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)бифенил-4-ил]-N-(метилкарбамимидоил)пропанамид,

3-{3'-[2-(трет-бутилсульфонил)этил]-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил}-N-(метилкарбамимидоил)пропанамид,

3-[2-(3-метоксипропокси)-3'-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)бифенил-4-ил]-N-(метилкарбамимидоил)пропанамид,

N-карбамимидоил-3-[2-(3-метоксипропокси)-3'-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)бифенил-4-ил]пропанамид,

N-карбамимидоил-3-{2-(3-метоксипропокси)-3'-[(2-оксопиперидин-1-ил)метил]бифенил-4-ил}пропанамид,

3-[4-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-3-(3-метоксипропокси)фенил]-N-(метилкарбамимидоил)пропанамид,

3-[2-(3-метоксипропокси)-4'-(2-оксо-2-пиперидин-1-илэтил)бифенил-4-ил]-N-(метилкарбамимидоил)пропанамид,

3-{2-(3-метоксипропокси)-3'-[(2-оксопиперидин-1-ил)метил]бифенил-4-ил}-N-(метилкарбамимидоил)пропанамид,

3-{3'-[(трет-бутилсульфонил)метил]-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил}-N-карбамимидоилпропанамид,

3-{4'-[2-гидрокси-1-(гидроксиметил)этил]-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил}-N-(метилкарбамимидоил)пропанамид,

3-{4-[2-(трет-бутилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил]-3-(3-метоксипропокси)фенил}-N-(метилкарбамимидоил)пропанамид,

N-{2'-(3-метоксипропокси)-4'-[3-(метилкарбамимидамидо)-3-оксопропил]бифенил-3-ил}циклопентанкарбоксамид,

N-({2'-(3-метоксипропокси)-4'-[3-(метилкарбамимидамидо)-3-оксопропил]бифенил-3-ил}метил)-2,2-диметилпропанамид,

3-[2-(3-метоксипропокси)-3'-(2-оксопиперидин-1-ил)бифенил-4-ил]-N-(метилкарбамимидоил)пропанамид,

3-[2-(3-метоксипропокси)-3'-(2-оксо-2-пиперидин-1-илэтил)бифенил-4-ил]-N-(метилкарбамимидоил)пропанамид,

3-{2-(3-метоксипропокси)-3'-[(3-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)метил]бифенил-4-ил}-N-[(3,3,3-трифторпропил)карбамимидоил]пропанамид,

N-карбамимидоил-3-{3'-[(3,4-диметилпиразолидин-1-ил)метил]-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил}пропанамид,

3-{2-(3-метоксипропокси)-3'-[(морфолин-4-илсульфонил)метил]бифенил-4-ил}-N-(метилкарбамимидоил)пропанамид,

3-{2-(3-метоксипропокси)-3'-[(пирролидин-1-илсульфонил)метил]бифенил-4-ил}-N-(метилкарбамимидоил)пропанамид,

3-{3'-[(трет-бутилсульфонил)метил]-4'-хлор-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил}-N-(метилкарбамимидоил)пропанамид,

N-{2'-(3-метоксипропокси)-4'-[3-(метилкарбамимидамидо)-3-оксопропил]бифенил-3-ил}-N-метилморфолин-4-карбоксамид,

N-[(2-гидроксиэтил)карбамимидоил]-3-{2-(3-метоксипропокси)-3'-[(3-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)метил]бифенил-4-ил}пропанамид,

3-[3-(3-метоксипропокси)-4-{4-[(3-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)метил]-1,3-тиазол-2-ил}фенил]-N-(метилкарбамимидоил)пропанамид,

3-[2-(3-метоксипропокси)-3'-{[3-(1-метилэтил)-1Н-пиразол-1-ил]метил}бифенил-4-ил]-N-(метилкарбамимидоил)пропанамид,

3-[4-{4-[(трет-бутилсульфонил)метил]-1,3-тиазол-2-ил}-3-(3-метоксипропокси)фенил]-N-(метилкарбамимидоил)пропанамид,

3-{4'-[(1-ацетилпиперидин-4-ил)сульфонил]-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил}-N-(метилкарбамимидоил)пропанамид,

3-[3-(3-метоксипропокси)-4-(1-метил-1Н-бензимидазол-6-ил)фенил]-N-(метилкарбамимидоил)пропанамид,

3-[3-(3-метоксипропокси)-4-(2-метил-1,3-бензотиазол-5-ил)фенил]-N-(метилкарбамимидоил)пропанамид,

3-{4-[1-(2,2-диметилпропил)-1Н-бензимидазол-5-ил]-3-(3-метоксипропокси)фенил}-N-(метилкарбамимидоил)пропанамид,

3-{3'-[(трет-бутилсульфонил)метил]-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил}-N-карбамимидоил-2,2-диметилпропанамид,

3-[3'-{[дигидрокси(морфолин-4-ил)-лямбда~4~сульфанил]метил}-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил]-N-[(4,4,4-трифторбутил)карбамимидоил]пропанамид,

3-{2-(3-метоксипропокси)-3'-[(морфолин-4-илсульфонил)метил]бифенил-4-ил}-N-[(1-метилэтил)карбамимидоил]пропанамид,

N-(5,5-диметил-6-оксо-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)-3-[2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил]пропанамид,

N-карбамимидоил-3-[3'-хлор-4'-фтор-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил]пропанамид,

3-[4'-(8-азаспиро[4.5]дец-8-илкарбонил)-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил]-N-карбамимидоилпропанамид,

N-карбамимидоил-3-[3-(3-метоксипропокси)-4-(1,3-тиазол-4-ил)фенил]пропанамид,

3-{3-(4-метоксибутил)-4-[3-(2-оксопиперидин-1-ил)фенокси]фенил}-N-(метилкарбамимидоил)пропанамид,

3-{4-[2-(2,2-диметилпропаноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил]-3-(3-метоксипропокси)фенил}-N-(метилкарбамимидоил)пропанамид.

Из соединений формулы (I) также могут быть указаны следующие соединения:

N-(метилкарбамимидоил)-3-[3'-(морфолин-4-илкарбонил)-2-(3,3,3-трифторпропокси)бифенил-4-ил]пропанамид,

3,3-диметил-N-{4'-[3-(метилкарбамимидамидо)-3-оксопропил]-2'-(3,3,3-трифторпропокси)бифенил-3-ил}бутанамид,

3-[4'-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]метил}-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил]-N-(5,5-диметил-4-оксо-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)пропанамид.

В соответствии с настоящим изобретением соединения формулы (I) могут быть получены согласно следующим способам, описанным далее на схемах 1-8 и в примерах.

Защитная группа PG, как указано в дальнейшем, соответствует группе, которая делает возможной, с одной стороны, защиту реакционноспособной функциональной группы, такой как гидроксил или амин, во время стадии синтеза и, с другой стороны, восстанавливать сохраненную реакционноспособную функциональную группу в конце стадии синтеза. Примеры защитных групп, а также способы защиты и снятия защиты различных функциональных групп приведены в Protective Groups in Organic Synthesis , Green et al., 2^nd Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York).

Уходящая группа, как указано далее, соответствует группе, которая может быть легко отщеплена от молекулы путем разрыва гетеролитической связи с удалением электронной пары. Эта группа может быть затем без труда заменена другой функциональной группой, например, во время реакции замещения. Такие уходящие группы могут включать атомы галогена или активированные гидроксильные группы, такие как мезилат, тозилат, трифлат, или ацетильные группы и т.д. Примеры уходящих групп, а также ссылки на их получение приводятся в Advances in Organic Chemistry , J. March, 3^rd Edition, Wiley Interscience, p.310-316.

Схема 1

На схеме 1 представлен способ получения соединений формулы (I) в соответствии с данным изобретением, где R5, R6, R7, R8, R9 и R10 представляют атомы водорода и Q представляет атом кислорода.

Производные общей формулы (III) могут быть получены путем алкилирования гидроксильной функциональной группы подходящим образом защищенного бензальдегида или гетероароматического альдегида общей формулы (II), где PG представляет защитную группу, а Х, Y и Z имеют значения, как определено выше. Алкилирование можно проводить в растворителях, таких как простые эфиры, подобные тетрагидрофурану, или таких как ацетонитрил, ацетон, метилэтилкетон, N,N-диметилформамид или диметилсульфоксид, с помощью R3-X, где R3 имеет значение, как определено выше, а Х представляет хлорид, бромид йодид, мезилат или тозилат, в присутствии основания, подобного карбонату калия или натрия, гидриду натрия или трет-бутоксиду калия. Алкилирование осуществляют при температурах от 0°C до 100°C. Алкилирование также можно осуществлять по реакции Mitsunobu, используя R3-ОН, где R3 имеет значение, как определено выше, в присутствии трифенилфосфина или триоктилфосфина и диэтил- или диизопропилазодикарбоксилата, или 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидина, в апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран, дихлорметан или толуол, при температуре от -20°C до 80°C, например при комнатной температуре.

Снятие защиты с соединений общей формулы (III), таким образом, затем проводят стандартными способами, например фторидными ионами или протоносодержащей кислотой, если PG представляет собой триизопропилсилильную группу; водной минеральной кислотой, такой как хлористоводородная кислота, если PG представляет собой тетрагидропиранильную группу; тиофенолятом натрия или трибромидом бора, если PG представляет собой метильную группу; или каталитическим гидрированием или обработкой трибромидом бора, если PG представляет собой бензильную группу. Снятие защиты осуществляют в растворителе, который является инертным в условиях реакции. Альдегид формулы (IV) получают после снятия защиты.

Альдегид формулы (IV) затем подвергают взаимодействию с фосфораном или фосфонатом (фосфорилиды). Фосфораны получают из фосфониевых солей путем обработки основанием, таким как бутиллитий, гидрид натрия, амид натрия или этоксид натрия. Реакции Виттига или Wadsworth-Emmons-Horner проводят в апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран или толуол, при температуре от -20°C до 60°C, например при комнатной температуре. Полученный , -ненасыщенный сложный эфир общей формулы (V) затем восстанавливают каталитическим гидрированием, как, например, с использованием 5-10% палладия-на-угле, при давлении водорода 2-6 бар, в соответствующем растворителе, таком как этанол, вплоть до окончания поглощения водорода.

Полученный гидроксиарил- или гетероарилпропионат формулы (VI) затем превращают в трифторметансульфонат (трифлат) стандартными способами, такими как его взаимодействие с ангидридом трифторметансульфокислоты или N-фенилбис(трифторметансульфонимидом), в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин или пиридин, в растворителе, таком как дихлорметан, при температуре от -5°C до 25°C.

Полученный таким образом трифлат формулы (VII) затем подвергают взаимодействию, по реакции сочетания Suzuki, с арил- или гетероарил- или циклоалкилбороновой кислотой или сложным эфиром бороновой кислоты формулы (VIII) или формулы (IX), где R представляет группу ОН или (С1-С6)алкильную группу, причем две группы R вместе могут образовывать необязательно замещенную алкиленовую цепь, включающую пинаколил, R1 и R2 имеют значения, как определено выше, и FG представляет функциональную группу, как определено ниже. Реакцию проводят в присутствии обычного палладиевого комплекса, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий, дихлорбис(трифенилфосфин)палладий, и в присутствии основания, такого как бикарбонат натрия, карбонат натрия, калия или цезия, гидроксид бария, ортофосфат калия или фторид цезия.

Арил- или гетероарилбороновая кислота или сложный эфир формулы (VIII) может включать функциональную группу FG, такую как альдегид или эфир карбоновой кислоты, которая может быть превращена в известные производные (амины, амиды и т.д.) известными по сути стандартными реакциями (превращение соединений общей формулы (Х) в производные формулы (Ха)), после реакции сочетания Suzuki. Иначе, бороновая кислота или сложный эфир могут уже иметь конечные заместители R1 и R2 (формула (IX)), непосредственно образуя соединения общей формулы (Ха).

Катализируемую палладием реакцию сочетания Suzuki проводят в растворителе, таком как 1,2-диметоксиэтан, этанол, толуол, N,N-диметилформамид, NMP, ТГФ, диоксан или N,N-диметилацетамид или смеси двух из них, при температурах в диапазоне от 50°C до 100°C, предпочтительно при температуре 65-85°C.

Полученные таким образом бициклические сложные эфиры общей формулы (Ха) затем превращают в соответствующие ацилгуанидины формулы (I), объект настоящего изобретения, подвергая их взаимодействию непосредственно с гуанидином (R11=Н) или с замещенным гуанидином (R11 имеет значение, как определено выше, и отличается от Н) формулы (XXXVIII), в присутствии основания в полярном протонном растворителе, таком как этоксид натрия/этанол или натрий/2-метоксиэтанол, при температуре 20-100°C, например при комнатной температуре.

Иначе, сложные эфиры общей формулы (Ха) можно омылять до их соответствующего производного карбоновой кислоты формулы (XI) гидроксидом лития, натрия или калия в воде и сорастворителе, таком как тетрагидрофуран или диоксан, или катализируемым кислотой гидролизом. Полученную таким образом карбоновую кислоту формулы (XI) затем подвергают взаимодействию с соответствующим гуанидином или замещенным гуанидином (XXXVIII) в присутствии карбоксил-активирующего агента сочетания, такого как карбонилдиимидазол (CDI), DCC/HOBT, PyBOP, в присутствии основания, такого как DMAP, DIEA или NMM, в растворителе, таком как ТГФ, DCM или ДМФА, при комнатной температуре. Также получают ацилгуанидин общей формулы (I).

