способ получения растворов натрия нуклеоспермата

Формула изобретения

Способ получения растворов натрия нуклеоспермата включает в себя растворение натрия нуклеоспермата в приемлемом растворителе в требуемой концентрации, стерилизующую фильтрацию раствора и розлив его в первичную упаковку, отличающийся тем, что раствор действующего начала перед стерилизацией подвергают физическому воздействию, снижающему реологическую характеристику раствора без изменения других физико-химических характеристик этого раствора и молекулярной массы натрия нуклеоспермата, при этом физическое воздействие осуществляют путем ступенчатого нагревания раствора перед стерилизующей фильтрацией до температуры 40-45^oС и последующего его ступенчатого охлаждения до температуры 18-20^oС, причем нагревание и охлаждение ведут со скоростью не более 0,2^oС/мин, с шагом в 3^oС и выдерживанием при постоянной температуре после каждого шага в течение 15 мин.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области медицины и касается получения лекарственных средств из биогенной субстанции натрия нуклеоспермата.

Известны способы получения растворов натрия нуклеоспермата, применяемых в качестве готовых лекарственных средств. Наиболее близким по технической сущности является способ получения 1,5%-ного раствора натрия нуклеоспермата для инъекций (Пусковой регламент на производства натрия нуклеоспермата 1,5%-ного раствора для инъекций. peг. ПУР-18885861-01-2000). По этому способу субстанцию натрия нуклеоспермата, отвешенную в расчетном количестве, необходимом для приготовления раствора 1,5% концентрации, порциями присыпают при перемешивании в стеклянный аппарат, содержащий расчетное количество 0,1% раствора хлорида натрия. Емкость с реакционной массой оставляют для набухания субстанции при комнатной температуре на 7-10 часов. После этого емкость с реакционной массой помещают в водяную баню с температурой 30-38^oС и выдерживают при этой температуре 1-2 часа, периодически перемешивая. После полного растворения субстанции раствор направляют на стерилизующую фильтрацию и далее на розлив в первичную упаковку (флаконы или ампулы).

Недостатками этого способа является высокая реологическая характеристика получаемых растворов, ответственная за снижение скорости всасывания препарата, конкурирующей со скоростью биодеградации натрия нуклеоспермата и, в итоге, за биодоступность лекарственного средства, а также за болезненность введения при инъекционном способе применения. В связи с тем, что снижение вязкости растворов готовых лекарственных форм натрия нуклеоспермата за счет снижения концентрации субстанции или ее молекулярной массы недопустимо (поскольку эти меры приводят к снижению биологической активности готового лекарственного средства), то задачей настоящего изобретения явилось получение растворов натрия нуклеоспермата, применяемых в качестве готовых лекарственных средств, с пониженными реологическими характеристиками, без изменения других физико-химических показателей препарата.

В соответствии с поставленной задачей предлагаемый способ получения растворов натрия нуклеоспермата включает в себя растворение натрия нуклеоспермата в приемлемом растворителе в требуемой концентрации, стерилизующую фильтрацию раствора и розлив его в первичную упаковку, отличающийся тем, что раствор действующего начала перед стерилизацией подвергают физическому воздействию, снижающему реологическую характеристику раствора без изменения других физико-химических характеристик этого раствора и молекулярной массы натрия нуклеоспермата, при этом физическое воздействие осуществляют путем ступенчатого нагревания раствора перед стерилизующей фильтрацией до температуры 40-45^oС и последующего его ступенчатого охлаждения до температуры 18-20^oС, причем нагревание и охлаждение ведут со скоростью не более 0,2^oС/мин, с шагом в 3^oС и выдерживанием при постоянной температуре после каждого шага в течение 15 минут.

При осуществлении дополнительного нагревания и охлаждения раствора натрия нуклеоспермата, подготавливаемого к стерилизующей фильтрации в пределах указанного режима, получают растворы с величиной относительной вязкости не более 4,0. Без обработки, предлагаемой согласно данному техническому решению, растворы натрия нуклеоспермата 1,5% концентрации имеют относительную вязкость не ниже 9,0.

Применение ступенчатого режима термообработки растворов натрия нуклеоспермата с параметрами, описанными выше, позволяет снизить их относительную вязкость более чем в два раза. При других, более высоких, скоростях термообработки либо без соблюдения ступеней термостатирования заявляемый эффект не достигается. Можно предположить, что заявляемые условия термообработки приводят к реализации так называемого "скрепочного эффекта" комплементарных цепей и/или суперспиралей нуклеиновых кислот ионами двухвалентных металлов присутствующими в следовых количествах в натрия нуклеоспермате, вызывающего уплотнение субстрата и снижение вязкости его растворов. При этом, поскольку содержание ионов двухвалентных металлов в процессе заявляемой термообработки не изменяется, наблюдаемые эффекты могут быть предположительно объяснены тем, что в заявляемых условиях происходит изменение мест локализации (перераспределение) упомянутых ионов таким образом, что реализуется "скрепочный эффект".

