способ получения противоопухолевого комплекса платины

Формула изобретения

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО КОМПЛЕКСА ПЛАТИНЫ общей формулы I

PtZ

проявляющего противоопухолевую активность/ где A и B - каждый амин или вместе соединение общей формулы NH₂-J-NH₂, в которой J - карбоциклическая группа/ содержащая 5-8 атомов в кольце/ или A и B вместе представляют собой группу формулы II



Z означает



где n = 0 или 1;

R₁, R₂ - водород, C₁ - C₄-алкил или замещенный С₁ - C₄-алкил группами C₁ - C₄-алкокси или алкоксиалкоксигруппой, содержащей 2 - 5 атомов углерода или Z означает



где X - связь или CH₂-группа,

R"" - C₁ - C₄-алкил, замещенный группами ОН или алкоксиалкоксиалкоксигруппой, содержащей 3 - 7 атомов углерода или силилоксигруппой, замещенный триалкил (C₁ - C₄)-группой или группой ОРО (OR₃)₂, где R₃ - C₁ - C₄-алкил,

заключающийся в том, что соединение общей формулы V

Pt

где A и B имеют указанные значения

R_a - OH или ONO₂,

подвергают взаимодействию с соединением общей формулы VI



или формулы VII



где R₁, R₂, R^", n имеют указанные значения

D - водород или щелочной металл.

Приоритет по признакам:

08.05.87



13.05.87

CCH-R₁

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к способу получения ряда новых четырехкоординационных комплексов двухвалентной платины с некоторыми аминосоединениями. Такие комплексы проявляют требуемую противоопухолевую активность при более высокой растворимости, по сравнению с известными противоопухолевыми платиновыми соединениями и комплексами.

Известны различные соединения платины, которые обладают противоопухолевой активностью. Однако большинство из известных платиновых комплексов характеризуется высокой ренальной токсичностью и слабой растворимостью в воде, что затрудняет составление их рецептур в требуемой дозировке.

Согласно изобретению, найдена новая группа комплексов платины, которые проявляют хорошую противоопухолевую активность при относительно немногочисленных побочных эффектах, таких, как токсичное действие на почки и подавление функций костного мозга, и имеют хорошую растворимость в воде.

Предлагается способ получения четырехкоординатных комплексов двухвалентной платины, представленных формулой

PtZ (I) где A и В каждый представляет группу амина или A и В вместе представляет соединение формулы Н₂N-I-NH₂, где I представляет карбоциклическую группу, содержащую от 5 до 8 атомов в кольце, или A и В вместе представляют собой группу

^(II) Z означает группу формулы

где n = 0 или 1;

R¹, R² представляют водород, С₁-С₄-алкил, или С₁-С₄-алкил, замещенный С₁-С₄-алкокси- или алкоксиалкоксигруппой, содержащей от 2 до 5 атомов углерода; или Z означает группу формулы

где Х означает связь или СН₂-группу;

R"" означает С₁-С₄-алкил, замещенный ОН или алкоксиалкоксиалкоксигруппой, содержащей от 3 до 7 атомов углерода, или силилоксигруппой, замещенной С₁-С₄, триалкильной группой или группой OPO(OR³)₂, где R³ - С₁-С₄-алкил.

Примеры конкретных соединений предлагаемого изобретения приведены в следующих формулах (1-1) - (1-5), заместители в которых имеют значения, которые указаны в соответствующих этим формулам табл. 1-5, (т. е. табл. 1 относится к формуле (1-1), табл. 2 - к формуле (1-2) и т. д. ). В указанных табл. 1-5 используют следующие сокращения:

Ac - ацетил

Bes - бензосульфонил

tBu - трет-бутил

Bur - бутирил

Bz - бензил

Et - этил или этилен

HpO - гептаноил

сНх - циклогексил

НхO - гексаноил

Ме - метил или метилен

Меs - метансульфонил

cOс - циклооктил

OctO - октаноил

Ph - фенил

Pr - пропил

iPr - изопропил

Prn - пропионил

Pyrd - пирролидинил

Va - валерил.

В табл. 4 и 5, в колонке для Х, дефис (-) означает прямую связь.

Согласно изобретению, указанные соединения предлагается получать с помощью реакции соединения общей формулы

где A и В имеют указанные значения;

R^a представляет группу OH или ONO₂, с соединением общей формулы

или формулы

OOH

Исходные соединения, используемые в способе изобретения, иллюстрируются следующими более конкретными формулами:





COOH





В формулах, приведенных выше A, B, R¹, R², R"", X и n имеют вышеуказанные значения, а D означает атом водорода или щелочного металла.

Согласно одному из вариантов (Al) соединение формулы (VIII) подвергают взаимодействию с соединением формулы (IX). В предпочтительном варианте указанную реакцию осуществляют путем введения соли формулы (IX), предпочтительно в эквивалентном количестве или в небольшом избытке, в комплексное соединение формулы (VIII), находящееся предпочтительно в водном растворе или в водной суспензии. Согласно другому варианту (A2) соединение формулы (VIII) вводят во взаимодействие с соединением формулы (Х). Указанную реакцию предпочтительно проводят путем добавления к комплексу формулы (VIII), желательно в водном растворе или водной суспензии, кислоты формулы (IX), предпочтительно в эквивалентном количестве или небольшом избытке, и щелочи (например, гидроксида щелочного металла, например NaOH или КОН или щелочной смолы), предпочтительно в количестве примерно двух эквивалентов. В альтернативном варианте A1 процесс можно проводить с использованием кислоты, которая соответствует соли формулы (IX), в присутствии таких щелочей, или процесс по варианту A2 можно осуществлять с использованием соли, которая соответствует кислоте формулы (Х), с необязательным добавлением щелочи.

