5,7-диокси-2-метил-8-/4-(3-окси-1-(1-пропил)пиперидинил/-4н- 1-бензопиран-4-он или его стереоизомеры или фармакологически приемлемые кислотно-аддитивные соли и способ их получения

Формула изобретения

1. 5,7-Диокси- 2-метил-8-[4-(3-окси-1- (1-пропил)пиперидинил] -4Н-1-бензопиран-4-он формулы I



или его стереоизомеры, или фармакологически приемлемые кислотно-аддитивные соли.

2. Цис(+)-5,7-диокси-2-метил-8-[4- (3-окси-1-(1-пропил)пиперидинил] -4Н-1-бензопиран-4-он или его гидрохлорид.

Цис(-)-5,7- диокси-2-метил-8-[4- (3-окси-1-(1-пропил)-пиперидинил]-4Н-1-бензопиран-4-он или его гидрохлорид.

Цис(+)-5,7-диокси-2-метил-8-[4- (3-окси-1-(1-пропил)-пиперидинил] -4Н-1-бензопиран-4-он или его гидрохлорид.

3. Способ получения соединения формулы I по п.1, отличающийся тем, что соединение общей формулы II



где R₁ метил или ацетил, подвергают взаимодействию с цианобромидом, образующееся соединение общей формулы III



где R₁ имеет указанные значения, обрабатывают разбавленной минеральной кислотой или разбавленной гидроокисью щелочного металла с получением соединения общей формулы IV



где R₂ метил в случае R₁ метил, или R₂ водород, в случае R₁ ацетил,

которое обрабатывают н-пропилгалогенидом в случае R₂ метил с получением соединения формулы V



с последующим его нагреванием с гидрохлоридом пиридина, или соединение формулы IV, где R₂ водород, обрабатывают н-пропилгалогенидом и выделяют целевой продукт или переводят его в фармакологически приемлемую кислотно-аддитивную соль или необходимый стереоизомер.

4. Соединение по пп. 1 и 2, обладающее противовоспалительной активностью.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к 5,7-диокси-2-метил-8-/4-(3-окси-1- (1-пропил)пиперидинил-4Н-1-бензопиран-4-ону (соединению формулы I), его получению и применению.

Изобретение касается также различных стереоизомеров соединения формулы I и их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, выбранным из числа гидрохлоридов, гидробромидов, сульфатов, фосфатов, ацетатов, оксалатов, тартратов, цитратов, малеатов или фумаратов.

Соединения, сходные с соединением формулы I, уже известны.

1. Заявка на Европейский патент N 0137193 описывает соединения формулы II, где Х заместители, и аддитивные соли в форме различных стереоизомеров и их применение в качестве антивоспалительных средств и иммуномодуляторов.

2. Заявка N 0241003 в Европейское патентное ведомство описывает соединения формулы III, в котором R₁ представляет алкил, арил и т.п. R₅ представляет алкил, арил и т.п. а Х кислотно-аддитивные соли, и их применение в качестве антивоспалительных средств, анальгетиков и иммуномодуляторов.

3. В статье Harmon A. Weiss U. and Silverton I.C. (Tetrahedron Letters, 721, 1979) описаны соединения формулы II, где Х отсутствует, а сами соединения не обладают биологической активностью.

4. В статье Ramachandra G. Naik et al. (Tetrahedron Letters, 44 (7), стр. 2081) описаны соединения формулы II, их синтез и антивоспалительная активность.

Соединение формулы I подпадает под определение соединений, описанных в Европейской патентной заявке N 0241003. Однако неожиданно оказалось, что оно обладает значительно более выраженной противовоспалительной активностью на моделях острого воспалительного процесса и характеризуется наличием ранее неизвестных свойств при испытании на моделях хронического процесса. Эти свойства не типичны для всего класса соединений, описываемых в заявке N 0241003. Отсутствуют они и у соединений, описанных в Европейской патентной заявке N 0137193.

