фармацевтические композиции, содержащие производные бисфосфоната и высокие дозы холекальциферола

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения остеопороза, принимаемая один раз в месяц и содержащая:

(a) холекальциферолсодержащие гранулы, в которых (i) холекальциферол в количестве, соответствующем 24 000-50 000 ME; (ii) один или более компонентов, выбранных из токоферола ацетата, бутилгидрокситолуола и бутилгидроксианизола, в качестве первого стабилизатора; и (iii) связующее адсорбированы на микрокристаллической целлюлозе,

(b) маннит в качестве второго стабилизатора, и

(c) ризедроновую кислоту или ее соль или ибандроновую кислоту или ее соль.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой холекальциферол присутствует в количестве, соответствующем 30000 ME.

3. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой

холекальциферолсодержащие гранулы получают путем осуществления процесса гранулирования, содержащего: перемешивание раствора, полученного растворением холекальциферола, первого стабилизатора и связующего в этаноле или в водном растворе этанола, с микрокристаллической целлюлозой в смесителе для получения пульпы и последующее высушивание и измельчение пульпы.

4. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой первый стабилизатор представляет собой смесь токоферола ацетата и бутилгидрокситолуола.

5. Фармацевтическая композиция по п.4, в которой массовое соотношение токоферола ацетата и бутилгидрокситолуола находится в диапазоне 1:0,2-1,0.

6. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой первый стабилизатор присутствует в количестве от 0,4 до 2,0 мас. частей на одну массовую часть холекальциферола.

7. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой связующее представляет собой гидроксипропилцеллюлозу.

8. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-7, в которой маннит присутствует в количестве от 5 до 20 мас.% в расчете на общую массу фармацевтической композиции.

9. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-7, дополнительно содержащая одно или более разрыхляющих веществ, выбранных из группы, состоящей из кросповидона, натриевой соли гликолята крахмала, натрийкарбоксиметилцеллюлозы и альгиновой кислоты; и одно или более скользящих веществ, выбранных из группы, состоящей из стеарата магния, стеариновой кислоты, талька и диоксида кремния.

10. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-7, в которой лекарственная форма фармацевтической композиции является формой таблетки.

11. Фармацевтическая композиция по п.10, дополнительно содержащая пленочный покровный слой, содержащий смесь гидроксипропилметилцеллюлозы и полиэтиленгликоля.

12. Фармацевтическая композиция по п.11, в которой массовое соотношение гидроксипропилметилцеллюлозы и полиэтиленгликоля находится в диапазоне 5-15:1.

13. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой фармацевтическая композиция находится в форме таблетки, состоящей из (a) холекальциферолсодержащих гранул, содержащих 0,75 мг порошка холекальциферола (40 000 МЕ/мг), 0,5 мг бутилгидрокситолуола, 0,9 мг токоферола ацетата, 6 мг гидроксипропилцеллюлозы и 40 мг микрокристаллической целлюлозы, (b) 40,0 мг маннита, (c) 150 мг натрия ризедроната или 150 мг натрия ибандроната и (d) 4 мг кросповидона и 4 мг стеарата магния.

14. Фармацевтическая композиция по п.13, в которой фармацевтическая композиция имеет форму покрытой пленкой таблетки, дополнительно содержащей пленочный покровный слой, состоящий из 5,1 мг гидроксипропилметилцеллюлозы, 0,51 мг полиэтиленгликоля 6000 (PEG 6000), 1,28 мг оксида титана и 0,11 мг талька на таблетку.