Обе реакции предпочтительно проводить при температуре от 0 до 50^оС, хотя реакционная температура не является слишком критической для настоящего изобретения. Время, необходимое для осуществления указанного взаимодействия может меняться в широком интервале, в зависимости от многих факторов, например от реакционной температуры и характера реагентов; однако, период от 20 мин до 5 дней обычно достаточен для осуществления взаимодействия по варианту схемы A1, и от 20 мин до 20 дней по варианту A2.

Когда реакция завершена, образующийся осадок можно обычно собрать путем фильтрования. Однако, если целевое соединение не выпадает в осадок в виде кристаллов, это соединение можно выделить с помощью следующей последовательности его извлечения: сначала реакционную смесь концентрируют путем упаривания при пониженном давлении; остаток смешивают с растворителем, который не оказывает вредного влияния на целевое соединение; это может привести к выкристаллизовыванию целевого соединения, и если это происходит, указанное соединение можно собрать фильтрованием. В альтернативном варианте полученный раствор можно очистить любым из многочисленных хроматографических методов, например, как колоночная хроматография, например, на адсорбционной смоле, такой, как Диаион (торговое название) СНР-20Р или Сефадекс (торговое название), или на ионнообменной смоле, с получением целевого соединения.

Комплексное соединение формулы (XI), используемое в качестве исходного материала в вариантах В1 и В2, можно получать путем обработки комплексного соединения формулы (VIII) щелочью (например, гидроксидом щелочного металла, например NaOH или КОН, или щелочьсодержащей смолой). Затем обработанное соединение подвергают взаимодействию с соединением формулы (XII) или (XI), по аналогичной методике, как описано относительно вариантов A1 и A2.

Предлагаемые соединения, как установлено, проявляют превосходную противоопухолевую активность, которая сравнима с активностью или превосходит активность цис-платинового и карбоплатинового комплекса. Более того, совершенно неожиданно было установлено, что соединения предлагаемого изобретения эффективны даже против штамма лейкемии мыши L 1210, резистентного к цис-платиновому соединению. Кроме того, предлагаемые соединения, как оказывается, имеют удивительно ограниченные побочные эффекты, такие, как токсичность в отношении почек и подавление функции костного мозга, и характеризуются очень высокой растворимостью в воде, что очень облегчает их введение. Штаммы опухоли, относительно которых испытывали предлагаемые соединения признаны в качестве модели для оценки возможной ценности любого соединения при лечении опухолей, поражающих организм человека.

Предлагаемое изобретение дополнительно иллюстрируется с помощью следующих не ограничивающих его примеров.

П р и м е р 1. 2-Оксоазетидин-4,4-дикарбоксилат цис-[транс-(l)-1,2-диаминоциклогексан] платины (II).

2 г динитрата цис-[транс-(l)-1,2-диаминоциклогексан] платины (II) суспендируют в 80 мл воды и полученную суспензию тщательно перемешивают при 28^оС в течение ночи. В конце этого времени реакционную смесь концентрируют путем упаривания при пониженном давлении до объема примерно 45 мл, а затем к концентрату прибавляют 1 г 2-оксоазетидин-4,4-дикарбоксилата натрия. Затем реакционную смесь доводят до рН 6,1 путем прибавления водного раствора гидроксида натрия и перемешивают в течение примерно 2 ч при охлаждении на льду. Осажденные кристаллы собирают фильтрованием и промывают небольшим количеством воды и диэтилового эфира с выходом 0,58 г названного соединения.

ЯМР-спектр (270 МГц, D₂O) млн. дол. (ч/млн. ):

0,9-1,1 (4Н, мультиплет);

1,3-1,45 (2Н, дублетоподобный);

1.8-1,9 (2Н, дублетоподобный);

2,1-2,3 (2Н, мультиплет);

3,74 (2Н, синглет).

Следуя в основном той же процедуре, что описана в примере 1, синтезировали соединения, перечисленные ниже, имеющие следующие данные ЯМР. Номер Даные ЯМР соединения (270 МГц, D₂O) 1-9 0,79 (3Н, д. , I = 6,6 Гц)

1,12 (3Н, д. , I = 7,3 Гц)

3,25-3,40 (1Н, м. )

3,64 (1Н, д. , I = 2,9 Гц) 1-11 0,82 (3Н, д. , I = 6,9 Гц)

1,17 (3Н, д. , I = 7,0 Гц)

3,25-3,35 (1Н, м. )

3,64 (1Н, д. , I = 3,3 Гц) 1-6 3,19 (3Н, с. )

3,43-3,47 (2Н, м. )

3,62-3,66 (2Н, м. )

3,78 (2Н, с)

4,67 (2Н, с. ) 2-20 0,9-1,2 (4Н, м. )

1,3-1,5 (2Н, м. )

1,55 (1,5Н, д. , I = 7,3 Гц)

1,59 (1,5Н, д. , I = 7,3 Гц)

1,8-1,9 (2Н, м. )

2,1-2,3 (2Н. м. )

3.63 (1Н, м. ) 2-64 0,79 (1,5Н, д. , I = 5,5 Гц)

0,81 (1,5Н, д. , I = 5,5 Гц)

1,16 (1,5Н, д. , I = 7,0 Гц)

1,18 (1,5Н, д. , I = 7,0 Гц)

1,5-2,1 (4Н, м. )

2,3-2,6 (2Н, м. )

2,76 (1,5Н, с. )

2,77 (1,5Н, с. )

2,65-2,95 (2Н, м. )

3,0-3,2 (2Н, м. )

3,46 (0,5Н, д. , I = 3,3 Гц)

3,52 (0,5Н, д. , I = 3,7 Гц) 2-28 0,80 (3Н, ф. , I = 7,0 Гц)