Таким же способом, как представленный на схеме 1, используя в качестве исходного вещества соединение формулы (II), включающего группу R4 у ароматического кольца, как определено в соединениях формулы (I), причем указанная группа R4 подходящим образом защищена защитными группами, известными специалисту в данной области, можно получать соединения согласно данному изобретению, где R4 является отличным от атома водорода. Такое же примечание применимо к схемам 2, 3 и 4 ниже.

Можно отметить, что на стадиях превращения из соединения (VII) в соединение (I) также могут быть использованы соединения, где, по меньшей мере, один из R5, R6, R7, и R7 не является атомом водорода.

Схема 2

На схеме 2 представлен альтернативный способ получения соединений формулы (I) в соответствии с данным изобретением, где R5, R6, R7, R8, R9 и R10 представляют атомы водорода, а Q представляет атом кислорода. В соответствии со схемой 2 арил- или гетероарилйодное соединение сочетают с бороновой кислотой или сложным эфиром бороновой кислоты (условия Suzuki), или с оловоорганическим соединением в условиях реакции Stille.

Альдегидное производное общей формулы (XII), где PG₁ представляет защитную группу и Х, Y и Z имеют значения, как определено выше, подвергают реакции Виттига или реакции Wadsworth-Emmons-Horner с соответствующим фосфорилидом, получая , -ненасыщенный эфир общей формулы (XIII), в условиях, описанных на схеме 1. Двойную связь этих производных затем восстанавливают каталитическим гидрированием и защитную группу удаляют, как описано на схеме 1.

Затем арил- или гетероарилпропионат общей формулы (XV) йодируют с использованием классических агентов и условий, известных в данной области, таких как йод в присутствии основания (такого, как аммиак, КОН, АсОNa или Na₂CO ₃), или источник йода в присутствии соответствующего окислителя, как, например, йодид натрия или калия вместе с хлорамином Т или пероксимоносульфатом калия или Н₂О₂ в метаноле, или с использованием монохлорида йода в СН₂Сl ₂, ССl₄ или уксусной кислоте или N-йодсукцинимида в ацетонитриле, при температуре 20-100°C.

Желательное йодное производное общей формулы (XVII) получают после реакции с R3-X, как описано на схеме 1.

Иначе, йодное производное (XVII) может быть получено взаимодействием аминопроизводного общей формулы (XVIII) с трет-бутилнитритом и затем обработкой таким образом полученного insitu производного диазония источником йода, таким как дийодметан.

Йодное производное общей формулы (XVII) затем сочетают с производным бороновой кислоты или сложного боронового эфира общей формулы (VIII) или формулы (IX), как описано на схеме 1, в присутствии палладиевого комплекса, как описано выше. Йодное производное общей формулы (XVII) также можно сочетать с оловоорганическими соединениями общей формулы (XIX), где обычно Alk означает метил, этил или н-бутил и R1, R2 и FG имеют значения, как описано для формулы (VIII) или формулы (IX). Эти оловоорганические соединения формулы (XIX) или уже описаны в литературе, или их без труда получают известными способами. Такие реакции между йодными производными и оловоорганическими производными проводят в присутствии типичного катализатора, такого как Pd(PPh₃)₄, PdCl ₂(PPh₃)₂, Pd₂dba₃ или PdCl₂[P(о-толил)₃]₂, с добавлением или без добавления йодида меди или хлорида лития, в растворителях, таких как ДМФА, ТГФ, диоксан, DME или NMP, и при температуре 40-100°C.

Бициклический пропионовый сложный эфир общей формулы (Х), полученный таким образом, превращают в соответствующий ацилгуанидин формулы (I) способами, уже описанными в отношении схемы 1. С другой стороны, использование в качестве исходного вещества соединения формулы (ХII), содержащего группу R4 у ароматического кольца, как определено для соединений формулы (I), причем указанная группа R4 соответствующим образом защищена защитными группами, известными специалисту в данной области, позволяет получать соединения согласно данному изобретению, где R4 является отличным от атома водорода.

Схема 3

На схеме 3 представлен способ получения соединений формулы (I) в соответствии с данным изобретением, где Q представляет связующее звено -СН₂ -.

Введение группы R3-Q-, где Q представляет связующее звено -СН₂-, осуществляют известным по сути любым способом образования углерод-углеродной связи. Пригодные примеры таковых показаны на схеме 3 и включают, в первом варианте осуществления, представленном на схеме 3, согласно пункту а), реакции Виттига или Wadsworth-Emmons-Horner с использованием промежуточных продуктов (ХХ) или (XXI), где PG₁ и PG₂ представляют защитные группы, Alk представляет (С1-С6)алкильные группы и Х, Y и Z имеют значения, как определено выше. Получают соединение (XXII), где R3' представляет (С1-С8)алкильную группу, необязательно замещенную, как определено в отношении группы R3, содержащейся в соединениях согласно настоящему изобретению. Соединение (XXII) затем восстанавливают и группы PG₂ удаляют, получая соединение формулы (XXII).

Во втором варианте осуществления, представленном на схеме 3, согласно пункту b), арил- или гетероарилйодиды и -бромиды общей формулы (XXIV) подвергают взаимодействию:

- с алкинами формулы R3'-C С-Н или олефинами формулы R3'-СН=СН₂, где R3' представляет (С1-С8)алкильную группу, необязательно замещенную, как определено в отношении группы R3, содержащейся в соединениях согласно настоящему изобретению, причем реакция сочетания опосредуется медью, палладием или цинком, и получают соединение (XXV), которое затем восстанавливают, и защищающую группу PG₂ удаляют с получением соединения (XXIII), или

- с алкилбороновой кислотой или сложноэфирными производными, оловоорганическими производными формулы R3-Sn(Alk)₃, где Alk представляет низшую алкильную группу, алкилйодидами формулы R3-I или цинкорганическими производными формулы R3-ZnBr, причем реакции сочетания опосредуются палладием, медью или марганцем, и получают соединение (XXVI), которое позволяет получать соединение (XXVII) после удаления защитных групп PG₂.

Соединения общих формул (XXIII) и (XXVII) можно впоследствии использовать в способах, описанных на схеме 3, в качестве исходного вещества вместо соединения формулы (III).

Схема 4

На схеме 4 представлен способ получения соединений формулы (I) в соответствии с данным изобретением, где R5 и/или R6 не представляют собой атомы водорода.

Такие соединения могут быть получены исходя из кетона общей формулы (XXVIII), где PG представляет защитную группу, R3 имеет значение, как определено на схеме 1, и R5 имеет значение, как определено выше в отношении соединений формулы (I), и подвергая его взаимодействию с фосфорилидом, таким как фосфонат, в присутствии основания с получением тризамещенного производного эфира акриловой кислоты общей формулы (XXIX). Конъюгированное 1-4 присоединение реагента органокупрата, полученного из R6-Li и CuI или других солей меди, в апротонном растворителе, таком как ТГФ, при температуре от -78°C до 60°C дает дизамещенное соединение общей формулы (ХХХ), у которого удаляют защитную группу, получая соединения формулы (XXXI).

Производное формулы (XXXI) превращают в его соответствующий трифлат общей формулы (XXXII), затем сочетают с соответствующей бороновой кислотой или сложным эфиром бороновой кислоты и затем превращают в производные ацилгуанидина, как представлено на схеме 1, получая соединение формулы (I), где R5 и/или R6 являются отличными от атомов водорода.

Схема 5

На схеме 5 представлен способ получения соединений формулы (I) в соответствии с данным изобретением, где R7 и/или R8 не представляют собой атомы водорода.

В первом варианте осуществления, описанном на схеме 4, соответствующем случаю, где R7=R8, желательное положение соединения формулы (XXXIII), получаемого, как на схеме 1, можно алкилировать с использованием R7-X, где R7 имеет значение, как определено в отношении соединений формулы (I), и Х представляет собой уходящую группу, в присутствии основания, такого как этоксид натрия в этаноле, гидрид натрия в ДМФА или LDA в простом эфире, таком как ТГФ, при температурах от -30°C до 80°C.

В случаях, когда R7 и R8 отличны друг от друга или где желательно вводить только один из R7 или R8 в качестве заместителя, отличного от атома водорода, тогда реакцию Виттига можно проводить с помощью альдегида общей формулы (II), как описано на схеме 1, используя соответствующий R7-замещенный фосфоран. Полученный замещенный олефин формулы (XXXV) восстанавливают каталитическим гидрированием, получая монозамещенное соединение общей формулы (XXXVI), которое можно алкилировать в альфа-положении сложного эфира с помощью R8-X, где R8 имеет значение, как определено в отношении соединений формулы (I), и Х является уходящей группой, используя одно из вышеуказанных оснований.

Затем с дизамещенного сложноэфирного производного формулы (XXXIV) или монозамещенного сложноэфирного производного формулы (XXXVI) снимают защиту, превращают его в трифлат, сочетают в условиях реакции Suzuki и гуанидинилируют, в условиях, как описано на схеме 1, получая производное ацилгуанидина общей формулы (I), где R7 и/или R8 являются отличными от атомов водорода.

Получение соединений формулы (I), включающих, по меньшей мере, один из R5 и R6, и, по меньшей мере, один из R7 и R8, отличных от атомов водорода, можно осуществлять, используя последовательно оба способа, описанных на схемах 4 и 5, т.е. используя в качестве исходного вещества на схеме 5 вместо соединения формулы (XXXIII) соединение формулы (XXXII), как описано на схеме 4.

Схема 5 (бис)

Альтернативно, орто-дизамещенные сложные эфиры формулы (XXXIV) можно получать по реакции Реформатского между альдегидом формулы (IV) и цинкорганическим реагентом, получаемым путем введения металлического цинка в сложный -бромэфир формулы (А), где R7 и R8 являются низшими алкилами. Полученный сложный -гидроксиэфир формулы (В) затем подвергают дезоксигенированию стандартными способами, такими как с использованием триэтилсилан/трифторуксусной кислоты, получая сложный эфир общей формулы (XXXIV), который превращают в производное ацилгуанидина общей формулы (I), где R7 и R8 оба представляют собой низшие алкилы, используя условия, описанные на схеме 1.

Схема 5 (трис)

Для получения соединения формулы (I), где R7 и R8 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (С3-С6)циклоалкильную группу, например, спироциклопропил, 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфениловый эфир циклоалканкарбоновой кислоты, получаемый в соответствии с J. Amer. Chem. Soc. (1985), 107 (19), 539-543, депротонируют с помощью сильного основания, особенно трет-BuLi или LDA, и полученный карбанион алкилируют согласно Seebach et al (Helv. Chim. Acta (1986), 69 (7), 1655-65) бензилбромидом формулы (С), получая сложный эфир общей формулы (D), который превращают путем последовательных стадий, описанных в данном контексте, за исключением гидролиза сложного эфира с использованием трет-бутоксида калия в смеси ТГФ/Н₂ О в соединение формулы (I), где R7 и R8 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (С3-С6)-циклоалкильную группу.

Схема 6

На схеме 6 представлен способ получения соединений формулы (I) в соответствии с данным изобретением, где R9 и/или R10 являются отличными от атомов водорода (т.е. моноацилированные, диацилированные или монокарбаматные и дикарбаматные производные).

Для получения монозамещенных производных ацилгуанидин формулы (I), где R9 и R10 представляют атомы водорода, подвергают взаимодействию с одним молярным эквивалентом соответствующего реагента R9-X, причем Х означает уходящую группу, а R9-X представляет собой ацилгалогенид, ангидрид карбоновой кислоты или хлорформиат, в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, DIEA, DMAP, NMM или пиридин, в растворителе, таком как дихлорметан, хлороформ, ТГФ или пиридин, при температуре от -10°C до комнатной температуры. Получают соединение общей формулы (I), где R10=Н и R9 является отличным от атома водорода.

Альтернативно, моноацилированное производное формулы (I) также можно получать сочетанием карбоновой кислоты общей формулы (XI'), как описано на схеме 1, с ранее моноацилированным производным гуанидина формулы (XXXVIII').

Если желательно диацилированное производное, где R9=R10, то осуществляют такой же способ, как описано выше, используя избыток (по меньшей мере, 2 молярных эквивалента) реагента R9-X.

Для получения диацилированного соединения общей формулы (I), где R9 и R10 являются отличными друг от друга, после первого ацилирования одним молярным эквивалентом R9-X осуществляют второе ацилирование, или in situ, или после выделения моноацилированного соединения (где R10=Н) и повторного воздействия на него сопоставимых условий реакции, используя незначительный избыток R10-X, где R10-X представляет собой ацилгалогенид, ангидрид карбоновой кислоты или хлорформиат. Таким образом получают производное общей формулы (I), где R9 R10 Н.

