Государственный научный центр лекарственных средств, Научно-исследовательский институт фармакологии Томского научного центра РАМН
Приоритеты:
подача заявки: 1991-06-17
публикация патента: 27.01.1995
Использование: в качестве антиокислительного и сосудорасширяющего препарата. Сущность: продукт D-1-фенил-2-метиламинопропанол-1-5,6,7-триоксифлавон-7-о- b -D-глюкуронидат. Выход 78%. БФ C31H32NO7 т.пл. 134 - 140°С. Реагент 1: псевдоэфедрин основание. Реагент 2: байкалин(триоксифлавонглюуронидат). Условия реакции: нагревание при 85°С. 2 табл.
Арсенал отечественных лекарственных средств антиокислительного и сосудорасширяющего действия мал, поэтому поиск среди различных классов химических соединений новых биологически активных веществ, обладающих подобным действием и создание на их основе новых высокоэффективных препаратов представляет значительный интерес и является актуальной проблемой. Цель изобретения - создание нового биологически активного соединения (байкалината псевдоэфедрина), обладающего антиокислительной и сосудорасширяющей активностью. Указанная цель достигается путем взаимодействия основания D-1-фенил-2-аминопропанола-1 с кислотой 5,6,7-триокси- флавон-7-0- -d-глюкуронидат, обладающий антиокислительной и сосудорасширяющей активностью, патент № 2027722" SRC="/images/patents/446/2027051/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-D-глюкуронид и получение при этом водорастворимой соли. Выход 78%. П р и м е р. Синтез D-1-фенил-2-метиламинопропанола-1-5,6,7-триоксифлавон-7-0- -d-глюкуронидат, обладающий антиокислительной и сосудорасширяющей активностью, патент № 2027722" SRC="/images/patents/446/2027051/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-D-глюкуронидата. 1 г псевдоэфедрина основания растворяют в 10 мл этилового спирта. В полученный раствор псевдоэфедрина основания в колбе с обратным холодильником добавляют 2,7 г байкалина и нагревают полученный раствор на водяной бане в течение 1 ч при 85оС. Полученный раствор охлаждают до комнатной температуры, фильтруют, к охлажденному фильтрату добавляют этилацетат при соотношении 1:2 и упаривают полученный раствор до комнатной температуры. Выпавший осадок желто-оранжевого цвета отфильтровывают, промывают этилацетатом, сушат. Выход целевого продукта 78%. Физико-химические свойства полученного соединения (псевдоэфедрина байкалината) представляет собой желто-оранжевый кристаллический порошок, хорошо растворимый в воде, спиртах (метиловом, этиловом) и нерастворимый в эфирах; т.пл. 134-140оС. Элементный состав, %: C 5,98; H 5,97; N 2,88. Мол. масса 611,45. ИК-спектр:
1438, 1377 см-1 (асимметричные и симметричные деформационные колебания метильных групп);
706,703 см-1 (внеплоскостные деформационные колебания монозащищенного бензольного кольца). При фармакологическом изучении установлено, что синтезированное соединение D-1-фенил-2-метиламинопропанола-1-5,6,7-триоксифлавон-7-0- -d-глюкуронидат, обладающий антиокислительной и сосудорасширяющей активностью, патент № 2027722" SRC="/images/patents/446/2027051/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-D-глюкуронидат - биологически активное соединение, обладающее антиокислительной и сосудорасши- ряющей активностью. Антиокислительная активность псевдоэфедрина байкалината установлена в модельных опытах in vitro в системе, содержащей гомогенат мозга крыс. Мозг выбран в качестве субстрата из-за его высокой способности подвергаться процессу перекисного окисления липидов (ПОЛ). В качестве базового объекта выбран структурный аналог байкалината псевдоэфедрина - байкалинат эфедрин. Байкалината псевдоэфедрин и байкалината эфедрин вносили в концентрациях 1.10-6-1.10-3 моль в среду инкубации, содержащую в ммоль KCl 120, трис 5, аскорбат 0,1 FeSO4 0,012. Об антиокислительных свойствах препаратов судили по способности тормозить накопление МДА (малонового диальдегида) в среде инкубации. Результаты исследований приведены в табл.1. В концентрации 1.10-3 байкалинат эфедрин и байкалинат псевдоэфедрин полностью подавляли накопление активных продуктов тиобарбитуровой кислоты перекисного окисления липидов, т.е. в их присутствии МДА не образовывался. При уменьшении концентрации до 1.10-5 моль выраженная антиоксидантная активность проявилась только у байкалината псевдоэфедрина. Байкалинат псевдоэфедрин обладает сосудорасширяющими свойствами, что установлено в опытах на изолированных сосудах крысы и кошки. Препараты добавляли в камеру кумулятивно, после сокращения сосудистого сегмента гиперкалиевым раствором (50 ммоль). Байкалината псевдоэфедрин и байкалината эфедрин вносили в диапазоне конечных концентраций 1.10-5-4,3.10-3. Внесение в камеру препаратов приводило к дозазависимому снижению тонуса сосудистых сегментов (см. табл.2). Средняя эффективная концентрация составила 4,2.10-4 моль байкалина эфедрина - 1,3.10-3 моль. Таким образом, в условиях гипертонуса сосудов байкалината псевдоэфедрин продемонстрировал более выраженную вазодилятаторную активность, чем байкалината эфедрин.
-d-глюкуронидат, обладающий антиокислительной и сосудорасширяющей активностью
-d-глюкопиранозил-l-аскорбиновая кислота и способ ее получения - патент 2041234