кристаллы лаквинимода натрия и способ их производства
Классы МПК: | C07D215/22 в положении 2 или 4 A61K31/4704 2-хинолиноны, например карбостирил A61P37/02 иммуномодуляторы A61P29/00 Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) |
Автор(ы): | ФРЕНКЕЛ Антон (IL), ГУРЕВИЧ Эдуард (IL), ЛАКСЕР Авитал (IL) |
Патентообладатель(и): | ТЕВА ФАРМАСЬЮТИКАЛ ИНДАСТРИЗ, ЛТД. (IL) |
Приоритеты: |
подача заявки:
2006-10-18 публикация патента:
10.04.2011 |
Изобретение относится к смеси кристаллических частиц лаквинимода натрия, в которой 10% или более от общего количества по объему частиц лаквинимода натрия имеют размер более 40 микрон. Изобретение также относится к смеси кристаллических частиц лаквинимода натрия, имеющей плотность утряски по меньшей мере 0,6 г/мл, к фармацевтической композиции, к композиции, к способу перекристаллизации лаквинимода натрия, а также к способу получения фармацевтической композиции. Технический результат - получение новых биологически активных соединений, использующихся для лечения заболевания в результате аутоиммунного или патологического воспаления. 6 н. и 33 з.п. ф-лы, 5 табл., 3 ил.
Формула изобретения
1. Смесь кристаллических частиц лаквинимода натрия, в которой 10% или более от общего количества по объему частиц лаквинимода натрия имеют размер более 40 мкм.
2. Смесь по п.1, в которой 50% или более от общего количества по объему частиц лаквинимода натрия имеют размер более 15 мкм.
3. Смесь по любому из пп.1 или 2, имеющая плотность утряски по меньшей мере 0,6 г/мл.
4. Смесь по любому из пп.1 или 2, имеющая объемную плотность по меньшей мере 0,4 г/мл.
5. Смесь по любому из пп.1 или 2, имеющая плотность утряски менее чем 0,8 г/мл.
6. Смесь по любому из пп.1 или 2, содержащая не более 2 млн-1 тяжелого металла.
7. Смесь по п.6, в которой тяжелый металл является железом, никелем или хромом.
8. Смесь по п.7, содержащая не более 2 млн-1 железа.
9. Смесь по п.7, содержащая не более 0,2 млн-1 никеля.
10. Смесь по п.7, содержащая не более 0,3 млн-1 хрома.
11. Смесь кристаллических частиц лаквинимода натрия, имеющая плотность утряски по меньшей мере 0,6 г/мл.
12. Смесь по п.11, имеющая объемную плотность по меньшей мере 0,4 г/мл.
13. Смесь по п.11 или 12, имеющая плотность утряски менее 0,8 г/мл.
14. Смесь по любому из пп.11 или 12, содержащая не более 2 млн-1 тяжелого металла.
15. Смесь по п.14, в которой тяжелый металл является железом, никелем или хромом.
16. Смесь по п.15, содержащая не более 2 млн -1 железа.
17. Смесь по п.15, содержащая не более 0,2 млн-1 никеля.
18. Смесь по п.15, содержащая не более 0,3 млн-1 хрома.
19. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания в результате аутоиммунного или патологического воспаления, содержащая смесь по любому из пп.1-18 и фармацевтически приемлемый носитель.
20. Фармацевтическая композиция по п.19 в форме таблетки или капсулы.
21. Композиция для лечения заболевания в результате аутоиммунного или патологического воспаления, содержащая лаквинимод натрия и не более 2 млн -1 тяжелого металла в расчете на общее количество лаквинимода натрия в композиции.
22. Композиция по п.21, в которой тяжелым металлом является железо, никель или хром.
23. Композиция по п.22, в которой содержание железа не более 2 млн -1.
24. Композиция по п.22, в которой содержание никеля не более 0,2 млн-1.
25. Композиция по п.22, в которой содержание хрома не более 0,3 млн-1 .
26. Композиция по любому из пп.21-25 в кристаллической форме.
27. Композиция по п.26, дополнительно содержащая фармацевтически приемлемый носитель.
28. Композиция по п.27 в форме таблетки или капсулы.
29. Способ перекристаллизации лаквинимода натрия, включающий
a) растворение лаквинимода натрия в воде с образованием водного раствора;
b) фильтрование водного раствора для удаления твердых загрязнений;
c) концентрированно водного раствора с образованием концентрированного раствора;
d) добавление к концентрированному раствору смешивающегося с водой антирастворителя с образованием кристаллов лаквинимода натрия; и
e) отделение кристаллов лаквинимода натрия.
30. Способ по п.29, в котором стадию а) проводят, нагревая водный раствор до температуры 40-80°С.
31. Способ по п.29, в котором концентрированный раствор содержит 1-4 миллилитра воды на грамм лаквинимода натрия.
32. Способ по п.31, в котором концентрированный раствор содержит 1-2 миллилитра воды на грамм лаквинимода натрия.
33. Способ по любому из пп.29-32, в котором антирастворитель является одним или смесью более чем одного компонента группы, состоящей из этанола, изопропанола и ацетона.
34. Способ по п.33, в котором антирастворителем является ацетон.
35. Способ по п.34, в котором антирастворитель добавляют в количества от 3 до 15 миллилитров на грамм лаквинимода натрия.
36. Способ по п.35, в котором за стадией с) следует охлаждение раствора до температуры ниже 10°С.
37. Способ по п.35, в котором за стадией b) следует введение лаквинимода натрия в качестве затравки в концентрированный раствор.
38. Способ получения фармацевтической композиции, содержащей лаквинимод натрия, включающий
a) получение партии лаквинимода натрия;
b) определение наличия или отсутствия нерастворимого вещества в партии стадии а) путем смешивания образца из этой партии с деионизованной водой при комнатной температуре в соотношении по меньшей мере 110 мг образца на 1,0 мл воды и проверки полученной смеси на присутствие нерастворимого вещества; и
c) смешивание партии стадии а) с одним или более фармацевтически приемлемым носителем, если на стадии b) было определено, что нерастворимое вещество присутствует в количестве ниже заданного.