Хронический воспалительный процесс, моделируемый например на крысах с наведенным артритом, отражает характер этого заболевания у человека, тогда как на моделях острого воспаления можно изучать только симптомы ранних стадий этого состояния у больных. Соединение формулы I превосходит известные соединения с точки зрения эффективности при лечении таких хронических воспалительных состояний, как артрит, ревматизм и т.п.

Изобретение относится к следующим соединениям формулы I. (См. таблицу 1). Изобретение также относится к аддитивным солям этих соединений. Предпочтительны соединения, имеющие цис-конфигурацию между 3"-OH-группировкой и хромоновым кольцом. Наиболее предпочтительны следующие соединения:

1. цис(+)-5,7-диокси-2-метил-8-/4-(3-окси-1-(1-пропил) пиперидинил)-4Н-1-бензопиран-4-он и его гидрохлорид

2. цис(-)-5,7-диокси-2-метил-8-/4-(3-окси-1-(1-пропил) пиперидинил-4Н-1-бензопиран-4-он и его гидрохлорид

3. цис()-5,7-диокси-2-метил-8-/4-(3-окси-1-(1-пропил) пиперидинил/-4H-1-бензопиран-4-он и его гидрохлорид

Другим аспектом данного изобретения является способ получения соединения формулы I, при котором соединение формулы IV



где R₁ представляет метил или ацетил, сначала (А) обрабатывают цианоген галогенидом для получения соединения формулы V



где R₁ представляет метил или ацетил,

а соединение формулы V, где R₁ представляет метил, затем (В) обрабатывают разбавленной минеральной кислотой или разбавленной гидроокисью щелочного металла для получений соединения формулы VI



где R₁ представляет метил,

или соединение формулы V, в котором R₁ представляет ацетил, обрабатывают (С) разбавленной минеральной кислотой или разбавленной гидроокисью щелочного металла для получения соединения формулы VI, в котором R₁ представляет Н,

а соединение формулы VI, в котором R₁ представляет метил, обрабатывают (Д) n-пропилгалогенидом для получения соединения формулы VII



где R₁ представляет метил, которое затем преобразуют в соединение формулы I посредством нагревания с пиридиний-HCl или соединение формулы VI, в котором R₁ представляет Н, обрабатывают (Е) n-пропилгалогенидом с целью получения соединения формулы I.

Получение соединения формулы IV осуществляют методами, описанными в заявке в Европейское патентное ведомство N 0241003 и в статье Ramachandra G. Naik et al (Tetrahedron, 44, 7, 2081).

Стадию А вышеописанного процесса желательно осуществлять с использованием цианоген-бромида в присутствии таких оснований, как углекислый калий, в инертном растворителе, например в хлороформе.

Для осуществления стадий B и C используют такие минеральные кислоты, как соляная кислота, или такие гидроокиси щелочных металлов, как гидроокись натрия.

На стадиях Д и Е желательно использовать n-пропилбромид (в качестве n-пропилгалогенида) в присутствии такого основания, как углекислый калий, в инертном растворителе, например в диметилформамиде.

Разнообразные стереоизомеры получают из стереоизомерно чистых исходных продуктов либо применяют очистку конечного продукта формулы I с помощью методики, описанной в Европейской патентной заявке N 0241003 или других известных методов.

Еще одним аспектом настоящего изобретения являются фармацевтические препараты, содержащие активное количество соединения формулы I, а также применение этого соединения для лечения ревматизма, артрита и других хронических воспалительных заболеваний.

Эти фармацевтические средства получают и применяют в соответствии с существующими методами.

Изобретение иллюстрируется и характеризуется следующими примерами и формулой изобретения.

Пример 1. Цис(-)-5,7-диметокси-2-метил-8-/4"-/3"-ацетокси-1"-циано) пиперидинил/-4H-бензопиран-4-он (Y, R₁ CH₃).