1,18 (3Н, д. , I = 7,0 Гц)

0,9-1,3 (4Н, м. )

1,3-1,5 (2Н, м. )

1,8-2,0 (2Н, м. )

2,1-2,4 (2Н, м. )

2,77 (3Н, с. ) 2-28 3,1-3,25 (1Н, м. )

3,48 (1Н, д. , I = 3,3 Гц)

4,1-4,25 (1Н, м. ) 2-100 0,79 (1,5Н, д. , I = 5,1 Гц)

0,81 (1,5Н, д, I = 5,1 Гц)

1,16 (1,5Н, д. , I = 4,8 Гц) 2-100 1,19 (1,5Н, д. , I = 4,8 Гц)

2,35-2,65 (2Н, м. )

2,76 (3Н, с. )

3,05-3,20 (1Н, м. )

3,48 (0,5Н, д. , I = 3,3 Гц)

3,52 (0,5Н, д. , I = 3,3 Гц)) 2-96 1,2-1,8 (12Н, м. )

2,4-2,6 (2Н, м. )

3,19 (3Н, с. )

3,43-3,46 (2Н, м. )

3,61-3,65 (2Н, м. )

3,75 (2Н, с. )

4,65 (2Н, с)

П р и м е р 2. 2-Оксоазетидин-4,4-дикарбоксилат цис-диаминплатины (II).

Раствор, содержащий 200 мг 2-оксоазетидин-4,4-дикарбоксилата натрия в 5 мл воды прибавляют к суспензии, состоящей из 347 мг динитрата цис-диаминплатины (II) в 5 мл воды. Полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. В конце ночи осажденные кристаллы собирают фильтрованием и промывают небольшими количествами воды и диэтилового эфира с получением 219 г названного соединения, которое дополнительно очищают перекристаллизацией из воды.

ЯМР-спектр (270 МГц, D₂O) : ч/млн. : 3,76 (2Н, синглет).

П р и м е р 3. 1-Метил-2-оксоазетидин-4,4-дикарбоксилат)цис-транс-(l) -1,2-диаминоциклогексан] платины (II).

Следуя методике, описанной в примере 1, 0,09 г названного соединения получают из 0,399 г динитрата цис-[транс-(l)-1,2-диаминоциклогексан] платины (II) и 0,2 г 1-метил-2-оксоазетидин-4,4-дикарбоксилата натрия.

ЯМР-спектр (270 МГц, D₂O) ч/млн. :

0,9-1,2 (4Н, мультиплет);

1,4 (2Н, дублетоподобный);

1,85 (2Н, дублетоподобный);

2,2 (2Н, широкий синглетоподобный);

2,80 (3Н, синглет);

3,63 (2Н, синглет).

П р и м е р 4. (1,3-Диметил-2-оксоазетидин-4,4-дикарбоксилат) цис-[транс-(l)-1,2-диаминоциклогексан] платины (II).

Раствор, содержащий 0,2 г 1,3-диметил-2-оксоазетидин-4,4-дикарбоновой кислоты в 5 мл воды, прибавляют к раствору, содержащему 0,3 г цис-[транс-(l)-1,2-диаминоциклогексан] дигидроксиплатины (II) в 10 мл воды. Реакционную смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. В конце этого времени воду удаляют из реакционной смеси путем упаривания при пониженном давлении и полученный остаток смешивают с ацетоном для индуцирования кристаллизации. Полученные кристаллы собирают фильтрованием и промывают ацетоном с выходом 0,31 г неочищенного названного соединения. Полученный сырой материал растворяют в воде и очищают колоночной хроматографией через колонку, содержащую сефадекс LH-20 (разбавленного водой) с выходом 0,17 г названного соединения.

ЯМР-спектр (270 МГц, D₂O) ч/млн. :

0,9-1,2 (4Н, мультиплет);

1,38 (2Н, дублетоподобный);

1,54 и 1,59 (вместе 3Н, каждый дублет, I = 7 Гц);

1,85 (2Н, дублетоподобный);

2,74 т 2,75 (вместе 3Н, каждый синглет);

3,61 и 3,64 (вместе 1Н, каждый квартет, I = 7 Гц).

П р и м е р 5. 2-Оксопирролидин-5,5-дикарбоксилат цис-[транс-(l)-1,2-диаминоциклогексан] платины (II).

440 мг 2-оксопирролидин-2,5-дикарбоксилата натрия прибавляют к раствору, содержащему 866 динитрата цис-[транс-(l)-1,2-диаминоциклогексан] платины (II) в 70 мл воды, и затем реакционную смесь выдерживают при 26^оС в течение 7 ч. В конце этого времени осажденные кристаллы собирают фильтрованием и промывают водой с выходом 219 мг названного соединения в виде бесцветных кристаллов. Фильтрат затем сгущают до объема 40 мл путем упаривания при пониженном давлении и выдерживают при 26^оС. Полученные кристаллы затем обрабатывают аналогичным способом, который описан выше и получают еще 170 мг названного соединения.

ЯМР-спектр (270 МГц, D₂O) ч/млн. :

0,87-1,23 (4Н, мультиплет);

1,32-1,48 (2Н, мультиплет);

1,81-1,95 (2Н, мультиплет);

2,15-2,30 (2Н, мультиплет);

2,31 (2Н, триплет, I = 7,9 Гц);

3,14-3,32 (2Н, мультиплет).

ИК-спектр (KBr) _max см^-1: 1709, 1671, 1630.

П р и м е р 6. (3-Изопропил-2-оксоазетидин-4,4-дикарбоксилат) цис-[транс-(l)-1,2-диаминоциклогексан] платины (II).

