3- или 4-замещенные пиперидиновые соединения
Классы МПК: | C07D401/06 связанные углеродной цепью, содержащей только алифатические атомы углерода C07D409/14 содержащие три или более гетероциклических кольца A61K31/445 не конденсированные пиперидины, например пиперокаин A61K31/41 содержащие пятичленные кольца с двумя или более гетероатомами, из которых по меньшей мере один является азотом, например тетразол A61P25/24 антидепрессанты |
Автор(ы): | ЛИ Ки-Хо (KR), ПАРК Чун-Еунг (KR), МИН Киунг-Хиун (KR), ШИН Йонг-Дже (KR), ШИН Ю-Джин (KR), ЮН Хае-Джеонг (KR), КИМ Вон (KR), РЮ Еун-Джу (KR) |
Патентообладатель(и): | СК БАЙОФАРМАСЬЮТИКАЛЗ КО., ЛТД. (KR) |
Приоритеты: |
подача заявки:
2009-06-05 публикация патента:
20.01.2014 |
Описываются рацемически или энантиомерно обогащенные соединения 3-замещенного пиперидина общей формулы (I)
или их фармацевтически приемлемые соли, где A означает фенил, нафтил, возможно замещенные, или бензотиофенил; B - азол, выбранный из группы, состоящей из триазола, бензотриазола, 5-метил- или 5-фенилтетразола;
Y - CH2 и X - N-R, где R - водород или C1-4алкил, фармацевтические композиции, содержащие данные соединения, и способы лечения депрессии, тревожности и болевого расстройства у млекопитающего. 7 н. и 4 з.п. ф-лы, 4 табл., 126 прим.
Формула изобретения
1. Рацемические или энантиомерно обогащенные соединения 3-замещенного пиперидина структурной формулы (I):
или любой из их изомеров или их фармацевтически приемлемые соли, где:
A выбран из группы, состоящей из фенила, который может быть замещен одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-4алкила с прямой или разветвленной цепью, C1-3алкокси с прямой или разветвленной цепью, трифторметила, фенилокси и фенила; нафтила, который может быть замещен одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-4алкила с прямой или разветвленной цепью и C1-3алкокси с прямой или разветвленной цепью; и бензотиофенила;
В является азолом, выбранным из группы, состоящей из триазола, бензотриазола, тетразола, 5-метилтетразола и 5-фенилтетразола, которые связываются с помощью атома азота, как показано на следующей структурной формуле (II):
Y является CH2 и X является N-R, где R представляет собой водород или C1-4алкильную группу.
2. Соединение по п.1, выбранное из группы, представленной следующими структурными формулами (III):
где A, B и R имеют указанные значения, или их фармацевтически приемлемые соли.
3. Соединение по п.2, выбранное из группы, представленной следующими структурными формулами (XXII):
где R1, R2, R3 являются одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, и алкокси с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 3 атомов углерода;
B и R имеют указанные значения, или их фармацевтически приемлемые соли.
4. Соединение по п.3, выбранное из группы, состоящей из
3-[нафталин-2-ил(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидина,
(3R)-3-[(R)-нафталин-2-ил(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидина,
(3S)-3-[(S)-нафтален-2-ил(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидина,
(3R)-3-[(S)-нафталин-2-ил(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидина,
(3S)-3-[(R)-нафталин-2-ил(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидина,
3-[(6-хлорнафталин-2-ил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидина,
(3R)-3-[(R)-(6-хлорнафталин-2-ил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидина,
(3S)-3-[(S)-(6-хлорнафталин-2-ил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидина,
(3R)-3-[(S)-(6-хлорнафталин-2-ил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидина,
(3S)-3-[(R)-(6-хлорнафталин-2-ил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидина,
3-[(6-фторнафталин-2-ил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидина,
(3R)-3-[(R)-(6-фторнафталин-2-ил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидина,
(3S)-3-[(S)-(6-фторнафталин-2-ил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидина,
(3R)-3-[(S)-(6-фторнафталин-2-ил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидина и
(3S)-3-[(R)-(6-фторнафталин-2-ил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидина.
5. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из
(3R)-3-[(R)-нафталин-2-ил(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидина
(3S)-3-[(S)-нафталин-2-ил(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидина
(3R)-3-[(S)-нафталин-2-ил(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидина
(3S)-3-[(R)-нафталин-2-ил(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидина
(3R)-3-[(R)-нафталин-2-ил(1H-тетразол-1-ил)метил]пиперидина
(3S)-3-[(S)-нафталин-2-ил(1H-тетразол-1-ил)метил]пиперидина
(3R)-3-[(S)-нафтален-2-ил(1H-тетразол-1-ил)метил]пиперидина
(3S)-3-[(R)-нафталин-2-ил(1H-тетразол-1-ил)метил]пиперидина
(3S)-3-[(R)-(5-метил-2H-тетразол-2-ил)(нафталин-2-ил)метил]пиперидина
(3S)-3-[(S)-(5-метил-2H-тетразол-2-ил)(нафталин-2-ил)метил]пиперидина
(3R)-3-[(S)-(5-метил-2H-тетразол-2-ил)(нафтален-2-ил)метил]пиперидина
(3R)-3-[(R)-(5-метил-2H-тетразол-2-ил)(нафталин-2-ил)метил]пиперидина
(3R)-3-[(R)-нафталин-2-ил(2H-1,2,3-триазол-2-ил)метил]пиперидина
(3S)-3-[(S)-нафталин-2-ил(2H-1,2,3-триазол-2-ил)метил]пиперидина
(3R)-3-[(R)-(3,4-дихлорфенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидина
(3S)-3-[(S)-(3,4-дихлорфенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидина
(3R)-3-[(R)-(4-хлорфенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидина
(3S)-3-[(S)-(4-хлорфенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидина
(3R)-3-[(S)-(4-хлорфенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидина
(3S)-3-[(R)-(4-хлорфенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидина
(3R)-3-[(R)-нафталин-1-ил(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидина
(3S)-3-[(S)-нафталин-1-ил(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидина
(3R)-3-[(R)-(4-изопропилфенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидина
(3S)-3-[(S)-(4-изопропилфенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидина
(3R)-3-[(S)-(4-изопропилфенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидина
(3S)-3-[(R)-(4-изопропилфенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидина
(3S)-3-[(S)-(3,4-диметоксифенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидина
(3S)-3-[(R)-(3,4-диметоксифенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидина
(3S)-3-[(S)-(3,4-диметоксифенил)(1H-тетразол-1-ил)метил]пиперидина
(3S)-3-[(R)-(3,4-диметоксифенил)(1H-тетразол-1-ил)метил]пиперидина
(3S)-3-[(S)-фенил(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидина
(3S)-3-[(R)-фенил(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидина
(3S)-3-{(S)-2H-тетразол-2-ил[4-(трифторметил)фенил]метил}пиперидина
(3S)-3-{(R)-2H-тетразол-2-ил[4-(трифторметил)фенил]метил}пиперидина
(3S)-3-[(S)-(6-метоксинафталин-2-ил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидина
(3S)-3-[(R)-(6-метоксинафталин-2-ил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидина
(3S)-3-[(S)-(4-метилфенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидина
(3S)-3-[(R)-(4-метилфенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидина
(3S)-3-[(S)-(3-хлорфенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидина
(3S)-3-[(R)-(3-хлорфенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидина
(3S)-3-[(S)-(2,4-дифторфенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидина
(3S)-3-[(R)-(2,4-дифторфенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидина
(3S)-3-[(S)-(4-метоксифенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидина
(3S)-3-[(R)-(4-метоксифенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидина
(3S)-3-[(S)-(4-метоксифенил)(1H-тетразол-1-ил)метил]пиперидина
(3S)-3-[(R)-(4-метоксифенил)(1H-тетразол-1-ил)метил]пиперидина
(3S)-3-[(S)-(4-феноксифенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидина
(3S)-3-[(R)-(4-феноксифенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидина
(3S)-3-[(S)-(4-феноксифенил)(1H-тетразол-1-ил)метил]пиперидина
(3S)-3-[(R)-(4-феноксифенил)(1H-тетразол-1-ил)метил]пиперидина
(3S)-3-[(S)-(4-фторфенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидина
(3S)-3-[(R)-(4-фторфенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидина
(3S)-3-[(S)-бифенил-4-ил(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидина
(3S)-3-[(R)-бифенил-4-ил(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидина
(3S)-3-{(S)-2H-тетразол-2-ил[3-(трифторметил)фенил]метил}пиперидина
(3S)-3-{(R)-2H-тетразол-2-ил[3-(трифторметил)фенил]метил}пиперидина
(3S)-3-[(S)-(4-пропилфенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидина
(3S)-3-[(R)-(4-пропилфенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидина
(3S)-3-[(S)-(4-метил-нафталин-1-ил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидина
(3S)-3-[(R)-(4-метил-нафталин-1-ил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидина
(3S)-3-[(S)-(3-метилфенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидина
(3S)-3-[(R)-(3-метилфенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидина
(3S)-3-[(S)-(3-метоксифенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидина
(3S)-3-[(R)-(3-метоксифенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидина
(3S)-3-[(S)-1-бензотиофен-5-ил(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидина
(3S)-3-[(R)-1-бензотиофен-5-ил(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидина
(3R)-3-[(R)-(6-хлорнафталин-2-ил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидина
(3S)-3-[(S)-(6-хлорнафталин-2-ил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидина
(3R)-3-[(S)-(6-хлорнафталин-2-ил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидина
(3S)-3-[(R)-(6-хлорнафталин-2-ил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидина
(3S)-3-[(S)-(6-фторнафталин-2-ил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидина
(3S)-3-[(R)-(6-фторнафталин-2-ил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидина
(3S)-1-этил-3-[(S)-нафталин-2-ил(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидина
(3R)-3-[(R)-нафталин-2-ил-(5-фенил-тетразол-2-ил)метил]пиперидина
(3S)-3-[(S)-нафталин-2-ил-(5-фенил-тетразол-2-ил)метил]пиперидина
(3R)-3-[(S)-нафталин-2-ил-(5-фенил-тетразол-2-ил)метил]пиперидина
(3S)-3-[(R)-нафталин-2-ил-(5-фенил-тетразол-2-ил)метил]пиперидина
1-{(S)-нафталин-2-ил[(3S)-пиперидин-3-ил]метил}-1H-бензотриазола
1-{(R)-нафталин-2-ил[(3S)-пиперидин-3-ил]метил}-1H-бензотриазола
2-{(S)-нафталин-2-ил[(3S)-пиперидин-3-ил]метил}-2H-бензотриазола
2-{(R)-нафталин-2-ил[(3S)-пиперидин-3-ил]метил}-2H-бензотриазола
(3S)-3-[(R)-1-бензотиофен-3-ил(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидина
(3R)-3-[(R)-(6-фторнафталин-2-ил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидина
(3R)-3-[(S)-(6-фторнафталин-2-ил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидина
(3S)-3-[(S)-(6-метилнафталин-2-ил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидина
(3S)-3-[(R)-(6-метилнафталин-2-ил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидина
(3S)-3-[(S)-(4-фторнафталин-1-ил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидина
(3S)-3-[(R)-(4-фторнафталин-1-ил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидина
(3S)-3-[(R)-нафталин-2-ил(4H-1,2,4-триазол-4-ил)метил]пиперидина
(3S)-3-[(S)-нафталин-2-ил(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пиперидина
(3S)-3-[(R)-нафталин-2-ил(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пиперидина
(3S)-3-[(S)-1-бензотиофен-2-ил(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидина
(3S)-3-[(R)-1-бензотиофен-2-ил(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидина
(3S)-3-[(S)-(3,4-дифторфенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидина
(3S)-3-[(R)-(3,4-дифторфенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидина
(3S)-3-[(S)-(2,3-дихлорфенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидина
(3S)-3-[(R)-(2,3-дихлорфенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидина
(3R)-3-[(R)-(1-фторнафталин-2-ил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидина
(3S)-3-[(S)-(1-фторнафталин-2-ил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидина
(3R)-3-[(S)-(1-фторнафталин-2-ил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидина
(3S)-3-[(R)-(1-фторнафталин-2-ил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидина
(3R)-3-[(R)-(1-фторнафталин-2-ил)(5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидина
(3S)-3-[(S)-(1-фторнафталин-2-ил)(5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидина
(3R)-3-[(S)-(1-фторнафталин-2-ил)(5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидина
(3S)-3-[(R)-(1-фторнафталин-2-ил)(5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидина
(3R)-3-[(R)-(1-фторнафталин-2-ил)(5-фенил-2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидина
(3S)-3-[(S)-(1-фторнафталин-2-ил)(5-фенил-2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидина
(3R)-3-[(S)-(1-фторнафталин-2-ил)(5-фенил-2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидина
(3S)-3-[(R)-(1-фторнафталин-2-ил)(5-фенил-2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидина
(3R)-3-[(R)-(6-фторнафталин-2-ил)(5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидина
(3S)-1-бутил-3-[(S)-нафталин-2-ил(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидина.
6. Фармацевтическая композиция, содержащая рацемическое или энантиомерно обогащенное соединение формулы (I) по п.1 в эффективном количестве для лечения депрессии, тревожности и болевого расстройства.
7. Фармацевтическая композиция, содержащая рацемическое или энантиомерно обогащенное соединение формулы (III) по п.2 в эффективном количестве для лечения депрессии, тревожности и болевого расстройства.
8. Фармацевтическая композиция, содержащая рацемически или энантиомерно обогащенное соединение формулы (XXII) по п.3 в эффективном количестве для лечения депрессии, тревожности и болевого расстройства.
9. Способ лечения депрессии, тревожности и болевого расстройства у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества рацемического или энантиомерно обогащенного соединения формулы (I) по п.1.
10. Способ лечения депрессии, тревожности и болевого расстройства у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества рацемического или энантиомерно обогащенного соединения формулы (III) по п.2.
11. Способ лечения депрессии, тревожности и болевого расстройства у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества рацемического или энантиомерно обогащенного соединения формулы (XXII) по п.3.
Описание изобретения к патенту
Область техники
Настоящее изобретение относится, в целом, к рацемически или энантиомерно обогащенным новым 3- или 4-замещенным пиперидиновым производным и к их фармацевтически полезным солям, фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество рацемически или энантиомерно обогащенных новых 3- или 4-замещенных пиперидиновых производных в качестве ингибиторов обратного захвата нейротрансмиттерных моноаминов для лечения заболеваний центральной нервной системы, к способу лечения заболеваний центральной нервной системы у млекопитающего. Более конкретно, настоящее изобретение относится к рацемически или энантиомерно обогащенным новым 3- или 4-замещенным пиперидиновым производным, имеющим различные азольные остатки и к их фармацевтически полезным солям, применимым для лечения заболеваний центральной нервной системы, таким как депрессия, тревожность и болевое расстройство.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Три биогенных амина, серотонин, норадреналин и дофамин, наиболее тесно связаны с расстройствами ЦНС, такими как депрессия. Большинство антидепрессантов, применяемых в настоящее время, ингибируют обратный захват серотонина и/или норадреналина. Хотя выраженную активность, ингибирующую обратный захват дофамина, связывают с риском нежелательных эффектов центральной стимуляции, многие сообщения указывают, что тройные моноаминные нейротрансмиттеры, т.е. ингибиторы обратного захвата серотонина, норадреналина и дофамина применимы для лечения расстройств ЦНС, таких как депрессия, тревожность, расстройство дефицита внимания с гиперактивностью, ожирение, лекарственная зависимость и расстройства боли. Например, международная патентная заявка WO 2004/072071 раскрывает новые 8-аза-бицикло[3,2,1]октановые производные, применимые в качестве ингибиторов обратного захвата моноаминных нейротрансмиттеров.
3-замещенные пиперидиновые соединения эффективно применяют для лечения различных расстройств центральной нервной системы (ЦНС). Например, Международная патентная заявка WO 02/51837 раскрывает 3-замещенные пиперидиновые производные, которые являются подходящими для лечения тревожности, депрессии, расстройства сна. Продолжаются активные усилия в исследованиях и разработках, направленные на применение 3-замещенных пиперидиновых соединений для лечения расстройств ЦНС.
Сущность изобретения
Объектом настоящего изобретения является обеспечение 3- или 4-замещенных пиперидиновых производных, представленных следующей структурной формулой (I):
или любыми их изомерами или их фармацевтически приемлемыми солями,
где
A выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила, бензотиофенила, пиридила, хинолила и изохинолила, которые могут быть замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, прямой- или разветвленной - цепи C1-4алкила, прямой- или разветвленной - цепи C1-3алкокси, нитро, циано, трифторметила, трифторметокси, метансульфонила, фенилокси, фенила и тиенила;
В представляет собой азол, выбранный из группы, состоящей из имидазола, пиразола, триазола, бензотриазола, тетразола, 5-метилтетразола и 5-фенилтетразола, которые связываются с помощью атома азота, как представлено на следующей структурной формуле (II): и
один из X и Y представляет собой углерод и другой представляет собой N-R, где R представляет собой водород или C1-4алкильную группу.
Более конкретно, настоящие 3- или 4-замещенные пиперидиновые соединения, представленные приведенной выше формулой (I), содержат любой из их изомеров или любую смесь их изомеров, представленных следующими структурными формулами (III) и (IV):
где значения A, B и R определены выше.
Еще более конкретно 3-замещенные пиперидиновые соединения выбраны из группы, представленной следующими структурными формулами (XXII):
где R1, R2, R 3 являются одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, и алкокси с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 3 атомов углерода; B и R имеют указанные значения, или их фармацевтически приемлемые соли.
Другой объект настоящего изобретения обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую эффективное количество рацемических или энантиомерно обогащенных 3- или 4-замещенных пиперидиновых соединений, представленных приведенной выше структурной формулой (I), в частности, соединений, представленных приведенными выше структурными формулами (III) и (IV) для лечения заболеваний центральной нервной системы, такими как депрессия, страх и боль.
Еще один объект настоящего изобретения обеспечивает способ лечения заболеваний центральной нервной системы, таких как депрессия, страх и боль у млегопитающего, который нуждается в таком лечении, путем введения эффективного количества рацемических или энантиомерно обогащенных 3- или 4-замещенных пиперидиновых соединений, представленных приведенной выше структурной формулой (I), в частности, соединений, представленных приведенными выше структурными формулами (III), (IV) и фармацевтически приемлемого носителя.
Описание предпочтительного воплощения изобретения
Согласно настоящему изобретению, соединение, представленное приведенной выше структурной формулой (I) и его фармацевтически приемлемые соли, могут быть получены с помощью методик и процессов, доступных среднему специалисту, например, следуя способам, которые раскрыты на последующих схемах. Эти схемы не должны быть расценены как ограничение объема изобретения. Все заместители, за исключением тех, которые специально оговорены, определены ранее. Реагенты и исходный продукт доступны среднему специалисту.
Согласно настоящему изобретению, соединение, представленное структурной формулой (III) и его фармацевтически приемлемые соли могут быть получены с помощью следующих шагов, исходя из трет-бутил-3-[метокси(метил)карбамоил]пиперидин-1-карбоксилата, представленного следующей общей структурной формулой (V):
Должно быть отмечено, что стереохимия третьего положения пиперидина общей структурной формулы (III) в значительной степени зависит от исходного продукта (V); исходный продукт (V) в виде (S)-энантиомера приводит только к продукту в виде (3S)-энантиомерна и исходный продукт (V) в виде (R)-энантиомера приводит только к продукту в виде (3R)-энантиомера.
