лекарственная форма триметазидина модифицированного высвобождения и способ ее получения (варианты)

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция антиангинального действия с модифицированным высвобождением триметазидина, характеризующаяся тем, что она выполнена в виде таблетки, содержащей ядро, покрытое оболочкой Opadry II белого цвета, при этом ядро содержит терапевтически эффективное количество триметазидина, полимеры и вспомогательные вещества, отличающаяся тем, что в качестве полимеров используются Methocel К 100 MCR, Methocel К 15 MCR и МКЦ при следующем соотношении компонентов, мас.%:

триметазидина	15,9
Methocel К 100 MCR	15,0
Methocel К 15 MCR	15,0
МКЦ	53,1
аэросил	0,5
соль стеариновой кислоты	0,5

2. Способ получения фармацевтической композиции антиангинального действия по п.1, отличающийся тем, что включает следующие стадии:

смешивание триметазидина с Methocel К 100 MCR и Methocel К 15 MCR в течение 30 мин;

смешивание МКЦ с аэросилом и гранулирование через сито 0,125 мм;

перемешивание двух смесей в другой емкости в течение 15-20 мин и опудривание стеаратом магния;

готовую смесь пропускают через сито 0,5 мм;

таблетирование проводят на таблеточной машине с весом 1 таблетки 220 мг, диаметром таблетки-ядра 8 мм, прочность таблеток 7-9 кгс/см²;

покрытие оболочкой Opadry II белого цвета.

3. Способ получения фармацевтической композиции антиангинального действия по п.1, отличающийся тем, что включает следующие стадии:

в одной емкости тщательно перемешивают 50% всего количества триметазидина с Methocel К 100 MCR - 10 мин, в другой остальную часть триметазидина с Methocel К 15 MCR в течение 10 мин; затем обе смеси соединяют и перемешивают в течение 10-15 мин;

смешивают МКЦ с аэросилом и гранулируют через сито 0,125 мм;

перемешивают две смеси в другой емкости в течение 15-20 мин и опудривают стеаратом магния;

готовую смесь пропускают через сито 0,5 мм;

таблетирование проводят на таблеточной машине с весом 1 таблетки 220 мг, диаметром таблетки-ядра 8 мм, прочность таблеток 7-9 кгс/см²;

покрытие оболочкой Opadry II белого цвета.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к производству лекарственных средств, оказывающих антиангинальное действие, и может быть использовано в современной терапии для профилактического лечения грудной жабы, хориоретинальных нарушений и для лечения вертиго сосудистого происхождения (болезнь Меньера, ощущение шума в одном или в обоих ушах).

Триметазидина дигидрохлорид обладает антиангинальным, антиоксидантным, антигипоксическим, мембраностабилизирующим, цитопротективным и метаболическим фармакологическим действием (Регистр лекарственных средств России. М., «РЛС-2006», выпуск 14, 2006 г., с.816), непосредственно влияет на кардиомиоциты и нейроны головного мозга, оптимизируя их метаболизм и функции.

Из уровня техники известен ряд твердых композиций триметазидина гидрохлорида, обеспечивающих как ускоренное (SU 1318161, опубл. 15.06.1987, RU 2260431, опубл. 20.09.2005), так и пролонгированное высвобождение активного начала (ЕР 1195160, опубл. 10.04.2002, WO 03043610, опубл. 30.05.2003, UA 12297, опубл. 15.01.2006, ЕР 0673649, опубл. 27.09.1995, ЕР 1108424, опубл. 20.06.2001, WO 02051417, опубл. 04.07.2002, RU 2281772, опубл. 20.08.2006).

Разработка новых пролонгированных форм триметазидина (предпочтительно Триметазидина дигидрохлорида) особенно актуальна.

В заявке на европейский патент ЕР 1108424 (опубликована 20.06.01, приоритет от 17.12.1999) раскрыт препарат Триметазидина дигидрохлорида пролонгированного действия компании «Сервье» (коммерчески доступен под торговым наименованием «Предуктал MB»). Данный препарат имеет следующий состав:

Триметазидина дигидрохлорид	15-30%
Кальция фосфат дигидрат	25-75%
Поливидон	3-12%
Гидроксипропилметилцеллюлоза	25-50%
Магния стеарат	0,1-0,5%
Диоксид кремния	0,2%

Готовую лекарственную форму покрывают оболочкой в соответствии с общепринятыми методами нанесения покрытия.