Альтернативно, для получения соединения формулы (I), где R9=Н и R10 Н, первая стадия согласно схеме 5 может быть заменена введением защитной группы в желательное положение, давая возможность вводить затем селективно заместитель R10 к атому азота, несущему группу R11, причем указанную защитную группу удаляют по окончании реакции способами, известными специалисту в данной области.

В заключение, замещенные на конце ацилгуанидины также можно получать путем взаимодействия карбоновой кислоты формулы (XI') или ее калиевой или натриевой соли, особенно, когда R7 и R8 представляют собой низший алкил или где R7 и R8 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (С3-С6)циклоалкильную группу, с 1Н-пиразол-1-карбоксамидом в присутствии реагента сочетания пептидов, такого как 1,1'-карбонилдиимидазол, PyBOP и т.д., в присутствии основания, такого как DMAP/TEA в DCM или ТГФ, при комнатной температуре. Полученный промежуточный продукт формулы (Е) затем обрабатывают большим избытком амина R11-NH2 в герметично закрытой пробирке при обычной температуре в инертном растворителе, таком как DCM или ТГФ, получая соединение общей формулы (I), где R9 и R10 означают Н, а R7 и R8 означают Н, низший алкил, а взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (С3-С6)циклоалкил, главным образом спироциклопропил.

Схема 7

На схеме 7 представлен способ получения соединений формулы (I) в соответствии с данным изобретением, где R9 и R10 вместе циклизованы.

Соединение формулы (XXXIX), где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, A, K, X, Y и Z имеют значения, как определено выше для общей формулы (I), и где Alk представляет метиленовую или этиленовую цепь и группа -СО-К представляет собой амид (например, с К=-NMe ₂) или сложноэфирную группу (например, с К=-ОМе или -OЕt), циклизуют в основных условиях с получением соединения формулы (I). Заместители могут присутствовать у метиленовой или алкиленовой цепи исходного соединения (XXXIX), причем получают соединения формулы (I), где циклизованный гуанидиновый фрагмент соответственно замещен.

Схема 8

На схеме 8 представлен способ получения замещенных гуанидинов общей формулы (XXXVIII), где R11 является отличным от атома водорода, используемого на схеме 1.

Замещенные гуанидины формулы (XXXVIII) получают по известной методике, где гидрохлорид 1Н-пиразол-1-карбоксамидина подвергают взаимодействию с одним молярным эквивалентом R11-NH₂ (свободное основание или гидрохлорид) в присутствии 1-2 молярных эквивалентов органического основания, такого как DIEA или Et₃N, в полярном растворителе, таком как N,N-диметилформамид, при концентрации 2 моль/л и при температуре от 20°C до 60°C. После выпаривания растворителей и основания гидрохлорид гуанидиния выделяют фильтрованием после обработки 2 н. раствором НСl в диэтиловом эфире и метаноле.

Подобным образом, N-алкилгуанидины могут быть получены взаимодействием первичного амина R₁₁-NH₂ с аминоиминометансульфоновой кислотой в метаноле, как описано H. Mosher et al., Tet. Lett., 29, № 26, 3183-3186 (1998).

На схемах 1-8 исходные соединения и реагенты, если не указано иное, коммерчески доступны или описаны в литературе или могут быть получены согласно способам, описанным в литературе или известным специалисту в данной области.

Объектом данного изобретения также являются соединения формул (Х), (Ха) и (XI). Эти соединения пригодны в качестве промежуточных продуктов для синтеза соединений формулы (I).

В следующих примерах описывается синтез некоторых соединений согласно данному изобретению. Подразумевают, что эти примеры не являются ограничивающими объем изобретения, а только иллюстрируют настоящее изобретение. Номера служащих примерами соединений относятся к таковым в таблицах, приводимых далее, которые иллюстрируют химические структуры и физические свойства ряда соединений согласно данному изобретению.

Используют следующие аббревиатуры:

ACN	ацетонитрил
ДМФА	диметилформамид
ДМСО	диметилсульфоксид
EDCI	гидрохлорид N-этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимида
FA	муравьиная кислота
ч	час(ы)
HCl	хлористоводородная кислота
HOBt	1-гидроксибензотриазол
ВЭЖХ	высокоэффективная жидкостная хроматография
ЖХ/МС	жидкостная хроматография с масс-спектрометрией
кт	комнатная температура
Rt	время удерживания
ТГФ	тетрагидрофуран
ТФУК	трифторуксусная кислота

Спектры ЖХ/МС регистрируют в соответствии со следующими способами.

Способ А:	колонка: YMC J'shere H80 33×2,1 мм, 4 мкм растворитель: ACN+0,05% ТФУК: Н2О+0,05% ТФУК (объемная скорость потока=1,3 мл/мин) градиент: от 5:95 (0 мин) до 95:5 (2,5 мин) до 95:5 (3,0 мин) ионизация: ESI+ (ионизация электронным распылением)
Способ В:	колонка: YMC J'shere H80 33×2,1 мм, 4 мкм растворитель: ACN+0,08% FА: Н2О+0,1% FА (объемная скорость потока=1,3 мл/мин) градиент: от 5:95 (0 мин) до 95:5 (2,5 мин) до 95:5 (3,0 мин) ионизация: ESI+
Cпособ С:	колонка: YMC J'shere ODS H80 20×2,1 мм, 4 мкм растворитель: ACN: Н 2О+0,05% ТФУК (объемная скорость потока=1 мл/мин) градиент: от 4:96 (0 мин) до 95:5 (2 мин) до 95:5 (2,4 мин) до 96:4 (2,45 мин) ионизация: ESI+
Способ D:	колонка: Xterra MS C18 4,6×50 мм, 3 мкм (Waters) растворитель: AСN+0,001% НСО2Н: Н2О+0,001% НСО2Н (объемная скорость потока=1 мл/мин) градиент: от 5:95 (0-1 мин) до 100:0 (9 мин) ионизация: ESI+

Препаративную ВЭЖХ проводят в соответствии со следующим способом:

Колонка: Waters Аtlantis dC18 OBD 30×100 мм, 5 мкм

Растворитель: AСN: Н₂О+ 0,1% ТФУК (объемная скорость потока=60 мл/мин)

Градиент: от 10:90 (0 мин) до 90:10 (10 мин).

Пример 1

Гидрохлорид N-[амино(имино)метил]-3-[4'-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил]пропанамида (соединение № 1)

1.1 4-Метокси-3-(3-метоксипропокси)бензальдегид

3-Гидрокси-4-метоксибензальдегид (15 г, 98,6 ммоль) растворяли в ацетонитриле (200 мл). Добавляли 1-метокси-3-бромпропан (16,6 г, 108 ммоль) и карбонат калия (34 г, 247 ммоль) и смесь кипятили с обратным холодильником и перемешивали в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры добавляли воду и этилацетат. Водный слой три раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении, получая 22 г (количественный выход) желательного продукта в виде масла желтого цвета, используемого без дополнительной очистки.

1.2 4-Гидрокси-3-(3-метоксипропокси)бензальдегид

4-Метокси-3-(3-метоксипропокси)бензальдегид (22 г, 98 ммоль) растворяли в ДМФА (490 мл) и добавляли пропантиолят натрия (12,5 г, 127 ммоль). Смесь доводили до температуры 100°C и реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут. После охлаждения до комнатной температуры растворители выпаривали при пониженном давлении и остаток растворяли в дихлорметане (200 мл) и насыщенном водном растворе хлорида аммония (200 мл). Затем добавляли 1 н. раствор хлористоводородной кислоты до достижения значения рН, соответствующего кислому раствору. Органический слой отделяли и промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении, получая 20 г (количественный выход) желательного продукта в виде масла желтого цвета, используемого на следующей стадии без дополнительной очистки.

1.3 Этил 3-[4-гидрокси-3-(3-метоксипропокси)фенил]акрилат

4-Гидрокси-3-(3-метоксипропокси)бензальдегид (15 г, 71,3 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (142 мл) и при комнатной температуре порциями добавляли (этоксикарбонилметилен)трифенилфосфоран (24,8 г, 71,3 ммоль). Смесь затем перемешивали в течение ночи. Растворители выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (циклогексан/этилацетат, 8/2), получая 16 г (выход 80%) желательного продукта в виде масла желтого цвета и в виде смеси Е- и Z-изомеров.

1.4 Этил 3-[4-гидрокси-3-(3-метоксипропокси)фенил]пропаноат

Этил 3-[4-гидрокси-3-(3-метоксипропокси)фенил]акрилат (16 г, 57 ммоль) растворяли в этаноле (190 мл) в аппарате Парра. Азот барботировали в течение 15 мин и добавляли 10% Pd/C (0,8 г). Реакционную смесь подвергали гидрированию в атмосфере H ₂ (3 бар) вплоть до окончания потребления H₂ . Затем палладий отфильтровывали и растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая 12,3 г (выход 76%) желательного продукта в виде бесцветного масла.

1.5 Этил 3-[3-(3-метоксипропокси)-4-{[(трифторметил)сульфонил]окси}фенил]пропаноат

Этил 3-[4-гидрокси-3-(3-метоксипропокси)фенил]пропаноат (12,3 г, 43,5 ммоль) растворяли в дихлорметане (62 мл) в атмосфере аргона. Этот раствор охлаждали до температуры 0°C и добавляли триэтиламин (18,3 мл, 130 ммоль) и N-фенилтрифторметансульфонимид (18,7 г, 52 ммоль). Смесь перемешивали в течение 3 часов и затем гидролизовали насыщенным водным раствором хлорида аммония. Водный слой три раза экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (циклогексан/этилацетат, 95/5), получая 13,5 г (выход 74%) желательного продукта в виде бесцветного масла.

1.6 Этил 3-[4'-формил-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил]пропаноат

Этил 3-[3-(3-метоксипропокси)-4-{[(трифторметил)сульфонил]окси}фенил]пропаноат (5 г, 12 ммоль) растворяли в диметоксиэтане (70 мл) и этаноле (7 мл). Добавляли 4-формилбензолбороновую кислоту (2,0 г, 13 ммоль), и аргон барботировали через смесь в течение 15 минут. Добавляли фторид цезия (4 г, 26 ммоль) и тетракистрифенилфосфинпалладий (0,69 г, 0,6 ммоль) и смесь кипятили с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 4 часов. После охлаждения до комнатной температуры растворители выпаривали при пониженном давлении и остаток растворяли в смеси этилацетат/вода (100 мл/100 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (циклогексан/этилацетат, 9/1), получая 3,42 г (выход 76%) желательного продукта в виде масла желтого цвета.

1.7 Этил 3-{2-(3-метоксипропокси)-4'-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]бифенил-4-ил}пропаноат

Этил 3-[4'-формил-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил]пропаноат (1 г, 2,7 ммоль) растворяли в дихлорэтане (20 мл). При температуре 0°C порциями добавляли уксусную кислоту (0,02 мл, 0,4 ммоль), затем N-метилпиперазин (0,3 г, 3 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (0,86 г, 4 ммоль). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. При температуре 0°C добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Водный слой три раза экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли и водой, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении, получая 0,98 г (выход 80%) желательного продукта в виде масла коричневого цвета, используемого на следующей стадии без дополнительной очистки.

1.8 N-[(Амино)(имино)метил]-3-{2-(3-метоксипропокси)-4'-[(4-метилпиперазинил)метил]бифенил-4-ил}пропанамид

Натрий (0,35 г, 15,3 ммоль) растворяли в этаноле (8 мл) при комнатной температуре. После того как весь натрий растворился, добавляли гидрохлорид гуанидина (1,45 г, 15,3 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 часа. Образовавшийся осадок белого цвета отфильтровывали. Фильтрат выпаривали при пониженном давлении и при комнатной температуре добавляли раствор этил 3-{2-(3-метоксипропокси)-4'-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]бифенил-4-ил}пропаноата (1,18 г, 2,4 ммоль) и ДМФА (8 мл). После завершения реакции смесь выливали в смесь дихлорметан/насыщенный раствор соли (50/50). Водный слой три раза экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Остаток затем растворяли в этаноле и добавляли раствор НСl в диэтиловом эфире (1 н. раствор, 9 мл). Смесь выпаривали и остаток очищали методом обращенно-фазной (С₁₈) флэш-хроматографии (Н₂О, HCl N/1000, ацетонитрил, от 100/0 до 80/20), получая 0,51 г (выход 42%) желательного продукта в виде твердого вещества белого цвета: т.пл.=190°C.

¹H-ЯМР (400 МГц, d₆-ДМСО) 12,09 (уш.с, 1H), 8,35 (уш.с, 4H), 7,43 (м, 4H), 7,23 (д, 1H), 7,01 (с, 1H), 6,90 (д, 1H), 4,01 (т, 2H), 3,62 (с, 2H), 3,60 (м, 2H), 3,42 (т, 2H), 3,09 (с, 3H), 3,02 (м, 2H), 2,96 (т, 2H), 2,82 (т, 2H), 2,71 (м, 4H), 2,68 (с, 3H), 1,82 (м, 2H).