39. Способ по п.38, в котором, если на стадии b) было определено, что нерастворимое вещество присутствует в количестве выше заданного, этот способ дополнительно включает
d) растворение партии стадии а) в воде с образованием водного раствора;
e) фильтрование водного раствора стадии d) для уменьшения количества нерастворимого вещества ниже заданного количества.
f) концентрирование водного раствора стадии е) для образования концентрированного раствора;
g) добавление смешивающегося с водой антирастворителя к концентрированному раствору стадии f) с образованием кристаллов лаквинимода натрия; и
h) отделение кристаллов лаквинимода натрия стадии g).
Описание изобретения к патенту
Эта заявка пользуется преимуществами предварительной заявки на патент США № 60/728657 от 19 октября 2005 года, полное содержание которой включено сюда в качестве ссылки.
В тексте этой заявки имеются ссылки на различные публикации, опубликованные заявки на патенты и опубликованные патенты. Полное содержание этих публикаций включено в качестве ссылок в эту заявку для более полного описания состояния той области техники, к которой относится это изобретение.
Предпосылки создания изобретения
Показано, что лаквинимод является соединением, эффективным в модели острого экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (оЭАЭ) (патент США № 6077851). Его химическое название - N-этил-N-фенил-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-хлор-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксамид, его номер в химическом реестре - 248281-84-7. Способы синтеза лаквинимода и приготовления его натриевой соли раскрыты в патенте США № 6077851. Дополнительный способ синтеза лаквинимода раскрыт в патенте США № 6875869.
При приготовлении лаквинимода натрия способом, описанным в патенте США № 6077851, кислотную форму лаквинимода суспендировали в этаноле и добавляли 5 М раствор гидроксида натрия. После перемешивания отфильтровывали образовавшийся осадок, промывали этанолом и сушили. Этот способ, использованный в патенте США № 6077851, обычно называют солеобразованием «суспензия-в-суспензии».
При получении лаквинимода натрия солеобразования «суспензия-в-суспензии» лаквинимод натрия не растворяют в растворе. Поэтому твердые загрязнения, присутствующие в суспензии лаквинимода натрия, не удаляются при фильтрации.
Заявителем обнаружено, что получение лаквинимода натрия солеобразованием «суспензия-в-суспензии» обычно приводит к получению продукта, загрязненного другими соединениями и/или металлами. В настоящей заявке описан способ получения лаквинимода натрия, который устраняет этот недостаток.
Сущность изобретения
Описан способ получения лаквинимода натрия, который удаляет загрязнения, присутствующие после стадии образования соли, тем самым давая кристаллы высокой чистоты, а также кристаллы с улучшенными кристаллическими характеристиками.
Предмет изобретения обеспечивает образование смеси кристаллических частиц лаквинимода натрия, в которой 10% или более от общего объемного количества частиц лаквинимода натрия имеют размер более 40 микрон.
Предмет изобретения также обеспечивает образование смеси кристаллических частиц лаквинимода натрия с плотностью утряски по меньшей мере 0,6 г/мл.
Предмет изобретения также обеспечивает создание композиции, содержащей лаквинимод натрия и не более 2 частей на миллион (чнм) тяжелых металлов в расчете на общее количество лаквинимода натрия в композиции.
Предмет изобретения также обеспечивает способ перекристаллизации лаквинимода натрия, включающий
а) растворение лаквинимода натрия в воде с образованием водного раствора;
b) концентрирование этого водного раствора с образованием концентрированного раствора;
с) добавление смешивающегося с водой антирастворителя к этому концентрированному раствору с образованием кристаллов лаквинимода натрия; и
d) отделение кристаллов лаквинимода натрия.
Предмет изобретения также обеспечивает способ изготовления фармацевтической композиции, содержащей лаквинимод натрия, включающий
а) получение партии лаквинимода натрия;
b) определение наличия или отсутствия нерастворимого вещества в партии, полученной на стадии а), путем смешивания образца из этой партии с деионизованной водой при комнатной температуре в соотношении не менее 110 мг образца на 1,0 мл воды и проверки полученной смеси на наличие нерастворимого вещества; и
с) смешивание партии, полученной на стадии а), с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем, если на стадии b) было установлено, что содержание нерастворимого вещества ниже заранее заданного.
Краткое описание чертежей
Фиг.1 - сканирующая электронная микрофотография лаквинимода натрия, полученного в соответствии с примером 1 (партия В) из примера 14, до перекристаллизации.
Фиг.2 - сканирующая электронная микрофотография перекристаллизованных кристаллов из примера 15.
Фиг.3 - сканирующая электронная микрофотография перекристаллизованных кристаллов из примера 16.
Подробное описание изобретения
Предмет изобретения обеспечивает получение смеси кристаллических частиц лаквинимода натрия, в которой 10% или более общего объемного количества частиц лаквинимода натрия имеют размер более чем 40 микрон.
В одном из вариантов осуществления 50% или более общего объемного количества частиц лаквинимода натрия в этой смеси имеют размер более 15 микрон.
В еще одном варианте осуществления эта смесь имеет плотность утряски по меньшей мере 0,6 г/мл, по меньшей мере 0,5 г/мл или по меньшей мере 0,4 г/мл.
В другом варианте осуществления эта смесь имеет объемную плотность по меньшей мере 0,4 г/мл, по меньшей мере 0,3 г/мл или по меньшей мере 0,2 г/мл.
В еще одном варианте осуществления эта смесь имеет плотность утряски менее 0,8 г/мл или менее 0,7 г/мл.
В следующем варианте осуществления эта смесь содержит не более 2 чнм тяжелого металла. Этим тяжелым металлом может быть железо, никель или хром.
В одном из вариантов осуществления эта смесь содержит не более 2 чнм железа, не более 1,5 чнм железа или не более 1 чнм железа.
В следующем варианте осуществления эта смесь содержит не более 0,2 чнм никеля, не более 0,15 чнм никеля или не более 0,1 чнм никеля.
В еще одном варианте осуществления эта смесь содержит не более 0,3 чнм хрома, не более 0,25 чнм хрома, не более 0,2 чнм хрома, не более 0,15 чнм хрома или не более 0,1 чнм хрома.
Предмет изобретения также обеспечивает создание фармацевтической композиции, содержащей любую из описанных смесей и фармацевтически приемлемый носитель. Эта фармацевтическая смесь может быть в форме таблетки или капсулы.