Описание изобретения к патенту

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для профилактики или лечения остеопороза, применяемой один раз в месяц, при этом указанная фармацевтическая композиция содержит производное бисфосфоната, такое как ризедроновую кислоту (или ее соль) или ибандроновую кислоту (или ее соль), а также холекальциферол в высокой дозе, т.е. в количестве, соответствующем 24000-50000ME.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Остеопороз, одно из заболеваний обмена веществ, вызывает снижение костной массы и изменения костной микроархитектуры, что делает вероятным повреждение костей и таким образом повышает риск переломов. Остеопороз часто встречается у пожилых людей, и его осложнения, связанные с переломами и со стоимостью последующего лечения, увеличивают бремя расходов на социальное обеспечение. В клинической практике для лечения остеопороза применяют лекарственные средства на основе бисфосфонатов, ингибирующие резорбцию кости. Примерами таких лекарственных средств являются памидроновая кислота, алендроновая кислота, ризедроновая кислота, ибандроновая кислота, золедроновая кислота и их соли.

Однако сообщалось, что лекарственные средства на основе бисфосфонатов связаны с гипокальциемией. Бисфосфонаты ингибируют остеокластическую резорбцию кости, препятствуя вымыванию кальция из костей, и таким образом снижается концентрация кальция в крови. Снижение концентрации кальция в крови по гомеостатическому механизму приводит к повышению уровня паратиреоидного гормона в крови. Так как гипокальциемия очень опасна для больных, получающих лечение по поводу недостаточности витамина D, дисфункции паращитовидной железы, почечной недостаточности или болезни Педжета, перед началом и в ходе терапии бисфосфонатами требуется соответствиующий прием кальция и витамина D (Recker RR, Lewiecki ЕМ, Miller PD, Reiffel J. Safety of bisphosphonates in the treatment of osteoporosis - Am J Med. 2009 Feb; 122(2Supp): S22-32).

В ответ на повышение потребности в кальции в результате всасывания кальция в костной ткани, вызванного терапией бисфосфонатами, для достижения эффективного лечения остеопороза необходимо увеличение кишечного всасывания кальция. В этом отношении важным фактором является уровень витамина D в крови. Соответственно при терапии остеопороза путем применения лекарственного средства на основе бисфосфонатов рекомендуется прием витамина D или его производного. Обычно витамин D применяется в количестве от 400 ME до 800 ME в день. Например, в KR 2005-0110814 раскрывается фармацевтическая композиция, содержащая бисфосфонат, его фармацевтически приемлемые соли, производные или гидраты или их смеси и соединение витамина D.

Витамин D повышает всасывание кальция в тонком кишечнике, а также играет важную роль в дифференциации костных клеток и образования высококачественного костного матрикса остеобластами. Соответственно для улучшения как костного метаболизма, так и терапевтического действия на остеопороз важно поддержание концентрации метаболитов витамина D в крови на соответствующем уровне. Витамин D представляет собой жирорастворимый витамин, а дефицит витамина D может возникнуть вследствие недостаточного воздействия света или несоответствующего пищевого рациона (Martindale: The complete drug reference, Thirty five edition). Основной биологической функцией витамина D является способствование всасыванию в тонком кишечнике принятого внутрь кальция, чтобы регулировать уровень кальция в крови в нормальных пределах. Витамин D и его производные (например, холекальциферол, эргокальциферол, кальцитриол, доксеркальциферол, максакальцитол, парикальцитол или аналогичные) применяют для лечения риккетсиозных инфекций, остеомаляции и гипокальциемии.

В 1997 году Национальная академия наук (НАН) рекомендовала содержание витамина D в пищевом рационе: 200 ME для взрослых в возрасте 19-50 лет, 400 ME для взрослых 51-70 лет и 600 ME для взрослых старше 71 года. В 2007 году Корейское общество костного метаболизма рекомендовало 800 ME витамина D в пищевом рационе. Рекомендованное содержание витамина D в пищевом рационе определяют с учетом факторов, которые влияют на уровень витамина D в крови, таких как воздействие солнечного света и количество жировой ткани. Известно, что 25-гидроксивитамин D, циркулирующий метаболит витамина D, является наиболее устойчивым маркером витамина D (Whiting SJ, Calvo MS. Dietary recommendations for vitamin D - J Nutr 2005; 135: 304-9). Для поддержания хорошего состояния здоровья минимальная концентрация витамина D в крови составляет 30 нг/мл как концентрация, соответствующая 25-гидроксивитамину D, а его оптимальная концентрация витамина D находится в диапазоне 36 - 40 нг/мл как концентрация, соответствующая 25-гидроксивитамину D (Am J Clin Nutr 2006, 84:18-28, Estimation of optimal serum concentration of 25-hydroxyvitamin for multiple health outcomes).