Следуя методике, которая описана в примере 1,260 мг названного соединения получают из 707 мг динитрата цис-[транс-(l)-1,2-диаминоциклогексан] платины (II) и 400 мг 3-изопропил-2-оксоазетидин-4,4-дикарбоксилата.

ЯМР-спектр (270 МГц, D₂O) ч/млн. :

0,79 (3Н, дублет, I = 6,6 Гц);

0,9-1,05 (2Н, мультиплет);

1,0-1,2 (2Н, мультиплет);

1,16 (3Н, дублет, I = 7 Гц);

1,3-1,45 (2Н, мультиплет);

1,8-1,9 (2Н, мультиплет);

2,1-2,35 (2Н, мультиплет);

2,76 (синглет);

3,05-3,02 (1Н, мультиплет);

3,47 (1Н, дублет, I = 3,3 Гц).

П р и м е р 7. (1-Метил-3-изопропил-2-оксоазетидин-4,4-дикарбоксилат) -цис-[транс- (l)-1,2-диаминоциклогексан] платины (II).

Следуя описанной в примере 1 методике, 660 мг указанного в заголовке соединения получают из 1,3 г динитрата цис-[транс-(l)-1,2-диаминоциклогексан] платины (II) и 780 мг 1-метил-3-изопропил-2-оксоазетидин-4,4-дикарбоксилата натрия.

Спектр ЯМР (270 МГц, D₂O) млн. дол. :

0,81 (3Н, дублет, I = 7 Гц);

0,9-1,2 (4Н, мультиплет);

1,18 (3Н, булет, I = 7 Гц);

1,35-1,45 (2Н, мультиплет);

1,8-1,95 (2Н, мультиплет);

2,05-2,3 (2Н, мультиплет);

2,76 (3Н, синглет);

3,05-3,2 (1Н, мультиплет);

3,51 (1Н, дублет, I = 4 Гц).

П р и м е р 8. (1-Метоксиметил-2-оксоазетидин-4,4-дикарбоксилат) цис-[транс-(l)-1,2-диаминоциклогексан] платины (II).

Следуя описанной в примере 1 методике, 200 мг указанного в заголовке соединения получают из 500 мг динитрата цис-[транс-(l) -1,2-диаминоциклогексан] платины (II) и 280 мг 1-метоксиметил-2-оксоазетидин-4,4-дикарбоксилата натрия.

ЯМР-спектр (270 МГц, D₂O) млн. дол. :

0,85-1,2 (4Н, мультиплет);

1,3-1,45 (2Н, мультиплет);

1,8-1,9 (2Н, мультиплет);

2,1-2,3 (2Н, мультиплет);

3,24 (3Н, синглет);

3,76 (2Н, синглет);

4,57 (2Н, синглет).

П р и м е р 9. 1-(2-Метоксиэтокси)метил-2-оксоазетидин-4,4- дикарбоксилат цис-[транс-(l)-1,2-диаминоциклогексан] платины (II).

Следуя описанной в примере 1 методике, 135 мг указанного в заголовке соединения получают из 300 мг динитрата цис-[транс-(l) -1,2-диаминоциклогексан] платины (II) и 200 мг 1-(2-метоксиэтокси)метил-2-оксоазетидин-4,4-дикарбоксилата натрия.

ЯМР-спектр (270 МГц, D₂O) млн. дол. :

0,9-1,2 (4Н, мультиплет);

1,35-1,45 (2Н, мультиплет);

1,8-1,9 (2Н, мультиплет);

2,15-2,3 (2Н, мультиплет);

3,19 (3Н, синглет);

3,4-3,47 (2Н, мультиплет);

3,6-3,65 (2Н, мультиплет);

3,76 (2Н, синглет);

4,66 (2Н, синглет).

П р и м е р 10. [1-Метоксиметил-3-изопропил-2-оксоазетидин-4,4- дикарбоксилат] цис-транс-(l)-1,2-диаминоциклогек- сан/платины (II).

Следуя описанной в примере 1 методике, 630 мг указанного в заголовке соединения получают из 750 мг динитрата цис-[транс-(l)-1,2-диаминоциклогексан] платины (II) и 500 мг 1-метоксиметил-3-изопропил-2-оксоазетидин-4,4-дикарбоксилата натрия.

ЯМР-спектр (270 МГц, D₂O) млн. дол. :

0,81 (3Н, дублет, I = 5,5 Гц);

0,9-1,25 (4Н, мультиплет);

1,16 (3Н, дублет, I = 7 Гц);

1,3-1,45 (2Н, мультиплет);

1,8-1,9 (2Н, мультиплет);

2,1-2,35 (2Н, мультиплет);

3,23 (3Н, синглет);

3,1-3,3 (1Н, мультиплет);

3,58 (1Н, дублет, I = 3,3 Гц);

4,45 (1Н, дублет, I = 12 Гц);

4,62 (1Н, дублет, I = 12 Гц).

П р и м е р 11. 2-Оксоазетидин-4,4-дикарбоксилат цис-[транс-(l)- 1,2-диаминоциклогексан] платины (II).

Следуя описанной в примере 1 методике, 125 мг указанного в заголовке соединения получают из 500 мг динитрата цис-[транс-(l)-1,2-диаминоциклогексан] платины (II) и 234 мг 2-оксоазетидин-4,4-дикарбоксилата натрия.

ЯМР-спектр (270 МГц, D₂O) млн. дол. :

0,9-1,1 (4Н, мультиплет);

1,3-1,45 (2Н, дублетоподобный);

1,8-1,9 (2Н, дублетоподобный);

2,1-2,3 (2Н, мультиплет);

3,74 (2Н, синглет).

П р и м е р 12. [1-Метил-3-изопропил-2-оксоазетидин-4,4 -дикарбоксилат] цис -диаминплатины (II).