Предмет изобретения также обеспечивает создание композиции, содержащей лаквинимод натрия и не более 2 чнм тяжелого металла в расчете на общее количество лаквинимода натрия в этой композиции. Этим тяжелым металлом может быть железо, никель или хром.
В одном из вариантов осуществления содержание железа в этой композиции составляет не более 2 чнм, не более 1,5 чнм или не более 1 чнм.
В следующем варианте осуществления содержание никеля в этой композиции составляет не более 0,2 чнм, не более 0,15 чнм или не более 0,1 чнм.
В еще одном варианте осуществления содержание хрома в этой композиции составляет не более 0,3 чнм, не более 0,25 чнм, не более 0,2 чнм, не более 0,15 чнм или не более 0,1 чнм.
В другом варианте осуществления эта композиция имеет кристаллическую форму. Композиция в кристаллической форме может быть в форме любого из раскрытых вариантов осуществления.
Предмет изобретения также обеспечивает способ перекристаллизации лаквинимода натрия, включающий
а) растворение лаквинимода натрия в воде с образованием водного раствора;
b) концентрирование этого водного раствора с образованием концентрированного раствора;
с) добавление смешивающегося с водой антирастворителя к этому концентрированному раствору с образованием кристаллов лаквинимода натрия и
d) отделение кристаллов лаквинимода натрия.
В одном из вариантов осуществления этого способа стадию а) проводят при нагревании водного раствора до температуры 40-80°С.
В следующем варианте осуществления этого способа концентрированный раствор содержит 1-4 миллилитра воды на грамм лаквинимода натрия.
В еще одном варианте осуществления этого способа этот концентрированный раствор содержит 1-2 миллилитра воды на грамм лаквинимода натрия.
В другом варианте осуществления этого способа антирастворитель является одним или смесью более чем одного представителя группы, состоящей из этанола, изопропанола и ацетона.
В другом варианте осуществления этого способа этот антирастворитель является ацетоном.
В еще одном варианте осуществления этого способа этот антирастворитель добавляют в количестве от 3 до 15 миллилитров на грамм лаквинимода натрия.
В следующем варианте осуществления этого способа за стадией с) следует охлаждение раствора до температуры ниже 10°С.
В еще одном варианте осуществления этого способа за стадией b) следует введение затравки лаквинимода натрия в концентрированный раствор.
Предмет изобретения также обеспечивает получение лаквинимода натрия, приготовленного любым из этих раскрытых способов.
Способ изготовления фармацевтической композиции, содержащий лаквинимод натрия, включает
а) получение партии лаквинимода натрия;
b) определение наличия или отсутствия нерастворимого вещества в партии, полученной на стадии а), путем смешивания образца из этой партии с деионизованной водой при комнатной температуре в соотношении не менее 110 мг образца на 1,0 мл воды и проверки полученной смеси на наличие нерастворимого вещества; и
с) смешивание партии, полученной на стадии а), с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем, если на стадии b) было установлено, что содержание нерастворимого вещества ниже заранее заданного.
В одном из вариантов осуществления этого способа, если на стадии b) было установлено, что содержание нерастворимого вещества в этой смеси не ниже заранее заданного, то этот способ также включает
d) растворение партии, полученной на стадии а), в воде с образованием водного раствора;
е) фильтрование водного раствора, полученного на стадии d), для снижения количества нерастворимого вещества ниже заранее заданного количества;
f) концентрирование водного раствора, полученного на стадии е), с образованием концентрированного раствора;
g) добавление смешивающегося с водой антирастворителя к концентрированному раствору, полученному на стадии f), с образованием кристаллов лаквинимода натрия; и
h) отделение кристаллов лаквинимода натрия, образовавшихся на стадии g).
В данном описании термин «фармацевтически приемлемый» компонент означает такой компонент, который пригоден для использования у людей и/или животных без нежелательных побочных эффектов (таких как токсичность, раздражение и аллергическая реакция), при разумном соотношении положительных эффектов и риска.
В частности, «фармацевтически приемлемый носитель» - это фармацевтически приемлемый растворитель, суспендирующий агент или средство доставки таких соединений животному или человеку. Этот носитель выбирают в соответствии с планируемым способом введения. Липосомы также являются фармацевтическим носителем.
Единица дозировки может содержать единственное соединение или смеси таких соединений. Единица дозировки может быть приготовлена для оральной лекарственной формы, такой как таблетки, капсулы, пилюли, порошки и гранулы.
Лекарственное вещество можно вводить в смеси с подходящими фармацевтическими разбавителями, наполнителями, эксципиентами или носителями (обобщенно называемыми здесь фармацевтически приемлемым носителем), выбранными соответствующим образом с учетом планируемой формы введения и в соответствии с обычной фармацевтической практикой. Эта единица может быть в форме, пригодной для перорального введения. Лекарственное вещество можно вводить отдельно, но обычно его смешивают с фармацевтически приемлемым носителем и вводят совместно в форме таблеток или капсул, липосом или в виде агломерированного порошка. Примеры пригодных твердых носителей включают лактозу, сахарозу, желатин и агар. Капсулы или таблетки легко изготовить в форме, удобной для проглатывания или разжевывания; другие твердые формы включают гранулы и нерасфасованные порошки. Таблетки могут содержать подходящие связующие, смазки, разбавители, дезинтеграторы, красители, отдушки, средства, повышающие сыпучесть (текучесть), и средства, способствующие плавлению.
Специфические примеры технологий, фармацевтически приемлемых носителей и эксципиентов, которые можно использовать для изготовления оральных лекарственных форм настоящего изобретения, описаны, например, в публикации заявки на патент США № 2005/0192315. Например, оральная лекарственная форма настоящего изобретения для поддержания рН выше 8 может содержать щелочной компонент, составляющий от примерно 1 до 20% массы этой лекарственной формы.