Пример 2

Гидрохлорид N-[амино(имино)метил]-3-[4'-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]метил}-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил]пропанамида (соединение № 2)

2.1 Этил-3-[4'-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]метил}-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил]пропаноат

Этил 3-[4'-формил-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил]пропаноат (1 г, 2,7 ммоль) растворяли в дихлорэтане (20 мл). При температуре 0°C порциями добавляли уксусную кислоту (0,02 мл, 0,4 ммоль), затем N,N-диметилпиперидин (0,4 г, 3 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (0,86 г, 4 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. При температуре 0°C добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Водный слой три раза экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли и водой, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении, получая 1,18 г (выход 90%) желательного продукта в виде масла коричневого цвета, используемого на следующей стадии без дополнительной очистки.

2.2 Гидрохлорид N-[амино(имино)метил]-3-[4'-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]метил}-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил]пропанамида

Натрий (0,35 г, 15,3 ммоль) растворяли в этаноле (8 мл) при комнатной температуре. После того как весь натрий растворился, добавляли гидрохлорид гуанидина (1,45 г, 15,3 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 часа. Образовавшийся осадок белого цвета отфильтровывали. Фильтрат выпаривали при пониженном давлении и при комнатной температуре добавляли раствор этил 3-[4'-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]метил}-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил]пропаноата (1,18 г, 2,4 ммоль) и ДМФА (8 мл). После завершения реакции смесь выливали в смесь дихлорметан/насыщенный раствор соли (50/50). Водный слой три раза экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Остаток затем растворяли в этаноле и добавляли раствор НСl в диэтиловом эфире (1 н., 9 мл). Эту смесь выпаривали и остаток очищали методом обращенно-фазной (С₁₈) флэш-хроматографии (Н₂О, HCl N/1000, ацетонитрил, от 100/0 до 80/20), получая 0,51 г (выход 42%) желательного продукта в виде твердого вещества белого цвета: т.пл.=220°C.

¹H-ЯМР (400 МГц, d₆-ДМСО) 8,38 (уш.с, 4H), 7,52 (м, 4H), 7,25 (д, 1H), 7,02 (с, 1H), 6,89 (д, 1H), 4,29 (с, 2H), 4,08 (т, 2H), 3,56 (м, 4H), 3,40 (т, 2H), 3,20 (с, 3H), 2,90 (т, 2H), 2,80 (т, 2H), 2,71 (с, 3H), 2,70 (с, 3H), 2,21 (м, 4H), 1,80 (м, 2H).

Пример 3

Гидрохлорид N-[(бутиламино)(имино)метил]-3-{2-(3-метоксипропокси)-4'-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]бифенил-4-ил}пропанамида (соединение № 3)

3.1 Гидрохлорид 1-бутилгуанидина

Гидрохлорид пиразол-1-карбоксамидина (25 г, 170 ммоль) растворяли в ДМФА (85 мл) при комнатной температуре. Добавляли бутиламин (12,5 г, 170 ммоль), затем диизопропилэтиламин (30 мл, 170 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Растворители выпаривали при пониженном давлении и остаток растворяли в метаноле (85 мл) и добавляли раствор НСl в диэтиловом эфире (2 н., 84 мл), получая гидрохлоридную соль. Добавляли диэтиловый эфир и осадок отфильтровывали, получая 25 г гидрохлорида 1-бутилгуанидина в виде твердого вещества белого цвета.

3.2 Гидрохлорид N-[(бутиламино)(имино)метил]-3-{2-(3-метоксипропокси)-4'-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]бифенил-4-ил}пропанамида

Натрий (0,31 г, 13,5 ммоль) растворяли в этаноле (7 мл) при комнатной температуре. После того как весь натрий растворился, добавляли гидрохлорид 1-бутилгуанидина (2,05 г, 13,5 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 часа. Образовавшийся осадок белого цвета отфильтровывали. Фильтрат выпаривали при пониженном давлении и добавляли раствор этил 3-{2-(3-метоксипропокси)-4'-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]бифенил-4-ил}пропаноата (0,98 г, 2,2 ммоль) и ДМФА (7 мл) при комнатной температуре. После завершения реакции смесь выливали в смесь дихлорметан/насыщенный раствор соли (50/50). Водный слой три раза экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Остаток затем растворяли в этаноле и добавляли раствор НСl в диэтиловом эфире (1 н., 8 мл). Эту смесь выпаривали и остаток очищали методом обращенно-фазной (С ₁₈) флэш-хроматографии (Н₂О, HCl N/1000, ацетонитрил, от 100/0 до 80/20), получая 0,60 г (выход 53%) желательного продукта в виде твердого вещества белого цвета: т.пл.=125°C.

¹H-ЯМР (400 МГц, d₆-ДМСО) 9,05 (уш.с, 1H), 8,70 (уш.с, 2H), 7,55 (м, 4H), 7,25 (д, 1H), 7,08 (с, 1H), 7,90 (д, 1H), 4,30 (с, 2H), 4,04 (т, 2H), 3,36 (м, 10H), 3,21 (т, 2H), 3,19 (с, 3H), 2,86 (м, 4H), 2,81 (с, 3H), 1,97 (м, 2H), 1,45 (м, 2H), 1,30 (м, 2H), 0,85 (т, 3H).

Пример 4

Гидрохлорид N-{[(2-циклопропилэтил)амино](имино)метил}-3-[4'-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]метил}-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил]пропанамида (соединение № 9)

Натрий (0,15 г, 6,5 ммоль) растворяли в этаноле (3,5 мл) при комнатной температуре. После того как весь натрий растворился, добавляли гидрохлорид 1-(2-циклопропилэтил)гуанидина (0,87 г, 6,5 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 часа. Образовавшийся осадок белого цвета отфильтровывали. Фильтрат выпаривали при пониженном давлении и при комнатной температуре добавляли раствор этил 3-[4'-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]метил}-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил]пропаноата (0,50 г, 1,0 ммоль) и ДМФА (3,5 мл). После завершения реакции смесь выливали в смесь дихлорметан/насыщенный раствор соли (50/50). Водный слой три раза экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Остаток затем растворяли в этаноле и добавляли раствор НСl в диэтиловом эфире (1 н., 4 мл). Эту смесь выпаривали и остаток очищали методом обращенно-фазной (С₁₈) флэш-хроматографии (Н₂О, HCl N/1000, ацетонитрил, от 100/0 до 80/20), получая 0,20 г (выход 35%) желательного продукта в виде твердого вещества белого цвета: т.пл.=248°C.

¹H-ЯМР (400 МГц, d₆-ДМСО) 12,28 (уш.с, 1H), 11,11 (уш.с, 1H), 9,10 (т, 1H), 8,79 (уш.с, 1H), 7,60 (м, 4H), 7,22 (д, 1H), 7,06 (с, 1H), 6,90 (д, 1H), 4,29 (с, 2H), 4,08 (т, 2H), 3,39 (м, 9H), 3,21 (с, 3H), 2,92 (т, 2H), 2,98 (т, 2H), 2,71 (с, 3H), 2,70 (с, 3H), 2,21 (м, 4H), 1,89 (м, 2H) 1,41 (кв, 2H), 0,71 (м, 1H), 0,40 (м, 2H), 0,14 (м, 2H).

Пример 5

Гидрохлорид N-[амино(имино)метил]-3-[2-(3-метоксипропокси)-4'-(пиперидин-1-илметил)бифенил-4-ил]пропанамида (соединение № 13)

5.1 Этил 3-[2-(3-метоксипропокси)-4'-(пиперидин-1-илметил)бифенил-4-ил]пропаноат

Этил 3-[4'-формил-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил]пропаноат (1 г, 2,7 ммоль) растворяли в дихлорэтане (20 мл). При температуре 0°C порциями добавляли уксусную кислоту (0,02 мл, 0,4 ммоль), затем пиперидин (0,25 г, 3 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (0,86 г, 4 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. При температуре 0°C добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Водный слой три раза экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли и водой, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении, получая 0,95 г (выход 80%) желательного продукта в виде масла коричневого цвета.

5.2 Гидрохлорид N-[амино(имино)метил]-3-[2-(3-метоксипропокси)-4'-(пиперидин-1-илметил)бифенил-4-ил]пропанамида

Натрий (0,15 г, 6,4 ммоль) растворяли в этаноле (3,5 мл) при комнатной температуре. После того как весь натрий растворился, добавляли гидрохлорид гуанидина (0,61 г, 6,4 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 часа. Образовавшийся осадок белого цвета отфильтровывали. Фильтрат выпаривали при пониженном давлении и при комнатной температуре добавляли раствор этил 3-[2-(3-метоксипропокси)-4'-(пиперидин-1-илметил)бифенил-4-ил]пропаноата (0,45 г, 1,0 ммоль) и ДМФА (3,5 мл). После завершения реакции смесь выливали в смесь дихлорметан/насыщенный раствор соли (50/50). Водный слой три раза экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Остаток затем растворяли в этаноле и добавляли раствор НСl в диэтиловом эфире (1 н., 2 мл). Смесь выпаривали и остаток очищали методом обращенно-фазной (С₁₈) флэш-хроматографии (Н₂О, HCl N/1000, ацетонитрил, от 100/0 до 80/20), получая 0,23 г (выход 43%) желательного продукта в виде твердого вещества белого цвета: т.пл.=70°C.

¹H-ЯМР (400 МГц, d₆-ДМСО) 12,04 (уш.с, 1H), 10,12 (уш.с, 1H), 8,31 (уш.с, 2H), 7,56 (с, 4H), 7,22 (д, 1H), 7,00 (с, 1H), 6,91 (д, 1H), 4,22 (с, 2H), 4,01 (т, 2H), 3,35 (м, 6H), 3,21 (с, 3H), 2,93 (т, 2H), 2,87 (т, 2H), 1,90 (м, 2H), 1,76 (м, 6H).

Пример 6

Гидрохлорид 3-{4'-[(4-ацетилпиперазин-1-ил)метил]-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил}-N-[амино(имино)метил]пропанамида (соединение № 14)

6.1 Этил 3-{4'-[(4-ацетилпиперазин-1-ил)метил]-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил}пропаноат

Этил 3-[4'-формил-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил]пропаноат (1 г, 2,7 ммоль) растворяли в дихлорэтане (20 мл). При температуре 0°C порциями добавляли уксусную кислоту (0,02 мл, 0,4 ммоль), затем N-ацетилпиперазин (0,38 г, 3 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (0,86 г, 4 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. При температуре 0°C добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Водный слой три раза экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли и водой, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении, получая 1,02 г (выход 78%) желательного продукта в виде масла коричневого цвета.

6.2 Гидрохлорид 3-{4'-[(4-ацетилпиперазин-1-ил)метил]-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил}-N-[амино(имино)метил]пропанамида

Натрий (0,14 г, 6,0 ммоль) растворяли в этаноле (3,5 мл) при комнатной температуре. После того как весь натрий растворился, добавляли гидрохлорид гуанидина (0,57 г, 6,0 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 часа. Образовавшийся осадок белого цвета отфильтровывали. Фильтрат выпаривали при пониженном давлении и при комнатной температуре добавляли раствор этил 3-{4'-[(4-ацетилпиперазин-1-ил)метил]-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил}пропаноата (0,46 г, 0,9 ммоль) и ДМФА (3,5 мл). После завершения реакции смесь выливали в смесь дихлорметан/насыщенный раствор соли (50/50). Водный слой три раза экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Остаток затем растворяли в этаноле и добавляли раствор НСl в диэтиловом эфире (1 н., 2 мл). Смесь выпаривали и остаток очищали методом обращенно-фазной (С₁₈) флэш-хроматографии (Н₂О, HCl N/1000, ацетонитрил, от 100/0 до 80/20), получая 0,17 г (выход 32%) желательного продукта в виде твердого вещества белого цвета: т.пл.=138°C.

¹H-ЯМР (400 МГц, d₆-ДМСО) 12,10 (уш.с, 1H), 11,27 (уш.с, 1H), 8,31 (уш.с, 2H), 7,51 (м, 4H), 7,25 (д, 1H), 7,02 (с, 1H), 6,89 (д, 1H), 4,32 (м, 2H), 4,03 (т, 2H), 3,41 (м, 8H), 3,38 (т, 2H), 3,20 (с, 3H), 2,87 (м, 4H), 2,08 (с, 3H),1,88(м, 2H).

Пример 7

Гидрохлорид N-[амино(имино)метил]-3-{2-(3-метоксипропокси)-4'-[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]бифенил-4-ил}пропанамида (соединение № 17)

7.1 4'-(3-Этокси-3-оксопропил)-2'-(3-метоксипропокси)бифенил-4-карбоновая кислота

3-[4'-Формил-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил]пропаноат (0,5 г, 1,3 ммоль) растворяли в ацетоне (22 мл) и при комнатной температуре добавляли раствор перманганата калия (0,75 г, 4,7 ммоль) и воды (11 мл); смесь перемешивали в течение 18 часов и затем фильтровали. Добавляли дихлорметан и смесь затем подкисляли 1 н. раствором НСl при температуре 0°C. Водный слой три раза экстрагировали дихлорметаном и объединенные органические слои дважды промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении, получая 0,48 г (выход 92%) желательного продукта в виде твердого вещества коричневого цвета: т.пл.=86°C.