Следуя описанной в примере 2 методике, 200 мг указанного в заголовке соединения получают из 400 мг динитрата цис-диаминплатины (II) и 300 мг 1-метил-3-изопропил-2-оксоазетидин-4,4-дикарбоксилата натрия.

ЯМР-спектр (270 МГц, D_3/2SO) млн. дол. :

0,88 (3Н, дублет, I = 6,3 Гц);

1,22 (3Н, дублет, I = 6,8 Гц);

2,81 (3Н, синглет);

2,7-2,9 (1Н, мультиплет);

3,40 (1Н, дублет, I = 3 Гц);

4,2 (6Н, уширенный синглет).

П р и м е р 13. [1-Метоксиметил-2-оксоазетидин-4,4 -дикарбоксилат] цис-диаминплатины (II).

Следуя описанной в примере 2 методике, 105 мг указанного в заголовке соединения получают из 200 мг динитрата цис-диаминплатины (II) и 134 мг 1-метоксиметил-2-оксоазетидин- 4,4-дикарбоксилата натрия.

ЯМР-спектр (270 МГц, D₂O) млн. дол. :

3,31 (3Н, синглет);

6,67 (2Н, синглет);

4,24 (6Н, уширенный синглет);

4,60 (2Н, синглет).

П р и м е р 14. { (3S, 4R)-3-[(R)-1-т-бутилдиметилсилилоксиэтил] -2-оксоазетидин-4-ил} ацетат цис-[транс-(l)-1,2-диаминоциклогексан] платины (II).

1,9 г динитрата цис-[транс-(l)-1,2-диаминоциклогексан] платины (II) суспендируют в 100 мл воды, и суспензию перемешивают при 28^оС в течение ночи. К концу этого времени раствор (3S, 4R)-3-[(R)-1-т-бутилдиметилсилилоксиэтил] -2-оксоазетидин-4-ил уксусной кислоты, растворенный в 2 экв. водного раствора гидроксида натрия, прибавляют в реакционную смесь, и сразу же происходит осаждение кристаллов. Эти кристаллы собирают фильтрованием, промывают водой и сушат, получая 1,6 г указанного в заголовке соединения в виде порошка бледно-желтого цвета.

ЯМР-спектр (270 МГц, СD₃OD) млн. дол. :

0,09 (3Н, синглет);

0,10 (3Н, синглет);

0,90 (9Н, синглет);

1,1-1,4 (2Н, мультиплет);

1,29 (3Н, дублет, I = 6,5 Гц);

1,5-1,8 ((2Н, мультиплет);

1,9-2,2 (2Н, мультиплет);

2.2-2,4 (2Н, мультиплет);

2,45 (1Н, дублет дублетов, I = 14 и 10 Гц);

2,57 (1Н, дублет дублетов, I = 14 и 5,5 Гц);

2,86 (1Н, дублет дублетов);

4,09 (1Н, мультиплет);

4,29 (1Н, мультиплет).

П р и м е р 15. { (3S, 4R)-3-[(R)-1-т-бутилдиметилсилилоксиэтил] -2-оксоазетидин-4-ил} ацетат цис-/-транс-(d)-1,2-диаминоциклогек-сан/платины (II).

Следуя описанной в примере 14 методике, 1,56 г указанного в заголовке соединения получают из 1,9 г динитрата цис-/-[транс-(d)- 1,2-диаминоциклогексан] платины (II).

ЯМР-спектр (270 МГц, СD₃OD) млн. дол. :

0,09 (3Н, синглет);

0,10 (3Н, синглет);

0,90 (9Н, синглет);

1,1-1,4 (2Н, мультиплет);

1,23 (3Н, дублет, I = 6,3 Гц);

1,5-1,8 (2Н, мультиплет);

1,9-2,2 (2Н, мультиплет);

2,2-2,4 (2Н, мультиплет);

2,4-2,7 (2Н, мультиплет);

2,84 (1Н, дублет дублетов);

4,01 (1Н, мультиплет);

4.21 (1Н, мультиплет).

П р и м е р 16. { (3S, 4R)-3-[(R)-1-Гидроксиэтил] -2 -оксоазетидин-4-ил} ацетат цис-[транс-(l)-1,2-диаминоциклогексан] платины (II).

866 мг динитрата цис-[транс-(l)-1,2-диаминоциклогексан] платины (II) суспендируют в 30 мл воды, после чего в суспензию прибавляют 350 мг (3S, 4R)-3-[(R)-1-гидроксиэтил] -2-оксоазетидин-4-ил уксусной кислоты и 2 экв. 1 н. раствора (водного) гидроксида натрия. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 дней. К концу этого времени реакционную смесь концентрируют упариванием при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией через колонку, содержащую смолу СНР-20Р, элюируют водой, получая при этом 100 мг указанного в заголовке соединения в виде порошка без цвета.

ЯМР-спектр (270 МГц, D₂O) мол. дол. :

0,8-1,3 (4Н, мультиплет);

1,12 (3Н, дублет, I = 7 , 2 Гц);

1,3-1,5 (2Н, мультиплет);

1,8-2,0 (2Н, мультиплет);

2,1-2,5 (5Н, мультиплет);

3,48 (1Н, мультиплет);

4,5 (1Н, мультиплет).

П р и м е р 17. { (3S, 4R)-3-[(R)-1[метокси метокси] этил] -2- оксоазетидин-4-ил} ацетат цис-[транс-(l)-1,2-диаминоциклогексан] платины (II).

Следуя описанной в примере 16 методике, 64 мг указанного в заголовке соединения получают из 199 мг динитрата цис-[транс-(l)-1,2-диаминоциклогексан] платины (II) и 100 мг (3S, 4R)-3-[(R)-1-(метоксиметокси)этил] -2-оксоазетидин-4-илуксусной кислоты.