Предлагаемый способ получения растворов натрия нуклеоспермата иллюстрируется следующим примером.

Пример 1.

Порошок натрия нуклеоспермата с молекулярной массой 110000Д и с содержанием основного вещества 82,56%, взятый в количестве 0,10 кг, порциями при перемешивании присыпают в предварительно приготовленный раствор натрия хлорида (5400 мл воды и 5,51 г натрия хлорида с содержанием основного вещества 99,8%). Стакан, в котором взвешивался порошок субстанции, ополаскивают 0,1 л воды и смыв добавляют к основному раствору. Емкость с реакционной массой оставляют для набухания субстанции при комнатной температуре на 7-10 часов, периодически встряхивая содержимое. После этого емкость с реакционной массой помещают в водяную баню с температурой +3038^oС и выдерживают при этой температуре 1-2 часа, периодически перемешивая встряхиванием. После полного растворения субстанции получают раствор 1,5% концентрации в 0,1% растворе натрия хлорида. Этот раствор делят на две равные части. Первую часть раствора в объеме 2,6 л направляют на стерилизующую фильтрацию, а затем на стерильный розлив во флаконы (образец 1-1). Из второй части раствора аликвоту в объеме 0,8 л (образец 1-2) помещают в реактор с перемешивающим устройством, снабженный погружным змеевиковым теплообменником, запитанным на ультратермостат с программированным режимом нагрева и подвергают нагреву в ступенчатом режиме: со скоростью нагрева 0,2 град/мин, шагом в 3 градуса и выдержкой на каждой ступени нагрева в течение 15 минут. После достижения температуры 45^oС и 15 минутной выдержки при этой температуре, погружной обогревающий теплообменник вынимают из реактора, реактор герметично закрывают и помещают его в модифицированный агрегат для лиофильной сушки, приспособленный для создания программированного режима охлаждения, и осуществляют ступенчатое охлаждение образца до комнатной температуры. 0бразец 1-2 охлаждают в режиме: скорость снижения температуры 0,2 град/мин, шаг в 3 градуса и выдержка на каждой ступени охлаждения в течение 15 минут. После охлаждения до комнатной температуры образец 1-2 направляют на стерилизующую фильтрацию, а затем на стерильный розлив во флаконы.

Вторую аликвоту (образец 1-3) в объеме 0,8 л подвергают термообработке аналогично первой аликвоте (образец 1-2), но с той разницей, что и нагрев, и охлаждение проводят со скоростью 0,2 град/мин без ступенчатого режима нагрева (отсутствует 15-минутное термостатирование через каждые 3 градуса).

Третью аликвоту (образец 1-4) в объеме 0,8 л подвергают термообработке аналогично второй аликвоте (образец 1-3), но со скоростью 1,8 град/мин.

Все образцы, полученные в примере 1, подвергают физико-химическому анализу, результаты которого приведены в таблице 1.

Пример 2.

Из порошка натрия нуклеоспермата с молекулярной массой 340000Д готовили растворы 1,5% концентрации в 0,1% растворе хлорида натрия в условиях, описанных в примере 1. При этом были получены образцы соответственно изменяющимся условиям, как в примере 1: 2-1, 2-2, 2-3, 2-4. Результаты физико-химического анализа этих образцов приведены в таблице 1.

Как видно из приведенных примеров, в образцах растворов 1,5% концентрации в 0,1% NaCl, полученных с дополнительной термообработкой в ступенчатом режиме со скоростью подъема температуры 0,2 град/мин, шагом в 3 градуса термостатиреванием в течение 15 минут после каждого температурного шага, относительная вязкость была более чем в два раза ниже, чем в растворах, не прошедших дополнительной термообработки либо получивших ее в иных режимах, чем заявляемые.

Были проведены сравнительные испытания растворов, полученных по прототипу и по заявляемому способу в отношении фармакологической активности и болезненности введения, результаты которых приведены в таблицах 2, 3.

Из этих таблиц видно, что по физиологической активности и безболезненности введения лекарственные препараты, получаемые заявляемым способом, превосходят лекарственные препараты, получаемые по прототипу.