Пример способа получения соединения общей формулы (III), в которой R представляет собой водород, будет описан в деталях далее.
Вначале, трет-бутил-3-[метокси(метил)карбамоил]пиперидин-1-карбоксилат взаимодействует с замещенным фенил или нафтилмагнийбромидом, представленым следующими структурными формулами (VI), (VII) или (VIII):
где R1, R2, R 3 является одним или более, одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, прямой или разветвленной цепи алкила, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, прямой или разветвленной цепи алкокси, содержащей от 1 до 3 атомов углерода, нитро, циано, трифторметила, трифторметокси, метансульфонила, фенилокси, фенила и тиенила;
чтобы синтезировать Boc-защищенные аминокетоны структурной формулы (IX).
где A выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила, бензотиофенила, пиридила, хинолила, изохинолила, которые могут быть замещенными одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, прямой или разветвленной цепи алкила, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, прямой или разветвленной цепи алкокси, содержащей от 1 до 3 атомов углерода, нитро, циано, трифторметила, трифторметокси, метансульфонила, фенилокси, фенила и тиенила.
Считатется, что Boc-защищенные аминокетоны, представленные структурной формулой (IX), где A представляет собой бензотиофенил; пиридил; хинолил или изохинолил могут быть получены с помощью аналогичных способов.
Соединение формулы (IX) обрабатывают (R)-2-метил-CBS-оксазаборолидином или (S)-2-метил-CBS-оксазаборолидином, а затем комплексом боран-ТГФ, чтобы синтезировать энантиомерно обогащенные спиртовые соединения, представленные структурной формулой (X).
Соединение формулы (X) взаимодействует с трифенилфосфином, диизопропил азодикарбоксилатом и азольными соединениями, такими как имидазол, пиразол, триазол, тетразол, 5-метилтетразол, 5-фенилтетразол, бензотриазол, представленными структурной формулой (II), чтобы синтезировать Boc-защищенные аминоазольные соединения, представленные структурной формулой (XI)
где A выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила, бензотиофенила, пиридила, хинолила, изохинолила, которые могут быть замещенными одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, прямой или разветвленной цепи алкила, состоящей из от 1 до 4 атомов углерода, прямой или разветвленной цепи алкокси, состоящей из от 1 до 3 атомов углерода, нитро, циано, трифторметила, трифторметокси, метансульфонила, фенилокси, фенила и тиенила;
В выбран из азольной группы, такой как имидазол, пиразол, триазол, бензотриазол, тетразол, 5-метилтетразол и 5-фенилтетразол, которые связываются азотом и представлены следующими структурными формулами (II):
С полученного промежуточного соединения удаляют защиту с помощью метанольного раствора соляной кислоты, что приводит к 3-замещенным пиперидиновым производным, представленным общей формулой (XII).
Соединение формулы (XII) может быть превращено в фармацевтически приемлемые соли (XIII) обработкой кислотой, способной образовывать фармакологически полезную соль.
Указанный процесс в целом представлен далее на реакционной схеме I ниже.
Реакционная Схема I
Условия проведения процесса в деталях, раскрытого на схеме I, следующие. Для превращения соединения (V) в соединение (IX), предпочтительно, чтобы концентрация исходного продукта (V) составляла примерно от 0.005 до 0.1 моль с фенил или нафтилмагнийбромидом, находящемся в интервале примерно от 2.0 до 3.0 эквивалентов. Данную реакцию предпочтительно проводить при температуре от 10 до 30°C. Полученное соединение кетона обрабатывают от 0.5 до 1.0 эквивалентами (R) или (S)-2-метил-CBS-оксазаборолидином при температуре -78°C, с последующим добавлением комплекса боран-ТГФ в количестве от 1.0 до 3.0 эквивалентов, что дает энантиомерно обогащенное спиртовое соединение формулы (X). Полученный спирт обрабатывают трифенилфосфином, диизопропилазодикарбоксилатом и азольными соединениями в количестве, находящемся в интервале от 1.0 до 2.5 эквивалента, предпочтительно при температуре примерно от 0 до 30°C. Для этой реакции могут быть использованы в качестве растворителя эфирный растворитель, такой как диэтиловый эфир и тетрагидрофуран или ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол. Соединение (XI) обрабатывают 6% метанольном раствором соляной кислотой при температуре примерно от -10 до 30°C, с последующей нейтрализацией, чтобы получить соединение формулы (XII).
На реакционной Схеме I, HX представляет собой кислоту, способную образовать фармакологически пригодную соль с основным атомом азота. Конкретные примеры безводной кислоты, используемой для получения соединения (XIII) из соединения (XII), включают соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту, уксусную кислоту, бензойную кислоту, угольную кислоту, лимонную кислоту, малоновую кислоту, салициловую кислоту, яблочную кислоту, фумаровую кислоту, оксалиновую кислоту, сукциновую кислоту, винную кислоту, молочную кислоту, глюконовую кислоту, аскорбиновую кислоту, малеиновую кислоту, аспарагиновую кислоту, камфоросульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, гидроксиметансульфоновую кислоту и гидроксиэтансульфоновую кислоту и тому подобное. Дополнительные кислоты могут быть найдены в "Pharmaceutical Salts " J. Pharm. Sci., 1977; 66 (1): 1-19. Данное превращение осуществляют в реакционной среде, которая представлена простым эфиром, таким как тетрагидрофуран, спиртовым растворителем, таким как метанол, сложноэфирным растворителем, таким как этилацетат, галогенированным углеводородом, и их смесью. Эфирный растворитель рекомендован как дополнительный растворитель, включая этиловый эфир, пропиловый эфир, изопропиловый эфир, бутиловый эфир, изобутиловый эфир. Концентрация соединения (XII) находится в области примерно от 0.01 до 5 молей.
Способ получения соединения общей формулы (III), в которой R не является водородом, будет описан в деталях ниже.
Вначале, полученные аминовые соединения (XII) взаимодействуют с триэтиламином и подходящим алкилагалоидом в дихлорметане при 0°C, что приводит к алкилированному аминовому соединению, представленному общей формулой (III), в которой R не является водородом.
Соединение формулы (III), в котором R не является водородом, может быть превращено в фармацевтически приемлемые соли (XIV), как раскрыто выше.
Указанный процесс суммирован на схеме II ниже в целом, как представлено далее.
Реакционная Схема II
Реакционные условия процесса, представленного на схеме II, в деталях являются следующими. Для превращения соединения (XII) в соединение (III), концентрация исходного продукта (XII) составляет примерно от 0.005 до 0.1 моль с триэтиламином, взятым в количестве от примерно 2.0 до 3.0 эквивалентов и алкилагалоидом от примерно от 1.5 до 3 эквивалентов. Указанную реакцию предпочтительно проводить при температуре от 0 до 30°C. Для указанного алкилирования могут быть использованы эфирный растворитель, такой как диэтиловый эфир и тетрагидрофуран, галогенированный углеводород, такой как дихлорметан и хлороформ, спиртовый растворитель, такой как метанол, этанол и пропанол, или их смесь.
На реакционной Схеме II, HX представляет собой кислоту, способную формировать фармакологически применимую соль с основным атомом азота, как описано выше.
В соответствии с настоящим изобретением соединение, представленное структурной формулой (IV) и его фармацевтически приемлемые соли, могут быть получены с помощью следующих шагов, исходя из трет-бутил-4-[метокси(метил)карбамоил]пиперидин-1-карбоксилата, представленного следующей общей структурной формулой (XV):
Пример способа получения соединения формулы (IV), в котором R не является водородом, описан в деталях ниже.
Вначале, трет-бутил-4-[метокси(метил)карбамоил]пиперидин-1-карбоксилат взаимодействует с замещенным фенил или нафтилмагнийбромидом, представленными следующими структурными формулами (VI), (VII) или (VIII):
где
R1, R 2 или R3 является одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей водорода, галогена, прямой- или разветвленной - цепи алкила, состоящего из от 1 до 4 атомов углерода, прямой или разветвленной цепи алкокси, состоящей из от 1 до 3 атомов углерода, нитро, циано, трифторметила, трифторметокси, метансульфонила, фенилокси, фенила и тиенила;
чтобы синтезировать Boc-защищенные аминокетоновые соединения, представленные структурной формулой (XVI).
где
A выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила, бензотиофенила, пиридила, хинолила и изохинолила, которые могут быть замещенными одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, прямой или разветвленной цепи алкила, состоящей из от 1 до 4 атомов углерода, прямой или разветвленной цепи алкокси, состоящей из от 1 до 3 атомов углерода, нитро, циано, трифторметила, трифторметокси, метансульфонила, фенилокси, фенила и тиенила.
Считается, что Boc-защищенные аминокетонные соединения, представленные структурной формулой (IX), где A представляет собой бензотиофенил, пиридил, хинолил или изохинолил могут быть получены аналогичным путем.
Соединение формулы (XVI) обрабатывают (R)-2-метил-CBS-оксазаборолидином или (S)-2-метил-CBS-оксазаборолидином, с последующей обработкой комплексом боран-ТГФ, чтобы синтезировать энантиомерно обогащенные спиртовые соединения, представленные структурной формулой (XVII).
Соединение формулы (XVII) взаимодействует с трифенилфосфином, диизопропил азодикарбоксилатом и азольными соединениями, таким как имидазол, пиразол, триазол, тетразол, 5-метилтетразол, 5-фенилтетразол, бензотриазол, представленными структурной формулой (II), чтобы синтезировать Boc-защищенные аминоазольные соединения, представленные структурной формулой (XVIII)
где
A выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила, бензотиофенила, пиридила, хинолила и изохинолила, которые могут быть замещенными одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, прямой или разветвленной цепи алкила, состоящей из от 1 до 4 атомов углерода, прямой или разветвленной цепи алкокси, состоящей из от 1 до 3 атомов углерода, нитро, циано, трифторметила, трифторметокси, метансульфонила, фенилокси, фенила и тиенила;
В выбран из азольной группы, такой как имидазол, пиразол, триазол, бензотриазол, тетразол, 5-метилтетразол или 5-фенилтетразол, которые связываются атомом азота и представлены следующими структурными формулами (II):
С указанного промежуточного соединения удаляют защиту с помощью метанольного раствора соляной кислоты, что приводит к 4-замещенным пиперидиновым производным, представленным общей формулой (XIX).
Энантиомерную смесь (XIX) растворяют в небольшом количестве изопропилового спирта и разделяют с помощью хиральной препаративной жидкостной хроматографии. Разделение осуществляют, используя CHIRALPACK OD-H колонку (производство Daicel Chemical Industries, Ltd.), также как Prep-LC колонку, при температуре колонки 25°C, со смесью н-гексан / изопропиловый спирт, включая 0.1% триэтиламина (90:10), в качестве элюента, чтобы получить чистые энантиомеры.
Энантиомерно чистое соединение формулы (XIX) может быть превращено в фармацевтически приемлемые соли (XX), как описано выше.
Указанный процесс суммирован, как представлено далее, на реакционной Схеме III, ниже.
Реакционная Схема III
В деталях условия реакции, раскрытые на реакционной Схеме III, являются следующими. Для превращения соединения (XV) в соединение (XVI), предпочтительно, чтобы концентрация исходного продукта (XV) составляла примерно от 0.005 до 0.1 моль с фенил или нафтилмагнийбромидом в количестве от примерно 2.0 до 3.0 эквивалентов. Указанную реакцию предпочтительно проводить при температуре от 10 до 30°C. Полученное соединение кетона обрабатывают от 0.5 до 1.0 эквивалентами (R) или (S)-2-метил-CBS-оксазаборолидина при температуре -78°C, с последующим добавлением комплекса боран-ТГФ в количестве от 1.0 до 3.0 эквивалентов, что дает энантиомерно обогащенное спиртовое соединение формулы (XVII). Полученное спиртовое соединение обрабатывают трифенилфосфином, диизопропилазодикарбоксилатом и азольными соединениями в количестве интервала от 1.0 до 2.5 эквивалентов, предпочтительно при температуре от около 0 до 30°C. Для этой реакции могут быть использованы эфирный растворитель, такой как диэтиловый эфир и тетрагидрофуран или ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол. Соединение (XVIII) обрабатывают метанольным раствором 6% соляной кислоты при температуре от около -10 до 30°C, с последующей нейтрализацией, чтобы получить соединение формулы (XIX).
На реакционной Схеме III, HX представляет собой кислоту, способную формировать фармакологически полезную соль с основным атомом азота, как описано выше.
Способ получения соединения общей формулы (IV), в котором R не является водородом, описано в деталях ниже.
Вначале, полученное аминовое соединение (XIX) взаимодействует с триэтиламином и пригодным алкилагалоидом в дихлорметане при 0°C, чтобы получить алкилированное аминовое соединение, представленное общей формулой (IV), в котором R не являтся водородом.
Соединение формулы (IV), в котором R не является водородом, может быть превращено в фармацевтически приемлемые соли (XXI), как описано выше.
Указанный процесс суммирован, как представлено далее, на реакционной Схеме IV, ниже.
Реакционная Схема IV
В деталях условия реакции, раскрытой на реакционной Схеме IV, являются следующими. Для превращения соединения (XIX) в соединение (IV), концентрация исходного продукта (XIX) составляет примерно от 0.005 до 0.1 моль с триэтиламином от примерно 2.0 до 3.0 эквивалентов и алкилагалоида от примерно 1.5 до 3 эквивалентов. Указанную реакцию предпочтительно проводят при температуре от 0 до 30°C. Для указанного алкилирования могут быть использованы эфирный растворитель, такой как диэтиловый эфир и тетрагидрофуран, галогенированный углеводород, такой как дихлорметан и хлороформ, спиртовой растворитель, такой как метанол, этанол и пропанол, или их смесь.
На реакционной Схеме IV, HX представляет собой кислоту, способную к образованию фармакологически полезной соли с основным атомом азота, как описано выше.
Конкретные примеры соединений (I), (III) и (IV) со Схем I, II, III и IV включают следующие соединения:
(3R)-3-[(R)-нафталин-2-ил(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
(3S)-3-[(S)-нафталин-2-ил(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
(3R)-3-[(S)-нафталин-2-ил(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
(3S)-3-[(R)-нафталин-2-ил(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
(3R)-3-[(R)-нафталин-2-ил(1H-тетразол-1-ил)метил]пиперидин
(3S)-3-[(S)-нафталин-2-ил(1H-тетразол-1-ил)метил]пиперидин
(3R)-3-[(S)-нафталин-2-ил(1H-тетразол-1-ил)метил]пиперидин
(3S)-3-[(R)-нафталин-2-ил(1H-тетразол-1-ил)метил]пиперидин
(3S)-3-[(R)-(5-метил-2H-тетразол-2-ил)(нафталин-2-ил)метил]пиперидин
(3S)-3-[(S)-(5-метил-2H-тетразол-2-ил)(нафталин-2-ил)метил]пиперидин
(3R)-3-[(S)-(5-метил-2H-тетразол-2-ил)(нафталин-2-ил)метил]пиперидин
(3R)-3-[(R)-(5-метил-2H-тетразол-2-ил)(нафталин-2-ил)метил]пиперидин
(3R)-3-[(R)-нафталин-2-ил(2H-1,2,3-триазол-2-ил)метил]пиперидин
(3S)-3-[(S)-нафталин-2-ил(2H-1,2,3-триазол-2-ил)метил]пиперидин
(3R)-3-[(R)-(3,4-дихлорфенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
(3S)-3-[(S)-(3,4-дихлорфенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
(3R)-3-[(R)-(4-хлорфенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
(3S)-3-[(S)-(4-хлорфенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
(3R)-3-[(S)-(4-хлорфенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
(3S)-3-[(R)-(4-хлорфенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
(3R)-3-[(R)-нафталин-1-ил(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
(3S)-3-[(S)-нафталин-1-ил(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
(3R)-3-[(R)-(4-изопропилфенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
(3S)-3-[(S)-(4-изопропилфенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
(3R)-3-[(S)-(4-изопропилфенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
(3S)-3-[(R)-(4-изопропилфенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
(3S)-3-[(S)-(3,4-диметоксифенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
(3S)-3-[(R)-(3,4-диметоксифенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
(3S)-3-[(S)-(3,4-диметоксифенил)(1H-тетразол-1-ил)метил]пиперидин
(3S)-3-[(R)-(3,4-диметоксифенил)(1H-тетразол-1-ил)метил]пиперидин
(3S)-3-[(S)-фенил(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
(3S)-3-[(R)-фенил(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
(3S)-3-{(S)-2H-тетразол-2-ил[4-(трифторметил)фенил]метил}пиперидин
(3S)-3-{(R)-2H-тетразол-2-ил[4-(трифторметил)фенил]метил}пиперидин
(3S)-3-[(S)-(6-метоксинафталин-2-ил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
(3S)-3-[(R)-(6-метоксинафталин-2-ил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
(3S)-3-[(S)-(4-метилфенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
(3S)-3-[(R)-(4-метилфенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
(3S)-3-[(S)-(3-хлорфенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
(3S)-3-[(R)-(3-хлорфенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
(3S)-3-[(S)-(2,4-дифторфенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
(3S)-3-[(R)-(2,4-дифторфенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
(3S)-3-[(S)-(4-метоксифенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
(3S)-3-[(R)-(4-метоксифенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
(3S)-3-[(S)-(4-метоксифенил)(1H-тетразол-1-ил)метил]пиперидин
(3S)-3-[(R)-(4-метоксифенил)(1H-тетразол-1-ил)метил]пиперидин
(3S)-3-[(S)-(4-феноксифенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
(3S)-3-[(R)-(4-феноксифенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
(3S)-3-[(S)-(4-феноксифенил)(1Н-тетразол-1-ил)метил]пиперидин
(3S)-3-[(R)-(4-феноксифенил)(1H-тетразол-1-ил)метил]пиперидин
(3S)-3-[(S)-(4-фторфенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
(3S)-3-[(R)-(4-фторфенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
(3S)-3-[(S)-бифенил-4-ил(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
(3S)-3-[(R)-бифенил-4-ил(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
(3S)-3-{(S)-2H-тетразол-2-ил[3-(трифторметил)фенил]метил}пиперидин
(3S)-3-{(R)-2H-тетразол-2-ил[3-(трифторметил)фенил]метил}пиперидин
(3S)-3-[(S)-(4-пропилфенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
(3S)-3-[(R)-(4-пропилфенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
(3S)-3-[(S)-(4-метилнафталин-1-ил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
(3S)-3-[(R)-(4-метилнафталин-1-ил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
(3S)-3-[(S)-(3-метилфенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
(3S)-3-[(R)-(3-метилфенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
(3S)-3-[(S)-(3-метоксифенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
(3S)-3-[(R)-(3-метоксифенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
(3S)-3-[(S)-1-бензотиофен-5-ил(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
(3S)-3-[(R)-1-бензотиофен-5-ил(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
(3R)-3-[(R)-(6-хлорнафталин-2-ил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
(3S)-3-[(S)-(6-хлорнафталин-2-ил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
(3R)-3-[(S)-(6-хлорнафталин-2-ил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
(3S)-3-[(R)-(6-хлорнафталин-2-ил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
(3S)-3-[(S)-(6-фторнафталин-2-ил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
(3S)-3-[(R)-(6-фторнафталин-2-ил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
(3S)-1-этил-3-[(S)-нафталин-2-ил(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
(3R)-3-[(R)-нафталин-2-ил(5-фенил-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
(3S)-3-[(S)-нафталин-2-ил(5-фенил-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
(3R)-3-[(S)-нафталин-2-ил(5-фенил-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
(3S)-3-[(R)-нафталин-2-ил(5-фенил-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
1-{(S)-нафталин-2-ил[(3S)-пиперидин-3-ил]метил}-1H-бензотриазол
1-{(R)-нафталин-2-ил[(3S)-пиперидин-3-ил]метил}-1H-бензотриазол
2-{(S)-нафталин-2-ил[(3S)-пиперидин-3-ил]метил}-2H-бензотриазол
2-{(R)-нафталин-2-ил[(3S)-пиперидин-3-ил]метил}-2H-бензотриазол
(3S)-3-[(R)-1-бензотиофен-3-ил(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
(3R)-3-[(R)-(6-фторнафталин-2-ил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
(3R)-3-[(S)-(6-фторнафталин-2-ил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
(3S)-3-[(S)-(6-метилнафталин-2-ил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
(3S)-3-[(R)-(6-метилнафталин-2-ил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
(3S)-3-[(S)-(4-фторнафталин-1-ил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
(3S)-3-[(R)-(4-фторнафталин-1-ил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
(3S)-3-[(R)-нафталин-2-ил(4H-1,2,4-триазол-4-ил)метил]пиперидин
(3S)-3-[(S)-нафталин-2-ил(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пиперидин
(3S)-3-[(R)-нафталин-2-ил(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пиперидин
(3S)-3-[(R)-нафталин-2-ил(1H-пиразол-1-ил)метил]пиперидин
(3S)-3-[(S)-1-бензотиофен-2-ил(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
(3S)-3-[(R)-1-бензотиофен-2-ил(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
(3S)-3-[(S)-(3,4-дифторфенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
(3S)-3-[(R)-(3,4-дифторфенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
(3S)-3-[(S)-(2,3-дихлорфенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
(3S)-3-[(R)-(2,3-дихлорфенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
(3R)-3-[(R)-(1-фторнафталин-2-ил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
(3S)-3-[(S)-(1-фторнафталин-2-ил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
(3R)-3-[(S)-(1-фторнафталин-2-ил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
(3S)-3-[(R)-(1-фторнафталин-2-ил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
(3R)-3-[(R)-(1-фторнафталин-2-ил)(5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
(3S)-3-[(S)-(1-фторнафталин-2-ил)(5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
(3R)-3-[(S)-(1-фторнафталин-2-ил)(5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
(3S)-3-[(R)-(1-фторнафталин-2-ил)(5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
(3R)-3-[(R)-(1-фторнафталин-2-ил)(5-фенил-2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
(3S)-3-[(S)-(1-фторнафталин-2-ил)(5-фенил-2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
(3R)-3-[(S)-(1-фторнафталин-2-ил)(5-фенил-2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
(3S)-3-[(R)-(1-фторнафталин-2-ил)(5-фенил-2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
(3R)-3-[(R)-(6-фторнафталин-2-ил)(5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
(3S)-1-бутил-3-[(S)-нафталин-2-ил(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
4-[(S)-нафталин-2-ил(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
4-[(R)-нафталин-2-ил(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
4-[(S)-нафталин-2-ил(1H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
4-[(R)-нафталин-2-ил(1H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
4-[(S)-(4-метилфенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
4-[(R)-(4-метилфенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
4-[(S)-(4-метилфенил)(1H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
4-[(R)-(4-метилфенил)(1H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
4-[(S)-нафталин-2-ил(2H-1,2,3-триазол-2-ил)метил]пиперидин
4-[(R)-нафталин-2-ил(2H-1,2,3-триазол-2-ил)метил]пиперидин
4-[(S)-нафталин-2-ил(1H-1,2,3-триазол-2-ил)метил]пиперидин
4-[(R)-нафталин-2-ил(1H-1,2,3-триазол-2-ил)метил]пиперидин
4-[(S)-(3,4-дихлорфенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
[4-[(R)-(3,4-дихлорфенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
Лучшее понимание настоящего изобретения может быть достигнуто с учетом следующих примеров, которые изложены для иллюстрации, но не ограничивают данное изобретение.