Общие технологии и композиции для изготовления лекарственных форм, применимых в настоящем изобретении, описаны в следующих ссылках: 7 Modern Pharmaceutics, Chapters 9 and 10 (Banker & Rhodes, Editors, 1979); Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman et al., 1981); Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2nd Edition (1976); Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed. (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985); Advances in Pharmaceutical Sciences (David Ganderton, Trevor Jones, Eds., 1992); Advances in Pharmaceutical Sciences Vol 7. (David Ganderton, Trevor Jones, James McGinity, Eds., 1995); Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms (Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Series 36 (James McGinity, Ed., 1989); Pharmaceutical Particulate Carriers: Therapeutic Applications: Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol 61 (Alain Rolland, Ed., 1993); Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract (Ellis Horwood Books in the Biological Sciences. Series in Pharmaceutical Technology; J.G. Hardy, S.S. Davis, Clive G. Wilson, Eds.); Modern Pharmaceutics Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol 40 (Gilbert S. Banker, Christopher T. Rhodes, Eds.).
Таблетки могут содержать подходящие связующие, смазки, дезинтеграторы, красители, отдушки, средства, повышающие текучесть (сыпучесть), и средства, способствующие плавлению. Например, для перорального введения в единице дозы, приготовленной в форме таблетки или капсулы, активный компонент лекарственного средства может быть в комбинации с оральным нетоксичным фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как лактоза, желатин, агар, крахмал, сахароза, глюкоза, метилцеллюлоза, дикальцийфосфат, сульфат кальция, маннит, сорбит, микрокристаллическая целлюлоза и т.п. Применимые связующие включают крахмал, желатин, природные сахара, такие как глюкоза или бета-лактоза, кукурузный крахмал, природные и синтетические камеди, такие как аравийская камедь, трагакант или альгинат натрия, повидон, карбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, воски и т.п. Смазки, используемые в этих лекарственных формах, включают олеат натрия, стеарат натрия, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия, стеариновую кислоту, стеарилфумарат натрия, тальк и т.п. Дезинтеграторы включают, без ограничения, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую камедь, натрий-кроскармеллозу, крахмал-гликолят натрия и т.п.
В данном описании термин «антирастворитель» означает такой растворитель, в котором лаквинимод натрия мало растворим, очень мало растворим, практически нерастворим или нерастворим при комнатной температуре (20-25°С). Эти термины, характеризующие растворимость, определены ниже в соответствии с Фармакопеей XXV Соединенных Штатов.
Термин | Количество частей растворителя, необходимых для растворения одной части растворяемого вещества |
Малорастворимый | От 100 до 1000 |
Очень мало растворимый | От 1000 до 10000 |
Практически нерастворимый | 10000 и более |
Нерастворимый | 10000 и более |
В настоящем описании термин «плотность» означает измеряемую величину, определенную как масса вещества на единицу объема.
В настоящем описании термин «объемная плотность», или «ОП», означает измеренную плотность рыхлого, некомпактного вещества, при этом объем вещества включает воздух, удерживаемый между частицами.
В настоящем описании термин «плотность утряски», или «ПУ», означает измеренную плотность вещества, подвергнутого утряске или вибрации для минимизации объема вещества посредством удаления или сведения к минимуму количества воздуха, удерживаемого между частицами.
Очистка загрязненных кристаллических соединений обычно достигается перекристаллизацией из подходящего растворителя или смеси растворителей. (Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry. 5th Edition. Longman Scientific & Technical, 1989.) Процесс перекристаллизации обычно включает следующие стадии: а) растворение загрязненного кристаллического вещества в подходящем растворителе около точки кипения; b) фильтрование горячего раствора для отделения от частиц нерастворимого материала и пыли; с) охлаждение горячего раствора, чтобы вызвать кристаллизацию растворенного вещества; и d) отделение кристаллов от надосадочного раствора (Id. ).
Однако стандартные способы перекристаллизации в применении к лаквинимоду натрия имеют низкий или нулевой выход. Как показано в примерах 1-10, попытки перекристаллизации лаквинимода натрия давали плохой выход (если он вообще имелся). Настоящее изобретение обеспечивает промышленно воспроизводимый способ перекристаллизации с высоким выходом лаквинимода натрия.
Способ настоящего изобретения использует антирастворитель, в котором лаквинимод натрия практически нерастворим. Кроме того, способ настоящего изобретения использует концентрирование водного раствора лаквинимода натрия прежде введения этого антирастворителя.
Лаквинимод натрия, приготовленный способом перекристаллизации настоящего изобретения, является более чистым, чем лаквинимод натрия, описанный ранее. Патент США № 6875869 раскрывает способ приготовления основания лаквинимода с высоким выходом и низким уровнем загрязнений. Однако способ, описанный в патенте США № 6875869, относится только к синтезу основания, а не соли. Поэтому для образования натриевой соли все же требуется процесс солеобразования «суспензия-в-суспензии». Описанный ранее способ солеобразования «суспензия-в-суспензии» не эффективен для удаления загрязнений, присутствующих в исходном материале.
Вторым преимуществом способа перекристаллизации настоящего изобретения является его экологичность, поскольку в качестве первичного растворителя используют воду.
Третьим преимуществом способа перекристаллизации настоящего изобретения является то, что при этом получают кристаллы лаквинимода натрия с большей плотностью, чем у кристаллов лаквинимода натрия, описанных прежде. Низкая плотность утряски крайне неблагоприятна для улучшения таких качеств лекарственного вещества, как сжимаемость или прессуемость, способность порошка под давлением уменьшаться в объеме, способность порошка спрессовываться в таблетку определенной прочности и твердости. Кроме того, известно, что кристаллы с низкой плотностью утряски проявляют плохую сыпучесть, что в результате приводит к отсутствию однородности содержимого в конечных лекарственных формах, особенно в таблетках (Rudnic et al., Chpt. 45, Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD (2000)). Проблема однородности содержимого особенно важна для таблеток, в которых содержится малое количество активного фармацевтического ингредиента в каждой таблетке.
Четвертым преимуществом способа перекристаллизации настоящего изобретения является то, что получаемые кристаллы лаквинимода натрия имеют большие размеры частиц. Более крупные частицы лаквинимода натрия более технологичны при изготовлении фармацевтических композиций. Меньшие размеры часто сопряжены со свойствами, характерными для пылеобразных материалов, что может затруднять производство фармацевтических композиций. Кроме того, меньшие частицы иногда обладают плохой сыпучестью, что также может затруднять производство фармацевтических композиций. Было также показано, что в некоторых случаях химическая стабильность уменьшается с ростом площади поверхности при уменьшении частиц (Felmeister, A. Chpt 88, Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Edition, Mack Publishing Company, Easton, PA (1975)).