В ЕР 1108424 раскрыт также способ получения пролонгированной композиции триметазидина дигидрохлорида, включающий стадии:

а) смешивание в необходимых количествах триметазидина, поливидона и кальция фосфата дигидрата, увлажнение полученной смеси водой, гранулирование и высушивание;

б) смешивание гранулята, полученного на стадии (а) с гидропропилметилцеллюлозой;

в) смешивание смеси, полученной на стадии (б), со стеаратом магния и коллоидным диоксидом кремния;

г) прессование полученной на стадии (в) смеси на роторной таблетирующей машине с получением таблеток триметазидина дигидрохлорида пролонгированного действия;

д) при необходимости, нанесение на таблетку оболочки.

В заявке на евразийский патент ЕА 200701503 от 13.08.2007 (ЗАО «Канонфарма Продакшн»), (коммерчески доступен под торговым наименованием «Депренорм MB») раскрыта «Твердая пероральная лекарственная форма триметазидина дигидрохлорида с пролонгированным высвобождением, способ ее получения и способ лечения».

Запатентована матрица для изготовления таблетированной лек. формы с пролонгированным высвобождением триметазидина, содержащая комбинацию нескольких производных целлюлозы, выбранных из гидрооксипропилметилцеллюлозы и гидрооксипропилцеллюлозы, в сочетании с коповидоном, при их количественном соотношении (мас.%): 20,0-24,0% гидрооксипропилметилцеллюлозы; 2,0-3,0% гидрооксипропилцеллюлозы, 1-2,9 коповидона. В качестве коповидона предпочтительно используется Пласдон S-630.

Наиболее предпочтительным, но не ограничивающим объем изобретения является следующее соотношение компонентов, мас.%:

Ядро:

Триметазидин	15-25%
Гидрооксипропилцеллюлоза	2-3%
МКЦ	25-30%
Коповидон	1,3-8,0%
Кальций фосфат дигидрат	15-20%
Соль стеариновой кислоты	0,5-0,8%
ГПМЦ	20,0-24,7%
Кремния диоксид	2-2,5%

Оболочка:

Селекоут

3,0-3,5%

Способ изготовления: перемешивание смеси порошков, состоящей из триметазидина, лактозы, ГПМЦ, кальция фосфата дигидрата, кремния диоксида, МКЦ и коповидона; увлажнение этой смеси 5,5% р-ром ГПЦ и влажное гранулирование. Сушка влажных гранул, сухое гранулирование, опудривание смесью соли стеариновой кислоты и талька, таблетирование и нанесение в псевдоожиженном слое пленкообразующей суспензии, охлаждение и выдерживание до полного высыхания.

Недостатками этих изобретений являются довольно сложные составы и способы получения и, особенно, высокие температуры, которым подвергаются смеси ингредиентов при получении указанных композиций.

Таким образом, известные из литературных источников лекарственные формы триметазидина дигидрохлорида с пролонгированным высвобождением характеризуются сложными, многостадийными способами их получения.

Ряд лекарственных форм триметазидина или его фармацевтически приемлемых солей с пролонгированным высвобождением, раскрытых в известных источниках (UA 12297, WO 02051717), содержат полимеры акриловой кислоты, использование которых в составе фармкомпозиций является нежелательным ввиду их потенциальной способности провоцировать развитие аллергических реакций.

Наиболее близким к заявляемому составу и способу является фармацевтическая композиция с пролонгированным высвобождением действующего вещества, в качестве которого используют терапевтически эффективное количество гликлазида, содержащая целевые добавки по патенту № 2273482 от 2006.04.10 (ОАО «Акрихин») «Фармацевтическая композиция с пролонгированным высвобождением гликлазида».