Пример 1
(3R)-3-[(R)-нафталин-2-ил(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
Смесь 2-бромнафталина (4.59 ммоль) и магния (5.508 ммоль) энергично перемешивают в безводном ТГФ (10 мл) в атмосфере азота 1 час, чтобы приготовить раствор нафталин-2-илмагнийбромида. К полученному раствору медленно добавляют трет-бутил-(3R)-3-[метокси(метил)карбамоил]пиперидин-1-карбоксилат (1.836 ммоль) при 0°C. Через 10 минут, реакционную смесь медленно нагревают до комнатной температуры и перемешивают 2 часа. Полученный раствор затем гасят водным раствором NH 4Cl (10 мл) и добавляют этилацетат (15 мл). Органический слой отделяют от водного слоя, промывают рассолом. Объединенный органический слой сушат над безводным MgSO4 и концентрируют в вакууме.
Сырой продукт растворяют в безводном ТГФ. К полученному раствору медленно добавляют (S)-2-метил-CBS-оксазаборолидин (1.0 М в толуоле, 0.5 эквив) при -78°C. Через 5 минут, медленно добавляют комплекс боран-ТГФ (3 эквив.). Реакционную смесь затем перемещают в морозильную камеру и оставляют на ночь. Хиральная LC показала соотношение S к R изомеру равное 9:1. Смесь охлаждают до 0°C и по каплям добавляют воду, чтобы загасить реакцию. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают 5% водным раствором NaOH, водой, рассолом, и сушат над MgSO4 . После концентрирования, сырой продукт очищают колоночной флеш-хроматографией с градиентом 4-35% этилацетата в гексане, чтобы получить (R)-трет-бутил-3-((S)-гидрокси(нафтил)метил)пиперидин-1-карбоксилат.
К перемешиваемому раствору трифенилфосфина (2.754 ммоль) и 1H-тетразола (2.754 ммоль) в ТГФ (6 мл) добавляют ранее полученный продукт (1.836 ммоль) в ТГФ (2 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают 15 минут, с последующим прибавлением по каплям диизопропилазодикарбоксилата (3.672 ммоль) при 0°C. Раствор затем перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре. Когда реакция завершена, сырую смесь очищают хроматографией на силикагеле (этилацетат : гексан = 1:6).
Конечный продукт растворяют в 6% растворе HCl-MeOH и дают перемешаться в течение 6 часов. Растворитель удаляют при пониженном давлении и подщелачивают 1N водным раствором NaOH, чтобы получить (3R)-3-[(R)-нафталин-2-ил(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин.
1H-ЯМР (CDCl3 200 МГц), 8.5 (с, 1H), 8.0 (с, 1H), 7.8 (м, 4H), 7.5 (м, 2H), 6.0 (д, 1H), 3.0 (ушир., 2H), 2.5 (ушир., 3H), 1.5 (ушир., 3H), 1.2 (м, 2H)
Пример 2
(3S)-3-[(S)-нафталин-2-ил(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
Процесс получения приведенный в Примере 1, протекал с использованием в качестве реагента трет-бутил-(3S)-3-[метокси(метил)карбамоил]пиперидин-1-карбоксилата вместо трет-бутил-(3R)-3-[метокси(метил)карбамоил]пиперидин-1-карбоксилата. В качестве восстановителя, (R)-2-метил-CBS-оксазаборолидин используют вместо (S)-2-метил-CBS-оксазаборолидина, что дает (3S)-3-[(S)-нафталин-2-ил(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин.
1H-ЯМР (CDCl3, 200 МГц), 8.5 (с, 1H), 8.0 (с, 1H), 7.8 (м, 3H), 7.7 (м, 1H), 7.5 (м, 2H), 6.0 (д, 1Н), 3.0 (ушир., 2H), 2.5 (ушир., 3H), 1.5 (ушир., 3H), 1.2 (м, 2H)
Пример 3
(3R)-3-[(S)-нафталин-2-ил(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
Процесс получения, приведенный в Примере 1, протекал с использованием (R)-2-метил-CBS-оксазаборолидина в качестве восстановителя, вместо (S)-2-метил-CBS-оксазаборолидина, что дает (3R)-3-[(S)-нафталин-2-ил(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин гидрохлорид.
1H-ЯМР (DMSO, 200 МГц), 9.1 (ушир., 1H), 8.2 (с, 1H), 8.0 (м, 3H), 7.7 (д, 1H), 7.6 (м, 2H), 6.2 (д, 1H), 2.8 (ушир., 2H), 2.5 (ушир., 3H), 1.6 (ушир., 2H), 1.3 (ушир., 3H)
Пример 4
(3S)-3-[(R)-нафталин-2-ил(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
Процесс получения, приведенный в Примере 1, протекал с использованием в качестве реагента трет-бутил-(3S)-3-[метокси(метил)карбамоил]пиперидин-1-карбоксилата, вместо трет-бутил-(3R)-3-[метокси(метил)карбамоил]пиперидин-1-карбоксилата, что дает (3S)-3-[(R)-нафталин-2-ил(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин гидрохлорид.
1H-ЯМР (DMSO, 200 МГц), 9.1 (ушир., 1H), 8.2 (с, 1H), 8.0 (м, 3H), 7.7 (д, 1H), 7.6 (м, 2H), 6.2 (д, 1H), 2.8 (ушир., 2H), 2.5 (ушир., 3H), 1.6 (ушир., 2H), 1.3 (ушир., 3H)
Пример 5
(3R)-3-[(R)-нафталин-2-ил(1H-тетразол-1-ил)метил]пиперидин
Методика получения, приведенная в Примере 1, дает (3R)-3-[(R)-нафталин-2-ил(1H-тетразол-1-ил)метил]пиперидин.
1H-ЯМР (CDCl3, 200 МГц), 9.0 (с, 1H), 7.8 (м, 4H), 7.5 (м, 3H), 5.8 (д, 1H), 4.8 (ушир., 1H), 3.0 (ушир., 4H), 2.5 (ушир., 1H), 1.6 (ушир., 3H)
Пример 6
(3S)-3-[(S)-нафталин-2-ил(1H-тетразол-1-ил)метил]пиперидин
Методика получения, приведенная в Примере 2, дает (3S)-3-[(S)-нафталин-2-ил(1H-тетразол-1-ил)метил]пиперидин.
1H-ЯМР (CDCl3, 200 МГц), 9.0 (с, 1H), 7.8 (м, 4H), 7.5 (м, 3H), 5.8 (д, 1H), 4.8 (ушир., 1H), 3.0 (ушир., 4H), 2.5 (ушир., 1H), 1.6 (ушир., 3H)
Пример 7
(3R)-3-[(S)-нафталин-2-ил(1H-тетразол-1-ил)метил]пиперидин
Методика получения, приведенная в Примере 3, дает (3R)-3-[(S)-нафталин-2-ил(1H-тетразол-1-ил)метил]пиперидин гидрохлорид.
1H-ЯМР (DMSO, 200 МГц), 9.8 (с, 1H), 8.0 (м, 4H), 7.6 (м, 3H), 6.0 (д, 1H), 2.8 (ушир., 2H), 2.5 (ушир., 2H), 2.3 (м, 1H), 1.6 (ушир., 2H), 1.3 (ушир., 3H)
Пример 8
(3S)-3-[(R)-нафталин-2-ил(1H-тетразол-1-ил)метил]пиперидин
Методика получения, приведенная в Примере 4, дает (3S)-3-[(R)-нафталин-2-ил(1H-тетразол-1-ил)метил]пиперидин гидрохлорид.
1H-ЯМР (DMSO, 200 МГц), 9.8 (с, 1H), 8.0 (м, 4H), 7.6 (м, 3H), 6.0 (д, 1H), 2.8 (ушир., 2H), 2.5 (ушир., 2H), 2.3 (м, 1H), 1.6 (ушир., 2H), 1.3 (ушир., 3H)
Пример 9
(3S)-3-[(R)-(5-метил-2H-тетразол-2-ил)(нафталин-2-ил)метил]пиперидин
Методику получения, приведенную в Примере 1, осуществляют с использованием в качестве реагента 5-метил-1H-тетразола, вместо 1H-тетразола. Также, в качестве реагента, трет-бутил-(3S)-3-[метокси(метил)карбамоил]пиперидин-1-карбоксилат используют вместо трет-бутил-(3R)-3-[метокси(метил)карбамоил]пиперидин-1-карбоксилата, что дает (3S)-3-[(R)-(5-метил-2H-тетразол-2-ил)(нафталин-2-ил)метил]пиперидин.
1H-ЯМР (CDCl3, 200 МГц), 8.0 (м, 1H), 7.8 (ушир., 3H), 7.7 (м, 1H), 7.5 (м, 2H), 5.8 (д, 1H), 2.9 (ушир., 2H), 2.8 (ушир., 2H), 2.5 (д, 3H), 2.4 (м, 1H), 1.7 (ушир., 1H), 1.5 (ушир., 2H), 1.2 (ушир., 2Н)
Пример 10
(3S)-3-[(S)-(5-метил-2H-тетразол-2-ил)(нафталин-2-ил)метил]пиперидин
Методику получения, приведенную в Примере 1, осуществляют с использованием в качестве реагента трет-бутил-(3S)-3-[метокси(метил)карбамоил]пиперидин-1-карбоксилата вместо трет-бутил-(3R)-3-[метокси(метил)карбамоил]пиперидин-1-карбоксилата. В качестве восстановителя, (R)-2-метил-CBS-оксазаборолидин используют вместо (S)-2-метил-CBS-оксазаборолидина. 5-Метил-1H-тетразол используют в качестве реагента, вместо 1H-тетразола, что дает (3S)-3-[(S)-(5-метил-2H-тетразол-2-ил)(нафталин-2-ил)метил]пиперидин.
1H-ЯМР (CDCl3, 200 МГц), 7.9 (ушир., 4H), 7.7 (м, 1H), 7.5 (м, 2H), 5.8 (д, 1H)
Пример 11
(3R)-3-[(S)-(5-метил-2H-тетразол-2-ил)(нафталин-2-ил)метил]пиперидин
Методику получения, приведенную в Примере 1, осуществляют с использованием в качестве реагента 5-метил-1H-тетразола, вместо 1H-тетразола. В качестве восстановителя, (R)-2-метил-CBS-оксазаборолидин используют вместо (S)-2-метил-CBS-оксазаборолидина, что дает (3R)-3-[(S)-(5-метил-2H-тетразол-2-ил)(нафталин-2-ил)метил]пиперидин.
1H-ЯМР (CDCl3, 200 МГц), 8.0 (с, 1H), 7.8 (ушир., 3H), 7.7 (д, 1H), 7.5 (м, 2H), 5.8 (д, 1H), 2.9 (ушир., 2H), 2.6 (ушир., 2H), 2.5 (д, 3H), 2.4 (м, 1H), 1.5 (м, 3H), 1.2 (м, 2H)
Пример 12
(3R)-3-[(R)-(5-метил-2H-тетразол-2-ил)(нафталин-2-ил)метил]пиперидин
Методику получения, приведенную в Примере 1, осуществляют с использованием в качестве реагента 5-метил-1H-тетразола, вместо 1H-тетразола, дает (3R)-3-[(R)-(5-метил-2H-тетразол-2-ил)(нафталин-2-ил)метил]пиперидин.
1H-ЯМР (CDCl3, 200 МГц), 7.9 (м, 5H), 7.7 (д, 1H), 7.5 (м, 2H), 5.8 (д, 1H), 3.0 (м, 3H), 2.6 (м, 1H), 2.5 (с, 3H), 2.4 (м, 1H), 1.5 (ушир., 5H)
Пример 13
(3R)-3-[(R)-нафталин-2-ил(2H-1,2,3-триазол-2-ил)метил]пиперидин
Методику получения, приведенную в Примере 1, осуществляют с использованием в качестве реагента 1H-[1,2,3]-триазола, вместо 1H-тетразола, дает (3R)-3-[(R)-нафталин-2-ил(2H-1,2,3-триазол-2-ил)метил]пиперидин.
1H-ЯМР (CDCl3, 200 МГц), 8.0 (с, 1H), 7.8 (д, 3H), 7.7 (д, 1H), 7.6 (с, 1H), 7.5 (м, 2H), 5.6 (д, 1H), 3.0 (м, 2H), 2.5 (м, 3H), 1.5 (ушир., 3H), 1.2 (м, 2H)
Пример 14
(3S)-3-[(S)-нафталин-2-ил(2H-1,2,3-триазол-2-ил)метил]пиперидин
Методику получения, приведенную в Примере 1, осуществляют с использованием в качестве реагента трет-бутил-(3S)-3-[метокси(метил)карбамоил]пиперидин-1-карбоксилата вместо трет-бутил-(3R)-3-[метокси(метил)карбамоил]пиперидин-1-карбоксилата. В качестве восстановителя, (R)-2-метил-CBS-оксазаборолидин используют вместо (S)-2-метил-CBS-оксазаборолидина. 1H-[1,2,3]-триазол используют в качестве реагента, вместо 1H-тетразола, что дает (3S)-3-[(S)-нафталин-2-ил(2H-1,2,3-триазол-2-ил)метил]пиперидин.
1H-ЯМР (CDCl3, 200 МГц), 8.0 (с, 1H), 7.8 (д, 3H), 7.7 (д, 1H), 7.6 (с, 1H), 7.5 (м, 2H), 5.6 (д, 1H), 3.0 (м, 2H), 2.5 (м, 3H), 1.5 (ушир., 3H), 1.2 (м, 2H)
Пример 15
(3R)-3-[(R)-(3,4-дихлорфенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
Методику получения, приведенную в Примере 1, осуществляют с использованием в качестве реагента 4-бром-1,2-дихлорбензола, вместо 2-бромнафталина,что дает (3R)-3-[(R)-(3,4-дихлорфенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин.
1H-ЯМР (CDCl3, 200 МГц), 8.5 (с, 1H), 7.6 (с, 1H), 7.4 (м, 2H), 5.8 (д, 1H), 3.0 (ушир., 1H), 2.6 (ушир., 3H), 2.3 (ушир., 1H), 1.6 (ушир., 3H), 1.2 (м, 2H)
Пример 16
(3S)-3-[(S)-(3,4-дихлорфенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
Методику получения, приведенную в Примере 2, осуществляют с использованием в качестве реагента 4-бром-1,2-дихлорбензола, вместо 2-бромнафталина, что дает (3S)-3-[(S)-(3,4-дихлорфенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин.