Экспериментальные детали
Определение порошковой плотности
Объемная плотность
1. Перемешать порошок.
2. Тарировать пустой 50-мл цилиндр на весах с чувствительностью 0,01 г.
3. Перенести порошок, без его уплотнения, в этот цилиндр, удерживаемый под углом около 45°, для достижения объема без утряски от 40 до 50 мл.
4. Быстрым движением привести цилиндр с образцом в вертикальное положение для выравнивания его уровня в положении, удобном для определения объема.
5. Определить кажущийся объем (Va) по ближайшему делению градуировки.
6. Взвесить цилиндр с образцом (весы дают массу образца М).
7. Рассчитать объемную плотность в г/мл по уравнению ОП = М/Va.
8. Еще раз выполнить операции по пп.1-7 и определить среднее значение по двум измерениям.
Плотность утряски
1. Поместить тот же цилиндр, который использовали для расчета объемной плотности, в аппарат Quantachrome Dual Autotap.
2. Произвести 1250 встряхиваний.
3. Определить объем после утряски (Vf) по ближайшему делению градуировки.
4. Рассчитать плотность утряски в г/мл по уравнению ПУ = М/Vf.
5. Еще раз выполнить операции по пп.1-4 и определить среднее значение по двум измерениям.
Определение размера частиц
Распределение частиц по размерам определяли лазерной дифракцией с помощью прибора Malvern с использованием Mastersizer S модели. Лазерная дифракция основывается на том, что угол дифракции света обратно пропорционален размеру частиц. Свойства частиц определяли и интерпретировали как измерения сферической частицы (поскольку сфера - это единственная геометрическая форма, которая может быть описана одним числом). Кроме того, лазерная дифракция рассчитывает распределение частиц по размерам, основываясь на округленных величинах объема, тем самым исключая количество частиц из определения их размера. Прибор Mastersizer S измеряет размеры частиц с использованием единственного метода и единственного диапазона измерений.
D(0,1) - это размер частиц в микронах, ниже которого находится 10% популяции, распределенной по объему. D(0,5) - это размер частиц в микронах, ниже которого находится 50% популяции, распределенной по объему. D(0,9) - это размер частиц в микронах, ниже которого находится 90% популяции, распределенной по объему.
Определение тяжелых металлов
Содержание металлов измеряли с использованием системы атомной эмиссионной спектрометрии с индукционно связанной плазмой ( ICP-AES ) производства Spectro (Kleve, Германия). Разложение образца проводили в 65% азотной кислоте; в качестве внутреннего стандарта использовали скандий.
Примечание: В примерах, следующих ниже, объемы использованных растворителей рассчитаны относительно исходной массы лаквинимода натрия. Выход рассчитан в процентах по массе.
Определение чистоты
Лаквинимод натрия и полярные загрязнения/продукты разложения определяли изократической обращеннофазовой высокоэффективной жидкостной хроматографией (ОФ-ВЭЖХ), с использованием колонки ODS-3V и мобильной фазы, состоявшей из смеси аммонийно-ацетатного буфера с рН 7,0 (80%) и ацетонитрила (20%). Детектирование проводили по поглощению в ультрафиолете при 240 нм.
Пример 1 (способ приготовления лаквинимода натрия)
Кислотную форму лаквинимода приготовили в соответствии со способом, описанным в патенте США № 6875869: метиловый сложный эфир 5-хлор-1,2-диридро-4-гидрокси-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоновой кислоты (3,0 г), N-этиланилин (2 экв.; 2-2,88 мл) и гептан (60 мл) нагревали в течение 6 часов 35 минут; за это время отогнали 32 мл летучих веществ, главным образом гептана и образовавшегося метанола. После охлаждения до комнатной температуры суспензию кристаллов профильтровали, кристаллы промыли гептаном, высушили в вакууме и получили кислотную форму лаквинимода (3,94 г, 98%) в виде кристаллов белого и серовато-белого цвета.
Кислотную форму лаквинимода превратили в лаквинимод натрия с использованием способа, описанного в примере 2 патента США № 6077851. Приготовили 5 М раствор гидроксида натрия разбавлением 50%-го по массе раствора гидроксида натрия (10,0 г) стерильной водой до общего объема 25 мл. N-этил-N-фенил-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-хлор-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксамид (10,0 г) суспендировали в этаноле (150 мл) и добавили предварительно приготовленный 5 М раствор гидроксида натрия до рН 8-12 (5,6 мл). Реакционную смесь перемешивали 30 минут при комнатной температуре. Образовавшийся осадок отфильтровали и быстро дважды промыли этанолом (2×150 мл). После этого осадок высушили в вакууме над Р 2О5 и получили искомое соединение (9,5 г), выход 90%. Этот способ известен как процесс солеобразования «суспензия-в-суспензии».
Пример 2
Лаквинимод натрия, приготовленный в соответствии с примером 1, добавили к 6,1 объемам воды при 50°С. Добавили NaOH до рН 12,5 и смесь перемешивали до полного растворения. Добавили 50,0 объемов этанола. Раствор охладили до 2°С, но кристаллизация не происходила.
Пример 3
Лаквинимод натрия, приготовленный в соответствии с примером 1, добавили к 6,1 объемам воды при 50°С. Добавили NaOH до рН 12,5 и смесь перемешивали до полного растворения. Добавили 100,0 объемов этанола. Раствор охладили до -18°С, но кристаллизация не происходила.
Пример 4
Лаквинимод натрия, приготовленный в соответствии с примером 1, добавили к 6,1 объемам воды при 50°С. Добавили NaOH до рН 12,5 и смесь перемешивали до полного растворения. Добавили 50,0 объемов этанола. Раствор охладили до -18°С, но кристаллизация не происходила.
Пример 5
Лаквинимод натрия, приготовленный в соответствии с примером 1, добавили к 6,1 объемам воды при 50°С. Добавили NaOH до рН 12,5 и смесь перемешивали до полного растворения. Добавили 50,0 объемов этанола. Раствор подкислили до рН 5,0 добавлением HCl. Раствор охладили до 4°С, появилась кристаллизация. Выкристаллизовавшееся соединение отфильтровали, промыли 20 мл смеси этанол:вода (1:1) и высушили при 50°С под вакуумом до постоянной массы и было определено, что это соединение является кислотной формой лаквинимода; выход 56,2%.