5 г цис(-)-5,7-диметокси-2-метил-8-/4"- (3"-ацетокси-1"-метил)-пиперидинил/-4H-1-бензопиран-4-она перемешивали с уксусным ангидридом (35,0 мл) и ацетатом натрия (5,0 г) при 80^o в течение 12 ч. Затем в полученную смесь добавляли воду и экстрагировали продукт CHCl₃. Объединенные хлороформные экстракты подсушивали, а остатки растворителя удаляли под вакуумом. Образовавшийся твердый материал (5 г) разбавляли CH₂Cl (20,0 мл), после чего добавляли цианоген-бромид (5,60 г) вместе с углекислым калием (7,40 г). Через 2 ч добавляли воду, а продукт реакции экстрагировали хлороформом. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. В конечном итоге получали 4,20 г искомого вещества с точкой плавления 60 61^oC.

()²⁰_Hg 46,82^o (C, 0,831 в метаноле).

Пример 2. Цис(-)-5,7-диметокси-2-метил-8-/4"-(3"-окси)пиперидинил/-4H- 1-бензопиран-4-он (VI, R₁ CH₃).

1,0 г цис(-)-5,7-диметокси-8-/4"-(3"-ацетокси-1"-циано) пиперидинил/-4H-1-бензопиран-4-она перемешивали с 2NHCl (50,0 мл) на протяжении 4 ч. Реакционную смесь подщелачивали добавлением раствора углекислого натрия и экстрагировали хлороформом. Хлороформный экстракт подсушивали и концентрировали. Остаток очищали посредством кристаллизации, получая искомый продукт с температурой плавления 238 239^o при выходе 0,630 г.

()²⁰_Hg 130,0^o (C, 0,411 в метаноле).

Пример 3. Цис(-)-5,7-диметокси-2-метил-8-/4"-(3"-окси)-1"-(1"-пропил) пиперидинил/-4H-1-бензопиран-4-он (VII, R₁ CH₃).

2,80 г цис(-)-5,7-диметокси-2-метил-8-/4"-(3"-окси) пиперидинил/-4H-1-бензопиран-3-она в безводном диметилформамиде (20,0 мл) перемешивали с углекислым калием (4,0 г) и 1-пропилбромидом (1,18 г) при комнатной температуре на протяжении 4 часов. Реакционную смесь подвергали фильтрованию, а полученный остаток промывали хлороформом. Объединенные экстракты концентрировали, а остаток хроматографировали на колонках из силикагеля, получая 2,8 г искомого продукта.

()²⁰_Hg -54,95^o (C, -0,740 в метаноле).

Пример 4. Цис(+)-5,7-диокси-2-метил-8-/4"-(3"-окси-1"-(1"-пропил) пиперидинил/-4H-1-бензопиран-4-он (I)

Диметоксипроизводное, полученное, как описано в примере 3 (1,0 г), нагревали с пиридин-гидрохлоридом (10 г) и хинолином (1 мл) при 180^oC на протяжении 2 ч. Затем реакционную смесь охлаждали, добавляли в нее насыщенный раствор углекислого натрия и экстрагировали хлороформом. Объединенные хлороформные экстракты подсушивали, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. В результате получали 0,650 г искомого продукта с температурой плавления 237 234^oC.

()²⁰_Hg +29,66^o (С, 0,647 в метаноле).

Пример 5. Цис(+)-5,7-диокси-2-метил-8-/4"-(3"-окси-1") пиперидинил-4H-1-бензопиран-4н-он (I). Цис(+)-5,7-диокси-2-метил-8-/4"-(3"-окси)пиперидинил-4Н -1-бензопиран-4Н-он (0,26 г) в безводном диметилсульфоксиде (20,0 мл) перемешивали с углекислым калием (4,0 г) и 1-пропилбромидом (1,18 г) при комнатной температуре на протяжении 4 ч. Затем реакционную смесь фильтровали, а полученный остаток отмывали хлороформом. Объединенные органические экстракты концентрировали, а остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. В результате получали 0,24 г искомого соединения с температурой плавления 237 - 238^oC. ()²⁰_Hg 30,1^o (C, 0,61 в метаноле).