1H-ЯМР (CDCl3, 200 МГц), 8.5 (с, 1H), 7.6 (с, 1H), 7.4 (м, 2H), 5.8 (д, 1H), 3.0 (ушир., 1H), 2.6 (ушир., 3H), 2.3 (ушир., 1H), 1.6 (ушир., 3H), 1.2 (м, 2H)
Пример 17
(3R)-3-[(R)-(4-хлорфенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
Методику получения, приведенную в Примере 1, осуществляют с использованием в качестве реагента 1-бром-4-хлорбензола, вместо 2-бромнафталина, что дает (3R)-3-[(R)-(4-хлорфенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин.
1H-ЯМР (CDCl3, 500 МГц), 8.5 (с, 1H), 7.6 (м, 2H), 7.4 (м, 2H), 5.8 (д, 1H), 3.0 (ушир., 1H), 2.8 (ушир., 2H), 2.7 (ушир., 1H), 2.4 (ушир., 1H), 1.7 (ушир., 1H), 1.6 (ушир., 1H), 1.5 (ушир., 1H), 1.4 (ушир., 1H), 1.2 (м, 1H)
Пример 18
(3S)-3-[(S)-(4-хлорфенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
Методику получения, приведенную в Примере 2, осуществляют с использованием в качестве реагента 1-бром-4-хлорбензола, вместо 2-бромнафталина, что дает (3S)-3-[(S)-(4-хлорфенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин.
1H-ЯМР (CDCl3, 500 МГц), 8.5 (с, 1H), 7.6 (м, 2H), 7.4 (м, 2H), 5.8 (д, 1H), 3.0 (ушир., 1H), 2.8 (ушир., 2H), 2.7 (ушир., 1H), 2.4 (ушир., 1H), 1.7 (ушир., 1H), 1.6 (ушир., 1H), 1.5 (ушир., 1H), 1.4 (ушир., 1H), 1.2 (м, 1H)
Пример 19
Методику получения, приведенную в Примере 3, осуществляют с использованием в качестве реагента 1-бром-4-хлорбензола, вместо 2-бромнафталина, что дает (3R)-3-[(S)-(4-хлорфенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин.
1H-ЯМР (CDCl3, 500 МГц), 8.5 (с, 1H), 7.6 (м, 2H), 7.4 (м, 2H), 5.8 (д, 1H), 3.0 (ушир., 1H), 2.8 (ушир., 2H), 2.7 (ушир., 1H), 2.4 (ушир., 1H), 1.7 (ушир., 1H), 1.6 (ушир., 1H), 1.5 (ушир., 1H), 1.4 (ушир., 1H), 1.2 (м, 1H)
Пример 20
(3S)-3-[(R)-(4-хлорфенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
Методику получения, приведенную в Примере 4, осуществляют с использованием в качестве реагента 1-бром-4-хлорбензола, вместо 2-бромнафталина, что дает (3S)-3-[(R)-(4-хлорфенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин.
1H-ЯМР (CDCl3, 500 МГц), 8.5 (с, 1H), 7.6 (м, 2H), 7.4 (м, 2H), 5.8 (д, 1H), 3.0 (ушир., 1H), 2.8 (ушир., 2H), 2.7 (ушир., 1H), 2.4 (ушир., 1H), 1.7 (ушир., 1H), 1.6 (ушир., 1H), 1.5 (ушир., 1H), 1.4 (ушир., 1H), 1.2 (м, 1H)
Пример 21
(3R)-3-[(R)-нафталин-1-ил(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
Методику получения, приведенную в Примере 1, осуществляют с использованием в качестве реагента 1-бромнафталина в качестве реагента, вместо 2-бромнафталина, что дает (3R)-3-[(R)-нафталин-1-ил(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин.
[384] 1H-ЯМР (CDCl3, 200 МГц), 8.5 (с, 1H), 8.4 (д, 1H), 8.0 (д, 1H), 7.9 (м, 2H), 7.6 (м, 3H), 6.8 (д, 1H), 3.2 (ушир., 3H), 2.6 (ушир., 2H), 1.6 (ушир., 3H), 1.2 (ушир., 2H)
Пример 22
(3S)-3-[(S)-нафталин-1-ил(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
Методику получения, приведенную в Примере 2, осуществляют с использованием в качестве реагента 1-бромнафталина, вместо 2-бромнафталина, что дает (3S)-3-[(S)-нафталин-1-ил(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин.
1H-ЯМР (CDCl3, 200 МГц), 8.5 (с, 1H), 8.4 (д, 1H), 8.0 (д, 1H), 7.9 (м, 2H), 7.6 (м, 3H), 6.8 (д, 1H), 3.2 (ушир., 3H), 2.6 (ушир., 2H), 1.6 (ушир., 3H), 1.2 (ушир., 2H)
Пример 23
(3R)-3-[(R)-(4-изопропилфенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
Методику получения, приведенную в Примере 1, осуществляют с использованием в качестве реагента 1-бром-4-изопропилбензола, вместо 2-бромнафталина, что дает (3R)-3-[(R)-(4-изопропилфенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин.
1H-ЯМР (CDCl3, 500 МГц), 8.5 (с, 1H), 7.4 (д, 2H), 7.2 (д, 2H), 5.7 (д, 1H), 3.2 (ушир., 1H), 3.0 (ушир., 1H), 2.9 (м, 2H), 2.6 (ушир., 2H), 1.7 (ушир., 3H), 1.2 (д, 6Н), 1.1 (м, 1H)
Пример 24
(3S)-3-[(S)-(4-изопропилфенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
Методику получения, приведенную в Примере 2, осуществляют с использованием в качестве реагента 1-бром-4-изопропилбензола, вместо 2-бромнафталина, что дает (3S)-3-[(S)-(4-изопропилфенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин.
1H-ЯМР (CDCl3, 500 МГц), 8.5 (с, 1H), 7.4 (д, 2H), 7.2 (д, 2H), 5.7 (д, 1H), 3.2 (ушир., 1H), 3.0 (ушир., 1H), 2.9 (м, 2H), 2.6 (ушир., 2H), 1.7 (ушир., 3H), 1.2 (д, 6Н), 1.1 (м, 1H)
Пример 25
(3R)-3-[(S)-(4-изопропилфенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
Методику получения, приведенную в Примере 3, осуществляют с использованием в качестве реагента 1-бром-4-изопропилбензола, вместо 2-бромнафталина, что дает (3R)-3-[(S)-(4-изопропилфенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин.
1H-ЯМР (CDCl3, 500 МГц), 8.5 (с, 1H), 7.5 (д, 2H), 7.2 (д, 2H), 5.7 (д, 1H), 4.0 (ушир., 1H), 3.0 (ушир., 1H), 2.8 (м, 3H), 2.6 (ушир., 1H), 2.4 (ушир., 1H), 1.7 (ушир., 1H), 1.5 (ушир., 1H), 1.3 (м, 2H), 1.2 (д, 6Н), 1.1 (м, 1H)
Пример 26
(3S)-3-[(R)-(4-изопропилфенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
Методику получения, приведенную в Примере 4, осуществляют с использованием в качестве реагента 1-бром-4-изопропилбензола, вместо 2-бромнафталина, что дает (3S)-3-[(R)-(4-изопропилфенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин.
1H-ЯМР (CDCl3, 500 МГц), 8.5 (с, 1H), 7.5 (д, 2H), 7.2 (д, 2H), 5.7 (д, 1H), 4.0 (ушир., 1H), 3.0 (ушир., 1H), 2.8 (м, 3H), 2.6 (ушир., 1H), 2.4 (ушир., 1H), 1.7 (ушир., 1H), 1.5 (ушир., 1H), 1.3 (м, 2H), 1.2 (д, 6Н), 1.1 (м, 1H)
Пример 27
(3S)-3-[(S)-(3,4-диметоксифенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
Методику получения, приведенную в Примере 2, осуществляют с использованием в качестве реагента 4-бром-1,2-диметоксибензола, вместо 2-бромнафталина, что дает (3S)-3-[(S)-(3,4-диметоксифенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин.
1H-ЯМР (CDCl3, 200 МГц), 8.5 (с, 1H), 7.1 (д, 2H), 6.8 (д, 1H), 5.8 (д, 1H), 3.9 (д, 6Н), 2.5 (ушир., 5H), 1.6 (ушир., 3H), 1.2 (ушир., 2H)
Пример 28
(3S)-3-[(R)-(3,4-диметоксифенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
Методику получения, приведенную в Примере 4, осуществляют с использованием в качестве реагента 4-бром-1,2-диметоксибензола, вместо 2-бромнафталина,что дает (3S)-3-[(R)-(3,4-диметоксифенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин.
1H-ЯМР (CDCl3, 200 МГц), 8.5 (с, 1H), 7.1 (м, 2H), 6.8 (д, 1H), 5.7 (д, 1H), 3.9 (д, 1H), 2.8 (м, 4H), 2.4 (м, 1H), 1.5 (ушир., 3H), 1.2 (ушир., 2H)
Пример 29
(3S)-3-[(S)-(3,4-диметоксифенил)(1H-тетразол-1-ил)метил]пиперидин
Методика получения, приведенная в Примере 27, дает (3S)-3-[(S)-(3,4-диметоксифенил)(1H-тетразол-1-ил)метил]пиперидин.
1H-ЯМР (CDCl3, 200 МГц), 8.7 (с, 1H), 7.0 (ушир., 2H), 6.9 (д, 1H), 5.6 (д, 1H), 3.9 (д, 6Н), 2.8 (ушир., 4H), 2.4 (ушир., 1H), 1.6 (ушир., 4H), 1.2 (ушир., 1H)
Пример 30
(3S)-3-[(R)-(3,4-диметоксифенил)(1H-тетразол-1-ил)метил]пиперидин
Методика плучения, приведенная в Примере 28, дает (3S)-3-[(R)-(3,4-диметоксифенил)(1H-тетразол-1-ил)метил]пиперидин.
1H-ЯМР (CDCl3, 200 МГц), 8.6 (с, 1H), 7.0 (д, 2H), 6.8 (д, 2H), 5.4 (д, 1H), 3.9 (д, 6Н), 2.8 (м, 4H), 2.4 (м, 1H), 1.6 (ушир., 4H), 1.1 (м, 1H)
Пример 31
(3S)-3-[(S)-фенил(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
Методику получения, приведенную в Примере 2, осуществляют с использованием в качестве реагента бромбензола, вместо 2-бромнафталина, что дает (3S)-3-[(S)-фенил(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин.
1H-ЯМР (CDCl3, 200 МГц), 8.5 (с, 1H), 7.6 (м, 2H), 7.4 (м, 3H), 5.8 (д, 1H), 3.0 (м, 1H), 2.8 (м, 1H), 2.6 (м, 2H), 2.4 (м, 1H), 1.6 (ушир., 3H), 1.2 (м, 2H)
Пример 32
(3S)-3-[(R)-фенил(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
Методику получения, приведенную в Примере 4, осуществляют с использованием в качестве реагента бромбензола, вместо 2-бромнафталина, что дает (3S)-3-[(R)-фенил(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин.
1H-ЯМР (CDCl3, 200 МГц), 8.5 (с, 1H), 7.6 (м, 2H), 7.4 (м, 3H), 5.8 (д, 1H), 3.0 (м, 1H), 2.8 (д, 2H), 2.6 (м, 1H), 2.4 (м, 1H), 1.7 (ушир., 1H), 1.5 (ушир., 1H), 1.3 (ушир., 2H), 1.2 (м, 1H)
Пример 33
(3S)-{(S)-2H-тетразол-2-ил[4-(трифторметил)фенил]метил}пиперидин
Методику получения, приведенную в Примере 2, осуществляют с использованием в качестве реагента 1-бром-4-(трифторметил)бензола, вместо 2-бромнафталина, что дает (3S)-3-{(S)-2H-тетразол-2-ил[4-(трифторметил)фенил]метил}пиперидин.
1H-ЯМР (CDCl3, 200 МГц), 8.6 (с, 1H), 7.7 (м, 4H), 5.9 (д, 1H), 3.0 (ушир., 1H), 2.8 (ушир., 1H), 2.6 (ушир., 2H), 2.4 (ушир., 1H), 1.5 (ушир., 3H), 1.2 (ушир., 2H)
Пример 34
(3S)-3-{(R)-2H-тетразол-2-ил[4-(трифторметил)фенил]метил}пиперидин
Методику получения, приведенную в Примере 4, осуществляют с использованием в качестве реагента 1-бром-4-(трифторметил)бензола, вместо 2-бромнафталина, что дает (3S)-3-{(R)-2H-тетразол-2-ил[4-(трифторметил)фенил]метил}пиперидин.
1H-ЯМР (CDCl3, 200 МГц), 8.5 (с, 1H), 7.7 (м, 4H), 5.9 (д, 1H), 3.0 (ушир., 1H), 2.8 (ушир., 3H), 2.4 (ушир., 1H), 1.7 (ушир., 2H), 1.4 (ушир., 2H), 1.2 (ушир., 1H)
Пример 35
(3S)-3-[(S)-(6-метоксинафталин-2-ил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
Методику получения, приведенную в Примере 2, осуществляют с использованием в качестве реагента 2-бром-6-метоксинафталина, вместо 2-бромнафталина, что дает (3S)-3-[(S)-(6-метоксинафталин-2-ил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин.
1H-ЯМР (CDCl3, 200 МГц), 8.5 (с, 1H), 7.9 (ушир., 1H), 7.7 (м, 3H), 7.2 (м, 2H), 5.9 (д, 1H), 3.9 (с, 1H), 3.0 (ушир., 2H), 2.6 (ушир., 3H), 1.6 (ушир., 3H), 1.2 (ушир., 2H)
Пример 36
3S)-3-[(R)-(6-метоксинафталин-2-ил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
Методику получения, приведенную в Примере 4, осуществляют с использованием в качестве реагента 2-бром-6-метоксинафталина, вместо 2-бромнафталина, что дает (3S)-3-[(R)-(6-метоксинафталин-2-ил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин.
1H-ЯМР (CDCl3, 200 МГц), 8.5 (с, 1H), 7.9 (с, 1H), 7.7 (м, 3H), 7.2 (м, 2H), 5.9 (д, 1H), 3.9 (с, 1H), 3.0 (ушир., 2H), 2.5 (ушир., 3H), 1.4 (ушир., 5H)
Пример 37
(3S)-3-[(S)-(4-метилфенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
Методику получения, приведенную в Примере 2, осуществляют с использованием в качестве реагента 1-бром-4-метилбензола, вместо 2-бромнафталина, что дает (3S)-3-[(S)-(4-метилфенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин.
1H-ЯМР (CDCl3, 200 МГц), 8.5 (с, 1H), 7.4 (д, 2H), 7.2 (д, 2H), 5.7 (д, 1H), 3.0 (ушир., 1H), 2.8 (ушир., 1H), 2.6 (ушир., 3H), 2.3 (с, 3H), 1.6 (ушир., 3H), 1.2 (ушир., 2H)
Пример 38
(3S)-3-[(R)-(4-метилфенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
Методику получения, приведенную в Примере 4, осуществляют с использованием в качестве реагента 1-бром-4-метилбензола, вместо 2-бромнафталина, что дает (3S)-3-[(R)-(4-метилфенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин.
1H-ЯМР (CDCl3, 200 МГц), 8.5 (с, 1H), 7.4 (д, 2H), 7.2 (д, 2H), 5.7 (д, 1H), 3.0 (ушир., 1H), 2.7 (ушир., 4H), 2.3 (с, 3H), 1.6 (ушир., 2H), 1.4 (ушир., 1H), 1.2 (ушир., 2H)
Пример 39
(3S)-3-[(S)-(3-хлорфенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
Методику получения, приведенную в Примере 2, осуществляют с использованием в качестве реагента 1-бром-3-хлорбензола вместо 2-бромнафталина, что дает (3S)-3-[(S)-(3-хлорфенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин.
1H-ЯМР (CDCl3, 200 МГц), 8.5 (с, 1H), 7.6 (с, 1H), 7.4 (м, 1H), 7.3 (м, 2H), 5.8 (д, 1H), 3.0 (ушир., 1H), 2.7 (м, 3H), 2.4 (м, 1H), 2.2 (ушир., 1H), 1.6 (ушир., 3H), 1.2 (м, 1H)
Пример 40
(3S)-3-[(R)-(3-хлорфенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
Методику получения, приведенную в Примере 4, осуществляют с использованием в качестве реагента 1-бром-3-хлорбензола, вместо 2-бромнафталина, что дает (3S)-3-[(R)-(3-хлорфенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин.
1H-ЯМР (CDCl3, 200 МГц), 8.5 (с, 1H), 7.6 (с, 1H), 7.4 (м, 1H), 7.3 (м, 2H), 5.8 (д, 1H), 3.0 (м, 1H), 2.7 (м, 3H), 2.4 (м, 1H), 1.7 (ушир., 2H), 1.4 (м, 2H), 1.2 (м, 1H)
Пример 41
(3S)-3-[(S)-(2,4-дифторфенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
Методику получения, приведенную в Примере 2, осуществляют с использованием в качестве реагента 1-бром-2,4-дифторбензола, вместо 2-бромнафталина, что дает (3S)-3-[(S)-(2,4-дифторфенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин.
1H-ЯМР (CDCl3, 200 МГц), 8.5 (с, 1H), 7.7 (м, 1H), 6.9 (м, 2H), 6.2 (д, 1H), 3.0 (ушир., 1H), 2.5 (ушир., 4H), 1.7 (ушир., 3H), 1.4 (ушир., 1H), 1.2 (ушир., 1H)
Пример 42
(3S)-3-[(R)-(2,4-дифторфенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
Методику получения, приведенную в Примере 4, осуществляют с использованием в качестве реагента 1-бром-2,4-дифторбензола, вместо 2-бромнафталина, что дает (3S)-3-[(R)-(2,4-дифторфенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин.
1H-ЯМР (CDCl3, 200 МГц), 8.5 (с, 1H), 7.8 (м, 1H), 6.9 (м, 2H), 6.2 (д, 1H), 3.0 (м, 1H), 2.7 (м, 3H), 2.4 (м, 1H), 2.0 (ушир., 1H), 1.7 (ушир., 1H), 1.5 (ушир., 1H), 1.2 (м, 2H)
Пример 43
(3S)-3-[(S)-(4-метоксифенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
Методику получения, приведенную в Примере 2, осуществляют с использованием в качестве реагента 1-бром-4-метоксибензола, вместо 2-бромнафталина, что дает (3S)-3-[(S)-(4-метоксифенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин.
1H-ЯМР (CDCl3, 200 МГц), 8.5 (с, 1H), 7.5 (д, 2H), 6.9 (д, 2H), 5.7 (д, 1H), 3.8 (с, 3H), 3.0 (ушир., 1H), 2.6 (ушир., 4H), 1.6 (ушир., 4H), 1.2 (ушир., 1H)
Пример 44
(3S)-3-[(R)-(4-метоксифенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
Методику получения, приведенную в Примере 4, осуществляют с использованием в качестве реагента 1-бром-4-метоксибензола, вместо 2-бромнафталина, что дает (3S)-3-[(R)-(4-метоксифенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин.