Обсуждение примеров 2-5
В примерах 2-5 кристаллизацию пытались вызвать растворением лаквинимода натрия в небольшом количестве воды и добавлением этанола в качестве антирастворителя. Хотя растворимость лаквинимода натрия в этаноле мала (лаквинимод натрия малорастворим в этаноле при комнатной температуре), кристаллизация лаквинимода натрия не достигалась даже при добавлении больших количеств (до 100 объемов) этанола.
Пример 6
Лаквинимод натрия, приготовленный в соответствии с примером 1, добавили к 9,9 объемам воды при 76°С. Добавили NaOH до рН 10,5-11 и смесь перемешивали до полного растворения. Раствор охладили до 3°С, но кристаллизация не происходила.
Пример 7
Лаквинимод натрия, приготовленный в соответствии с примером 1, добавили к 9,9 объемам воды при 76°С. Добавили NaOH до рН 10,5-11 и смесь перемешивали до полного растворения. Добавили 30,6 объемов изопропанола. Раствор охладили до 5°С, но кристаллизация не происходила.
Обсуждение примеров 2-7
Пример 6 показывает, что простое охлаждение водного раствора лаквинимода натрия не приводит к кристаллизации. Пример 7 показывает, что добавление изопропанола как антирастворителя (лаквинимод натрия очень малорастворим в изопропаноле при комнатной температуре) к водному раствору лаквинимода натрия не приводит к кристаллизации.
Примеры 2-7 показывают, что стандартные способы перекристаллизации не эффективны для перекристаллизации лаквинимода: кристаллизация либо не происходит совсем, либо достигаемый выход является низким.
Пример 8
Раствор, полученный в примере 7, сконцентрировали выпариванием под вакуумом до 3,8 объемов. Из раствора выкристаллизовалось небольшое количество твердого вещества. Смесь охладили до 7°С в течение ночи. Смесь профильтровали, твердые кристаллы промыли 20 мл изопропанола и высушили при 50°С под вакуумом до постоянной массы. Выход составил 11,2%.
Пример 9
Фильтрат, полученный в примере 8, собрали и к нему добавили 8,2 объема (относительно исходного количества лаквинимода натрия в примере 7) изопропанола при комнатной температуре. Затем фильтрат с изопропанолом охладили до 7°С, и из раствора выкристаллизовалось твердое вещество. Эти кристаллы промыли 10 мл изопропанола и высушили при 50°С под вакуумом до постоянной массы. Выход составил 29,8% (от исходного количества лаквинимода натрия в примере 7).
Пример 10
Лаквинимод натрия, приготовленный в соответствии с примером 1, добавили к 9,9 объемам воды при 76°С. Добавили NaOH до рН 10,5-11 и смесь перемешивали до полного растворения. Добавили 91 объем ацетона. Раствор охладили до 5°С и обнаружили кристаллизацию небольшого количества твердого вещества. Это твердое вещество промыли ацетоном, отфильтровали и высушили при 50°С под вакуумом до постоянной массы. Выход составил 10,2%.
Пример 11
Лаквинимод натрия, приготовленный в соответствии с примером 1, добавили к 9,9 объемам воды при 76°С. Добавили NaOH до рН 10,5-11 и смесь перемешивали до полного растворения. Раствор сконцентрировали на роторном испарителе до 1,4 объема.
К этому раствору добавили 8,0 объемов ацетона; появилась кристаллизация. Смесь охладили до 7°С в течение ночи. Твердое вещество отфильтровали и высушили при 50°С под вакуумом до постоянной массы. Твердое вещество идентифицировали как лаквинимод натрия; выход составил 90,3%.
Обсуждение примеров 10 и 11
Пример 10 показывает, что добавление даже больших количеств ацетона (лаквинимод натрия практически не растворим в ацетоне при комнатной температуре) к неконцентрированному водному раствору лаквинимода натрия может обеспечить лишь небольшой выход кристаллического лаквинимода натрия.
С другой стороны, пример 11 показывает, что если водный раствор лаквинимода натрия сначала сконцентрировать, а затем к нему добавить антирастворитель, то выход кристаллического лаквинимода натрия может быть высоким. В этом случае для достижения высокого выхода не требуются большие количества антирастворителя.
Пример 12
Лаквинимод натрия, приготовленный в соответствии с примером 1, добавили к 11,1 объемам воды при 78°С. Добавили NaOH до рН 12 и смесь перемешивали до полного растворения. Раствор концентрировали на роторном испарителе до 1,9 объема. Этот раствор перенесли в нагретый реактор (температура рубашки 50°С).
К этому раствору медленно добавляли 9,5 объемов ацетона, появилась кристаллизация. Смесь охладили до 3°С и 1,5 часа перемешивали в реакторе. Твердое вещество отфильтровали, промыли свежим ацетоном и высушили при 50°С под вакуумом до постоянной массы, и оно было идентифицировано как лаквинимод натрия; выход составил 79,5%.
Пример 13 (перекристаллизация без затравки)
46,7 г лаквинимода натрия, полученного при масштабном увеличении объема производства по процедуре, описанной в примере 1 (партия А), и 500 мл деионизованной воды внесли в стеклянный лабораторный реактор. Смесь нагревали с перемешиванием при 50°С до полного растворения твердого вещества. Раствор профильтровали через фильтровальную бумагу и фильтр промыли 10 мл воды; промывную воду соединили с фильтратом.
Полученный раствор внесли в лабораторный реактор, снабженный системой вакуумной перегонки. Раствор сконцентрировали упариванием под вакуумом (35-38 мбар) до объема 112 мл. После этого упаривания установили атмосферное давление, подняли температуру рубашки реактора до 50°С и к этой партии в течение 2 часов добавили 295 г ацетона. При этом добавлении ацетона наблюдалась кристаллизация твердого вещества. Партию охладили до 2°С и при этой температуре перемешивали в течение 12 часов. Твердый продукт отделили фильтрацией, дважды промыли ацетоном и высушили под вакуумом при 35-40°С до постоянной массы. Получили 35,7 г сухого твердого вещества, выход составил 76,4%.