ЯМР-спектр (270 МГц, D₂O) млн. дол. :

0,9-1,1 (4Н, мультиплет);

1,07 (3Н, дублет, I = 6 Гц);

1,3-1,5 (2Н, мультиплет);

1,8-1,9 (2Н, мультиплет);

2,1-2,2 (2Н, мультиплет);

2,35 (2Н, дублет дублетов, I = 15 и 8 Гц);

2,41 (1Н, дублет дублетов, I = 15 и 6 Гц);

2,91 (1Н, дублет дублетов, I = 5,2 Гц);

3,19 (3Н, синглет);

3,76 (1Н, двойной дублет дублетов, I = 8,6 и 2 Гц);

3,95 (1Н, квартет, дублет, I = 6 и 5 Гц).

П р и м е р 18. { (3S, 4R)-3-[(R)-1-(2-Метоксиэтоксиметокси) этил] -2-оксоазетидин-4-ил} ацетат цис-[транс-(l)-1,2-диаминоциклогексан] платины (II).

Следуя описанной в примере 16 методике, 83 мг указанного в заголовке соединения получают из 16 мг динитрата цис-[транс-(l)-1,2-диаминоциклогексан] платины (II) и 100 мг (3S, 4R)-3-[(R)-1-(2-метоксиэтоксиметокси)этил] -2-оксоазетидин-4-илуксусной кислоты.

ЯМР-спектр (270 МГц, D₂O) мол. дол. :

0,8-1,2 (4Н, мультиплет);

1,07 (3Н, дублет, I = 6,6 Гц);

1,3-1,5 (2Н, мультиплет);

1,7-1,9 (2Н, мультиплет);

2,1-2,2 (2Н, мультиплет);

2,35 (1Н, дублет дублетов, I = 15 и 8 Гц);

2,40 (1Н, дублет дублетов, I = 15 и 6 Гц);

2,91 (1Н, дублет дублетов, I = 4,4 и 1,9 Гц);

3,19 (3Н, синглет);

3,45 (2Н, мультиплет);

3,54 (2Н, мультиплет);

3,75 (1Н, дублет триплетов, I = 2,2 и 5,8 Гц);

3,98 (1Н, дублет квартетов).

П р и м е р 19. { (3S, 4R)-3-[(R)-1-Диэтилфосфоноксиэтил] -2- оксоазетидин-4-ил} ацетат цис-[транс-(l)-1,2-диаминоциклогексан] платины (II).

Следуя описанной в примере 16 методике, 27 мг указанного в заголовке соединения получают из 185 мг динитрата цис-[транс-(l)-1,2-диаминоциклогексан] платины (II) и 150 мг (3S, 4R)-3-[(R)-1-диэтилфосфоноксиэтил] -2-оксоазетидин-4-илуксусной кислоты.

ЯМР-спектр (270 МГц, D₂O) млн. дол. :

0,9-1,2 (4Н, мультиплет);

1,10 (4Н, триплет дублетов, I = 7,20 Гц);

1,24 (3Н, дублет, I = 7 Гц);

1,3-1,5 (2Н, мультиплет);

1,8-1,9 (2Н, мультиплет);

2,1-2,2 (2Н, мультиплет);

2,37 (1Н, дублет дублетов, I = 7 и 14 Гц);

2,42 (1Н, дублет дублетов, I = 6 и 14 Гц);

3,02 (1Н, дублет дублетов, I = 2 и 6 Гц);

3,73 (1Н, квинтет, I = 7 Гц);

3,86 (1Н, дублет триплетов, I = 2 и 6 Гц);

3,9-4,1 (4Н, мультиплет).

П р и м е р 20. { (3S, 4R)-3-[(R)-1-Дифенилфосфоноксиэтил] -2- оксоазетидин-4-ил} ацетат цис-[транс-(l)-1,2-диаминоциклогексан] платины (II).

Следуя описанной в примере 16 методике, 101 мг указанного в заголовке соединения получают из 107 мг динитрата цис-[транс-(l)-1,2-диаминоциклогексан] платины (II) и 100 мг (3S, 4R)-3-[(R)-1-дифенилфосфоноксиэтил] -2-оксоазетидин-4-илуксусной кислоты.

ЯМР-спектр (270 МГц, D₂O) млн. дол. :

0,8-1,2 (4Н, мультиплет);

1,27 (3Н, дублет, I = 6 Гц);

1,3-1,5 (2Н, мультиплет);

1,7-2,0 (2Н, мультиплет);

2,0-2,3 (2Н, мультиплет);

2,27 (2Н, мультиплет);

3,00 (1Н, дублет дублетов, I = 3 и 7 Гц);

3,73 (1Н, дублет триплетов, I = 2 и 8 Гц);

4,93 (1Н, мультиплет);

7,0-7,4 (10Н, мультиплет).

П р и м е р 21. { (3S, 4R)-3-[(R)-1-т-бутилдиметилсилилоксиэтил] -2-оксоазетидин-4-ил} карбоксилат цис-[транс-(l)-1,2-диаминоциклогексан] платины (II).

Следуя описанной в примере 14 методике, 0,16 г указанного в заголовке соединения получают из 0,19 г динитрата цис-[транс-(l)-1,2-диаминоциклогексан] платины (II) и 0,13 г (3S, 4S)-3-[(R)-1-т-бутилдиметилсилилоксиэтил] -2-оксоазетидин-4- карбоновой кислоты.