1H-ЯМР (CDCl3, 200 МГц), 8.5 (с, 1H), 7.5 (д, 2H), 6.9 (д, 2H), 5.7 (д, 1H), 3.8 (с, 3H), 2.8 (ушир., 4H), 2.3 (ушир., 1H), 1.8 (ушир., 2H), 1.3 (ушир., 3H)
Пример 45
(3S)-3-[(S)-(4-метоксифенил)(1H-тетразол-1-ил)метил]пиперидин
Методика получения, приведенная в Примере 43, дает (3S)-3-[(S)-(4-метоксифенил)(1H-тетразол-1-ил)метил]пиперидин.
1H-ЯМР (CDCl3, 200 МГц), 8.6 (с, 1H), 7.4 (д, 2H), 6.9 (д, 2H), 5.5 (д, 1H), 3.8 (с, 3H), 2.9 (ушир., 1H), 2.7 (ушир., 3H), 2.3 (ушир., 1H), 1.6 (ушир., 4H), 1.2 (ушир., 1H)
Пример 46
(3S)-3-[(R)-(4-метоксифенил)(1H-тетразол-1-ил)метил]пиперидин
Методика получения, приведенная в Примере 44, дает (3S)-3-[(R)-(4-метоксифенил)(1H-тетразол-1-ил)метил]пиперидин.
1H-ЯМР (CDCl3, 200 МГц), 8.6 (с, 1H), 7.4 (д, 2H), 6.9 (д, 2H), 5.4 (д, 1H), 3.8 (с, 3H), 2.8 (ушир., 4H), 2.4 (ушир., 1H), 1.8 (ушир., 2H), 1.5 (ушир., 2H), 1.1 (ушир., 1H)
Пример 47
(3S)-3-[(S)-(4-феноксифенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
Методику получения, приведенную в Примере 2, осуществляют с использованием в качестве реагента 1-бром-4-феноксибензола, вместо 2-бромнафталина, что дает (3S)-3-[(S)-(4-феноксифенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин.
1H-ЯМР (CDCl3, 500 МГц), 8.6 (с, 1H), 7.5 (д, 2H), 7.4 (м, 3H), 7.2 (м, 1H), 7.0 (м, 5H), 5.8 (д, 1H), 3.0 (ушир., 1H), 2.8 (ушир., 1H), 2.6 (ушир., 1H), 2.5 (ушир., 1H), 2.4 (ушир., 1H), 1.6 (ушир., 3H), 1.5 (ушир., 1H), 1.2 (м, 1H)
Пример 48
(3S)-3-[(R)-(4-феноксифенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
Методику получения, приведенную в Примере 4, осуществляют с использованием в качестве реагента 1-бром-4-феноксибензола, вместо 2-бромнафталина, что дает (3S)-3-[(R)-(4-феноксифенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин.
1H-ЯМР (CDCl3, 500 МГц), 8.5 (с, 1H), 7.6 (д, 2H), 7.4 (м, 3H), 7.1 (м, 1H), 7.0 (м, 5H), 5.8 (д, 1H), 3.0 (ушир., 1H), 2.9 (д, 1H), 2.8 (д, 1H), 2.7 (ушир., 1H), 2.4 (ушир., 1H), 1.7 (ушир., 2H), 1.5 (ушир., 1H), 1.3 (ушир., 1H), 1.1 (м, 1H)
Пример 49
(3S)-3-[(S)-(4-феноксифенил)(1H-тетразол-1-ил)метил]пиперидин
Методика приведенная в Примере 47, дает (3S)-3-[(S)-(4-феноксифенил)(1H-тетразол-1-ил)метил]пиперидин.
1H-ЯМР (CDCl3, 500 МГц), 8.7 (с, 1H), 7.4 (м, 5H), 7.2 (м, 1H), 7.0 (м, 5H), 5.6 (д, 1H), 2.9 (ушир., 1H), 2.8 (ушир., 3H), 2.4 (ушир., 1H), 1.7 (ушир., 2H), 1.5 (ушир., 2H), 1.2 (ушир., 1H)
Пример 50
(3S)-3-[(R)-(4-феноксифенил)(1H-тетразол-1-ил)метил]пиперидин
Методика приведенная в Примере 48, дает (3S)-3-[(R)-(4-феноксифенил)(1H-тетразол-1-ил)метил]пиперидин.
1H-ЯМР (CDCl3, 500 МГц), 8.6 (с, 1H), 7.4 (м, 5H), 7.2 (м, 1H), 7.0 (м, 5H), 5.4 (д, 1H), 3.0 (ушир., 1H), 2.9 (ушир., 1H), 2.7 (ушир., 2H), 2.4 (ушир., 1H), 1.7 (ушир., 2H), 1.5 (ушир., 2H), 1.2 (ушир., 1H)
Пример 51
(3S)-3-[(S)-(4-фторфенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
Методику получения, приведенную в Примере 2, осуществляют с использованием в качестве реагента 1-бром-4-фторбензола, вместо 2-бромнафталина, что дает (3S)-3-[(S)-(4-фторфенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин.
1H-ЯМР (CDCl3, 200 МГц), 8.5 (с, 1H), 7.6 (м, 2H), 7.0 (t, 2H), 5.8 (д, 1H), 2.9 (ушир., 1H), 2.5 (ушир., 4H), 1.6 (ушир., 4H), 1.2 (ушир., 1H)
Пример 52
(3S)-3-[(R)-(4-фторфенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
Методику получения, приведенную в Примере 4, осуществляют с использованием в качестве реагента 1-бром-4-фторбензола, вместо 2-бромнафталина, что дает (3S)-3-[(R)-(4-фторфенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин.
1H-ЯМР (CDCl3, 200 МГц), 8.5 (с, 1H), 7.6 (м, 2H), 7.0 (t, 2H), 5.8 (д, 1H), 2.9 (ушир., 1H), 2.7 (ушир., 3H), 2.4 (ушир., 1H), 1.7 (ушир., 2H), 1.3 (ушир., 3H)
Пример 53
(3S)-3-[(S)-бифенил-4-ил(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
Методику получения, приведенную в Примере 2, осуществляют с использованием в качестве реагента 4-бромбифенила, вместо 2-бромнафталина, что дает (3S)-3-[(S)-бифенил-4-ил(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин.
1H-ЯМР (CDCl3 200 МГц), 8.5 (с, 1H), 7.5 (м, 11Н), 5.9 (д, 1H), 3.0 (ушир., 4H), 2.6 (ушир., 2H), 1.7 (ушир., 2H), 1.3 (ушир., 2H)
Пример 54
(3S)-3-[(R)-бифенил-4-ил(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
Методику получения, приведенную в Примере 4, осуществляют с использованием в качестве реагента 4-бромбифенила, вместо 2-бромнафталина, что дает (3S)-3-[(R)-бифенил-4-ил(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин.
1H-ЯМР (CDCl3, 200 МГц), 8.5 (с, 1H), 7.5 (м, 11Н), 5.8 (д, 1H), 3.0 (ушир., 4H), 2.6 (ушир., 2H), 1.7 (ушир., 2H), 1.2 (ушир., 2H)
Пример 55
(3S)-3-{(S)-2H-тетразол-2-ил[3-(трифторметил)фенил]метил}пиперидин
Методику получения, приведенную в Примере 2, осуществляют с использованием в качестве реагента 1-бром-3-(трифторметил)бензола, вместо 2-бромнафталина, что дает (3S)-3-{(S)-2H-тетразол-2-ил[3-(трифторметил)фенил]метил}пиперидин.
1H-ЯМР (CDCl3, 500 МГц), 8.5 (с, 1H), 7.8 (д, 2H), 7.6 (м, 2H), 5.9 (д, 1H), 3.0 (ушир., 1H), 2.8 (м, 1H), 2.7 (м, 1H), 2.6 (м, 1H), 2.4 (м, 1H), 1.8 (ушир., 1H), 1.7 (ушир., 1H), 1.6 (ушир., 1H), 1.5 (м, 1H), 1.2 (м, 1H)
Пример 56
(3S)-3-{(R)-2H-тетразол-2-ил[3-(трифторметил)фенил]метил}пиперидин
Методику получения, приведенную в Примере 4, осуществляют с использованием в качестве реагента 1-бром-3-(трифторметил)бензола, вместо 2-бромнафталина, что дает (3S)-3-{(R)-2H-тетразол-2-ил[3-(трифторметил)фенил]метил}пиперидин.
[596] 1H-ЯМР (CDCl3, 500 МГц), 8.5 (с, 1H), 7.8 (д, 2H), 7.6 (д, 1H), 7.5 (м, 1H), 5.9 (д, 1H), 3.0 (ушир., 1H), 2.8 (м, 2H), 2.7 (м, 1H), 2.4 (м, 1H), 1.7 (ушир., 2H), 1.5 (ушир., 1H), 1.3 (ушир., 1H), 1.1 (ушир., 1H)
Пример 57
(3S)-3-[(S)-(4-пропилфенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
Методику получения, приведенную в Примере 2, осуществляют с использованием в качестве реагента 1-бром-4-пропилбензола, вместо 2-бромнафталина, что дает (3S)-3-[(S)-(4-пропилфенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин.
[602] 1H-ЯМР (CDCl3, 500 МГц), 8.5 (с, 1H), 7.5 (ушир., 2H), 7.2 (ушир., 2H), 5.8 (д, 1H), 3.0 (ушир., 1H), 2.8 (ушир., 1H), 2.6 (ушир., 4H), 2.4 (ушир., 1H), 1.6 (ушир., 5H), 1.5 (ушир., 1H), 1.1 (ушир., 1H), 1.0 (т, 3H)
Пример 58
(3S)-3-[(R)-(4-пропилфенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
Методику получения, приведенную в Примере 4, осуществляют с использованием в качестве реагента 1-бром-4-пропилбензола, вместо 2-бромнафталина, что дает (3S)-3-[(R)-(4-пропилфенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин.
[608] 1H-ЯМР (CDCl3, 500 МГц), 8.5 (с, 1H), 7.5 (д, 2H), 7.2 (д, 2H), 5.7 (д, 1H), 3.0 (ушир., 1H), 2.8 (ушир., 2H), 2.6 (ушир., 3H), 2.4 (ушир., 1H), 1.7 (ушир., 3H), 1.5 (ушир., 1H), 1.3 (ушир., 1H), 1.1 (ушир., 1H), 1.0 (т, 3H)
Пример 59
(3S)-3-[(S)-(4-метилнафталин-1-ил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
Методику получения, приведенную в Примере 2, осуществляют с использованием в качестве реагента 1-бром-4-метилнафталина, вместо 2-бромнафталина, что дает (3S)-3-[(S)-(4-метилнафталин-1-ил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин.
1H-ЯМР (CDCl3, 500 МГц), 8.5 (с, 1H), 8.4 (д, 1H), 8.1 (д, 1H), 7.9 (д, 1H), 7.6 (м, 2H), 7.4 (д, 1H), 6.8 (д, 1H), 3.1 (ушир., 2H), 2.7 (с, 3H), 2.6 (ушир., 3H), 2.5 (ушир., 1H), 1.7 (ушир., 2H), 1.5 (ушир., 1H), 1.2 (м, 1H)
Пример 60
(3S)-3-[(R)-(4-метилнафталин-1-ил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
Методику получения, приведенную в Примере 4, осуществляют с использованием в качестве реагента 1-бром-4-метилнафталина, вместо 2-бромнафталина, что дает (3S)-3-[(R)-(4-метилнафталин-1-ил)(2Н-тетразол-2-ил)метил]пиперидин.
1H-ЯМР (CDCl3, 500 МГц), 8.5 (с, 1H), 8.4 (д, 1H), 8.1 (д, 1H), 8.0 (д, 1H), 7.6 (м, 2H), 7.4 (д, 1H), 6.8 (д, 1H), 3.1 (ушир., 2H), 2.9 (ушир., 1H), 2.7 (с, 3H), 2.6 (ушир., 1H), 2.4 (ушир., 1H), 2.2 (ушир., 1H), 1.8 (ушир., 1H), 1.6 (ушир., 1H), 1.3 (м, 2H)
Пример 61
(3S)-3-[(S)-(3-метилфенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
Методику получения, приведенную в Примере 2, осуществляют с использованием в качестве реагента 1-бром-3-метилбензола, вместо 2-бромнафталина, что дает (3S)-3-[(S)-(3-метилфенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин.
1H-ЯМР (CDCl3, 500 МГц), 8.5 (с, 1H), 7.4 (с, 2H), 7.3 (t, 1H), 7.1 (д, 1H), 5.7 (д, 1H), 3.0 (ушир., 1H), 2.8 (ушир., 1H), 2.6 (ушир., 1H), 2.4 (ушир., 1H), 2.3 (с, 3H), 1.7 (ушир., 1H), 1.6 (ушир., 1H), 1.4 (ушир., 1H), 1.1 (м, 1H)
Пример 62
(3S)-3-[(R)-(3-метилфенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
Методику получения, приведенную в Примере 4, осуществляют с использованием в качестве реагента 1-бром-3-метилбензола, вместо 2-бромнафталина, что дает ((3S)-3-[(R)-(3-метилфенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин.
1H-ЯМР (CDCl3, 500 МГц), 8.5 (с, 1H), 7.4 (м, 2H), 7.3 (т, 1H), 7.1 (д, 1H), 5.7 (д, 1H), 3.0 (ушир., 1H), 2.8 (ушир., 1H), 2.6 (ушир., 1H), 2.4 (ушир., 1H), 2.3 (с, 3H), 1.7 (ушир., 2H), 1.5 (ушир., 1H), 1.3 (ушир., 1H), 1.1 (м, 1H)
Пример 63
(3S)-3-[(S)-(3-метоксифенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
Методику получения, приведенную в Примере 2, осуществляют с использованием в качестве реагента 1-бром-3-метоксибензола, вместо 2-бромнафталина, что дает (3S)-3-[(S)-(3-метоксифенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин.
1H-ЯМР (CDCl3, 500 МГц), 8.5 (с, 1H), 7.3 (т, 1H), 7.1 (д, 2H), 6.9 (д, 1H), 5.7 (д, 1H), 3.8 (с, 3H), 3.0 (ушир., 1H), 2.8 (ушир., 1H), 2.6 (ушир., 2H), 2.4 (ушир., 1H), 1.6 (ушир., 3H), 1.4 (ушир., 1H), 1.1 (м, 1H)
Пример 64
(3S)-3-[(R)-(3-метоксифенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
Методику получения, приведенную в Примере 4, осуществляют с использованием в качестве реагента 1-бром-3-метоксибензола, вместо 2-бромнафталина, что дает (3S)-3-[(R)-(3-метоксифенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин.
1H-ЯМР (CDCl3, 500 МГц), 8.5 (с, 1H), 7.3 (т, 1H), 7.1 (д, 2H), 6.9 (д, 1H), 5.7 (д, 1H), 3.8 (с, 3H), 3.0 (ушир., 1H), 2.8 (ушир., 2H), 2.6 (ушир., 1H), 2.4 (ушир., 1H), 1.7 (ушир., 2H), 1.4 (ушир., 1H), 1.3 (ушир., 1H), 1.1 (м, 1H)
Пример 65
(3S)-3-[(S)-1-бензотиофен-5-ил(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
Методику получения, приведенную в Примере 4, осуществляют с использованием в качестве реагента 5-бром-1-бензотиофена, вместо 2-бромнафталина, что дает (3S)-3-[(S)-1-бензотиофен-5-ил(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин.
1H-ЯМР (CDCl3, 200 МГц), 8.5 (с, 1H), 8.0 (с, 1H), 7.9 (д, 1H), 7.5 (дд, 2H), 7.3 (д, 1H), 5.9 (д, 1H), 2.9 (ушир., 2H), 2.6 (ушир., 2H), 2.4 (ушир., 2H), 1.6 (ушир., 2H), 1.4 (ушир., 1H), 1.2 (ушир., 1H)
Пример 66
(3S)-3-[(R)-1-бензотиофен-5-ил(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
Методику получения, приведенную в Примере 4, осуществляют с использованием в качестве реагента 5-бром-1-бензотиофена, вместо 2-бромнафталина, что дает (3S)-3-[(R)-1-бензотиофен-5-ил(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин.
1H-ЯМР (CDCl3, 200 МГц), 8.5 (с, 1H), 8.0 (с, 1H), 7.9 (д, 1H), 7.5 (дд, 2H), 7.3 (д, 1H), 5.9 (д, 1H), 2.9 (ушир., 3H), 2.6 (ушир., 1H), 2.4 (ушир., 1H), 2.0 (ушир., 1H), 1.7 (ушир., 1H), 1.4 (ушир., 2H), 1.2 (ушир., 1H)
Пример 67
(3R)-3-[(R)-(6-хлорнафталин-2-ил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
Методику получения, приведенную в Примере 1, осуществляют с использованием в качестве реагента 2-бром-6-хлорнафталина, вместо 2-бромнафталина, что дает (3R)-3-[(R)-(6-хлорнафталин-2-ил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин.
1H-ЯМР (CDCl3, 500 МГц), 8.5 (с, 1H), 8.0 (с, 1H), 7.8 (м, 4H), 7.5 (д, 1H), 6.0 (д, 1H), 3.0 (дд, 2H), 2.6 (м, 2H), 2.4 (t, 1H), 1.8 (ушир., 1H), 1.7 (ушир., 1H), 1.6 (ушир., 1H), 1.4 (м, 1H), 1.2 (м, 1H)
Пример 68
(3S)-3-[(S)-(6-хлорнафталин-2-ил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
Методику получения, приведенную в Примере 2, осуществляют с использованием в качестве реагента 2-бром-6-хлорнафталина, вместо 2-бромнафталина, что дает (3S)-3-[(S)-(6-хлорнафталин-2-ил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин.
[668] 1H-ЯМР (CDCl3, 500 МГц), 8.5 (с, 1H), 8.0 (с, 1H), 7.8 (м, 4H), 7.5 (д, 1H), 6.0 (д, 1H), 3.0 (дд, 2H), 2.6 (м, 2H), 2.4 (т, 1H), 1.8 (ушир., 1H), 1.7 (ушир., 1H), 1.6 (ушир., 1H), 1.4 (м, 1H), 1.2 (м, 1H)
Пример 69
(3R)-3-[(S)-(6-хлорнафталин-2-ил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
Методику получения, приведенную в Примере 4, осуществляют с использованием в качестве реагента 2-бром-6-хлорнафталина, вместо 2-бромнафталина, что дает (3R)-3-[(S)-(6-хлорнафталин-2-ил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин.
1H-ЯМР (CDCl3, 500 МГц), 8.5 (с, 1H), 8.0 (с, 1H), 7.8 (м, 4H), 7.5 (д, 1H), 6.0 (д, 1H), 3.0 (дд, 2H), 2.8 (д, 1H), 2.7 (t, 1H), 2.4 (т, 1H), 1.7 (ушир., 2H), 1.5 (м, 1H), 1.4 (ушир., 1H), 1.2 (м, 1H)
Пример 70
(3S)-3-[(R)-(6-хлорнафталин-2-ил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
Методику получения, приведенную в Примере 4, осуществляют с использованием в качестве реагента 2-бром-6-хлорнафталина, вместо 2-бромнафталина, что дает (3S)-3-[(R)-(6-хлорнафталин-2-ил)(2Н-1етразол-2-ил)метил]пиперидин.