Отобрали образцы исходного материала, приготовленного в соответствии с примером 1 (партия А), и сухого перекристаллизованного продукта; в этих образцах проанализировали распределение частиц по размерам, определили их порошковую плотность и химическую чистоту. Результаты представлены в таблице 1:
Таблица 1 | |||
Свойства и чистота лаквинимода натрия, пример 13 | |||
Параметры качества | Лаквинимод натрия, приготовленный в соответствии с примером 1 (партия А) | Перекристаллизованный продукт | |
Распределение частиц по размерам, Малверн, микрон | d(0,1) | 1,5 | 13,3 |
d(0,5) | 7,1 | 51,1 | |
d(0,9) | 23,2 | 105,1 | |
Порошковая плотность, г/мл | ОП | 0,166 | 0,498 |
ПУ | 0,347 | 0,758 | |
Тяжелые металлы по ICP, чнм | Fe | 7 | <2 |
Ni | 0,6 | <0,5 | |
Cr | 0,7 | 0,3 | |
Цвет | Серый | Серовато-белый | |
Чистота по ВЭЖХ, % площади | Загрязнение 1, RT=5,49 | 0,06 | Не детектируется |
ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография RT - время удерживания |
Способ примера 13 сопровождался промышленно воспроизводимым высоким выходом.
Пример 13 показывает, что этот способ перекристаллизации повышал чистоту лаквинимода натрия, поскольку пик загрязнения 1 после перекристаллизации больше не детектировался, а цвет изменился. Кроме того, содержание тяжелых металлов Fe, Ni и Cr снизилось.
Кроме того, увеличилась порошковая плотность лаквинимода натрия и увеличился размер частиц.
Пример 14 (перекристаллизация лаквинимода натрия со спонтанной кристаллизацией - зародышеобразование в воде)
71,4 г лаквинимода натрия, полученного при масштабном увеличении объема производства по процедуре, описанной в примере 1 (партия В), и 750 мл деионизованной воды внесли в стеклянный лабораторный реактор. Смесь перемешивали и нагревали до 60°С до полного растворения твердого вещества. Раствор профильтровали через фильтровальную бумагу и фильтр промыли 36 мл воды; промывную воду соединили с фильтратом.
Полученный раствор внесли в лабораторный реактор, снабженный системой вакуумной перегонки. Эту партию концентрировали упариванием под вакуумом (37-38 мбар) до объема 153 мл. После этого упаривания установили атмосферное давление и отрегулировали температуру рубашки реактора при 50°С. Партию перемешивали в течение 25 минут. На этой стадии наблюдалась спонтанная кристаллизация твердого вещества. Затем к этой партии в течение 2 часов добавили 450,5 г ацетона. Партию охладили до 2°С и перемешивали при этой температуре в течение 12 часов, после чего отделили фильтрацией твердый продукт, который дважды промыли ацетоном и высушили под вакуумом при 35-40°С до постоянной массы. Получили 64,2 г сухого твердого вещества, выход составил 89,9%.
Отобрали образцы исходного материала, приготовленного в соответствии с примером 1 (партия В), и сухого перекристаллизованного продукта; в этих образцах проанализировали распределение частиц по размерам, определили их порошковую плотность и химическую чистоту. Результаты представлены в таблице 2:
Таблица 2 | |||
Свойства и чистота лаквинимода натрия, пример 14 | |||
Параметры качества | Лаквинимод натрия, приготовленный в соответствии с примером 1 (партия В) | Перекристаллизованный продукт | |
Распределение частиц по размерам, Малверн, микрон | d(0,1) | 2,1 | 3,5 |
d(0,5) | 10,8 | 15,7 | |
d(0,9) | 35,3 | 43,2 | |
Порошковая плотность, г/мл | ОП | 0,189 | 0,224 |
ПУ | 0,452 | 0,429 | |
Тяжелые металлы по ICP, чнм | Fe | 4 | <2 |
Ni | <0,5 | <0,2 | |
Cr | 1 | 0,2 | |
Цвет | Белый | Белый | |
Чистота по ВЭЖХ, % площади | Загрязнение 1, RT=5,52 | 0,03 | 0,00 |
Загрязнение 2, RT=8,48 | 0,05 | 0,01 | |
Загрязнение 3, RT=12,19 | 0,03 | 0,00 |
Пример 15 (способ перекристаллизации с затравкой - регулирование зародышеобразования в воде)
25,0 г лаквинимода натрия, полученного при масштабном увеличении объема производства по процедуре, описанной в примере 1 (партия C), и 260 мл деионизованной воды внесли в стеклянный лабораторный реактор. Смесь нагревали с перемешиванием при 60°С до полного растворения твердого вещества. Раствор профильтровали через фильтровальную бумагу и фильтр промыли 15 мл воды; промывную воду соединили с фильтратом. Полученный раствор сконцентрировали упариванием в роторном испарителе под вакуумом (20-25 мбар) до остаточной массы 60,0 г. После завершения упаривания остаток внесли в стеклянный лабораторный реактор, предварительно нагретый до 50°С (температура рубашки). К этой партии добавили 0,2 г твердого лаквинимода натрия в качестве затравки, и смесь перемешивали в течение одного часа и наблюдали кристаллизацию твердых веществ. Затем в течение двух часов добавляли 157,7 г ацетона. Партию охладили до 2°С и перемешивали в течение 12 часов. Твердый продукт отделили фильтрацией, дважды промыли ацетоном и высушили под вакуумом при 35-40°С до постоянной массы. Получили 22,6 г сухого твердого вещества, выход составил 90,4%.
Отобрали образцы исходного материала, приготовленного в соответствии с примером 1 (партия С), и сухого перекристаллизованного продукта; в этих образцах проанализировали распределение частиц по размерам, определили их порошковую плотность и химическую чистоту. Результаты представлены в таблице 3:
Таблица 3 | |||
Свойства и чистота лаквинимода натрия | |||
Характеристики качества | Лаквинимод натрия, приготовленный в соответствии с примером 1 (партия С) | Перекристаллизованный продукт | |
Распределение частиц по размерам, Малверн, микрон | d(0,1) | 1,3 | 6,1 |
d(0,5) | 5,9 | 21,2 | |
d(0,9) | 19,4 | 51,8 | |
Порошковая плотность, г/мл | ОП | 0,158 | Нет данных |
ПУ | 0,362 | Нет данных | |
Тяжелые металлы по ICP, чнм | Fe | 25 | 8 |
Ni | 2,9 | 1,1 | |
Cr | 3,5 | 1,5 | |
Цвет | серый | Серовато-белый | |
Чистота по ВЭЖХ, % площади | Загрязнение 1, RT=5,49 | 0,02 | Не детектируется |
Загрязнение 2, RT=8,38 | 0,05 | Не детектируется |
Обсуждение примеров 14 и 15
Примеры 14 и 15 показывают, что этот способ перекристаллизации повышал чистоту лаквинимода натрия, поскольку после перекристаллизации пики загрязнений больше не детектировались. Кроме того, снижалось содержание тяжелых металлов Fe, Ni и Cr. Кристаллы, полученные после перекристаллизации в примерах 14 и 15, были крупнее кристаллов до перекристаллизации.
