Гетероциклические соединения, содержащие 1,3-тиазольные или гидрированные 1,3-тиазольные кольца: ......угольной кислотой или ее серо- или азотсодержащими аналогами, например карбонилгуанидины – C07D 277/48

Изобретение относится к новым соединениям формулы (1) или его фармацевтически приемлемым солям. Соединения активируют глюкокиназу и могут быть использованы для изготовления лекарства для лечения метаболических расстройств, для снижения уровня глюкозы в крови, для лечения гипергликемии, для лечения НТГ, для лечения синдрома X, для лечения нарушенной глюкозы натощак (НГН), для лечения диабета типа 2, для лечения диабета типа 1, для замедления прогрессирования нарушенной толерантности к глюкозе (НТГ) до диабета типа 2, для замедления прогрессирования инсулиннезависимого диабета типа 2 до инсулинозависимого диабета типа 2, для лечения дислипидемии, для лечения гиперлипидемии, для лечения гипертензии, для уменьшения приема пищи, для регуляции аппетита, для лечения ожирения, для регуляции пищевого поведения или для усиления секреции энтероинкретинов. В соединениях формулы (1)

А представляет собой , R³ выбран из группы, состоящей из фенокси и бензилокси, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R¹² ; R¹² представляет собой F, Cl, Br, -CF₃ , -CN, метил, этил, изопропил, трет-бутил, метокси, метилтио, этокси, циклопропил-метокси, -NHC(O)СН₃ или -S(O) ₂-СН₃; R³⁰ представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, трет-бутил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, фенил, метокси, этокси, пропокси, бутокси, трет-бутокси, бензилокси или циклопропил-метокси, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R¹²; R⁸ представляет собой метилтио, изопропилтио, этилтио или 2-метилпропилтио, каждый из которых замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из R³⁴; R³⁴ представляет собой карбокси. 3 н. и 10 з.п. ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, где R¹ представляет собой C₁-C₈-алкиламинокарбонил, который необязательно замещен 5- или 6-членным гетероциклическим кольцом, содержащим 3-4 кольцевых гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, где кольцо необязательно может быть замещено C₁-C₈-алкилом или C₁ -C₈-алкоксигруппой; R² представляет собой C₁-С₃-алкил или галоген; один из R ³ и R⁴ представляет собой R⁶, а другой представляет собой R⁷; R⁵ представляет собой водород или галоген; R⁶ представляет собой водород, гидроксигруппу, аминогруппу, -SO₂R⁸, -SO ₂NH₂, -SO₂NR₉R¹⁰ , -COR⁸, -CONHR⁸, -NHSO₂R ⁸, нитрил, карбокси, -OR⁸ или C₁-C ₈-галогеналкил; R⁷ представляет собой водород, -OR¹¹, галоген, карбокси, -SO₂R⁸ , цианогруппу или С₁-С₈-галогеналкил, или когда R⁴ представляет собой R⁷, то R ⁷ также может представлять собой -NR¹²R ¹³; R⁸ и R¹¹ независимо представляют собой C₁-C₈-алкил или С₃-С ₈-циклоалкил, которые необязательно могут быть замещены гидроксигруппой, С₁-С₈-алкоксигруппой, нитрилом, аминогруппой, C₁-C₈-алкиламиногруппой или ди(С₁-С₈-алкил)аминогруппой; любой R⁹ представляет собой C₁-C₈-алкил или С₃-С₈-циклоалкил, которые необязательно могут быть замещены гидроксигруппой, C₁-C₈ -алкоксигруппой, нитрилом, аминогруппой, C₁-C ₈-алкиламиногруппой, ди(С1-С8-алкил)аминогруппой или 5- или 6-членным гетероциклическим кольцом, содержащим один или два кольцевых гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода и азота, где кольцо необязательно может быть замещено C₁-C₈-алкилом, и R¹⁰ представляет собой водород или C₁-C₈-алкил; или R ⁹ и R¹⁰ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, которое содержит один или два дополнительных гетероатома азота, где кольцо необязательно может быть замещено C₁-С ₈-алкилом; любой R¹² представляет собой C ₁-C₈-алкил или С₃-С₈-циклоалкил, которые могут быть необязательно замещены ди(С₁-С ₈-алкил)аминогруппой, и R¹³ представляет собой водород или C₁-C₈-алкил; или R¹² и R¹³ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6- членное гетероциклическое кольцо, которое содержит один или два дополнительных гетероатома азота, где кольцо необязательно может быть замещено C₁-C₈ -алкилом. Соединения формулы (I) применяют для получения фармацевтического средства, предназначенного для лечения заболеваний, опосредуемых фосфатидилинозитол 3-киназой. 3 н. и 3 з.п. ф-лы, 3 табл.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым солям, оптическим изомерам или их смеси в качестве активаторов глюкокиназы. Соединения могут найти применение для лечения и профилактики заболеваний, опосредованных низкой активностью глюкокиназы, таких как диабет типа 2. В общей формуле (I)