1H-ЯМР (CDCl3, 500 МГц), 8.5 (с, 1H), 8.0 (с, 1H), 7.8 (м, 4H), 7.5 (д, 1H), 6.0 (д, 1H), 3.0 (дд, 2H), 2.8 (д, 1H), 2.7 (t, 1H), 2.4 (т, 1H), 1.7 (ушир., 2H), 1.5 (м, 1H), 1.4 (ушир., 1H), 1.2 (м, 1H)
Пример 71
(3S)-3-[(S)-(6-фторнафталин-2-ил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
Методику получения, приведенную в Примере 2, осуществляют с использованием в качестве реагента 2-бром-6-фторнафталина, вместо 2-бромнафталина, что дает (3S)-3-[(S)-(6-фторнафталин-2-ил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин.
1H-ЯМР (CDCl3, 200 МГц), 8.5 (с, 1H), 8.0 (с, 1H), 7.8 (м, 3H), 7.4 (м, 2H), 6.0 (д, 1H), 3.0 (ушир., 2H), 2.7 (ушир., 2H), 2.5 (м, 1H), 1.6 (ушир., 3H), 1.2 (м, 2H)
Пример 72
(3S)-3-[(R)-(6-фторнафталин-2-ил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
Методику получения, приведенную в Примере 4, осуществляют с использованием в качестве реагента 2-бром-6-фторнафталина, вместо 2-бромнафталина, что дает (3S)-3-[(R)-(6-фторнафталин-2-ил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин.
1H-ЯМР (CDCl3, 200 МГц), 8.5 (с, 1H), 8.0 (с, 1H), 7.8 (м, 3H), 7.4 (м, 2H), 6.0 (д, 1H), 3.0 (ушир., 2H), 2.6 (ушир., 2H), 2.2 (ушир., 1H), 1.8 (ушир., 1H), 1.4 (ушир., 2H), 1.2 (ушир., 2H)
Пример 73
(3S)-1-этил-3-[(S)-нафталин-2-ил(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
(3S)-3-[(S)-Нафталин-2-ил(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин (2.0 ммоль) из Примера 2 растворяют в ацетонитриле и раствор обрабатывают триэтиламином (3.0 ммоль) при комнатной температуре. К полученному раствору медленно добавляют иодэтан в ацетонитриле и раствор нагревают до 40°C. После завершения реакции, реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают 5% водным раствором NaOH, водой, рассолом, и сушат над MgSO4. После концентрирования, сырой продукт очищают колоночной флеш-хроматографией с использованием 10% метанола в дихлорметане, чтобы получить (3S)-1-этил-3-[(S)-нафталин-2-ил(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин.
[698] 1H-ЯМР (CDCl3, 200 МГц), 8.6 (с, 1H), 8.0 (д, 1H), 7.9 (м, 3H). 7.7 (д, 1H), 7.5 (м, 2H), 6.1 (д, 1H), 3.2 (ушир., 1H), 2.8 (ушир., 1H), 2.4 (м, 3H), 2.2 (ушир., 1H), 2.0 (м, 1H), 1.7 (ушир., 3H), 1.4 (ушир., 1H), 1.0 (м, 4H)
Пример 74
(3R)-3-[(R)-нафталин-2-ил-(5-фенил-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
Методику получения, приведенную в Примере 1, осуществляют с использованием в качестве реагента 5-фенил-1H-тетразола, вместо 1H-тетразола, что дает (3R)-3-[(R)-нафталин-2-ил-(5-фенил-тетразол-2-ил)метил]пиперидин.
1H-ЯМР (CDCl3, 500 МГц), 8.2 (д, 2H), 8.0 (с, 1H), 7.8 (м, 4H), 7.5 (м, 5H), 6.0 (д, 1H), 3.0 (ушир., 2H), 2.8 (ушир., 1H), 2.6 (ушир., 2H), 1.6 (ушир., 3H), 1.3 (ушир., 2H)
Пример 75
(3S)-3-[(S)-нафталин-2-ил-(5-фенил-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
Методику получения, приведенную в Примере 2, осуществляют с использованием в качестве реагента 5-фенил-1H-тетразола, вместо 1H-тетразола, что дает (3S)-3-[(S)-нафталин-2-ил-(5-фенил-тетразол-2-ил)метил]пиперидин.
1H-ЯМР (CDCl3, 500 МГц), 8.2 (д, 2H), 8.0 (с, 1H), 7.8 (м, 4H), 7.5 (м, 5H), 6.0 (д, 1H), 3.0 (ушир., 2H), 2.8 (ушир., 1H), 2.6 (ушир., 2H), 1.6 (ушир., 3H), 1.3 (ушир., 2H)
Пример 76
(3R)-3-[(S)-нафталин-2-ил-(5-фенил-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
Методику получения, приведенную в Примере 3, осуществляют с использованием в качестве реагента 5-фенил-1H-тетразола, вместо 1H-тетразола, что дает (3R)-3-[(S)-нафталин-2-ил-(5-фенил-тетразол-2-ил)метил]пиперидин.
1H-ЯМР (CDCl3, 500 МГц), 8.2 (д, 2H), 8.0 (с, 1H), 7.8 (м, 4H), 7.5 (м, 5H), 5.9 (д, 1H), 3.0 (ушир., 2H), 2.8 (ушир., 1H), 2.6 (ушир., 2H), 1.8 (ушир., 1H), 1.7 (ушир., 2H), 1.2 (ушир., 2H)
Пример 77
(3S)-3-[(R)-нафталин-2-ил-(5-фенил-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
Методику получения, приведенную в Примере 4, осуществляют с использованием в качестве реагента 5-фенил-1H-тетразола, вместо 1H-тетразола, что дает (3S)-3-[(R)-нафталин-2-ил-(5-фенил-тетразол-2-ил)метил]пиперидин.
1H-ЯМР (CDCl3, 500 МГц), 8.2 (д, 2H), 8.0 (с, 1H), 7.8 (м, 4H), 7.5 (м, 5H), 5.9 (д, 1H), 3.0 (ушир., 2H), 2.8 (ушир., 1H), 2.6 (ушир., 2H), 1.8 (ушир., 1H), 1.7 (ушир., 2H), 1.2 (ушир., 2H)
Пример 78
1-{(S)-нафталин-2-ил[(3S)-пиперидин-3-ил]метил}-1H-бензотриазол
Методику получения, приведенную в Примере 2, осуществляют с использованием в качестве реагента бензотриазола, вместо 1H-тетразола, что дает 1-{(S)-нафталин-2-ил[(3S)-пиперидин-3-ил]метил}-1H-бензотриазол.
1H-ЯМР (CDCl3, 500 МГц), 8.0 (д, 1H), 7.9 (с, 1H), 7.8 (м, 3H), 7.6 (м, 2H), 7.5 (м, 2H), 7.4 (т, 1H), 7.3 (т, 1H), 5.9 (д, 1H), 3.4 (ушир., 1H), 3.1 (ушир., 2H), 2.8 (ушир., 2H), 1.8 (ушир., 3H), 1.6 (ушир., 1H), 1.4 (ушир., 1H)
Пример 79
1-{(R)-нафталин-2-ил[(3S)-пиперидин-3-ил]метил}-1H-бензотриазол
Методику получения, приведенную в Примере 4, осуществляют с использованием в качестве реагента бензотриазола, вместо 1H-тетразола, что дает 1-{(R)-нафталин-2-ил[(3S)-пиперидин-3-ил]метил}-1H-бензотриазол.
1H-ЯМР (CDCl3, 500 МГц), 8.0 (м, 2H), 7.8 (м, 3H), 7.7 (д, 1H), 7.6 (д, 1H), 7.5 (м, 3H), 7.4 (м, 1H), 5.8 (д, 1H), 3.4 (ушир., 1H), 3.0 (ушир., 2H), 2.8 (ушир., 1H), 2.6 (ушир., 1H), 1.6 (ушир., 3H), 1.3 (ушир., 2Н)
Пример 80
2-{(S)-нафталин-2-ил[(3S)-пиперидин-3-ил]метил}-2H-бензотриазол
Методику получения, приведенную в Примере 2, осуществляют с использованием в качестве реагента бензотриазола, вместо 1H-тетразола, что дает 2-{(S)-нафталин-2-ил[(3S)-пиперидин-3-ил]метил}-2H-бензотриазол.
1H-ЯМР (CDCl3, 500 МГц), 8.0 (с, 1H), 7.8 (м, 7Н), 7.5 (м, 2H), 7.4 (м, 2H), 5.9 (д, 1H), 3.2 (ушир., 1H), 3.1 (ушир., 1H), 2.8 (ушир., 1H), 2.6 (ушир., 2H), 1.7 (ушир., 2H), 1.6 (ушир., 1H), 1.2 (ушир., 1H)
Пример 81
2-{(R)-нафталин-2-ил[(3S)-пиперидин-3-ил]метил}-2H-бензотриазол
Методику получения, приведенную в Примере 4, осуществляют с использованием в качестве реагента бензотриазола, вместо 1H-тетразола, что дает 2-{(R)-нафталин-2-ил[(3S)-пиперидин-3-ил]метил}-2H-бензотриазол.
1H-ЯМР (CDCl3, 500 МГц), 8.1 (с, 1H), 7.8 (м, 7Н), 7.5 (м, 2H), 7.4 (м, 2H), 5.9 (д, 1H), 3.2 (ушир., 1H), 3.0 (ушир., 2H), 2.7 (ушир., 1H), 2.5 (ушир., 1H), 1.8 (ушир., 1H), 1.6 (ушир., 1H), 1.5 (ушир., 1H), 1.3 (ушир., 1H)
Пример 82
(3S)-3-[(R)-1-бензотиофен-3-ил(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
Методику получения, приведенную в Примере 4, осуществляют с использованием в качестве реагента 3-бром-1-бензотиофена, вместо 2-бромнафталина, что дает (3S)-3-[(R)-1-бензотиофен-3-ил(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин.
1H-ЯМР (CDCl3, 500 МГц), 8.5 (с, 1H), 7.9 (ушир., 2H), 7.4 (ушир., 2H), 7.3 (ушир., 1H), 6.4 (ушир., 1H), 3.7 (ушир., 1H), 3.5 (ушир., 2H), 3.2 (ушир., 2H), 2.0 (ушир., 3H), 1.6 (ушир., 1H), 1.2 (ушир., 1H)
Пример 83
(3R)-3-[(R)-(6-фторнафталин-2-ил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
Методику получения, приведенную в Примере 1, осуществляют с использованием в качестве реагента 2-бром-6-фторнафталина, вместо 2-бромнафталина, что дает (3R)-3-[(R)-(6-фторнафталин-2-ил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин.
1H-ЯМР (CDCl3, 500 МГц), 8.5 (с, 1H), 8.0 (с, 1H), 7.8 (м, 3H), 7.4 (д, 1H), 7.3 (м, 1H), 6.0 (д, 1H), 3.0 (ушир., 2H), 2.7 (ушир., 2H), 2.5 (м, 1H), 1.8 (ушир., 2H), 1.6 (ушир., 1H), 1.4 (ушир., 1H), 1.2 (ушир., 1H)
Пример 84
(3R)-3-[(S)-(6-фторнафталин-2-ил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
Методику получения, приведенную в Примере 3, осуществляют с использованием в качестве реагента 2-бром-6-фторнафталина, вместо 2-бромнафталина, что дает (3R)-3-[(S)-(6-фторнафталин-2-ил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин.
1H-ЯМР (CDCl3, 500 МГц), 8.5 (с, 1H), 8.0 (с, 1H), 7.8 (м, 3H), 7.4 (д, 1H), 7.3 (м, 1H), 6.0 (д, 1H), 3.0 (ушир., 2H), 2.8 (ушир., 1H), 2.6 (ушир., 1H), 2.4 (ушир., 1H), 1.8 (ушир., 2H), 1.5 (ушир., 1H), 1.4 (ушир., 1H), 1.2 (ушир., 1H)
Пример 85
(3S)-3-[(S)-(6-метилнафталин-2-ил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
Методику получения, приведенную в Примере 2, осуществляют с использованием в качестве реагента 2-бром-6-метилнафталина, вместо 2-бромнафталина, дает (3S)-3-[(S)-(6-метилнафталин-2-ил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин.
1H-ЯМР (CDCl3, 500 МГц), 8.5 (с, 1H), 8.0 (с, 1H), 7.8 (т, 2H), 7.7 (д, 1H), 7.6 (с, 1H), 7.4 (д, 1H), 6.0 (д, 1H), 3.0 (ушир., 2H), 2.7 (ушир., 2H), 2.5 (с, 3H), 2.4 (ушир., 1H), 1.7 (ушир., 1H), 1.6 (ушир., 1H), 1.4 (ушир., 1H), 1.2 (ушир., 1H)
Пример 86
(3S)-3-[(R)-(6-метилнафталин-2-ил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
Методику получения, приведенную в Примере 4, осуществляют с использованием в качестве реагента 2-бром-6-метилнафталина, вместо 2-бромнафталина, что дает (3S)-3-[(R)-(6-метилнафталин-2-ил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин.
1H-ЯМР (CDCl3, 500 МГц), 8.5 (с, 1H), 8.0 (с, 1H), 7.8 (т, 2H), 7.7 (д, 1H), 7.6 (с, 1H), 7.4 (д, 1H), 5.9 (д, 1H), 3.0 (ушир., 2H), 2.8 (ушир., 1H), 2.6 (ушир., 1H), 2.5 (с, 3H), 2.4 (ушир., 1H), 1.7 (ушир., 1H), 1.5 (ушир., 1H), 1.4 (ушир., 1H), 1.2 (ушир., 1H)
Пример 87
(3S)-3-[(S)-(4-фторнафталин-1-ил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
Методику получения, приведенную в Примере 2, осуществляют с использованием в качестве реагента 1-бром-4-фторнафталина, вместо 2-бромнафталина, что дает (3S)-3-[(S)-(4-фторнафталин-1-ил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин.
1H-ЯМР (CDCl3, 500 МГц), 8.5 (с, 1H), 8.4 (д, 1H), 8.2 (д, 1H), 8.0 (м, 1H), 7.7 (т, 1H), 7.6 (т, 1H), 7.2 (т, 1H), 6.7 (д, 1H), 3.1 (ушир., 2H), 2.9 (ушир., 1H), 2.7 (ушир., 2H), 2.5 (ушир., 1H), 1.6 (ушир., 2H), 1.5 (ушир., 1H), 1.2 (ушир., 1H)
Пример 88
(3S)-3-[(R)-(4-фторнафталин-1-ил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
Методику получения, приведенную в Примере 4, осуществляют с использованием в качестве реагента 1-бром-4-фторнафталина, вместо 2-бромнафталина, что дает (3S)-3-[(R)-(4-фторнафталин-1-ил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин.
[788] 1H-ЯМР (CDCl3, 500 МГц), 8.5 (с, 1H), 8.4 (д, 1H), 8.2 (д, 1H), 7.9 (м, 1H), 7.7 (т, 1H), 7.6 (т, 1H), 7.2 (т, 1H), 6.7 (д, 1H), 3.0 (ушир., 2H), 2.9 (ушир., 1H), 2.7 (ушир., 1H), 2.4 (ушир., 1H), 1.8 (ушир.,2Н), 1.5 (ушир., 1H), 1.4 (ушир., 1H), 1.3 (ушир., 1H)
Пример 89
(3S)-3-[(R)-нафталин-2-ил(4H-1,2,4-триазол-4-ил)метил]пиперидин
Методику получения, приведенную в Примере 4, осуществляют с использованием в качестве реагента 1,2,4-триазола в качестве реагента, вместо 1H-тетразола, что дает (3S)-3-[(R)-нафталин-2-ил(4H-1,2,4-триазол-4-ил)метил]пиперидин.
1H-ЯМР (CDCl3, 500 МГц), 8.2 (с, 1H), 8.0 (с, 1H), 7.9 (с, 1H), 7.8 (м, 4H), 7.7 (д, 1H), 7.5 (м, 2H), 5.3 (д, 1H), 3.0 (ушир., 3H), 2.7 (ушир., 1H), 2.5 (ушир., 1H), 1.8 (ушир., 1H), 1.6 (ушир., 2H), 1.3 (ушир., 2Н)
Пример 90
(3S)-3-[(S)-нафталин-2-ил(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пиперидин
Методику получения, приведенную в Примере 2, осуществляют с использованием в качестве реагента 1,2,4-триазола в качестве реагента, вместо 1H-тетразола, что дает (3S)-3-[(S)-нафталин-2-ил(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пиперидин.
[800] 1H-ЯМР (CDCl3, 500 МГц), 8.3 (с, 1H), 8.0 (с, 1H), 7.8 (м, 4H), 7.7 (д, 1H), 7.5 (м, 2H), 5.4 (д, 1H), 3.0 (ушир., 1H), 2.8 (ушир., 2H), 2.4 (ушир., 2H), 1.6 (ушир., 4H), 1.2 (ушир., 1H)
Пример 91
(3S)-3-[(R)-нафталин-2-ил(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пиперидин
Методику получения, приведенную в Примере 4, осуществляют с использованием в качестве реагента 1,2,4-триазола, вместо 1H-тетразола, что дает (3S)-3-[(R)-нафталин-2-ил(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пиперидин.
1H-ЯМР (CDCl3, 500 МГц), 8.3 (с, 1H), 8.0 (с, 1H), 7.8 (м, 4H), 7.7 (д, 1H), 7.5 (м, 2H), 5.4 (д, 1H), 3.0 (ушир., 1H), 2.8 (ушир., 2H), 2.7 (ушир., 1H), 2.5 (ушир., 1H), 1.7 (ушир., 1H), 1.6 (ушир., 1H), 1.5 (ушир., 1H), 1.2 (ушир., 1H)
Пример 92
(3S)-3-[(R)-нафталин-2-ил(1H-пиразол-1-ил)метил]пиперидин
Методику получения, приведенную в Примере 4, осуществляют с использованием в качестве реагента пиразола, вместо 1H-тетразола, что дает (3S)-3-[(R)-нафталин-2-ил(1H-пиразол-1-ил)метил]пиперидин.
1H-ЯМР (CDCl3, 500 МГц), 8.0 (с, 1H), 7.8 (м, 3H), 7.5 (м, 5H), 6.2 (с, 1H), 5.2 (д, 1H), 3.2 (ушир., 1H), 3.1 (ушир., 2H), 2.7 (ушир., 1H), 2.5 (ушир., 1H), 1.8 (ушир., 2H), 1.6 (ушир., 1H), 1.3 (ушир., 2Н)
Пример 93
(3S)-3-[(S)-1-бензотиофен-2-ил(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
Методику получения, приведенную в Примере 2, осуществляют с использованием в качестве реагента 2-бром-1-бензотиофена, вместо 2-бромнафталина, что дает (3S)-3-[(S)-1-бензотиофен-2-ил(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин.
