Гетероциклические соединения, содержащие 4-тиа-1-азабицикло [3.2.0] гептановые циклические системы, т.е. соединения, содержащие циклическую систему формулы , например пенициллины, пенемы, такие циклические системы, дополнительно конденсированные, например 2,3-конденсированные с кислород-, азот- или серосодержащими гетероциклами: .соединения с двойной связью между положениями 2 и 3 и атомом углерода с тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), например с эфирной или нитрильной группой, непосредственно присоединенной в положении 2 – C07D 499/88

БИЦИКЛИЧЕСКИЕ 6-АЛКИЛИДЕНПЕНЕМЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ -ЛАКТАМАЗ

Изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемьм солям в качестве ингибиторов -лактамаз, способу их получения, фармацевтической композиции на их основе, а также к способу лечения с их использованием. Соединения могут найти применение для лечения бактериальных инфекций. В общей формуле (I)

один из А и В означает водород, а другой означает необязательно замещенную конденсированную бициклическую гетероарилгруппу; при условии, что если ароматической кольцевой частью бициклической гетероарилгруппы является имидазол, неароматическая кольцевая часть не может содержать атом S, смежный с головным атомом углерода мостиковой группы; Х означает S; R₅ означает Н, C₁-С₆-алкил или С₅-С₆-циклоалкил; или его фармацевтически приемлемая соль, где бициклической гетероарилгруппой является (1-А), где один из Z₁, Z ₂ и Z₃ независимо означают S, а другие CR₂ или S, при условии, что один из Z ₁-Z₃ означает углерод и связан с остальной частью молекулы; W₁, W ₂ и W₃ независимо означают CR ₄R₄, S, О или N-R ₁, при условии, что не происходит образования ни S-S, ни O-O, ни S-O связи с образованием насыщенной кольцевой системы; t=1-4; R₁ означает Н, C ₁-С₆-алкил, С₅ -С₇-циклоалкил, -С=O-арил, -С=O(С ₁-С₆)-алкил, -С=O(С ₅-С₆)-циклоалкил, арил-C ₁-С₆-алкил, необязательно замещенный C₁-С₆-алкокси; гетероалкил-С ₁-С₆-алкил или С=O(гетероарил), где гетероарил представляет собой 6-членное кольцо, содержащее 1 атом азота, R₂ означает водород, C ₁-С₆-алкил, R₄ означает Н, C₁-С₆ -алкил. 8 н. и 21 з.п. ф-лы, 3 табл.

(56) (продолжение):

CLASS="b560m"methylene)penems, potent broad spectrum inhibitors of bacterial -lactamase. II. Racemic furyl and thienyl derivatives. The J. of Antibiot. 1990, 43(1):76-82. BENNET I.S. et al. 6-(Substituted methylene)penems, potent broad spectrum inhibitors of bacterial -lactamase. III. Structure-activity relationships of the 5-membered heterocyclic derivatives. The J. of Antibiot. 1991, 44(3):331-7. BENNET I.S. et al. 6-(Substituted methylene)penems, potent broad spectrum inhibitors of bacterial -lactamase. V. Chiral 1,2,3-triazolyl derivatives. The J. of Antibiot. 1991, 44(9):969-78.

Изобретение относится к способу получения соединений формулы I, где один из заместителей А или В означает водород, а другой обозначает арил, необязательно замещенный одним или двумя R ₂, гетероарил, необязательно замещенный одним или двумя R₂, и т.д., R₅ представляет собой Н, С1-С6-алкил, С5-С6-циклоалкил или CHR ₃ОСО-С1-С6-алкил или соль; R₂ представляет собой водород, необязательно замещенный C1-С6-алкил, необязательно замещенный С2-С6-алкенил, и т.д.; R₃ представляет собой водород, C1-С6-алкил, С5-С6-циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил; включающему: (а) конденсацию замещенного альдегида (A'-CHO) (17), где А' представляет собой А, такой как определено выше, когда В представляет собой водород; или В, такой как определено выше, когда А представляет собой водород, с производным 6-бромпенема структуры 16, где R представляет собой п-нитробензил, в присутствии кислоты Льюиса и мягкого основания при низкой температуре, которая приводит к образованию промежуточного альдольного продукта 18; (b) взаимодействие промежуточного соединения 18 с хлорангидридом или ангидридом кислоты формулы (R₈)Cl или (R ₈)₂O или с тетрагалогенметаном формулы C(X₁)₄ и трифенилфосфином, где R₈ представляет собой алкил-SO ₂, арил-SO₂, алкил-СО или арил-СО; X₁ представляет собой Br, I или Cl; с образованием промежуточного соединения 19, где R₉ представляет собой X₁ или OR₈; и (с) превращение промежуточного соединения 19 в целевое соединение формулы I. Изобретение также относится к 4-нитробензил (5R,6S)-6-бромпенем-3-карбоксилата 16 и способу его получения, который включает следующие стадии: (A) (i) взаимодействие 6-аминопенициллановой кислоты с бромистоводородной кислотой в органическом растворителе и воде с образованием 6-бромпенициллановой кислоты 21 и ее превращение в п-нитробензил 6-бромпеницилланат 22, где R представляет собой п-нитробензил, действием 4-нитробензилбромида в присутствии основания в органическом растворителе; (В) окисление 22 с образованием п-нитробензил 6-бромпеницилланат-1-оксида 23; (С) кипячение 23 с 2-меркаптобензотиазолом в ароматическом растворителе с образованием 4-нитробензил (2R)-2-[(3S,4R)-4-(бензотиазол-2-илдитио)-3-бром-2-оксоазетидин-1-ил]-3-метилбут-3-еноата 24; (D) растворение 24 в органическом растворителе и взаимодействие с органическим третичным основанием с образованием 4-нитробензил-2-[(3S,4R)-4-(бензотиазол-2-илдитио)-3-бром-2-оксоазетидин-1-ил]-3-метилбут-2-еноата 25; (Е) превращение 25 в 4-нитробензил 2-[(3S,4R)-3-бром-4-формилтио-2-оксоазетидин-1-ил]-3-метилбут-2-еноата 26 в результате взаимодействия в ароматическом органическом растворителе с органической кислотой в присутствии смеси уксусный ангидрид/органическое третичное основание и триалкил- или триарилфосфина в интервале температур от около -10 до около -30°С; (F) пропускание озонированного кислорода через раствор 26 в органическом растворителе в течение 3-4 ч при температуре от -70°С до -90°С и последующую внутримолекулярную циклизацию с использованием фосфитного реагента. Технический результат - эффективный по выходу и экономичности способ получения производных 6-алкилиденпенема. 3 н. и 38 з.п. ф-лы, 2 табл.