где R¹ представляет собой С _3-8-циклоалкил, С_3-8-циклоалкенил, 6-членный гетероциклил с 1 атомом азота, конденсированный фенил-С_3-8 -циклоалкил, каждый из которых возможно замещен одним или двумя заместителями R³, R⁴, R⁵ и R ⁶; R² представляет собой С_3-8-циклоалкил, 5-6-членный гетероциклил с 1-2 гетероатомами, выбранными из N, O или S, каждый из которых возможно замещен одним или двумя заместителями R³⁰, R³¹, R³² и R³³ , и R³, R⁴, R⁵, R⁶ , R³⁰, R³¹, R³² и R³³ независимо выбраны из группы, состоящей из - галогена, гидрокси, оксо, -CF₃; либо -NR¹⁰R¹¹; либо C_1-6-алкила, фенила, C_1-6-алкокси, С _1-6-алкил-С(O)-O-C_1-6-алкила, каждый из которых возможно замещен одним заместителем, независимо выбранным из R¹²; либо -C(O)-R²⁷, -S(O)₂-R ²⁷; либо два заместителя, выбранные из R³, R ⁴, R⁵ и R⁶ или R³⁰, R ³¹, R³² и R³³, присоединенные к одному и тому же атому или к соседним атомам, вместе образуют радикал -O-(СН₂)₂-O-; R¹⁰ и R¹¹ независимо представляют собой водород, C_1-6-алкил, -С(O)-С_1-6-алкил, -С(O)-O-С_1-6-алкил, -S(O) ₂-С_1-6-алкил; R²⁷ представляет собой C_1-6-алкил, C_1-6-алкокси, С_3-8 -циклоалкил, С_3-8-циклоалкил-С_1-6-алкил, фенил, фенил-С_1-6-алкил, 5-6-членный гетероарил с 1-2 гетероатомами, выбранными из N или S, 6-членный гетероарил-C _1-6-алкил с 1 атомом азота, 6-членный гетероциклил-С _1-6-алкил с 1-2 гетероатомами, выбранными из N или О, R ¹⁰R¹¹-N-С_1-6-алкил, каждый из которых возможно замещен одним заместителем, независимо выбранным из R¹²; R¹² представляет собой галоген, -CF ₃, C_1-6-алкокси, -NR¹⁰R¹¹ ; А представляет собой 5-9-членный гетероарил с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, О или S, который возможно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранным из R⁷, R ⁸ и R⁹; R⁷, R⁸ и R ⁹ независимо выбраны из галогена, циано, -CF₃ ; либо C_1-6-алкила, С_2-6-алкенила, C _1-6-алкокси, C_1-6-алкилтио, -С(O)-O-С_1-6 -алкила, формила, -С_1-6-алкил-С(O)-O-С_1-6 -алкила, -С_1-6-алкил-O-С(O)-С_1-6-алкила или гидрокси-С_1-6-алкила, каждый из которых возможно замещен одним заместителем, независимо выбранным из R¹⁶ ; либо фенила, 5-членный гетероарил-С_1-6-алкилтио с 2-4 атомами азота фенилтио, 5-6-членный гетероарилтио с 1-2 атомами азота, каждый из которых возможно замещен на арильной или гетероарильной части одним или двумя заместителями, независимо выбранным из R¹⁷; либо