1H-ЯМР (CDCl3, 500 МГц), 8.6 (с, 1H), 7.8 (м, 2H), 7.5 (с, 1H), 7.4 (ушир., 2H), 6.3 (д, 1H), 3.0 (ушир., 1H), 2.8 (ушир., 2H), 2.6 (ушир., 1H), 2.4 (ушир., 1H), 1.8 (ушир., 3H), 1.5 (ушир., 1H), 1.3 (ушир., 1H)
Пример 94
(3S)-3-[(R)-1-бензотиофен-2-ил(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
Методику получения, приведенную в Примере 4, осуществляют с использованием в качестве реагента 2-бром-1-бензотиофена, вместо 2-бромнафталина, что дает (3S)-3-[(R)-1-бензотиофен-2-ил(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин.
1H-ЯМР (CDCl3, 500 МГц), 8.6 (с, 1H), 7.8 (м, 2H), 7.5 (с, 1H), 7.4 (ушир., 2H), 6.3 (д, 1H), 3.0 (ушир., 2H), 2.8 (ушир., 1H), 2.7 (ушир., 1H), 2.6 (ушир., 1H), 1.8 (ушир., 2H), 1.5 (ушир., 1H), 1.3 (ушир., 1H), 1.1 (ушир., 1H)
Пример 95
(3S)-3-[(S)-(3,4-дифторфенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
Методику получения, приведенную в Примере 2, осуществляют с использованием в качестве реагента 4-бром-1,2-дифторбензола, вместо 2-бромнафталина, дает (3S)-3-[(S)-(3,4-дифторфенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин.
1H-ЯМР (CDCl3, 500 МГц), 8.5 (с, 1H), 7.5 (м, 1H), 7.3 (м, 1H), 7.2 (м, 1H), 5.8 (д, 1H), 2.8 (ушир., 5H), 1.8 (ушир., 1H), 1.6 (ушир., 1H), 1.5 (ушир., 1H), 1.2 (ушир., 1H)
Пример 96
(3S)-3-[(R)-(3,4-дифторфенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
Методику получения, приведенную в Примере 4, осуществляют с использованием в качестве реагента 4-бром-1,2-дифторбензола, вместо 2-бромнафталина, что дает (3S)-3-[(R)-(3,4-дифторфенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин.
1H-ЯМР (CDCl3, 500 МГц), 8.5 (с, 1H), 7.5 (м, 1H), 7.3 (м, 1H), 7.2 (м, 1H), 5.8 (д, 1H), 2.8 (ушир., 5H), 1.8 (ушир., 2H), 1.4 (ушир., 2H), 1.1 (ушир., 1H)
Пример 97
(3S)-3-[(S)-(2,3-дихлорфенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
Методику получения, приведенную в Примере 2, осуществляют с использованием в качестве реагента 1-бром-2,3-дихлорбензола, вместо 2-бромнафталина, что дает (3S)-3-[(S)-(2,3-дихлорфенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин.
1H-ЯМР (CDCl3, 500 МГц), 8.5 (с, 1H), 7.8 (д, 1H), 7.5 (д, 1H), 7.3 (т, 1H), 6.6 (д, 1H), 3.0 (ушир., 1H), 2.8 (ушир., 1H), 2.6 (ушир., 2H), 2.4 (ушир., 2H), 1.8 (ушир., 1H), 1.6 (ушир., 1H), 1.5 (ушир., 1H), 1.3 (ушир., 1H)
Пример 98
(3S)-3-[(R)-(2,3-дихлорфенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
Методику получения, приведенную в Примере 4, осуществляют с использованием в качестве реагента 1-бром-2,3-дихлорбензола, вместо 2-бромнафталина, что дает (3S)-3-[(R)-(2,3-дихлорфенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин.
1H-ЯМР (CDCl3, 500 МГц), 8.5 (с, 1H), 7.8 (д, 1H), 7.5 (д, 1H), 7.3 (т, 1H), 6.5 (д, 1H), 2.8 (ушир., 5H), 1.8 (ушир., 1H), 1.5 (ушир., 1H), 1.4 (ушир., 1H), 1.3 (ушир., 1H)
Пример 99
(3R)-3-[(R)-(1-фторнафталин-2-ил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
Методику получения, приведенную в Примере 1, осуществляют с использованием в качестве реагента 2-бром-1-фторнафталина, вместо 2-бромнафталина, что дает (3R)-3-[(R)-(1-фторнафталин-2-ил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин.
1H-ЯМР (CDCl3, 500 МГц), 8.5 (с, 1H), 8.2 (м, 1H), 7.8 (м, 2H), 7.7 (д, 1H), 7.6 (м, 2H), 6.5 (д, 1H), 3.0 (ушир., 1H), 2.9 (ушир., 1H), 2.6 (ушир., 2H), 2.5 (ушир., 1H), 2.3 (ушир., 1H), 1.7 (ушир., 1H), 1.6 (ушир., 1H), 1.5 (ушир., 1H), 1.3 (ушир., 1H)
Пример 100
(3S)-3-[(S)-(1-фторнафталин-2-ил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
Методику получения, приведенную в Примере 2, осуществляют с использованием в качестве реагента 2-бром-1-фторнафталина, вместо 2-бромнафталина, что дает (3S)-3-[(S)-(1-фторнафталин-2-ил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин.
1H-ЯМР (CDCl3, 500 МГц), 8.5 (с, 1H), 8.2 (м, 1H), 7.8 (м, 2H), 7.7 (д, 1H), 7.6 (м, 2H), 6.5 (д, 1H), 3.0 (ушир., 1H), 2.9 (ушир., 1H), 2.6 (ушир., 2H), 2.5 (ушир., 1H), 2.3 (ушир., 1H), 1.7 (ушир., 1H), 1.6 (ушир., 1H), 1.5 (ушир., 1H), 1.3 (ушир., 1H)
Пример 101
(3R)-3-[(S)-(1-фторнафталин-2-ил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
Методику получения, приведенную в Примере 3, осуществляют с использованием в качестве реагента 2-бром-1-фторнафталина, вместо 2-бромнафталина, что дает (3R)-3-[(S)-(1-фторнафталин-2-ил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин.
[866] 1H-ЯМР (CDCl3, 500 МГц), 8.5 (с, 1H), 8.1 (м, 1H), 7.8 (м, 2H), 7.7 (д, 1H), 7.6 (м, 2H), 6.5 (д, 1H), 3.0 (ушир., 1H), 2.9 (ушир., 2H), 2.6 (ушир., 1H), 2.5 (ушир., 1H), 1.7 (ушир., 1H), 1.5 (ушир., 1H), 1.4 (ушир., 1H), 1.2 (ушир., 1H)
Пример 102
(3S)-3-[(R)-(1-фторнафталин-2-ил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
Методику получения, приведенную в Примере 4, осуществляют с использованием в качестве реагента 2-бром-1-фторнафталина, вместо 2-бромнафталина, что дает (3S)-3-[(R)-(1-фторнафталин-2-ил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин.
1H-ЯМР (CDCl3, 500 МГц), 8.5 (с, 1H), 8.1 (м, 1H), 7.8 (м, 2H), 7.7 (д, 1H), 7.6 (м, 2H), 6.5 (д, 1H), 3.0 (ушир., 1H), 2.9 (ушир., 2H), 2.6 (ушир., 1H), 2.5 (ушир., 1H), 1.7 (ушир., 1H), 1.5 (ушир., 1H), 1.4 (ушир., 1H), 1.2 (ушир., 1H)
Пример 103
(3R)-3-[(R)-(1-фторнафталин-2-ил)(5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
Методику получения, приведенную в Примере 99, осуществляют с использованием в качестве реагента 5-метил-1H-тетразола, вместо 1H-тетразола, что дает (3R)-3-[(R)-(1-фторнафталин-2-ил)(5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин.
1H-ЯМР (CDCl3, 500 МГц), 8.1 (д, 1H), 7.8 (м, 2H), 7.7 (д, 1H), 7.6 (м, 2H), 6.4 (д, 1H), 3.0 (ушир., 1H), 2.8 (ушир., 1H), 2.6 (ушир., 2H), 2.5 (с, 3H), 2.5 (ушир., 1H), 2.4 (ушир., 1H), 1.7 (ушир., 1H), 1.6 (ушир., 1H), 1.4 (ушир., 1H), 1.2 (ушир., 1H)
Пример 104
(3S)-3-[(S)-(1-фторнафталин-2-ил)(5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
Методику получения, приведенную в Примере 100, осуществляют с использованием в качестве реагента 5-метил-1H-тетразола, вместо 1H-тетразола, что дает (3S)-3-[(S)-(1-фторнафталин-2-ил)(5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин.
[884] 1H-ЯМР (CDCl3, 500 МГц), 8.1 (д, 1H), 7.8 (м, 2H), 7.7 (д, 1H), 7.6 (м, 2H), 6.4 (д, 1H), 3.0 (ушир., 1H), 2.8 (ушир., 1H), 2.6 (ушир., 2H), 2.5 (с, 3H), 2.5 (ушир., 1H), 2.4 (ушир., 1H), 1.7 (ушир., 1H), 1.6 (ушир., 1H), 1.4 (ушир., 1H), 1.2 (ушир., 1H)
Пример 105
(3R)-3-[(S)-(1-фторнафталин-2-ил)(5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
Методику получения, приведенную в Примере 101, осуществляют с использованием в качестве реагента 5-метил-1H-тетразола, вместо 1H-тетразола, что дает (3R)-3-[(S)-(1-фторнафталин-2-ил)(5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин.
1H-ЯМР (CDCl3, 500 МГц), 8.1 (м, 1H), 7.8 (м, 2H), 7.7 (д, 1H), 7.6 (м, 2H), 6.3 (д, 1H), 3.0 (ушир., 1H), 2.8 (ушир., 2H), 2.6 (ушир., 1H), 2.5 (с, 3H), 2.4 (ушир., 1H), 2.2 (ушир., 1H), 1.7 (ушир., 1H), 1.5 (ушир., 2H), 1.2 (ушир., 1H)
Пример 106
(3S)-3-[(R)-(1-фторнафталин-2-ил)(5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
Методику получения, приведенную в Примере 102, осуществляют с использованием в качестве реагента 5-метил-1H-тетразола, вместо 1H-тетразола, что дает (3S)-3-[(R)-(1-фторнафталин-2-ил)(5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин.
1H-ЯМР (CDCl3, 500 МГц), 8.1 (м, 1H), 7.8 (м, 2H), 7.7 (д, 1H), 7.6 (м, 2H), 6.3 (д, 1H), 3.0 (ушир., 1H), 2.8 (ушир., 2H), 2.6 (ушир., 1H), 2.5 (с, 3H), 2.4 (ушир., 1H), 2.2 (ушир., 1H), 1.7 (ушир., 1H), 1.5 (ушир., 2Н), 1.2 (ушир., 1H)
Пример 107
(3R)-3-[(R)-(1-фторнафталин-2-ил)(5-фенил-2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
Методику получения, приведенную в Примере 99, осуществляют с использованием в качестве реагента 5-фенил-1H-тетразола, вместо 1H-тетразола, что дает (3R)-3-[(R)-(1-фторнафталин-2-ил)(5-фенил-2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин.
1H-ЯМР (CDCl3, 500 МГц), 8.2 (м, 3H), 7.8 (м, 2H), 7.7 (д, 1H), 7.6 (м, 2H), 7.5 (м, 3H). 6.5 (д, 1H), 3.0 (ушир., 2H), 2.7 (ушир., 3H), 2.2 (ушир., 1H), 1.7 (ушир., 2H), 1.5 (ушир., 1H), 1.3 (ушир., 1H)
Пример 108
(3S)-3-[(S)-(1-фторнафталин-2-ил)(5-фенил-2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
Методику получения, приведенную в Примере 100, осуществляют с использованием в качестве реагента 5-фенил-1H-тетразола, вместо 1H-тетразола, что дает (3S)-3-[(S)-(1-фторнафталин-2-ил)(5-фенил-2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин.
[908] 1H-ЯМР (CDCl3, 500 МГц), 8.2 (м, 3H), 7.8 (м, 2H), 7.7 (д, 1H), 7.6 (м, 2H), 7.5 (м, 3H), 6.5 (д, 1H), 3.0 (ушир., 2H), 2.7 (ушир., 3H), 2.2 (ушир., 1H), 1.7 (ушир., 2H), 1.5 (ушир., 1H), 1.3 (ушир., 1H)
Пример 109
(3R)-3-[(S)-(1-фторнафталин-2-ил)(5-фенил-2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
Методику получения, приведенную в Примере 101, осуществляют с использованием в качестве реагента 5-фенил-1H-тетразола, вместо 1H-тетразола, что дает (3R)-3-[(S)-(1-фторнафталин-2-ил)(5-фенил-2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин.
[914] 1H-ЯМР (CDCl3, 500 МГц), 8.2 (м, 3H), 7.9 (т, 1H), 7.8 (д, 1H), 7.7 (д, 1H), 7.6 (м, 2H), 7.5 (м, 3H), 6.5 (д, 1H), 3.0 (ушир., 1H), 2.9 (ушир., 2H), 2.6 (ушир., 1H), 2.5 (ушир., 1H), 2.0 (ушир., 1H), 1.8 (ушир., 1H), 1.5 (ушир., 2Н), 1.3 (ушир., 1H)
Пример 110
(3S)-3-[(R)-(1-фторнафталин-2-ил)(5-фенил-2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
Методику получения, приведенную в Примере 102, осуществляют с использованием в качестве реагента 5-фенил-1H-тетразола в качестве реагента, дает (3S)-3-[(R)-(1-фторнафталин-2-ил)(5-фенил-2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин.
1H-ЯМР (CDCl3, 500 МГц), 8.2 (м, 3H), 7.9 (t, 1H), 7.8 (д, 1H), 7.7 (д, 1H), 7.6 (м, 2H), 7.5 (м, 3H), 6.5 (д, 1H), 3.0 (ушир., 1H), 2.9 (ушир., 2H), 2.6 (ушир., 1H), 2.5 (ушир., 1H), 2.0 (ушир., 1H), 1.8 (ушир., 1H), 1.5 (ушир., 2Н), 1.3 (ушир., 1H)
Пример 111
(3R)-3-[(R)-(6-фторнафталин-2-ил)(5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
Методику получения, приведенную в Примере 83, осуществляют с использованием в качестве реагента 5-метил-1H-тетразола, вместо 1H-тетразола, что дает (3R)-3-[(R)-(6-фторнафталин-2-ил)(5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин.
1H-ЯМР (CDCl3, 500 МГц), 8.0 (с, 1H), 7.8 (м, 3H), 7.4 (д, 1H), 7.3 (м, 1H), 5.8 (д, 1H), 3.0 (ушир., 1H), 2.9 (ушир., 1H), 2.6 (ушир., 2H), 2.5 (с, 3H), 2.4 (ушир., 1H), 2.2 (ушир., 1H), 1.7 (ушир., 1H), 1.6 (ушир., 1H), 1.5 (ушир., 1H), 1.2 (ушир., 1H)
Пример 112
(3S)-1-бутил-3-[(S)-нафталин-2-ил(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
Методику получения, приведенную в Примере 73, осуществляют с использованием в качестве реагента 1-иодбутана, вместо иодэтана, что дает (3S)-1-бутил-3-[(S)-нафталин-2-ил(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин.
8.5 (с, 1H), 8.0 (д, 1H), 7.7 (м, 4H), 7.4 (д, 2H), 6.1 (д, 1H), 2.2 (м, 4H), 2.0 (м, 4H), 1.9 (м, 1H), 1.5 (м, 4H),1.4 (м, 2H), 1.2 (м, 3H)
Пример 113
4-[(S)-нафталин-2-ил(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
Смесь 2-бромнафталина (4.59 ммоль) и магния (5.508 ммоль) энергично перемешивают в безводном ТГФ (10 мл) в атмосфере азота в течение 1 часа, чтобы получить раствор нафталин-2-илмагний бромида. К полученному конечному раствору медленно добавляют трет-бутил-4-[метокси(метил)карбамоил]пиперидин-1-карбоксилат (1.836 ммоль) при 0°C. Через 10 минут, реакционную смесь медленно нагревают до комнатной температуры и перемешивают 2 часа. Полученный раствор затем гасят водным раствором NH 4Cl (10 мл) и добавляют этилацетат (15 мл). Органический слой отделяют от водного слоя, промывают рассолом. Объединенный органический слой сушат над безводным MgSO4 и концентрируют в вакууме.
Сырой продукт растворяют в безводном ТГФ. К полученному раствору медленно добавляют (R)-2-метил-CBS-оксазаборолидин (1.0 М в толуоле, 0.5 эквив.) при -78°C. Спустя 5 минут, медленно добавляют комплекс боран-ТГФ (3 эквив.). Реакционную смесь затем перемещают в морозильную камеру и оставляют на ночь. Смесь охлаждают до 0°C и добавляют по каплям воду, чтобы погасить реакцию. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают 5% водным раствором NaOH, водой, рассолом, и сушат над MgSO4. После концентрирования, сырой продукт очищают колоночной флеш-хроматографией с градиентом 4-35% этилацетата в гексане, что дает энантиомерную смесь трет-бутил 4-((R)-гидрокси(нафтил)метил)пиперидин-1-карбоксилата.
К перемешиваемому раствору трифенилфосфина (2.754 ммоль) и 1H-тетразола (2.754 ммоль) в ТГФ (6 мл) добавляют, ранее полученный продукт (1.836 ммоль) в ТГФ (2 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают 15 минут, с последующим добавлением по каплям диизопропилазодикарбоксилата (3.672 ммоль) при 0°C. Раствор далее перемешивают 1 час при комнатной температуре. Когда реакция завершается, сырую смесь очищают хроматографией на силикагеле (этилацетат : гексан = 1:6).
Конечный продукт растворяют в 6% растворе HCl-MeOH и дают перемешаться в течение 6 часов. Растворитель удаляют при пониженном давлении и подщелачивают с помощью 1N водного раствора NaOH, что дает энантиомерную смесь 4-[(S)-нафталин-2-ил(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидина. Энантиомерно чистое соединение 4-[(S)-нафталин-2-ил(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин получают из энантиомерной смеси, используя колонку ChiralPACK OD-H (производство фирмы Daicel Chemical Industriec, Ltd.), также как Prep-LC column, при температуре колонки 25°C, и смеси н-гексан/изопропиловый спирт, содержащий 0.1% триэтиламина(90:10), в качестве элюента.
1H-ЯМР (CDCl 3, 200 МГц), 8.5 (с, 1H), 8.0 (с, 1H), 7.8 (м, 3H), 7.7 (м, 1Н) 7.5 (м, 2H), 5.8 (д, 1H), 3.0 (ушир., 2H), 2.7 (м, 3H), 1.3 (м, 4H)
Пример 114
4-[(R)-нафталин-2-ил(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
Методику получения, приведенную в Примере 113, осуществляют с использованием в качестве реагента (S)-2-метил-CBS-оксазаборолидина, вместо (R)-2-метил-CBS-оксазаборолидина, что дает 4-[(R)-нафталин-2-ил(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин.