7.2 Этил 3-{2-(3-метоксипропокси)-4'-[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]бифенил-4-ил}пропаноат

В круглодонной колбе в атмосфере аргона 4'-(3-этокси-3-оксопропил)-2'-(3-метоксипропокси)бифенил-4-карбоновую кислоту (0,48 г, 1,2 ммоль) растворяли в дихлорметане (20 мл). Добавляли при комнатной температуре EDCI (0,29 г, 1,5 ммоль), HOBT (0,20 г, 1,5 ммоль) и диизопропилэтиламин (1,08 мл, 6,2 ммоль). После расхода всей кислоты добавляли N-метилпиперазин (0,11 мл, 1,0 ммоль) и смесь перемешивали в течение 18 часов. Органический слой дважды промывали водой. Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (дихлорметан/этанол, 90/10), получая 0,36 г (выход 62%) желательного продукта в виде масла желтого цвета.

7.3 Гидрохлорид N-[амино(имино)метил]-3-{2-(3-метоксипропокси)-4'-[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]бифенил-4-ил}пропанамида

Натрий (0,11 г, 4,8 ммоль) растворяли в этаноле (2,5 мл) при комнатной температуре. После того как весь натрий растворился, добавляли гидрохлорид гуанидина (0,46 г, 4,8 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 часа. Образовавшийся осадок белого цвета отфильтровывали. Фильтрат выпаривали при пониженном давлении и при комнатной температуре добавляли раствор этил 3-{2-(3-метоксипропокси)-4'-[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]бифенил-4-ил}пропаноата (0,36 г, 0,8 ммоль) и ДМФА (2,5 мл). После завершения реакции смесь выливали в смесь дихлорметан/насыщенный раствор соли (50/50). Водный слой три раза экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Остаток затем растворяли в этаноле и добавляли раствор НСl в диэтиловом эфире (1 н., 4 мл). Смесь выпаривали и остаток очищали методом обращенно-фазной (С₁₈) флэш-хроматографии (Н₂О, HCl N/1000, ацетонитрил, от 100/0 до 80/20), получая 0,19 г (выход 45%) желательного продукта в виде твердого вещества белого цвета: т.пл.=122°C.

¹H-ЯМР (400 МГц, d₆-ДМСО) 12,13 (уш.с, 1H), 11,15 (уш.с, 1H), 8,29 (уш.с, 2H), 7,52 (м, 4H), 7,25 (д, 1H), 7,02 (с, 1H), 6,92 (д, 1H), 4,00 (т, 2H), 3,31 (т, 2H), 3,30 (м, 4H), 3,20 (с, 3H), 2,89 (м, 8H) 2,72 (с, 3H), 1,84 (м, 2H).

Пример 8

Гидрохлорид N-[имино(пропиламино)метил]-3-{2-(3-метоксипропокси)-4'-[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]бифенил-4-ил}-3-метилбутанамида (соединение № 25)

8.1 3-(3-Метоксипропокси)-4-[(триизопропилсилил)окси]бензальдегид

В круглодонную колбу вводили 4-гидрокси-3-(3-метоксипропокси)бензальдегид (10 г, 47,6 ммоль). Добавляли ДМФА (69 мл). Раствор охлаждали до температуры 0°C и добавляли имидазол (8,09 г, 118,9 ммоль), затем триизопропилсилилхлорид (10,7 мл, 49,9 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 часов и растворитель выпаривали. Добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (циклогексан/этилацетат, 9/1), получая 12 г (выход 69%) желательного продукта в виде масла желтого цвета.

8.2 1-{3-(3-Метоксипропокси)-4-[(триизопропилсилил)окси]фенил}этанол

3-(3-Метоксипропокси)-4-[(триизопропилсилил)окси]бензальдегид (12 г, 32,7 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (300 мл) и раствор охлаждали до температуры 0°C. По каплям добавляли метилмагнийхлорид (109 мл, 327 ммоль). Температуру затем повышали до комнатной температуры и смесь перемешивали в течение часа. При температуре 0°C добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония для гидролиза реакционной смеси. Водный слой дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении, получая 12,5 г (количественный выход) желательного продукта в виде масла желтого цвета.

8.3 1-{3-(3-Метоксипропокси)-4-[(триизопропилсилил)окси]фенил}этанон

1-{3-(3-Метоксипропокси)-4-[(триизопропилсилил)окси]фенил}этанол (12,5 г, 32,7 ммоль) растворяли в толуоле (1200 мл) и добавляли диоксид марганца (74,7 г, 860 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 7 часов. Смесь затем фильтровали и растворитель выпаривали, получая 9,8 г (количественный выход) желательного продукта в виде масла.

8.4 Этил 3-{3-(3-метоксипропокси)-4-[(триизопропилсилил)окси]фенил}бут-2-еноат

В трехгорлой круглодонной колбе 60% гидрид натрия (1,04 г, 26,0 ммоль) суспендировали в диметоксиэтане (15 мл) при температуре 0°C. Добавляли этил [бис(2,2,2-трифторэтокси)фосфинил]ацетат (8,63 г, 26,0 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Добавляли раствор 1-{3-(3-метоксипропокси)-4-[(триизопропилсилил)окси]фенил}этанона (6,60 г, 17,3 ммоль) и диметоксиэтана (20 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником и перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь гидролизовали насыщенным водным раствором хлорида аммония (80 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (3×100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (циклогексан/этилацетат, 8/2), получая 7,5 г (выход 81%) желательного продукта в виде бесцветного масла смеси Е- и Z-изомеров.

8.5 Этил 3-{3-(3-метоксипропокси)-4-[(триизопропилсилил)окси]фенил}-3-метилбутаноат

При температуре 0°C йодид меди (I) (4,11 г, 21,6 ммоль) растворяли в диэтиловом эфире (10 мл). Добавляли метиллитий (1,6 н. раствор, 27 мл) и смесь перемешивали в течение 10 минут. Растворитель удаляли при пониженном давлении и добавляли холодный дихлорметан (10 мл). Растворитель удаляли при пониженном давлении. Добавляли холодный дихлорэтан (83 мл) и смесь охлаждали до температуры -78°C. Добавляли триметилсилилхлорид (2,73 мл, 21,6 ммоль), затем раствор этил 3-{3-(3-метоксипропокси)-4-[(триизопропилсилил)окси]фенил}бут-2-еноата (2,43 г, 5,4 ммоль) и дихлорэтана (10 мл). Температуру поддерживали при 0°C в течение 3 часов и смесь затем гидролизовали насыщенным водным раствором хлорида аммония. Водный слой экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (циклогексан/этилацетат, 95/5), получая 2,6 г (выход 84%) желательного продукта в виде масла.

8.6 Этил 3-[4-гидрокси-3-(3-метоксипропокси)фенил]-3-метилбутаноат

В круглодонную колбу вводили этил 3-{3-(3-метоксипропокси)-4-[(триизопропилсилил)окси]фенил}-3-метилбутаноат (2,60 г, 5,6 ммоль) и тетрагидрофуран (18 мл). Смесь охлаждали до температуры 0°C и добавляли тетрабутиламмонийфторид (1 н. раствор в ТГФ, 8,4 мл). Раствор перемешивали в течение 2 часов и гидролизовали насыщенным водным раствором хлорида аммония. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (циклогексан/этилацетат, 8/2), получая 1,7 г (выход 99%) желательного продукта в виде масла желтого цвета.

8.7 Этил 3-[3-(3-метоксипропокси)-4-{[(трифторметил)сульфонил]окси}фенил]-3-метилбутаноат

Этил 3-[4-гидрокси-3-(3-метоксипропокси)фенил]-3-метилбутаноат (1,7 г, 5,5 ммоль) растворяли в дихлорметане (8 мл) в атмосфере аргона. Раствор охлаждали до температуры 0°C и добавляли триэтиламин (2,3 мл, 16,6 ммоль) и N-фенилтрифторметансульфонимид (2,4 г, 6,6 ммоль). Смесь перемешивали в течение 3 часов и затем гидролизовали насыщенным водным раствором хлорида аммония. Водный слой три раза экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (циклогексан/этилацетат, 95/5), получая 2,4 г (выход 100%) желательного продукта в виде бесцветного масла.

8.8 Этил 3-[4'-формил-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил]-3-метилбутаноат

Этил 3-[3-(3-метоксипропокси)-4-{[(трифторметил)сульфонил]окси}фенил]-3-метилбутаноат (2,18 г, 4,9 ммоль) растворяли в диметоксиэтане (28 мл) и этаноле (2,8 мл). Добавляли 4-формилбензолбороновую кислоту (0,81 г, 5,4 ммоль) и аргон барботировали через смесь в течение 15 минут. Добавляли фторид цезия (1,6 г, 10,8 ммоль) и тетракистрифенилфосфинпалладий (0,28 г, 0,2 ммоль) и смесь кипятили с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 4 часов. После охлаждения до комнатной температуры растворители выпаривали при пониженном давлении и остаток растворяли в смеси этилацетат/вода (50 мл/50 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (циклогексан/этилацетат, 9/1), получая 1,66 г (выход 78%) желательного продукта в виде масла желтого цвета.

8.9 4'-(3-Этокси-1,1-диметил-3-оксопропил)-2'-(3-метоксипропокси)бифенил-4-карбоновая кислота

Этил 3-[4'-формил-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил]-3-метилбутаноат (1,0 г, 2,5 ммоль) растворяли в ацетоне (40 мл) и при комнатной температуре добавляли раствор перманганата калия (1,4 г, 8,8 ммоль) и воду (20 мл). Эту смесь перемешивали в течение 18 часов и затем фильтровали. Добавляли дихлорметан и смесь затем подкисляли при температуре 0°C 1 н. раствором НСl. Водный слой три раза экстрагировали дихлорметаном и объединенные органические слои дважды промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении, получая 1,0 г (выход 96%) желательного продукта в виде твердого вещества коричневого цвета.

8.10 Этил 3-{2-(3-метоксипропокси)-4'-[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]бифенил-4-ил}-3-метилбутаноат

В круглодонной колбе в атмосфере аргона 4'-(3-этокси-1,1-диметил-3-оксопропил)-2'-(3-метоксипропокси)бифенил-4-карбоновую кислоту (1,0 г, 2,4 ммоль) растворяли в дихлорметане (40 мл). Добавляли при комнатной температуре EDCI (0,55 г, 2,9 ммоль), HOBT (0,39 г, 2,9 ммоль) и диизопропилэтиламин (2,10 мл, 12,1 ммоль). После расхода всей кислоты добавляли N-метилпиперазин (0,27 мл, 2,4 ммоль) и смесь перемешивали в течение 18 часов. Органический слой дважды промывали водой. Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (дихлорметан/этанол, 95/5), получая 0,51 г (выход 43%) желательного продукта в виде масла желтого цвета.

8.11 Гидрохлорид N-[имино(пропиламино)метил]-3-{2-(3-метоксипропокси)-4'-[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]бифенил-4-ил}-3-метилбутанамида

Натрий (0,15 г, 6,5 ммоль) растворяли в этаноле (3,5 мл) при комнатной температуре. После того как весь натрий растворился, добавляли гидрохлорид пропилгуанидина (0,65 г, 6,5 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 часа. Образовавшийся осадок белого цвета отфильтровывали. Фильтрат выпаривали при пониженном давлении и при комнатной температуре добавляли раствор этил 3-{2-(3-метоксипропокси)-4'-[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]бифенил-4-ил}-3-метилбутаноата (0,51 г, 1,0 ммоль) и ДМФА (3,5 мл). Смесь перемешивали при температуре 50°C до тех пор, пока реакция не завершилась. Смесь затем выливали в смесь дихлорметан/насыщенный раствор соли (50/50). Водный слой три раза экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Остаток затем растворяли в этаноле и добавляли раствор НСl в диэтиловом эфире (1 н., 4 мл). Эту смесь выпаривали и остаток очищали методом обращенно-фазной (С₁₈) флэш-хроматографии (Н₂О, HCl N/1000, ацетонитрил, от 100/0 до 80/20), получая 0,20 г (выход 35%) желательного продукта в виде твердого вещества белого цвета: т.пл.=99°C.

¹H-ЯМР (400 МГц, d₆-ДМСО) 12,22 (уш.с, 1H), 11,15 (уш.с, 1H), 9,02 (т, 1H), 8,69 (уш.с, 1H), 7,58 (м, 4H), 7,30 (д, 1H), 7,15 (с, 1H), 7,09 (д, 1H), 4,08 (т, 2H), 3,38 (т, 2H), 3,21 (м, 10H), 3,18 (с, 3H), 2,81 (с, 2H), 2,73 (с, 3H), 1,86 (м, 2H), 1,49 (м, 2H), 1,41 (с, 6H), 0,87 (т, 3H).