В нижеследующих параграфах иллюстрируется преимущество соединения согласно настоящему изобретению над ранее описанными аналогичными соединениями. Для удобства предпочтительное соединение N 1 в таблице 1 обозначено буквой "А". Оно рассматривается в качестве репрезентативного соединения и может служить примером при проведении такого рода исследований. Соединение формулы II, в котором Х представляет HCl, описанное ранее в Европейской патентной заявке N 0137193, обозначено буквой "В". Оно является одним из наиболее активных агентов. Соединение, описанное в Европейской патентной заявке N 0241003, с формулой III, в котором R₁ представляет Ph, R₂ водород, R₅ CH₃, а Х HCl, обозначено буквой "С".

1. Модель острого воспаления. Системное противовоспалительное действие на индуцированный каррагенином отек лапы у крыс.

Крыс-самцов линии Чарлз-Фостер весом 120 150 г на протяжении 18 ч содержали в отсутствии корма при свободном доступе к питьевой воде. Тестируемое соединение суспендировали в твине-80 и 0,5% КМЦ и вводили крысам перорально. Контрольные животные получали твин-80 с 0,5%-ной КМЦ в 0,05 мл 0,5%-ной суспензии каррагенина, которую вводили под кожу подошвенной области задней левой ноги. До и через 3 и 6 ч после введения каррагенина измеряли объем лапы, используя для этого дифференциальный объемометр Maclab. Уменьшение объема лапы в процентах рассчитывали с помощью следующего уравнения:



Величину ЕД₅₀ рассчитывали, используя кривую зависимости реакции от дозы. В каждой группе использовали по 6 крыс. Полученные результаты суммированы в таблице 2.

Терапевтическая эффективность соединения А была явно выше чем у соединений В или С.

2. Индуцированный адьювантом артрит (развивающийся) у крыс. Методика.

Самок крыс линии Чарлз-Фостер весом 150 180 г подразделяли на группы (по 10 животных в группе). Каждой из крыс внутрикожно, в основание хвоста вводили 10 мкл 1% -ной суспензии Мусовас teriumtubereulli в парафиновом масле. Тестируемый препарат начинали вводить с дня индукции артрита. Общая продолжительность инъекций 21 день. В течение того же периода и накануне введения суспензии адьюванта определяли вес тела каждой крысы. Объем обеих задних лап определяли в день инъекции, а затем ежедневно с 7-го дня до окончания эксперимента.

Результаты. Соединение В вводили ежедневно в дозах 3, 9, 18 и 27 мг/кг на протяжении 21 дня (перорально). Наблюдали двухфазную реакцию. Ежедневное пероральное введение препарата в дозах 3 или 9 мг/кг соответственно на 58,6 и 64,9% усиливало вторичную реакцию пораженной ткани. В дозе 18 мг/кг при том же пути введения препарат значительно подавлял проявления артрита, однако у крыс этой группы отмечали симптомы цитотоксического действия соединения В (снижение веса и тяжелая диарея). При введении соединение В в дозе 27 мг/кг/день все животные погибали к концу восьмого дня эксперимента, что свидетельствует об узком диапазоне терапевтически эффективных доз этого препарата (рисунок В). Ингибирующее действие соединения В при его введении в дозе 18 мг/кг день может быть обусловлено токсическим действием после перорального применения.

Соединение С тестировали в дозах 0,1, 1 или 10 мг/кг, которые вводили перорально на протяжении 21 дня. Во всех случаях ингибирование проявлений артрита не зарегистрировано. При пероральном введении соединения С в дозе 10 мг/кг/день происходила гибель 50% подопытных животных между 9 и 11 днями эксперимента (см. рисунок С).

Соединение А согласно настоящему изобретению тестировали путем перорального ежедневного введения в дозах 1,25, 2,5, 5 или 10 мг/кг на протяжении 21 дней. Наблюдали пропорциональное дозам препарата ингибирование проявлений индуцированного адьювантов артрита (рисунок А).

При введении соединения А ежедневно на протяжении 21 дня в дозе 30 мг/кг случаи смертности животных или токсическое побочное действие не зарегистрированы.