Однако избыточный прием витамина D или его производных может вызвать синдром гиперкальциемии или отравление кальцием. Возникающие иногда острые побочные эффекты включают потерю аппетита, головную боль, рвоту, запоры или т.п., а хронические симптомы включают расстройство пищеварения, парестезию, лихорадку в сочетании с жаждой, гиперурез, обезвоживание, апатию, задержку роста, инфекции мочевыводящих путей или т.п. Кроме того, известно, что терапевтическая доза витамина D или его производных очень незначительно отличается от дозы, вызывающей гиперкальциемию, и что дозировка их требует тщательного регулирования. Для взрослых суточное потребление 1,25-2,5 мг (50000 ME-100000 ME витамина D) эргокальциферола вызывает гипервитаминоз D (состояние токсичности витамина D), и такой риск очень высок вследствие длительных периода полужизни эргокальциферола и его метаболического пути при накоплении в тканях (AHFS Drug information, 2007).

В KR 10-0822133 раскрывается комплексный состав, содержащий бисфосфонат и витамин D или его производное, причем для повышения стабильности витамин D или его производное входят в состав твердой дисперсии. То есть, в указанном патенте раскрывается комплексный состав для профилактики или лечения остеопороза, который содержит (i) твердую дисперсию, содержащую витамин D или его производное и циклодекстрин и (ii) бисфосфонат.

Кроме того, в документе KR 10-0317935 раскрывается фармацевтическая композиция, содержащая от 1000 до 50000 мас. ч. алендроната на 1 мас. часть кальцитриола. Согласно KR 10-0317935 проба на смешиваемость кальцитриола и алендроната показала, что смешение двух указанных компонентов приводит к ухудшению стабильности кальцитриола. Поэтому, чтобы избежать непосредственного контакта между кальцитриолом и алендронатом, кальцитриол и алендронат отдельно разбавляют маннитом для получения соответствующих гранул, которые смешивают, а затем используют для изготовления, например, таблеток или подобного. Кроме того, для сохранения количества ингредиентов при изготовлении таблетки 50 - 60% (предпочтительно 52%) общего количества маннита использовали для гранул кальцитриола, а 40-50% (предпочтительно 48%) общего количества маннита использовали для гранул алендроната, так что два вида гранул перед их смешиванием регулировали с целью обеспечения одинаковых количеств.

Недавно в KR 10-2007-0038115 был раскрыт способ лечения поражения костей, такого как остеопороз, который содержит прием избыточного количества ризедроната раз в месяц. Другими словами, в упомянутом патенте раскрывается способ лечения или профилактики поражения костей у человека или другого млекопитающего, нуждающегося в этом, содержащий пероральное введение человеку или другому млекопитающему фармацевтической композиции, содержащей приблизительно от 65% до 110% кумулятивной эффективной дозы ризедроната при непрерывном режиме дозирования - один, два или три дня подряд в месяц.

Соответственно, было бы очень желательно на основе приверженности пациентов к лечению разработать комплексный состав для приема один раз в месяц, содержащий витамин D или его производное, а также лекарственное средство на основе бисфосфонатов. Однако, как описано выше, рекомендованное суточное потребление витамина D, позволяющее избежать побочных эффектов, составляет всего 800 ME. Поэтому при разработке состава, принимаемого один раз в месяц, существует проблема, связанная с невозможностью повысить количество витамина D для получения искомого уровня витамина D в крови. Кроме того, хотя время полужизни витамина D в организме составляет приблизительно два месяца, время полужизни кальцитриола, известного как активное производное витамина D, составляет только 15 часов, что затрудняет включение кальцитриола в состав, принимаемый один раз в месяц.