С_3-8-циклоалкила; либо 6-членного гетероциклила с 2 атомами азота, 5-7-членного гетероциклил-С_1-6-алкилтио с 1-2 гетероатомами, выбранными из N или О, каждый из которых возможно замещен одним заместителем, независимо выбранным из R¹⁶; либо C_1-6-алкил-NR ¹⁹R²⁰, -S(O)₂-R²¹ или -S(O)₂-NR¹⁹R²⁰; либо -C(O)NR ²²R²³; R¹⁶, R¹⁷ и R ¹⁸ независимо представляют собой C_1-6-алкил, карбокси, -С(O)-O-С_1-6-алкил, -NR¹⁹R ²⁰, -C(O)NR¹⁹R²⁰; R¹⁹ и R²⁰ независимо представляют собой водород, C _1-6-алкил, фенил, 5-членный гетероарил с 2 гетероатомами, выбранными из N или S, 6-членный гетероциклил с 1 атомом азота, -С(O)-O-C_1-6-алкил или -S(O)₂-С_1-6 -алкил, каждый из которых возможно замещен одним заместителем, независимо выбранным из R²⁴; либо R¹⁹ и R²⁰ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное гетероциклическое кольцо с указанным атомом азота, где это гетероциклическое кольцо возможно содержит один дополнительный гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, где это гетероциклическое кольцо возможно замещено одним заместителем, независимо выбранным из R²⁴; R²¹ выбран из С_2-6-алкенила; либо R²² и R²³ независимо выбраны из водорода, -С_1-6-алкил-С(O)-O-С _1-6-алкила, -C_1-6-алкил-S(O)₂-C _1-6-алкила, С_3-8-циклоалкила; либо R²² и R²³ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 6-членное гетероциклическое кольцо с указанным атомом азота, где это гетероциклическое кольцо возможно замещено одним заместителем, независимо выбранным из R²⁴; R²⁴ представляет собой оксо, C_1-6-алкил, карбокси-С _1-6-алкил, 6-членный гетероциклил с 1 атомом азота, -NH-S(O) ₂R²⁸ или -S(O)₂R²⁸, где каждая циклическая группировка возможно замещена одним заместителем, независимо выбранным из R²⁹; R²⁸ представляет собой C_1-6-алкил, -С_1-6-алкил-С(O)-O-С _1-6-алкил или -NH(СН₃)₂; R²⁹ представляет собой C_1-6-алкил. 1 н. и 20 з.п. ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к соединениям формулы I и их фармацевтически приемлемым солям в качестве ингибиторов фосфатидилинозитол 3-киназы, к способу их получения, а также применению для производства фармацевтического средства, фармацевтической композиции на их основе и способу лечения с их применением. Соединения могут найти применение для лечения заболеваний, опосредованных фосфатидилинозитол 3-киназой, таких как аллергия, псориаз, диабет, атеросклероз, рак. В соединении формулы I