В качестве целевых добавок используют гидроксипропилметицеллюлозу (ГПМЦ), микрокристаллическую целлюлозу (МКЦ), аэросил и соль стеариновой кислоты при следующем соотношении компонентов, мас.ч. на 1 мас.ч. действующего вещества:

ГПМЦ	2,50-3,50
МКЦ	2,12-3,00
Аэросил	0,01-0,05
Соль стеариновой кислоты	0,02-0,15

Входящие в состав таблетки ГПМЦ и МКЦ создают гидрофильную матрицу, обеспечивающую модифицированное, контролируемое высвобождение гликлазида и его пролонгированное действие.

В качестве соли стеариновой кислоты она содержит магниевую и/или кальциевую соли.

Новая фармацевтическая композиция выполнена в виде твердой лекарственной формы, предпочтительно в виде таблетки.

Способ изготовления: смешивают гликлазид, аэросил, МКЦ и ГПМЦ тщательно, затем добавляют стеарат кальция, еще раз тщательно перемешивают и таблетируют.

В прототипе разработан состав и способ получения пролонгированной формы гликлазида.

Сущность изобретения.

Целью настоящего изобретения является создание новых матричных основ для изготовления таблетированных лекарственных форм триметазидина, обеспечивающих модифицированное высвобождение активного начала более простым способом с наименьшими затратами времени и трудозатратами.

Поставленная цель решается использованием в качестве действующего вещества - триметазидина - и разработкой оптимального состава и способа получения лекарственной формы.

Технический результат предложенного изобретения выражается в составе и способе получения лекарственной формы триметазидина с модифицированным высвобождением путем использования Methocel K 100 MCR, Methocel K 15 MCR, МКЦ, аэросила и соли стеариновой кислоты при их определенном количественном соотношении, а именно: 15,9% триметазидина; 15,0 мас.% Methocel K 100 MCR; 15,0 мас.% Methocel K 15 MCR; 53,1 мас.% МКЦ; 0,5 мас.% аэросила и 0,5 мас.% соли стеариновой кислоты.

Состав на 1 таблетку, мг:

Триметазидин	35
Methocel K 100 MCR	33
Methocel K 15 MCR	33
МКЦ	116,8
Аэросил	1,1
Соль стеариновой кислоты	1,1
Итого:	220,0

Предлагаемое соотношение действующего вещества и целевых добавок найдено экспериментально и является оптимальным, обеспечивая пролонгированному препарату триметазидину соответствие всем требованиям Госфармакопеи XI изд. и высокую биодоступность. Длительное высвобождение триметазидина из лекарственной формы подтверждается показателем качества таблеток «Растворение». Количество триметазидина, перешедшего в среду растворения через 2 часа, составляет от 25 до 45%, через 4 часа - от 45 до 63%, а через 8 часов - не менее 80%.

Входящие в состав таблетки Methocel K 100 MCR, Methocel K 15 MCR и МКЦ создают гидрофильную матрицу, обеспечивающую модифицированное, контролируемое высвобождение триметазидина и его пролонгированное действие.

В качестве соли стеариновой кислоты она содержит магниевую и/или кальциевую соли.

Новая фармацевтическая композиция выполнена в виде твердой лекарственной формы, предпочтительно в виде таблетки.

Также, в соответствии с настоящим изобретением, заявляются способы изготовления таблетированной лекарственной формы триметазидина с модифицированным высвобождением, включающие следующие стадии:

Вариант 1:

а) в емкости тщательно перемешивают вручную триметазидин с Methocel K 100 MCR и Methocel K 15 MCR в течение 30 минут;

б) в другой емкости тщательно перемешивают МКЦ с аэросилом и пропускают через сито 0,125 мм;

в) смешивают две смеси в другой емкости в течение 15-20 мин и только после этого добавляют стеарат магния и перемешивают 15-20 мин;

г) готовую смесь пропускают через сито 0,5 мм;

д) таблетирование проводят на таблеточной машине с весом 1 таблетки 220 мг, диаметром таблетки-ядра 8 мм, прочность таблеток 7-9 кгс/см²;

е) покрытие оболочкой Opadry II белого цвета.

Вариант 2:

а) в одной емкости тщательно перемешивают 50% всего количества триметазидина с Methocel K 100 MCR - 10 минут, в другой остальную часть триметазидина с Methocel K 15 MCR в течение 10 минут; затем обе смеси соединяют и перемешивают в течение 10-15 мин.

Остальные стадии аналогичны варианту 1.