Пример 16 (кристаллизация без затравки - зародышеобразование в присутствии ацетона)
Воду (532 мл) и лаквинимод натрия (52,3 г) внесли в стеклянный лабораторный реактор (0,5 л). Суспензию нагревали при 70-73°С до получения прозрачного раствора. Горячий раствор охладили до 50°С и затем профильтровали через 0,2-микронный фильтр. Этот фильтр промыли 10 мл воды и промывную воду соединили с фильтратом. Полученный раствор концентрировали до объема 112 мл в 1-литровом реакторе упариванием при перемешивании под вакуумом 30-50 мбар, поддерживая температуру рубашки при 60°С, а температуру реактора около 35-40°С. В течение 2 часов непосредственно после завершения этого упаривания и восстановления атмосферного давления к остатку после упаривания добавили ацетон (417 мл), поддерживая температуру рубашки при 50°С. Кристаллизационную смесь в течение 2 часов охладили до 2°С и 5-10 часов выдерживали при этой температуре. Образовавшееся твердое вещество собрали фильтрацией и дважды промыли 50 мл ацетона. Влажный материал высушили в сушилке при 30-40°С под вакуумом и получили 47,6 г (с выходом 90,6%) сухого материала. Результаты представлены в таблице 4:
Таблица 4 | |||
Свойства и чистота лаквинимода натрия, пример 16 | |||
Параметры качества | Лаквинимод натрия, приготовленный в соответствии с примером 1 (партия В) | Перекристаллизованный продукт | |
Распределение частиц по размерам, Малверн, микрон | d(0,1) | 2,1 | 15,7 |
d(0,5) | 10,8 | 65,5 | |
d(0,9) | 35,3 | 156,4 | |
Цвет | Белый | Белый |
Кристаллы, полученные этим способом перекристаллизации, были крупнее кристаллов исходного материала.
Пример 17 (перекристаллизация неочищенного лаквинимода натрия с нерастворимыми загрязнениями)
Образец лаквинимода натрия (55 мг), полученного при масштабном увеличении объема производства по процедуре, описанной в примере 1 (партия D), смешали с 0,5 мл деионизованной воды при температуре окружающей среды. Этот образец растворился в воде не полностью.
Очистку перекристаллизацией образца этой партии проводили следующим образом.
Воду (391 мл) и лаквинимод натрия примера 1 (партия D) (39,1 г) внесли в стеклянный лабораторный реактор (0,5 л). Суспензию нагрели, повысив температуру рубашки до 73°С. Через 20 минут этот раствор не был прозрачным. Суспензию нагрели далее, подняв температуру рубашки до 75°С, но прозрачный раствор все еще не был получен. Этот горячий раствор профильтровали через лабораторную фильтровальную бумагу в воронке Бюхнера. На этой фильтровальной бумаге осталось 0,3 г твердого осадка. Образец этого осадка проанализировали на содержание загрязнений. Фильтровальную бумагу промыли 47 мл воды и эту промывную воду объединили с фильтратом. Полученный раствор охладили, понизив температуру рубашки до 25°С, затем этот раствор концентрировали под вакуумом (Р<45 мм ртутного столба) при постепенном повышении температуры рубашки до 65°С в течение 30 минут. После завершения упаривания остаток (82,1 мл, 93,2 г, d=1,135 г/мл) охладили, понизив температуру рубашки до 50°С при перемешивании в течение 10 минут. Затем в эту партию внесли затравку твердого лаквинимода натрия и смесь продолжали перемешивать в течение 1 часа, поддерживая температуру рубашки при 50°С. Затем к кристаллизационной смеси в течение 2 часов добавили ацетон (316,7 мл, 250,2 г) при 50°С. Полученную суспензию охладили в течение 4 часов до 2°С и выдержали при этой температуре еще 11 часов. Образовавшееся твердое вещество собрали фильтрованием и дважды промыли 31,3 г ацетона. Влажный материал высушили в сушилке при 30-40°С под вакуумом и получили 31,7 г (81,1%) сухого кристаллического лаквинимода натрия. Содержание загрязнений в неочищенном лаквинимоде натрия анализировали с помощью ICP до и после перекристаллизации.
Таблица 5 | |||
Содержание загрязнений в лаквинимоде натрия (чнм) | |||
Загрязнение | Лаквинимод натрия, приготовленный в соответствии с примером 1 (партия D) | Перекристаллизованный продукт | Твердый остаток |
Al | 14,0 | 5,6 | 411 |
Ca | 165 | 65 | 680 |
Cr | 2,6 | <0,5 | 99 |
Cu | 2,8 | 1,3 | 64 |
Fe | 31,5 | 5,8 | 1544 |
Ni | 5,5 | <0,5 | 69 |
S | 466 | <1 | 193 |
Zn | 20,5 | 7,5 | 352 |
Обсуждение примера 17
Даже хотя неочищенный лаквинимод натрия до перекристаллизации имел высокий уровень нерастворимых загрязнений, этот способ перекристаллизации снизил уровень загрязнений. Высокое содержание загрязнений в твердом остатке показывает важность фильтрации водного раствора лаквинимода для снижения уровня загрязнений. Поэтому желательно уменьшать количество нерастворимого вещества ниже предопределенного уровня во избежание негативных эффектов, например, на стабильность лекарственных форм лаквинимода.
Класс C07D215/22 в положении 2 или 4
Класс A61K31/4704 2-хинолиноны, например карбостирил
Класс A61P37/02 иммуномодуляторы
Класс A61P29/00 Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)