R¹ представляет собой аминокарбонил, необязательно замещенный нитрилом, или R¹ представляет собой C₁-C₈-алкилкарбонил, который необязательно замещен гидрокси, карбокси, C₁-C₈-алкоксикарбонилом, нитрилом, фенилом, С₁-С₈-галогеналкилом или C₁-C₈-алкилом, необязательно замещенным гидрокси, или R¹ представляет собой C₁-C ₈-алкиламинокарбонил, который необязательно замещен галогеном, гидрокси, C₁-C₈-алкиламино, ди(С₁ -С₈-алкил)амино, карбокси, C₁-C₈ -алкоксикарбонилом, нитрилом, C₁-C₈-галогеналкилом или C₁-C₈-алкилом, необязательно замещенным гидрокси, или R¹ представляет собой C₁-C ₈-алкиламинокарбонил, необязательно замещенный С₃ -C₈-циклоалкилом, или R¹ представляет собой C₁-C₈-алкилкарбонил или C₁-C ₈-алкиламинокарбонил, каждый из которых необязательно замещен C₁-C₈-алкокси, необязательно замещенным гидрокси, или R¹ представляет собой C₁-C ₈-алкиламинокарбонил, замещенный фенилом, дополнительно замещенный гидрокси, или R¹ представляет собой C ₁-C₈-алкилкарбонил, который необязательно замещен 5- или 6-членным гетероциклическим кольцом, имеющим от одного до четырех кольцевых гетероатомов азота, где кольцо необязательно замещено C₁-C₈-алкилом, при условии, что 6-членное гетероциклическое кольцо не является 1-пиперидилом, или R¹ представляет собой C₁-C₈ -алкиламинокарбонил, который необязательно замещен 5- или 6-членным гетероциклическим кольцом, имеющим от одного до двух кольцевых гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода и азота, где кольцо необязательно замещено C₁-C₈ -алкилом, или R¹ представляет собой -(С=O)-(NH) _a-Het, где а обозначает 0 или 1 и Het обозначает 4-, 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее от одного до двух кольцевых гетероатомов азота, где кольцо необязательно замещено гидрокси, C₁-C₈-алкилом, C₁-C ₈-алкокси или 6-членным гетероциклическим кольцом, имеющим от одного до двух кольцевых гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода и азота, или R¹ представляет собой -(C=O)-(NH)_b-T, где b обозначает О или 1 и Т обозначает С₃-С₈-циклоалкил, который необязательно замещен гидрокси или C₁-C₈-алкилом, замещенным гидрокси, или R¹ представляет собой -(C=O)-(NH) _b-T, где b обозначает 1 и Т обозначает фенил, который необязательно замещен С₁-С₈-алкилом или C₁ -C₈-алкилом, замещенным гидрокси, R² представляет собой C₁-С₃-алкил; один из R³ и R⁴ представляет собой R⁶ и другой представляет собой R⁷; R⁵ представляет собой водород или галоген; R⁶ представляет собой водород, гидрокси, амино, -SOR⁸, -SO₂R⁸, -SO ₂NH₂, -SO₂NR⁹R¹⁰ , -COR⁸, -CONHR⁸, -NHSO₂R ⁸, нитрил, карбокси, -OR⁸ или C₁-С ₈-галогеналкил; R⁷ представляет собой водород, R¹¹, -OR¹¹, галоген, -SO₂R ⁸, циано или C₁-C₈-галогеналкил или, когда R⁴ представляет собой R⁷, R⁷ также может представлять собой -NR¹²R¹³ ; R⁸ и R¹¹ независимо представляют собой C₁-C₈-алкил или С₃-С₈ -циклоалкил, необязательно замещенные гидрокси, нитрилом, амино, C₁-C₈-алкиламино или ди(С₁-С ₈-алкил)амино; любой R⁹ представляет собой C ₁-C₈-алкил или С₃-С₈-циклоалкил, необязательно замещенные гидрокси, С₁-С₈ -алкокси, нитрил, амино, C₁-C₈-алкиламино, ди(С₁-С₈-алкил)амино или 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее от одного до двух кольцевых гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода и азота, где кольцо необязательно замещено C₁-C₈ -алкилом, и R¹⁰ представляет собой водород или C ₁-C₈-алкил; или R⁹ и R¹⁰ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, которое содержит от одного до двух дополнительных гетероатомов азота, где кольцо необязательно замещено C₁-C₈-алкилом; любой R¹² представляет собой C₁-C₈ -алкил или С₃-C₈-циклоалкил, необязательно замещенные амино, C₁-C₈-алкиламино или ди(С₁-С₈-алкил)амино, и R¹³ представляет собой водород или С₁-С₈-алкил; или R¹² и R¹³ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, которое содержит от одного до двух дополнительных гетероатомов азота, где кольцо необязательно замещено C₁-C ₈-алкилом. 15 н. и 4 з.п. ф-лы, 3 табл.

Изобретение относится к новым циклическим соединениям формулы I и II или их фармацевтически приемлемым солям

,

При этом значения радикалов, обозначенных в формуле I и II, указаны в описании изобретения. Также изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей, по меньшей мере, одно соединение формулы I и к применению этих соединений для изготовления лекарственного средства. Технический результат - получение новых соединений и содержащих их композиций, которые обладают ингибирующей активностью в отношении протеинтирозинкиназы, 5 н. и 19 з.п. ф-лы, 3 табл.