Пример 9

Гидрохлорид 3-{4'-[(4-ацетилпиперазин-1-ил)метил]-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил}-N-{[(2-гидроксибутил)амино](имино)метил}пропанамида (соединение № 24)

Натрий (0,15 г, 6,5 ммоль) растворяли в этаноле (3,5 мл) при комнатной температуре. После того как весь натрий растворился, добавляли гидрохлорид 2-трис(триметилсилил)силилгидроксибутилгуанидина (2,45 г, 6,5 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 часа. Образовавшийся осадок белого цвета отфильтровывали. Фильтрат выпаривали при пониженном давлении и при комнатной температуре добавляли раствор этил 3-{4'-[(4-ацетилпиперазин-1-ил)метил]-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил}пропаноата (0,50 г, 1,0 ммоль) и ДМФА (3,5 мл). После завершения реакции смесь выливали в смесь дихлорметан/насыщенный раствор соли (50/50). Водный слой три раза экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Остаток затем растворяли в этаноле и добавляли раствор НСl в диэтиловом эфире (1 н., 4 мл). Смесь выпаривали и остаток очищали методом обращенно-фазной (С₁₈) флэш-хроматографии (Н₂О, HCl N/1000, ацетонитрил, от 100/0 до 80/20), получая 0,11 г (выход 15%) желательного продукта в виде твердого вещества белого цвета: т.пл.=95°C.

¹H-ЯМР (400 МГц, d₆-ДМСО) 13,20 (уш.с, 1H), 12,53 (уш.с, 1H), 9,53 (т, 1H), 7,62 (м, 4H), 7,21 (д, 1H), 6,98 (д, 1H), 6,96 (с, 1H), 4,71 (м, 1H), 4,23 (с, 2H), 4,06 (т, 2H), 3,89 (м, 2H), 3,53 (м, 6H), 3,41 (т, 2H), 3,29 (с, 3H), 3,08 (т, 2H), 2,95 (т, 2H), 2,85 (м, 2H), 2,12 (с, 3H), 2,00 (м, 2H), 1,59 (м, 2H), 1,00 (т, 3H).

Пример 10

Гидрохлорид 3-[4'-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]метил}-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил]-N-(5,5-диметил-4-оксо-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)пропанамида (соединение № 102)

Натрий (0,15 г, 6,5 ммоль) растворяли в этаноле (3,5 мл) при комнатной температуре. После того как весь натрий растворился, добавляли гидрохлорид 3-{[амино(имино)метил]амино}-2,2-диметилпропанамида (1,26 г, 6,5 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 часа. Образовавшийся осадок белого цвета отфильтровывали. Фильтрат выпаривали при пониженном давлении и при комнатной температуре добавляли раствор этил-3-[4'-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]метил}-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил]пропаноата (0,50 г, 1,0 ммоль) и ДМФА (3,5 мл). После завершения реакции смесь выливали в смесь дихлорметан/насыщенный раствор соли (50/50). Водный слой три раза экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Остаток затем растворяли в этаноле и добавляли раствор НСl в диэтиловом эфире (1 н., 6 мл). Эту смесь выпаривали и остаток очищали методом обращенно-фазной (С₁₈) флэш-хроматографии (Н₂О, HCl N/1000, ацетонитрил, от 100/0 до 80/20), получая 0,12 г (выход 19%) желательного продукта в виде твердого вещества белого цвета: т.пл.=132°C. ¹H-ЯМР (400 МГц, d₆-ДМСО) 7,50 (м, 4H), 7,23 (д, 1H), 7,00 (с, 1H), 6,91 (д, 1H), 4,02 (т, 2H), 3,51 (с, 2H), 3,38 (т, 2H), 3,29 (м, 4H), 3,20 (с, 3H), 3,02 (т, 2H), 2,95 (т, 2H), 2,69 (с, 6H), 2,05 (м, 5H), 1,82 (м, 2H), 1,17 (м, 2H), 1,05 (с, 6H).

Пример 11

Гидрохлорид N-[амино(имино)метил]-3-[3-(2-метоксиэтокси)-4-пиридин-3-илфенил]пропанамида (соединение № 21)

11.1 Этил 3-[3-(3-метоксипропокси)-4-пиридин-3-илфенил]пропаноат

Этил 3-[3-(3-метоксипропокси)-4-{[(трифторметил)сульфонил]окси}фенил]пропаноат (1,0 г, 2,4 ммоль) растворяли в диметоксиэтане (15 мл) и этаноле (1,5 мл). Добавляли пиридин-3-илбороновую кислоту (0,33 г, 2,65 ммоль) и аргон барботировали через смесь в течение 15 минут. Добавляли фторид цезия (0,8 г, 5,3 ммоль) и тетракистрифенилфосфинпалладий (0,14 г, 0,1 ммоль) и смесь кипятили с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 4 часов. После охлаждения до комнатной температуры растворители выпаривали при пониженном давлении и остаток растворяли в смеси этилацетат/вода (15 мл/15 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (циклогексан/этилацетат, 9/1), получая 0,45 г (выход 55%) желательного продукта в виде масла желтого цвета.

11.2 Гидрохлорид N-[амино(имино)метил]-3-[3-(2-метоксиэтокси)-4-пиридин-3-илфенил]пропанамида

Натрий (0,19 г, 8,3 ммоль) растворяли в этаноле (4,5 мл) при комнатной температуре. После того как весь натрий растворился, добавляли гидрохлорид гуанидина (0,79 г, 8,3 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 часа. Образовавшийся осадок белого цвета отфильтровывали. Фильтрат выпаривали при пониженном давлении и при комнатной температуре добавляли раствор этил 3-[3-(3-метоксипропокси)-4-пиридин-3-илфенил]пропаноата (0,45 г, 1,3 ммоль) и ДМФА (4,5 мл). После завершения реакции смесь выливали в смесь дихлорметан/насыщенный раствор соли (50/50). Водный слой три раза экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Остаток затем растворяли в этаноле и добавляли раствор НСl в диэтиловом эфире (1 н., 4 мл). Смесь выпаривали и остаток очищали методом обращенно-фазной (С₁₈) флэш-хроматографии (Н₂О, HCl N/1000, ацетонитрил, от 100/0 до 80/20), получая 0,19 г (выход 34%) желательного продукта в виде твердого вещества белого цвета: т.пл.=91°C.

¹H-ЯМР (400 МГц, d₆-ДМСО) 12,30 (с, 1H), 8,98 (с, 1H), 8,79 (д, 1H), 8,58 (д, 1H), 8,42 (уш.с, 3H), 7,92 (дд, 1H), 7,42 (д, 1H), 7,15 (с, 1H), 7,02 (д, 1H), 4,10 (т, 2H), 3,41 (т, 2H), 3,16 (с, 3H), 3,01 (т, 2H), 2,88 (т, 2H), 1,90 (т, 3H).

Пример 12

Гидрохлорид N-[имино(пропиламино)метил]-3-[2-(3-метоксипропокси)-4'-(морфолин-4-илкарбонил)бифенил-4-ил]пропанамида (соединение № 27)

12.1 Этил 3-[2-(3-метоксипропокси)-4'-(морфолин-4-илкарбонил)бифенил-4-ил]пропаноат

Этил 3-[3-(3-метоксипропокси)-4-{[(трифторметил)сульфонил]окси}фенил]пропаноат (0,8 г, 1,9 ммоль) растворяли в диметоксиэтане (12 мл) и этаноле (1,2 мл). Добавляли 4-морфолин-4-карбонилфенилбороновую кислоту (0,50 г, 2,1 ммоль) и аргон барботировали через смесь в течение 15 минут. Добавляли фторид цезия (0,6 г, 4,2 ммоль) и тетракистрифенилфосфинпалладий (0,11 г, 0,1 ммоль) и смесь кипятили с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 4 часов. После охлаждения до комнатной температуры растворители выпаривали при пониженном давлении и остаток растворяли в смеси этилацетат/вода (15 мл/15 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (циклогексан/этилацетат, 7/3), получая 0,57 г (выход 65%) желательного продукта в виде масла желтого цвета.

12.2 Гидрохлорид N-[имино(пропиламино)метил]-3-[2-(3-метоксипропокси)-4'-(морфолин-4-илкарбонил)бифенил-4-ил]пропанамида

Натрий (0,09 г, 3,9 ммоль) растворяли в этаноле (2 мл) при комнатной температуре. После того как весь натрий растворился, добавляли гидрохлорид пропилгуанидина (0,54 г, 3,9 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 часа. Образовавшийся осадок белого цвета отфильтровывали. Фильтрат выпаривали при пониженном давлении и при комнатной температуре добавляли раствор этил 3-[2-(3-метоксипропокси)-4'-(морфолин-4-илкарбонил)бифенил-4-ил]пропаноата (0,28 г, 0,6 ммоль) и ДМФА (2 мл). После завершения реакции смесь выливали в смесь дихлорметан/насыщенный раствор соли (50/50). Водный слой три раза экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Остаток затем растворяли в этаноле и добавляли раствор НСl в диэтиловом эфире (1 н., 2 мл). Эту смесь выпаривали и остаток очищали методом обращенно-фазной (С₁₈) флэш-хроматографии (Н₂О, HCl N/1000, ацетонитрил, от 100/0 до 80/20), получая 0,08 г (выход 25%) желательного продукта в виде твердого вещества белого цвета: т.пл.=79°C.

¹H-ЯМР (400 МГц, d₆-ДМСО) 12,02 (уш.с, 1H), 9,03 (уш.с, 1H), 8,69 (уш.с, 1H), 7,49 (м, 4H), 7,23 (д, 1H), 7,02 (с, 1H), 6,90 (д, 1H), 4,08 (т, 2H), 3,57 (м, 6H), 3,50 (м, 4H), 3,26 (т, 2H), 3,17 (с, 3H), 2,98 (т, 2H), 2,80 (т, 2H), 1,88 (м, 2H), 1,51 (кв, 2H), 0,90 (т, 3H).

Пример 13

Трифторацетат N-бутил-N'-{3-[4'-[4-(2,2-диметилпропионил)пиперазин-1-илметил]-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил]пропионил}гуанидина (соединение № 42)

13.1 Этил 3-[4'-[4-(2,2-диметилпропионил)пиперазин-1-илметил]-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил]пропионат

К раствору 2,2-диметил-1-пиперазин-1-илпропан-1-она (37,45 мг, 0,22 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляли концентрированную уксусную кислоту (63 мкл, 1,1 ммоль), этил-3-[4'-формил-2-(2-метоксиэтокси)бифенил-4-ил]пропионат (74 мг, 0,2 ммоль), растворенный в ТГФ (1 мл), и цианоборгидридную смолу (123 мг, 0,3 ммоль). Реакционную смесь встряхивали в закрытом сосуде в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение ночи. Эту смесь фильтровали и сушили при пониженном давлении. Остаток повторно растворяли в этилацетате (20 мл) и промывали водным раствором гидрокарбоната натрия (20 мл). Органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и сушили при пониженном давлении, получая 80,6 мг указанного в заголовке соединения.

13.2 N-Бутил-N'-{3-[4'-[4-(2,2-диметилпропионил)пиперазин-1-илметил]-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил]пропионил}гуанидин, соль трифторуксусной кислоты

Неочищенный продукт, полученный на стадии 1, растворяли в ДМФА (1 мл) и обрабатывали раствором гидрохлорида N-бутилгуанидина (182 мг, 1,2 ммоль) и трет-бутилата калия (134 мг, 1,2 ммоль) в ДМФА (2 мл). Реакционную смесь перемешивали в закрытом сосуде при температуре 80°C в течение 36 часов. Охлажденную смесь отфильтровывали и сушили при пониженном давлении. Остаток повторно растворяли в этилацетате (20 мл) и промывали водным раствором хлорида натрия (20 мл). Органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и сушили при пониженном давлении. Остаток повторно растворяли в ДМФА и разделяли методом препаративной ВЭЖХ. Соответствующие фракции лиофилизировали в течение ночи, получая 27,3 мг (выход 23% за две стадии) чистого соединения. ЖХ/МС (способ А), пик молекулярного иона (М⁺): 593,39 (R_t=1,25 мин).

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d ₆) (м.д.): 0,89 (т, 3H), 1,21 (с, 9H), 1,28-1,34 (м, 2H), 1,47-1,53 (м, 2H), 1,85-1,91 (м, 2H), 2,79-2,85 (м, 2H), 2,90-2,93 (м, 2H), 3,00-3,09 (уш.м, 2H), 3,09-3,19 (уш.м, 2H), 3,21 (с, 3H), 3,24-3,28 (м, 2H), 3,37-3,41 (м, 4H), 4,02-4,05 (м, 2H), 4,35-4,48 (уш.м, 4H), 6,92 (д, 1H), 7,02 (с, 1H), 7,20-7,25 (м, 1H), 7,48-7,55 (уш.д, 2H), 7,55-7,63 (уш.д, 2H), 8,73 (уш.с, 1-2H), 9,15 (уш.с, 1H), 9,95 (уш.с, 1H), 11,75 (уш.с, 1H)

Пример 14

N-Бутил-N'-{3-[4'-[(2-диметиламино-2-фенилэтиламино)метил]-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил]пропионил}гуанидин, соль трифторуксусной кислоты (соединение № 48)

14.1 Этил-3-[4'-[(2-диметиламино-2-фенилэтиламино)метил]-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил]пропионат

По аналогии с получением по примеру 13.1, N1,N1-диметил-1-фенилэтан-1,2-диамин (36,1 мг, 0,22 ммоль) преобразовывали, получая 74,8 мг указанного в заголовке соединения. ЖХ/МС (способ С) (М+Н⁺): 519.