ЯМР-спектр (270 МГц, CD₃OD) млн. дол. :

0,05 (3Н, синглет);

0,09 (3Н, синглет);

0,90 (9Н, синглет);

1,1-1,4 (4Н, мультиплет);

1.29 (3Н, дублет, I = 7 Гц);

1,5-1,8 (2Н, мультиплет);

1,95-2,15 (2Н, мультиплет);

2,2-2,4 (2Н, мультиплет);

3,13 (1H, триплет, I = 2 Гц);

4,10 (1Н, дублет, I = 2 Гц);

4,30 (1Н, дублет квартетов, I = 7,2 Гц).

П р и м е р 22. { (3S, 4S)-3-[(R)-1-Окcтаноилоксиэтил] -2 -оксоазетидин-4-ил} -карбоксилат цис-[транс-(l)-1,2-диаминоциклогексан] платины (II).

228 мг динитрата цис-[транс-(l)-1,2-диаминоциклогексан] платины (II) суспендируют в 10 мл воды и суспензию перемешивают при температуре 26^оС в течение 3 ч с образованием гомогенного раствора. К концу данного интервала времени к раствору прибавляют 1,05 мл 1 н. раствора (водного) гидроксида натрия и 150 мг (3S, 4S)-3-[(R)-1-окcтаноилоксиэтил] -2-оксоазетидин-4-карбоновой кислоты и полученную смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Осажденные кристаллы собирают фильтрацией и промывают водой, ацетоном и простым диэтиловым эфиром, получая 84 мг указанного в заголовке соединения. Образуются дополнительные кристаллы, осадившиеся из смеси фильтрата и водных промывок после того, как смеси дали отстояться в течение 2 дней при комнатной температуре. Полученные кристаллы собирают фильтрацией и промывают водой, ацетоном и простым диэтиловым эфиром, что позволяет получить еще 12 мг указанного в заголовке соединения.

ЯМР-спектр (270 МГц, D₂O) млн. дол. :

0,65 (3Н, триплет, I = 6 Гц);

0,8-1,15 (12Н, мультиплет);

1,17 (3Н, дублет, I = 6 Гц);

1,3-1,5 (4Н, мультиплет);

1,7-1,85 (2Н, дублетоподобный);

1,95-2,1 (2Н, мультиплет);

2,1-2,3 (2Н, мультиплет);

3,20 (1Н, триплет, I = 3 Гц);

3,95 (1Н, дублет, I = 3 Гц);

5,05-5,2 (1Н, мультиплет).

П р и м е р 23. { (3S, 4S)-3-(R)[1-Гидроксиэтил] -2- оксоазетидин-4-ил} карбоксилат цис-[транс-(l)-1,2-диаминоциклогексан] платины (II).

Следуя описанной в примере 16 методике, 186 мг указанного в заголовке соединения получают из 594 мг динитрата цис-[транс-(l)-1,2-диаминоциклогексан] платины (II) и 218 мг (3S, 4S)-3-[(R)-1-гидроксиэтил] -2-оксоазетидин-4-карбоновой кислоты.

ЯМР-спектр (270 МГц, D₂O) млн. дол. :

0,9-1,2 (4Н, мультиплет);

1,10 (3Н, дублет, I = 7 Гц);

1,3-1,5 (2Н, мультиплет);

1,7-2,0 (2Н, мультиплет);

2,1-2,3 (2Н, мультиплет);

3,02 (1Н, дублет дублетов, I = 3 и 4 Гц);

3,85 (1Н, дублет, I = 3 Гц);

4,04 (1Н, дублет квартетов, I = 4 и 7 Гц).

П р и м е р 24. (4S)-4-Оксоазетидин-4-карбоксилат цис-[транс-(l)-1,2-диаминоциклогексан] платины (II).

375 мг динитрата цис-[транс-(l)-1,2-диаминоциклогексан] платины (II) суспендируют в 50 мл воды и к суспензии прибавляют 230 мг (4S)-2-оксоазетидин-4-карбоновой кислоты и 1,8 мл 1 н. водного раствора гидроксида натрия, после чего суспензию перемешивают при температуре 28^оС в течение 4 дней. К концу этого времени реакционную смесь концентрируют упариванием при пониженном давлении, а затем к остатку прибавляют ацетон с тем, чтобы осадить кристаллы. Эти кристаллы собирают фильтрацией, промывают водой и ацетоном и сушат при пониженном давлении, в результате чего получают 195 мг указанного в заголовке соединения.

ЯМР-спектр (270 МГц, D₂O) млн. дол. :

0,9-1,2 (4Н, мультиплет);

1,3-1,5 (2Н, мультиплет);

1,8-2,0 (2Н, мультиплет);

2,1-2,3 (2Н, мультиплет);

2,43 (1Н, дублет дублетов, I = 4,0 и 17,2 Гц);

2,52 (1Н, дублет дублетов, I = 6,6 и 17,2 Гц);

3,58 (1Н, дублет дублетов, I = 4,4 и 6,6 Гц).

П р и м е р 25. { (3S, 4R)-3-[(R)-1-Окcтаноилоксиэтил] -2- оксоазети- дин-4-ил} ацетат цис-[транс-(l)-1,2-диаминоциклогексан] платины (II).

Следуя описанной в примере 16 методике, 100 мг указанного в заголовке соединения получают из 579 мг динитрата цис-[транс-(l)-1,2-диаминоциклогексан] платины (II) и 400 мг [(3S, 4R)-3-(R)-октаноилоксиэтил-2-оксоазетидин-4-ил] уксусной кислоты.

ЯМР-спектр (270 МГц, D₂O) млн. дол. :

0,68 (3Н, триплет, I = 7 Гц);

0,8-1,2 (10Н, мультиплет);

1,14 (3Н, дублет, I = 6 Гц);

1,25-1,5 (4Н, мультиплет);

1,7-2,0 (2Н, мультиплет);

2,1-2,3 (2Н, мультиплет);

2,40 (2Н, дублет, I = 7,5 Гц);

3,03 (1Н, дублет дублетов, I = 4 и 2 Гц);

3,86 (1Н, дублет дублетов, I = 2 и 7,5 Гц);

5,08 (1Н, дублет квартетов, I = 4 Гц).