1H-ЯМР (CDCl3, 200 МГц), 8.5 (с, 1H), 8.0 (с, 1H), 7.8 (м, 3H), 7.7 (м, 1Н) 7.5 (м, 2H), 5.8 (д, 1H), 3.0 (ушир., 2H), 2.7 (м, 3H), 1.3 (м, 4H)
Пример 115
4-[(S)-нафталин-2-ил(1H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
Методику получения, приведенную в Примере 113, осуществляют с использованием в качестве реагента, что дает 4-[(S)-нафталин-2-ил(1H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин.
1H-ЯМР (CDCl3, 200 МГц), 8.4 (с, 1H), 7.4 (д, 2H), 7.1 (д, 2H), 5.5 (д, 1H), 3.0 (ушир., 2H), 2.6 (м, 3H), 2.2 (с, 3H), 1.4 (ушир., 1H), 1.1 (м, 3H)
Пример 116
4-[(R)-нафталин-2-ил(1H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
Методика приведенная в Примере 114, дает 4-[(R)-нафталин-2-ил(1H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин.
1H-ЯМР (CDCl3, 200 МГц), 8.4 (с, 1H), 7.4 (д, 2H), 7.1 (д, 2H), 5.5 (д, 1H), 3.0 (ушир., 2H), 2.6 (м, 3H), 2.2 (с, 3H), 1.4 (ушир., 1H), 1.1 (м, 3H)
Пример 117
4-[(S)-(4-метилфенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
Методику получения, приведенную в Примере 73, осуществляют с использованием в качестве реагента 2-бром-4-метилбензола, вместо 2-бромнафталина, что дает 4-[(S)-(4-метилфенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин.
1H-ЯМР (CDCl3, 200 МГц), 8.4 (с, 1H), 7.4 (д, 2H), 7.1 (д, 2H), 5.5 (д, 1H), 3.0 (ушир., 2H), 2.6 (м, 3H), 2.2 (с, 3H), 1.4 (ушир., 1H), 1.1 (м, 3H)
Пример 118
4-[(R)-(4-метилфенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
Методику получения, приведенную в Примере 117, осуществляют с использованием в качестве реагента (S)-2-метил-CBS-оксазаборолидина, вместо (R)-2-метил-CBS-оксазаборолидина, что дает 4-[(R)-(4-метилфенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин.
1H-ЯМР (CDCl3, 200 МГц), 8.4 (с, 1H), 7.4 (д, 2H), 7.1 (д, 2H), 5.5 (д, 1H), 3.0 (ушир., 2H), 2.6 (м, 3H), 2.2 (с, 3H), 1.4 (ушир., 1H), 1.1 (м, 3H)
Пример 119
4-[(S)-(4-метилфенил)(1H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
Методика получения, приведенная в Примере 117, дает 4-[(S)-(4-метилфенил)(1H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин.
1H-ЯМР (CDCl3, 200 МГц), 8.7 (с, 1H), 7.3 (д, 2H), 7.1 (д, 2H), 5.2 (д, 1H), 3.0 (ушир., 2H), 2.5 (м, 3H), 2.3 (с, 3H), 1.4 (ушир., 1H), 1.2 (м, 3H)
Пример 120
4-[(R)-(4-метилфенил)(1H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
Методика получения, приведенная в Примере 118, дает 4-[(R)-(4-метилфенил)(1H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин.
1H-ЯМР (CDCl3, 200 МГц), 8.7 (с, 1H), 7.3 (д, 2H), 7.1 (д, 2H), 5.2 (д, 1H), 3.0 (ушир., 2H), 2.5 (м, 3H), 2.3 (с, 3H), 1.4 (ушир., 1H), 1.2 (м, 3H)
Пример 121
4-[(S)-нафталин-2-ил(2H-1,2,3-триазол-2-ил)метил]пиперидин
Методику получения, приведенную в Примере 113, осуществляют с использованием в качестве реагента 1H-[1,2,3]-триазола, вместо 1H-тетразола, что дает 4-[(S)-нафталин-2-ил(2H-1,2,3-триазол-2-ил)метил]пиперидин.
1H-ЯМР (CDCl3, 200 МГц), 7.9 (с, 1H), 7.8 (м, 3H), 7.7 (м, 1H), 7.6 (м, 2H), 7.5 (м, 2H), 5.5 (д, 1H), 3.1 (ушир., 2H), 2.7 (м, 3H), 1.3 (м. 4H)
Пример 122
4-[(R)-нафталин-2-ил(2H-1,2,3-триазол-2-ил)метил]пиперидин
Методику получения, приведенную в Примере 113, осуществляют с использованием в качестве реагента (S)-2-метил-CBS-оксазаборолидина, вместо (R)-2-метил-CBS-оксазаборолидина, что дает 4-[(R)-нафталин-2-ил(2H-1,2,3-триазол-2-ил)метил]пиперидин.
1H-ЯМР (CDCl3, 200 МГц), 7.9 (с, 1H), 7.8 (м, 3H), 7.7 (м, 1H), 7.6 (м, 2H), 7.5 (м, 2H), 5.5 (д, 1H), 3.1 (ушир., 2H), 2.7 (м, 3H), 1.3 (м, 4H)
Пример 123
4-[(S)-нафталин-2-ил(1H-1,2,3-триазол-2-ил)метил]пиперидин
Методика получения, приведенная в Примере 121, дает 4-[(S)-нафталин-2-ил(1H-1,2,3-триазол-2-ил)метил]пиперидин.
1H-ЯМР (CDCl3, 200 МГц), 7.8 (м, 4H), 7.6 (м, 3H), 7.5 (м, 2H), 5.3 (д, 1H), 3.0 (ушир., 2H), 2.6 (м, 3H), 1.3 (м, 4H)
Пример 124
4-[(R)-нафталин-2-ил(1H-1,2,3-триазол-2-ил)метил]пиперидин
Методика получения, приведенная в Примере 122, дает 4-[(R)-нафталин-2-ил(1H-1,2,3-триазол-2-ил)метил]пиперидин.
1H-ЯМР (CDCl3, 200 МГц), 7.8 (м, 4H), 7.6 (м, 3H), 7.5 (м, 2H), 5.3 (д, 1H), 3.0 (ушир., 2H), 2.6 (м, 3H), 1.3 (м, 4H)
Пример 125
4-[(S)-(3,4-дихлорфенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
Методику получения, приведенную в Примере 113, осуществляют с использованием в качестве реагента 2-бром-3,4-дихлорбензола, вместо 2-бромнафталина, что дает 4-[(S)-(3,4-дихлорфенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин.
1H-ЯМР (CDCl3, 200 МГц), 8.5 (с, 1H), 7.6 (с, 1Н) 7.4 (д, 2H), 5.5 (д, 1H), 3.0 (ушир., 2H), 2.6 (м, 3H), 2.4 (ушир., 1H), 1.4 (ушир., 1H), 1.2 (м, 3H)
Пример 126
4-[(R)-(3,4-дихлорфенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин
Методику получения, приведенную в Примере 125, осуществляют с использованием в качестве реагента (S)-2-метил-CBS-оксазаборолидина, вместо (R)-2-метил-CBS-оксазаборолидина, что дает 4-[(R)-(3,4-дихлорфенил)(2H-тетразол-2-ил)метил]пиперидин.
1H-ЯМР (CDCl3, 200 МГц), 8.5 (с, 1H), 7.6 (с, 1Н) 7.4 (д, 2H), 5.5 (д, 1H), 3.0 (ушир., 2H), 2.6 (м, 3H), 2.4 (ушир., 1H), 1.4 (ушир., 1H), 1.2 (м, 3H)
Терапевтическое применение рацемического или обогащенного энантиомерами соединения с общей структурной формулой (I), (III) и (IV) и их фармацевтически приемлемых солей было обосновано с помощью следующих тестов.
Исследование ингибирования обратного захвата серотонина переносчиком
Способ тестирования способности соединений ингибировать обратный захват серотонина переносчиками соответствовал описанному у Gu H. et al., J Biol Chem., 1994, 269, p 7214-7130.
Культивировали рекомбинантные HEK-293 клетки с переносчиком серотонина человека. Тестируемые соединения предварительно инкубировали с клетками (2×105/мл) в модифицированном буфере Tris-HEPES pH 7.1 в течение 20 минут при 25°C и затем их инкубировали в течение дополнительных 10 минут после добавления 65 нМ [3H]серотонина. Связанные клетки фильтровали и подсчитывали, чтобы определить захват [3Н]серотонина. Уменьшение захвата [3Н]серотонина на 50 процентов или более (>50%) относительно 10 мкМ флуоксетина указывает на существенную ингибиторную активность. Соединения тестируют для определения значений IC50 при концентрациях 10, 1, 0.1, 0.01 и 0.001 мкМ.
Исследование ингибирования обратного захвата норадреналина переносчиком
В исследовании ингибирования обратного захвата норадреналина переносчиком используется способ, описанный у Galli A. et al., J Ехр Biol.,1995, 198, p 2197-2212.
MDCK клетки со стабильно экспрессированным рекомбинантным человеческим переносчиком норадреналина культивировали в течение одного дня. Тестируемые соединения предварительно инкубировали с клетками (2×10 5/мл) в модифицированном буфере Tris-HEPES pH 7.1 в течение 20 минут при 25°C и затем их инкубировали в течение дополнительных 10 минут после добавления 25 нМ [3H]норадреналина. Получали лизат из солюбилизированных клеток, и в фильтрованном лизате определяли захват [3H]норадреналина. Уменьшение захвата [3H] норадреналина на 50 процентов или более ( 50%) относительно 10 мкМ дезипрамина указывает на существенную ингибиторную активность по отношению к 10 мкМ дезипрамина, указывает на значительную ингибирующую активность. Соединения были протестированы для определения значений IC50 при концентрациях 10, 1, 0.1, 0.01 и 0.001 мкМ.
Исследование ингибирования обратного захвата дофамина переносчиком
Это исследование проводили в соответствии с модифицированным способом Pristupa Z.B. et al., Mol PharmacoL, 1994, p 125-135.
Культивировали CHO-K1 клетки с человеческим рекомбинантным переносчиком дофамина. Тестируемые соединения предварительно инкубировали с клетками (4×105/мл) в модифицированном буфере Tris-HEPES pH 7.1 в течение 20 минут при 25°C и затем их инкубировали в течение дополнительных 10 минут после добавления 50 нМ [3H]дофамина. Получали лизат из солюбилизированных клеток и определяли захват [3H]дофамина. Уменьшение захвата [3H]дофамина на 50 процентов или более ( 50%) относительно 10 мкМ номифензина указывает на существенную ингибиторную активность. Соединения были протестированы для определения значений IC50 при концентрациях 10, 1, 0.1, 0.01 и 0.001 мкМ.
Результаты, полученные при тестировании соединений по изобретению, представлены в Таблице 1.
Данные в Таблице 1 показывают, что рацемические или обогащенные энантиомерами новые 3- или 4-замещенные пиперидиновые производные, т.е. соединения по настоящему изобретению обладают значимо высокой ингибирующей способностью в отношении обратного захвата переносчиками серотонина, норадреналина и дофамина. Это ингибирование обратного захвата переносчиками связано с лечением одного или более расстройств ЦНС, таких как депрессия, тревожность и болевое расстройство.
Тест принудительного плавания на мышах (FST)
Тест принудительного плавания является животной моделью, основанной на поведенческих навыках грызунов, предназначенной для выявления лекарств с потенциальной антидепрессантной активностью. Как и в некоторых других моделях, используемых для этой цели, неконтролируемый стрессовый стимул вызывает поведенческие изменения, которые чувствительны к лечению антидепрессантами.
Мышам интраперитонеально вводят тестируемое соединение путем инъекции в дозе 10 мг/кг. Группа животных, получающих 30% PEG400, служит группой контроля. Через 30 минут после введения мышей поодиночке принуждают плавать в прозрачной стеклянной емкости (14 см высотой, 11,5 см в диаметре), наполненной на 10 см водой с температурой 25°C. Общую продолжительность иммобилизации (в секундах) измеряют в течение последних 4 минут однократной 6-минутной тестовой сессии. Мышей расценивают как иммобилизованных, когда они не совершают других попыток спастись, кроме движений, необходимых, чтобы держать голову выше уровня воды. Эффективная способность соединений определяется как процент снижения продолжительности иммобилизации по сравнению с контрольной группой.
Результаты, полученные при тестировании соединений по изобретению, представлены в нижеприведенной таблице 2:
Таблица 2 | |
Тестируемое соединение | % уменьшения при 30 i.p. |
Пример 1 | 56.3% |
Пример 2 | 37.5% |
Пример 12 | 9.7% |
Пример 13 | 9.4% |
Пример 14 | 6.4% |
Пример 15 | 96.5% |
Пример 35 | 32.7% |
Пример 67 | 2.4% |
Пример 68 | 7.1% |
Пример 71 | 54.0% |
Пример 72 | 46.7% |
Пример 8:5 | 51.8% |
Пример 85 | 11.3% |
Пример 86 | 13.4% |
В особенности результаты теста принудительного плавания (FST) на мышах, указанные в Таблице 2, показывают, что соединения по изобретению способны к лечению депрессии.
Тест зарывания шариков
Тест зарывания шариков является инструментом выявления предполагаемых анксиолитиков. В этом тесте контрольные мыши зарывают стеклянные шарики в подстилку клетки и введение анксиолитического соединения, включая диазепам, снижает количество зарытых шариков. Положительные по результатам теста зарывания шариков соединения, включая селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, могут быть особенно успешны при лечении обсессивно-компульсивного расстройства.
Группе мышей интраперитонеально вводят тестируемое соединение, растворенное в 30% PEG400 путем инъекции в объеме 10 мл/кг. Группа животных, получающая только 30% PEG400, служит в качестве контрольной группы. Через 30 минут после введения животных поодиночке помещают в поликарбонатные клетки, такие же, как использовались при выращивании животных, с открытым верхом, находящиеся в тихой комнате. В каждой клетке содержится выстилка с зерном величиной 1/8 дюйма толщиной 5 см. 24 чистых стеклянных шарика (15 мм в диаметре) равномерно размещены на выстилке в четыре ряда по шесть. Каждую мышь оставляют в клетке на 30 минут и подсчитывают число зарытых шариков (зарытых более чем на ½ или 2/3). Эффективную способность соединений определяют как процент снижения числа зарытых шариков, по сравнению с контрольной группой.
Результаты, полученные при тестировании соединений по изобретению, представлены в нижеприведенной таблице 3:
Таблица 3 | |
Тестируемое соединение | % уменьшения при 30 i.p. |
Пример 1 | 57.5% (при 10 i.p.) |
Пример 2 | 67.5% (при 20 i.p.) |
Пример 12 | 91.8% |
Пример 15 | 75.3% |
Пример 71 | 86.0% |
Пример 83 | 83.7% |
В особенности результаты теста зарывания шариков (MB) на мышах, указанные в Таблице 3, показывают, что соединения по изобретению способны к лечению тревожности.
Тест корчей, вызванных введением уксусной кислоты (AA тест корчей)
Тест корчей, вызванных введением уксусной кислоты, является общепринятым ноцицептивным тестом с использованием химического стимула. Хотя некоторые животные модели ноцицептивных тестов разработаны для оценки и сравнения антиноцицептивных эффектов различных лекарств, антиноцицептивные эффекты антидепрессантов представляются зависимыми от тестов. Действительно, тест корчей, вызванных введением уксусной кислоты, является более чувствительным к антидепрессантам, чем другие тесты, использующие термические, механические или электрические стимулы.
Животным подкожно вводят тестируемое соединение путем инфузии в дозе 10 мл/кг. Группа животных, получающих 30% PEG400 или физиологический раствор, служит в качестве контрольной группы. Спустя 30 минут мышам интраперитонеально вводят 0,8% (по объему) уксусной кислоты. Каждую мышь помещают в клетку под индивидуальное наблюдение. Число корчей в течение 10 минут подсчитывают. Корчи определяют как сокращение живота с последующим вытягиванием задних конечностей. Эффективную способность соединений определяют как процент снижения количества корчей, по сравнению с контрольной группой.
Результаты, полученные путем тестирования соединения по изобретению, представлены в нижеприведенной таблице 4:
Таблица 4 | |
Тестируемое соединение | % снижения при 30 пк |
Пример 1 | 70,8% |
Пример 2 | 60.6% (при 10 пк) |
Пример 12 | 50.5% |
Пример 13 | 71.8% |
Пример 15 | 55.3% |
Пример 68 | 48.1% (при 10 пк) |
Пример 71 | 48.7% |
Пример 83 | 84.1% |
Пример 85 | 46.4% (при 10 пк) |
В особенности результаты теста корчей, вызванных введением уксусной кислоты (AA тест корчей) на мышах, указанные в Таблице 4, показывают, что соединения по изобретению способны к лечению боли.
С терапевтической целью в качестве агентов при различных расстройствах ЦНС, таких как депрессия, тревожность и болевое расстройство, соединения по настоящему изобретению, самостоятельно или в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, вводят пациентам в дозе от 0,7 до 7,000 мг в день. Для нормального взрослого человека с массой тела приблизительно 70 кг введенное количество переводится в суточную дозу в диапазоне от 0,01 до 100 мг на килограмм массы тела. Конкретная применяемая дозировка, тем не менее, может варьировать в зависимости от потребностей пациента, тяжести состояния пациента и активности соединения. Определение оптимальной дозы для конкретной ситуации должно быть сделано клинически и находится в компетентности данной специальности.
При использовании соединения по настоящему изобретению для лечения расстройств центральной нервной системы, таких как депрессия, тревожность и болевое расстройство, соединения, представленные общей структурной формулой (I), (III) и (IV), могут быть введены в любой форме или любым способом, который обеспечить эти соединения биодоступным и в эффективном количестве, включая пероральный, ректальный, чрескожный, подкожный, внутривенный, внутримышечный или интраназальный пути введения. Тем не менее, предпочтительно вводить эти соединения перорально. Поскольку эти соединения хорошо всасываются при пероральном приеме, обычно не будет необходимости прибегать к парентеральному введению. Для перорального введения, соединения с общей формулой (I), (III) и (IV) предпочтительно комбинировать с фармацевтическим носителем. Соотношение носителя и соединения со структурной формулой (I), (III) и (IV) не является критичным для оказания лечебных эффектов на центральную нервную систему, и они могут варьировать в значительной степени в зависимости от того, предназначена ли эта композиция для заполнения капсул или для получения таблеток. При таблетировании различные пищевые фармацевтические носители или их смеси могут быть использованы. Подходящими носителями, например, являются смесь лактозы, двухосновного кальция фосфата и/или кукурузный крахмал. Другие фармацевтически приемлемые ингредиенты могут быть также добавлены, включая смазывающие вещества, такие как магния стеарат.
Настоящее изобретение обеспечивает способы лечения депрессии, тревожности и болевого расстройства у млекопитающих, которые включают введение композиции соединения со структурной формулой (I), (III) и (IV) млекопитающему, которое нуждается в такой терапии.
Класс C07D401/06 связанные углеродной цепью, содержащей только алифатические атомы углерода
Класс C07D409/14 содержащие три или более гетероциклических кольца
Класс A61K31/445 не конденсированные пиперидины, например пиперокаин
Класс A61K31/41 содержащие пятичленные кольца с двумя или более гетероатомами, из которых по меньшей мере один является азотом, например тетразол
Класс A61P25/24 антидепрессанты