14.2 N-Бутил-N'-{3-[4'-[(2-диметиламино-2-фенилэтиламино)метил]-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил]пропионил}гуанидин, соль трифторуксусной кислоты

По аналогии с получением по примеру 13.2 продукт, полученный по п.14.1, преобразовывали, получая 19,1 мг (выход 16% за две стадии) твердого продукта. ЖХ/МС (способ А), пик молекулярного иона (М⁺): 587,38 (R_t=1,13 мин).

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) (м.д.): 0,89 (т, 3H), 1,27-1,35 (м, 2H), 1,47-1,53 (м, 2H), 1,83-1,88 (м, 2H), 2,08-2,34 (уш.м, 6H), 4,45-2,55 (ДМСO пик растворителя), 2,78-2,83 (м, 2H), 2,88-2,93 (м, 2H), 3,19 (с, 3H), 3,24-3,28 (кв, 2H), 3,37 (т, 2H), 3,4-3,8 (H₂ O пик растворителя), 4,02 (т, 2H), 4,21 (с, 2H), 6,90 (д, 1H), 7,00 (с, 1H), 7,22 (д, 1H), 7,30-7,58 (уш.м, 9H), 8,70 (уш.с, 1-2H), 9,09 (уш.с, 1H), 11,66 (уш.с, 1H); некоторые сигналы не обнаружены, вероятно, из-за перекрывания пиками растворителя.

Пример 15

N-{3-[4'-(4-Бензоилпиперазин-1-илметил)-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил]пропионил}-N'-бутилгуанидин, соль трифторуксусной кислоты (соединение № 28)

15.1 Этил-3-[4'-(4-бензоилпиперазин-1-илметил)-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил]пропионат

По аналогии с получением по примеру 13.1 фенилпиперазин-1-илметанон (41,8 мг, 0,22 ммоль) преобразовывали, получая 81,0 мг указанного в заголовке соединения. ЖХ/МС (способ С) (М+Н⁺): 545.

15.2 N-{3-[4'-(4-Бензоилпиперазин-1-илметил)-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил]пропионил}-N'-бутилгуанидин, соль трифторуксусной кислоты

По аналогии с получением по примеру 13.2 продукт, полученный по п.15.1, преобразовывали, получая 19,7 мг (выход 16% за две стадии) твердого продукта. ЖХ/МС (способ А), пик молекулярного иона (М⁺): 613,36 (R_t=1,25 мин).

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) (м.д.): 0,89 (т, 3H), 1,27-1,34 (м, 2H), 1,47-1,53 (м, 2H), 1,85-1,90 (м, 2H), 2,47-2,56 (ДМСO пик растворителя), 2,79-2,84 (м, 2H), 2,90-2,93 (м, 2H), 3,20 (с, 3H), 3,24-3,28 (м, 2H), 3,29-3,55 (H₂O пик растворителя), 4,01-4,04 (м, 2H), 4,38 (уш.с, 1-2H), 6,91 (д, 1H), 7,01 (с, 1H), 7,20-7,25 (м, 1H), 7,46-7,51 (уш.м, 7H), 7,59 (уш.с, 2H), 8,69 (уш.с, 1-2H), 9,07 (уш.с, 1H), 9,98 (уш.с, 1H), 11,64 (уш.с, 1H); некоторые сигналы не обнаружены, вероятно, из-за перекрывания пиками растворителя.

Пример 16

Гидрохлорид 3-{3'-[(трет-бутилсульфонил)метил]-4'-хлор-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил}-N-(метилкарбамимидоил)пропанамида (соединение № 194)

16.1 5-Бром-2-хлор-3-[[1,1-диметилэтил]тиометил]бензол

К раствору трет-бутилтиолята натрия (1,08 г, 9,64 ммоль) в 42 мл этанола добавляли 5-бром-2-хлорбензилбромид (2,74 г, 9,64 ммоль), растворенный в 19 мл этанола, и смесь кипятили с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 15 часов. После охлаждения до комнатной температуры растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток растворяли в этилацетате и промывали насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении, получая 2,34 г (выход 84%) желательного продукта.

16.2 5-Бром-2-хлорбензил-трет-бутилсульфон

5-Бром-2-хлор-3-[[1,1-диметилэтил]тиометил]бензол (2,38 г, 8,1 ммоль) и перманганат калия (8,07 г, 51,06 ммоль) растворяли в 217 мл ацетонитрила и перемешивали при комнатной температуре в течение 11 часов. Эту смесь фильтровали через диатомовую землю и фильтрат обрабатывали 10% водным раствором NaHSO ₃ и несколько раз экстрагировали диэтиловым эфиром. Органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (циклогексан/этилацетат, 9/1), получая 0,932 г (выход 35%) ожидаемого сульфона.

16.3 2-{3-[(трет-Бутилсульфонил)метил]-4-хлорфенил}-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан

К перемешиваемому раствору 5-бром-2-хлорбензил-трет-бутилсульфона (0,93 г, 2,86 ммоль) и бис(пинаколято)диборана (0,872 г, 3,43 ммоль) в 11,6 мл диоксана добавляли ацетат калия (1,12 г, 11,45 ммоль) и хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (0,14 г, 0,17 ммоль) и смесь кипятили с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 2,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток растворяли в этилацетате и воде. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении, получая 1,04 г (выход 99%) желательного продукта.

16.4 Этил 3-{3'-[(трет-бутилсульфонил)метил]-4'-хлор-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил}пропаноат

Этил 3-[3-(3-метоксипропокси)-4-{[(трифторметил)сульфонил]окси}фенил]пропаноат (1,1 г, 2,65 ммоль) растворяли в 1,2-диметоксиэтане (15,7 мл) и этаноле (1,5 мл). Добавляли 2-{3-[(трет-бутилсульфонил)метил]-4-хлорфенил}-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (1,09 г, 2,92 ммоль) и аргон барботировали через раствор в течение 10 минут. Добавляли фторид цезия (0,89 г, 5,84 ммоль) и тетракистрифенилфосфинпалладий (0,153 г, 0,13 ммоль) в течение 2,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры растворители выпаривали при пониженном давлении и остаток растворяли в этилацетате и воде. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (циклогексан/этилацетат, 9/1), получая 0,53 г (выход 39%) желательного продукта.

16.5 Гидрохлорид 3-{3'-[(трет-бутилсульфонил)метил]-4'-хлор-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил}-N-(метилкарбамимидоил)пропанамида

Натрий (0,15 г, 6,48 ммоль) растворяли в этаноле (3,4 мл) при комнатной температуре. После того как весь натрий растворился, добавляли гидрохлорид метилгуанидина (0,71 г, 6,47 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1,5 часов. Образовавшийся осадок белого цвета отфильтровывали, фильтрат выпаривали при пониженном давлении и при комнатной температуре добавляли раствор этил 3-{3'-[(трет-бутилсульфонил)метил]-4'-хлор-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил}пропаноата (0,53 г, 1,04 ммоль) в ДМФА (3,4 мл). Смесь перемешивали в течение 12 часов, затем выливали в смесь дихлорметан/насыщенный раствор соли (50/50). Водный слой три раза экстрагировали дихлорметаном и объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении, получая 0,59 г желательного основания. Этот остаток затем растворяли в ацетонитриле (4 мл) и 4 н. растворе HСl в диоксане (0,63 мл) и перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре перед выпариванием. Остаток очищали методом обращенно-фазной (С₁₈) флэш-хроматографии (водный раствор НСl N/1000, ацетонитрил, от 100/0 до 80/20), получая 0,14 г желательного продукта в виде твердого вещества белого цвета: т.пл.=44-45°C.

¹H-ЯМР (400 МГц, d₆-ДМСО) 8,97 (уш.с, 1H), 8,56 (уш.с, 2H), 7,66 (С, 1H), 7,56 (с, 2H), 7,25 (д, 1H), 7,08 (с, 1H), 4,61 (с, 2H), 4,08 (т, 2H), 3,41 (т, 2H), 3,21 (с, 3H), 3,0-2,8 (м, 7H), 1,92 (м, 2H), 4,40 (с, 9H).

Пример 17

Гидрохлорид N-{2'-(3-метоксипропокси)-4'-[3-(метилкарбамимидамидо)-3-оксопропил]бифенил-3-ил}-N-метилморфолин-4-карбоксамида (соединение № 195)

17.1 N-(3-Бромфенил)-4-морфолинкарбоксамид

Морфолин (1,1 г, 12,62 ммоль) растворяли в дихлорметане и при комнатной температуре добавляли м-бромфенилизоцианат (2,5 г, 12,62 ммоль) и раствор перемешивали в течение 75 минут. Образовавшийся осадок отфильтровывали и растирали с небольшим количеством диэтилового эфира, затем сушили при температуре 40°C и пониженном давлении, получая 2,90 г (выход 81%) ожидаемого продукта.

17.2 N-Метил-N-(3-бромфенил)-4-морфолинкарбоксамид

N-(3-Бромфенил)-4-морфолинкарбоксамид (2,90 г, 10,18 ммоль) растворяли в ДМФА (41 мл) и раствор охлаждали до температуры 0°C. Небольшими количествами добавляли гидрид натрия (0,268 г, 11,18 ммоль) и смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 15 минут, затем при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь охлаждали до температуры 0°C, добавляли йодметан (0,79 мл, 12,73 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов, затем повторно охлаждали до температуры 0°C, добавляли 50 мл этилацетата, затем небольшими количествами 100 мл смеси H₂O/насыщенный водный раствор хлорида аммония в соотношении 1:1. Органическую фазу отделяли и водную фазу три раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол, 95/5), получая 1,42 г (выход 47%) желательного продукта в виде масла.

17.3 N-Метил-N-[3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]морфолин-4-карбоксамид

К перемешиваемому раствору N-метил-N-(3-бромфенил)-4-морфолинкарбоксамида (1,42 г, 4,75 ммоль) и бис(пинаколято)диборана (1,45 г, 5,70 ммоль) в 25 мл диоксана добавляли ацетат калия (1,86 г, 19,0 ммоль) и комплекс хлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II) в дихлорметане (0,233 г, 0,285 ммоль) и смесь кипятили с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 1,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток растворяли в этилацетате и воде. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (циклогексан/этилацетат, 8/2, затем 7/3), получая 1,06 г (выход 65%) желательного продукта.

17.4 Этил 3-{2-(3-метоксипропокси)-3'-[метил(морфолин-4-илкарбонил)амино]бифенил-4-ил}пропаноат

Этил 3-[3-(3-метоксипропокси)-4-{[(трифторметил)сульфонил]окси}фенил]пропаноат (1,0 г, 2,40 ммоль) растворяли в 1,2-диметоксиэтане (14,4 мл) и этаноле (1,6 мл). Добавляли N-метил-N-[3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]морфолин-4-карбоксамид (0,914 г, 2,64 ммоль) и аргон барботировали через раствор в течение 10 минут. Добавляли фторид цезия (0,80 г, 5,28 ммоль) и тетракистрифенилфосфинпалладий (0,139 г, 0,12 ммоль) и смесь кипятили с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 14 часов. После охлаждения до комнатной температуры растворители выпаривали при пониженном давлении и остаток растворяли в этилацетате и воде. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (циклогексан/этилацетат, 7/3), получая 0,232 г (выход 20%) желательного продукта.

17.5 Гидрохлорид N-{2'-(3-метоксипропокси)-4'-[3-(метилкарбамимидамидо)-3-оксопропил]бифенил-3-ил}-N-метилморфолин-4-карбоксамида

Натрий (0,069 г, 3,00 ммоль) растворяли в этаноле (2 мл) при комнатной температуре. После того как весь натрий растворился, добавляли гидрохлорид метилгуанидина (0,328 г, 2,99 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1,5 часов. Образовавшийся осадок белого цвета отфильтровывали, фильтрат выпаривали при пониженном давлении и при комнатной температуре добавляли раствор этил 3-{2-(3-метоксипропокси)-3'-[метил(морфолин-4-илкарбонил)амино]бифенил-4-ил}пропаноата (0,232 г, 0,48 ммоль) в ДМФА (1,5 мл). Смесь перемешивали в течение 12 часов, затем выливали в смесь дихлорметан/насыщенный раствор соли (50/50). Водный слой три раза экстрагировали дихлорметаном, и объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении, получая 0,59 г желательного основания. Этот остаток затем растворяли в ацетонитриле (2 мл) и 4 н. растворе HСl в диоксане (2 мл) и перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре перед выпариванием. Остаток очищали методом обращенно-фазной (С₁₈) флэш-хроматографии (водный раствор НСl N/1000, ацетонитрил, 80/20), получая 0,155 г (выход 59%) желательного продукта в виде твердого вещества белого цвета: т.пл.= 54,5°C.

¹H-ЯМР (400 МГц, d₆-ДМСО) 8,90 (уш.с, 1H), 8,52 (уш.с, 2H), 7,50 (т, 1H), 7,25 (м, 3H), 7,09 (д, 1H), 7,02 (с, 1H), 6,83 (д, 1H), 4,05 (т, 2H), 3,45-3,37 (м, 7H), 3,22 (с, 3H), 3,12 (м, 8H), 3,98-3,78 (м, 7H), 2,90 (м, 2H).