П р и м е р 26. (3S, 4S) [(R)-1-Гексаноилоксиэтил] -2- оксоазетидин-4-карбоксилат цис-[транс-(l)-1,2-диаминоциклогексан] платины (II).

Следуя описанной в примере 22 методике, 100 мг указанного в заголовке соединения получают из 274 мг цис-[транс-(l)-1,2-диаминоциклогексан] платины (II) и 218 мг (3S, 4S)-3-[(R)-1-гексаноилоксиэтил] -2-оксоазетидин-4-карбоновой кислоты.

ЯМР-спектр (270 МГц, D₂O) млн. дол. :

0,68 (3Н, триплет, I = 7 Гц);

0,8-1,25 (8Н, мультиплет);

1,18 (3Н, дублет, I = 6,4 Гц);

1,3-1,5 (4Н, мультиплет);

1,75-1,95 (2Н, мультиплет);

1,95-2,05 (2Н, мультиплет);

2,1-2,35 (2Н, мультиплет);

3,21 (1Н, дублет дублетов, I = 3,7 и 2,5 Гц);

3,97 (1Н, дублет, I = 2,5 Гц);

5,13 (1Н, дублет квартетов, I = 3,7 и 6,4 Гц).

П р и м е р 27. (3S, 4S)-3-[(R)-1-Бутаноилоксиэтил] -2- оксоазетидин-4-карбоксилат цис-[транс-(l)-1,2-диаминоциклогексан] платины (II).

Следуя описанной в примере 22 методике, 100 мг указанного в заголовке соединения получают из 210 мг цис-[транс-(l)-1,2-диаминоциклогексан] платины (II) и 150 мг (3S, 4S)-3-[(R)-1-бутаноилоксиэтил] -2-оксоазетидин-4-карбоновой кислоты.

ЯМР-спектр (270 МГц, D₂O) млн. дол. :

0,71 (3Н, триплет, I = 7,5 Гц);

0,85-1,15 (4Н, мультиплет);

1,18 (3Н, дублет, I = 6,6 Гц)

1,25-1,4 (2Н, мультиплет);

1,3-1,5 (2Н, мультиплет);

1,75-1,85 (2Н, мультиплет);

1,95-2,05 (2Н, мультиплет);

2,1-2,3 (2Н, мультиплет);

3,21 (1Н, дублет дублетов, I = 3,6 и 2,3 Гц);

3,96 (1Н, дублет, I = 2,3 Гц);

5,14 (1Н, дублет квартетов, I = 3,6 и 6,6 Гц).

П р и м е р 28. (3S, 4S)-3-[(R)-1-Окстаноилоксиэтил] -2- оксоазетидин-4-карбоксилат цис-[цис-1,2-диаминоциклогексан] платины (II).

Следуя описанной в примере 22 методике, 40 мг указанного в заголовке соединения получают из 300 мг динитрата цис-[цис-1,2-диаминоциклогексан] платины (II) и 197 мг (3S, 4S)-[(R)-1-октаноилоксиэтил] -2-оксоазетидин-4-карбоновой кислоты.

ЯМР-спектр (270 МГц, D₂O) млн. дол. :

0,90 (3Н, триплет, I = 7 Гц);

1,25-1,45 (10Н, мультиплет);

1,39, дублет, I = 6,6 Гц.

1,55-1,75 (4Н, мультиплет);

1,75-1,9 (4Н, мультиплет);

2,25-2,4 (2Н, мультиплет);

2,6-2,7 (2Н, мультиплет);

3,42 (1Н, дублет дублетов, I = 4,7 и 2,5 Гц);

3,99 (1Н, дублет, I = 2,5 Гц);

5,31 (1Н, дублет квартетов, I = 4,7 и 6,6 Гц).

Активность соединений, получаемых согласно изобретению, изучали при проведении ряда испытаний.

В следующем эксперименте используемыми для исследования животными являются самки мышей в возрасте от 8 до 9 недель линии CDF₁, каждая массой 20-25 г. Стандартные клетки лейкемии L1210 представлены в распоряжение Доктором Т. Ямамото из Института Медицины, Университет города Токио, Япония.

Мышей CDF₁ инокулируют внутрибрюшинно клетками L1210 (10⁵клеток/мышь). Испытуемое соединение идентифицировано в следующей табл. 6. В случае использования соединений настоящего изобретения и карбоплатина испытуемое соединение растворяют в 5% -ном (объемн. ) водном манните, тогда как цисплатин растворяют в 5% -ном (объемн. ) растворе маннита в физиологическом солевом растворе. Каждое лекарство инъецируют внутрибрюшинно на 1-й и 4-й дни, вслед за имплантацией опухоли. Число мышей в каждой испытуемой группе составляет 6.

Испытание на противоопухолевую активность в случае меланотической меланомы В 16 представлены в табл. 7. Методика испытания: описанная в Cancer Chemotherapy Reports, 1972, ч. 3, т. 3, 2, 11. Испытываемые соединения и результаты испытаний:

5 х 10⁵/мышь, подкожно - день 1, 5, 9 в/в.

А: Изменение массы тела с 1 дня по 12 день

Н: Ингибирование на 21 день (% ).

Данные по острой токсичности на самцах крыс F 344 (внутривенно) представлены в табл. 8. (56) Cancer Chemotherapy Reports, ч. 3, т. 3, N 2, 11, 1972.

Патент США N 4710577, кл. C 07 F 15/00, 1979.