Пример 18

Гидрохлорид 3-{2-(3-метоксипропокси)-3'-[(морфолин-4-илсульфонил)метил]бифенил-4-ил}-N-[(1-метилэтил)карбамимидоил]пропанамида (соединение № 206)

18.1 N-[имино(1Н-пиразол-1-ил)метил]-3-{2-(3-метоксипропокси)-3'-[(морфолин-4-илсульфонил)метил]бифенил-4-ил}пропанамид

Этил 3-{2-(3-метоксипропокси)-3'-[(морфолин-4-илсульфонил)метил]бифенил-4-ил}пропаноат (1,00 г, 1,98 ммоль), синтезируемый в соответствии с предыдущими примерами путем сочетания 4-{[3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензил]сульфонил}морфолина и этил 3-[3-(3-метоксипропокси)-4-{[(трифторметил)сульфонил]окси}фенил]пропаноата, растворяли в этаноле (18 мл). Добавляли гидроксид калия (0,333 г, 5,93 ммоль) и 0,54 г воды и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа, затем выпаривали досуха при пониженном давлении, получая 1,46 г калиевой соли. 1,00 г этого промежуточного продукта затем поглощали дихлорметаном (14 мл), добавляли гидрохлорид 1Н-пиразол-1-карбоксимидамида (2,21 г, 10,47 ммоль), 1,1'-карбонилдиимидазол (1,7 г, 10,47 ммоль), DMAP (0,512 г, 13,62 ммоль) и триэтиламин (2,92 мл, 20,94 ммоль) и раствор перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Смесь затем выливали в дихлорметан и воду и водный слой отделяли и повторно дважды экстрагировали DCM. Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол, 92:8), получая 0,68 г (выход 50%) желательного продукта.

18.2 Гидрохлорид 3-{2-(3-метоксипропокси)-3'-[(морфолин-4-илсульфонил)метил]бифенил-4-ил}-N-[(1-метилэтил)карбамимидоил]пропанамида (соединение № 206)

Промежуточный продукт, полученный по п.18.1 (0,25 г, 0,44 ммоль), растворяли в растворе DCM (2 мл), содержащем изопропиламин (0,15 мл, 1,76 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в герметично закрытой пробирке в течение 24 часов. Раствор выпаривали досуха и гидрохлоридную соль получали обычным способом, как описано выше. Желательный продукт получали в виде твердого вещества белого цвета: т.пл.= 206°C.

¹H-ЯМР (400 МГц, d₆-ДМСО) 8,82 (д, 1H), 8,60 (уш.с, 2H), 7,54 (с, 1H), 7,49 (м, 1H), 7,44-7,33 (м, 5H), 7,20 (д, 1H), 7,02 (с, 1H), 4,48 (с, 2H), 4,03 (т, 2H), 3,90 (м, 1H), 3,58 (м, 4H), 3,38 (т, 2H), 3,22 (с, 3H), 3,13 (м, 4H), 2,93 (д, 2H), 2,79 (т, 2H), 1,89 (м, 2H), 1,18 (д, 6H).

В следующих таблицах приводятся химические структуры и физические свойства соединений некоторых примеров согласно настоящему изобретению. В таблице 1 представлены соединения формулы (I бис), т.е. соединения формулы (I) согласно настоящему изобретению, где Х, Y и Z представляют собой атомы углерода, R4, R9 и R10 представляют собой атомы водорода, а -Q-R3 представляет собой группу -О-(СН₂)₃-ОСН ₃. В таблице 2 представлены соединения формулы (I трис), т.е. соединения формулы (I) согласно настоящему изобретению, где Х, Y и Z представляют собой атомы углерода, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9 и R10 представляют собой атомы водорода. В таблице 3 представлены соединения формулы (I четыре), т.е. соединения формулы (I) согласно настоящему изобретению, где Х, Y и Z представляют собой атомы углерода, R2, R4, R7 и R8 представляют собой атомы водорода, а -Q-R3 представляет собой группу -О-(СН₂ )₃-ОСН₃. В этих таблицах:

- в колонке «соль», «НCl» означает соединение в виде гидрохлорида и «F₃C-CO₂H» означает соединение в виде трифторацетата,

- Ме, Et, n-Pr, n-Bu и tBu соответственно означают метил, этил, н-пропил, н-бутил и трет-бутил, и

- LC означает время удерживания соединений в минутах.

Ингибирующая ренин активность соединений согласно настоящему изобретению показана экспериментально с использованием тестов invitro, таких как уменьшение образования ангиотензина I из природного субстрата ангиотензиногена или путем ингибирования катализируемого ренином расщепления неэндогенного субстрата, причем определения осуществляли либо в очищенной системе, либо в присутствии плазмы человека.

Протокол для определения в очищенной системе значений IC50 in vitro соединений согласно данному изобретению описан ниже.

Рекомбинантный ренин человека (экспрессированный в виде проренина в яичниках китайского хомячка и очищенный после активации до активного ренина с использованием стандартных методов) при концентрации, равной 10 нМ, инкубировали с тестируемыми соединениями в различных концентрациях и с использованием синтетического субстрата Dabcyl-gaba-IHPFHLVIHT-EDANS (Bachem) в количестве 10 мкМ, в течение 2 часов при комнатной температуре, в 0,05 М Tris-буфере с рН 8, содержащем 0,1 М NaCl, 2,5 мМ EDTA и 1,25 мг/мл бычьего сывороточного альбумина. Увеличение флуоресценции (вследствие переноса резонансной энергии флуоресценции) регистрировали при длине волны возбуждения, равной 330 нм, и при длине волны эмиссии, равной 485 нм, в спектрофлуориметре для микропланшетов. Значения IC50 рассчитывали исходя из процента ингибирования активности ренина как функции концентрации тестируемого соединения. Соединения согласно данному изобретению показывают значения IC50 ниже, чем 10 мкМ и составляют от 0,001 до 10 мкМ для большинства соединений. Например, соединения № 2, 6, 11, 13, 21, 22, 25, 30, 48, 78, 157, 173, 179, 193, 194 и 205 показывают значения IC50 19, 100, 23, 79, 98, 10, 228, 70, 143, 42, 126, 53, 19, 16, 48, 40 нМ соответственно.

Ингибирующую ренин активность соединений согласно настоящему изобретению также определяли опосредованно, используя тест invitro, такой как радиоиммуноанализ, для количественного определения ангиотензина I в присутствии плазмы. На первой стадии генерирование ангиотензина I в образцах плазмы осуществляли путем инкубации при рН 5,5-6,0, при температуре 37°C в течение 1,5 часов в присутствии ферментативных ингибиторов. Затем осуществляли радиоиммуноанализ, основанный на конкуренции радиоактивно меченного ангиотензина I и ангиотензина I, содержащегося в анализируемых образцах. После инкубации количество меченого ангиотензина I, связанного с антителом, инверсно соотносили к количеству немеченого ангиотензина I, присутствующего в образце. Использовали покрытые ангиотензином I поликлональные антитела в пробирках, ¹²⁵ I-ангиотензин I ( 4 мкКи) в бычьем альбумине, буфер и азид натрия. Синтетический человеческий ангиотензин I, буфер, калибраторы и PMSF, все получали от фирмы CisbioInternational, In vitro Diagnostics, France.

Анализы проводили на образцах плазмы, содержащих EDTA в качестве антикоагулянта, при температуре 2-8°C. Образцы сначала центрифугировали при 2000 g в охлаждаемой центрифуге для получения фракции плазмы. Генерирование ангиотензина осуществляли в 500 мкл образца, к которому добавляли 10 мкл фенилметилсульфонилфторида (PMSF) и 50 мкл буфера и встряхивали. 200 мкл этих контрольных образцов затем инкубировали при температуре 37°C в течение 90 минут, затем помещали на ледяную баню. 50 мкл калибраторов, контролей, образцов и «слепых» контрольных образцов вносили пипеткой в покрытые меченым антителом пробирки. 500 мкл ¹²⁵I-ангиотензина добавляли в каждую пробирку. Пробирки встряхивали, затем инкубировали при температуре 20°C в течение 90 минут при орбитальном горизонтальном встряхивании. Жидкость затем удаляли путем аспирации и остающуюся связанную радиоактивность в пробирках измеряли с помощью гамма-сцинтилляционного счетчика.

Вычитали фоновые значения счетчика и строили калибровочные кривые путем вычерчивания калибратора В/В₀ в сравнении с их соответствующей концентрацией ангиотензина I, используя полулогарифмические (полу-log) координаты. Значения для образца считывали из калибровочных кривых. Вычитали значения, относящиеся к соответствующим слепым контрольным образцам, и результат умножали на коэффициент 1,12 (исходное разведение образца). Полученную концентрацию делили на время продуцирования ангиотензина I (1,5 часа), и активность ренина плазмы (PRA) выражали в виде нг ангиотензина I, высвобождаемого на мл в час, которую рассчитывали следующим образом:

PRA (нг/мл/час)=[{нг (продуцировано) - нг (слепой контроль)}/1,5]×1,12

Значения IC₅₀ рассчитывали из процента ингибирования PRA как функции концентрации тестируемого соединения. Соединения согласно данному изобретению имеют значения IC₅₀ от 0,001 до 10 мкМ.

Соединения согласно данному изобретению, проявляющие ингибирующую ренин активность, могут быть пригодны для получения лекарственных средств, особенно лекарственных средств, ингибирующих ренин. Следовательно, другим объектом данного изобретения является лекарственное средство, которое содержит соединение формулы (I) или его аддитивную соль с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, или гидрат или сольват соединения формулы (I).

Эти лекарственные средства пригодны для терапии, в частности, при лечении и предупреждении гипертензии, повреждения сердца, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, сердечной и сосудистой гипертрофии, дисфункции левого желудочка сердца после инфаркта миокарда, рестеноза, глаукомы, различных состояний почек, таких как фиброз почек и почечная недостаточность, диабетических осложнений, таких как нефропатия и ретинопатия, а также повреждения концевого органа, как, например, почечная недостаточность. Дополнительным объектом настоящего изобретения, следовательно, является применение соединения формулы (I), как описано выше, для получения лекарственных средств для лечения или предупреждения вышеуказанных патологических состояний.

Другим объектом данного изобретения является фармацевтическая композиция, которая содержит в качестве действующего начала соединение формулы (I) согласно настоящему изобретению. Эта фармацевтическая композиция содержит эффективную дозу, по меньшей мере, одного соединения формулы (I) согласно данному изобретению или его аддитивной соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, или его гидрата или сольвата и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый эксципиент. Вышеуказанные эксципиенты выбирают в соответствии с фармацевтической формой и желательным путем введения из числа обычных эксципиентов, известных специалисту в данной области.

В фармацевтических композициях согласно данному изобретению для перорального, сублингвального, подкожного, внутримышечного, внутривенного, местного, локального, интратрахеального, интраназального, трансдермального или ректального введения действующее начало вышеприведенной формулы (I), или его соль, сольват или гидрат, можно вводить в виде единичной дозированной формы в смеси с обычными фармацевтическими эксципиентами животным и людям для предупреждения или лечения патологических состояний, указанных выше. Соответствующие единичные дозированные формы включают пероральные формы, такие как таблетки, твердые или мягкие желатиновые капсулы, порошки, гранулы и пероральные растворы или суспензии; сублингвальные, буккальные, интратрахеальные, внутриглазные, интраназальные формы, причем эти формы адаптированы для доставки путем ингаляции, для местной, трансдермальной, подкожной, внутримышечной или внутривенной доставки; ректальные формы и имплантаты. Для местного применения соединения согласно данному изобретению можно использовать в виде кремов, гелей, мазей или лосьонов.

В качестве примера, единичная дозированная форма для соединения согласно данному изобретению в виде таблетки может включать следующие ингредиенты:

Соединение согласно данному изобретению	50,0 мг
Маннит	223,75 мг
Кроскармеллоза натрия	6,0 мг
Кукурузный крахмал	15,0 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза	2,25 мг
Стеарат магния	3,0 мг

В особых случаях могут быть подходящими более высокие или более низкие дозы; эти дозы входят в объем настоящего изобретения. В соответствии с обычной практикой дозы, подходящие каждому пациенту, определяются врачом в соответствии с путем введения, массой тела и ответом пациента.

Данное изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I), как определено выше, и одно или более соединений, активных против рестеноза, глаукомы, инфаркта миокарда, высокого кровяного давления и повреждения концевого органа, как, например, сердечная недостаточность и почечная недостаточность. Примерами таких дополнительных соединений являются ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, антагонисты рецептора ангиотензина, диуретики, антагонисты рецептора эндотелина, ингибиторы эндотелин-превращающего фермента или ингибиторы нейтральной эндопептидазы, блокаторы (антагонисты) кальциевого канала, нитраты, изосорбиддинитраты, блокаторы бета-рецептора или антагонисты альфа-1-адренорецептора.

Настоящее изобретение в соответствии с другими из его аспектов также относится к способу лечения вышеуказанных патологических состояний, который включает введение пациенту эффективной дозы соединения согласно данному изобретению или его соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием или его гидрата или сольвата.