РАСКРЫТИЕ

Техническая задача

Авторы настоящего изобретения провели различные исследования с целью разработки комплексного состава, принимаемого один раз в месяц и содержащего лекарственное средство на основе бисфосфоната и витамин D или его производное. Исходя из того, что холекальциферол имеет длительный период полужизни в организме (приблизительно 2 месяца) в отличие от других производных витамина D, таких как кальцитриол, был разработан комплексный состав из холекальциферола и лекарственного средства на основе бисфосфоната, а именно, ризедроновой кислоты (или ее соли) или ибандроновой кислоты (или ее соли). В результате неожиданно было обнаружено, что когда комплексный состав, полученный при использовании холекальциферола в значительно большем количестве, чем рекомендованное суточное потребление от 400 до 800 ME, вместе с ризедроновой кислотой (или ее солью) или ибандроновой кислотой (или ее солью), принимали один раз в месяц, могла эффективно подавляться костная резорбция и в то же время концентрация 25(OH)D3 в крови могла поддерживаться в соответствующем диапазоне без проявления побочных эффектов, например гиперкальциемии.

Дополнительно было обнаружено, что включение в комплексный состав избыточного количества холекальциферола путем использования гранул, полученных адсорбцией холекальциферола на микрокристаллической целлюлозе в качестве носителя, и лекарственного средства на основе бисфосфоната позволяет устранить нестабильность холекальциферола во времени и в то же время значительно снизить количество наполнителей, устраняя таким образом проблемы, связанные с большим размером получаемого состава (например, таблеток).

Соответственно, в настоящем изобретении обеспечивается фармацевтическая композиция для профилактики или лечения остеопороза, принимаемая один раз в месяц, при этом фармацевтическая композиция содержит ризедроновую кислоту или ее соль или ибандроновую кислоту или ее соль и избыточное количество холекальциферола (т.е., количество, соответствующее 24000-50000 ME) в виде единичной дозы.

В настоящем изобретении обеспечивается также стабилизированная фармацевтическая композиция для профилактики или лечения остеопороза, принимаемая один раз в месяц, при этом фармацевтическая композиция содержит от 24000 до 50000 ME холекальциферола и ризедроновую кислоту (или ее соль) или ибандроновую кислоту (или ее соль).

Техническое решение

Согласно одному аспекту настоящего изобретения обеспечивается фармацевтическая композиция для профилактики или лечения остеопороза, принимаемая один раз в месяц, при этом фармацевтическая композиция содержит ризедроновую кислоту или ее соль или ибандроновую кислоту или ее соль и холекальциферол в количестве, соответствующем 24000- 50000 ME, предпочтительно 30000 ME, в виде единичной лекарственной формы. Единичная лекарственная форма предпочтительно представляет собой форму таблетки.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения обеспечивается фармацевтическая композиция для профилактики или лечения остеопороза, принимаемая один раз в месяц, при этом фармацевтическая композиция содержит: (а) гранулы, содержащие холекальциферол, полученные адсорбцией на микрокристаллической целлюлозе раствора, полученного растворением в этаноле или в водном растворе этанола (i) холекальциферола в количестве, соответствующем 24000 - 50000 ME, предпочтительно 30000 ME; (ii) одного или более компонентов, выбранных из токоферола ацетата, бутилгидрокситолуола и бутилгидроксианизола, в качестве первого стабилизатора и (iii) связующего, (b) маннит в качестве второго стабилизатора и (с) ризедроновую кислоту или ее соль или ибандроновую кислоту или ее соль.

Гранулы, содержащие холекальциферол, могут быть получены путем процесса гранулирования, содержащего: перемешивание раствора, полученного растворением холекальциферола, первого стабилизатора и связующего в этаноле или в водном растворе этанола, с микрокристаллической целлюлозой в смесителе для получения пульпы, последующее высушивание и измельчение пульпы. Первый стабилизатор предпочтительно представляет собой смесь токоферола ацетата и бутилгидрокситолуола, при этом массовое соотношение токоферола ацетата и бутилгидрокситолуола может быть в диапазоне от 1:0,2 до 1,0. Первый стабилизатор может присутствовать в количестве от 0,4 до 2,0 мас.частей на одну массовую часть холекальциферола. Связующее может представлять собой гидроксипропилцеллюлозу.

В фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению второй стабилизатор, т.е., маннит, может присутствовать в количестве от 5 до 20 мас.% в расчете на общую массу фармацевтической композиции.

Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может дополнительно содержать одно или более разрыхляющих веществ, выбираемых из группы, состоящей из кросповидона, натриевой соли гликолята крахмала, натрийкарбоксиметилцеллюлозы и альгиновой кислоты; и одно или более скользящих веществ, выбранных из группы, состоящей из магния стеарата, стеариновой кислоты, талька и диоксида кремния.

Лекарственная форма данной фармацевтической композиции может быть в виде таблетки, на которой может быть пленка, содержащая смесь гидроксипропилметилцеллюлозы и полиэтиленгликоля, предпочтительное имеющая массовое соотношение гидроксипропилметилцеллюлозы и полиэтиленгликоля в диапазоне 5-15:1.

В соответствии с примером осуществления изобретения обеспечивается фармацевтическая композиция в форме таблетки, состоящей из (а) холекальциферолсодержащих гранул, содержащих 0,75 мг порошка холекальциферола (40000 МЕ/мг), 0,5 мг бутилгидрокситолуола, 0,9 мг токоферола ацетата, 6 мг гидроксипропилцеллюлозы и 40 мг микрокристаллической целлюлозы, (b) 40,0 мг маннита, (с) 150 мг натрия ризедроната или 150 мг натрия ибандроната и (d) 4 мг кросповидона и 4 мг магния стеарата.

В соответствии с другим примером осуществления изобретения обеспечивается фармацевтическая композиция в форме покрытых пленкой таблеток, содержащей пленочный покровный слой, состоящий из 5,1 мг гидроксипропилметилцеллюлозы, 0,51 мг полиэтиленгликоля 6000 (PEG 6000), 1,28 мг оксида титана и 0,11 мг талька на таблетку.

ПОЛЕЗНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению представляет собой комплексный состав из холекальциферола, имеющего длительный период полужизни в организме (около 2 месяцев), в отличие от других производных витамина D, таких как кальцитриол; и лекарственного средства на основе бисфосфоната, в частности ризедроновой кислоты (или ее соли) либо ибандроновой кислоты (или ее соли), причем указанный комплексный состав предназначен для приема один раз в месяц. В частности, согласно настоящему изобретению, впервые обнаружено, что когда для перорального приема использовали ризедроновую кислоту (или ее соль) или ибандроновую кислоту (или ее соль) и холекальциферол в значительно большем количестве, т.е. в количестве 24000-50000 ME, по сравнению с рекомендованным суточным потреблением в составе рациона (400-800 ME) можно ожидать синергетический эффект и можно улучшить приверженность пациентов к лечению остеопороза за счет подавления костной резорбции и поддержания концентрации витамина D в крови на соответствующем уровне без проявления побочных эффектов, например гиперкальциемии, связанной с избыточным приемом холекальциферола.

Кроме того, фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению изготавливают с применением гранулы, полученной адсорбцией холекальциферола на микрокристаллической целлюлозе в качестве носителя, и лекарственного средства на основе бисфосфоната, что может устранить нестабильность холекальциферола во времени и при этом может значительно снизить количество наполнителей, за счет чего устраняются проблемы, связанные с большим размером получаемого состава (например, таблетки). Соответственно фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению является стабилизированной фармацевтической композицией, которую можно принимать один раз в месяц для профилактики или лечения остеопороза, благодаря чему повышается приверженность пациентов к лечению.

ЛУЧШИЙ ПРИМЕР ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

Термин «ризедроновая кислота или ее соль», используемый здесь, относится к 3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфоновой кислоте или ее соли, причем соль включает натриевую соль, калиевую соль, кальциевую соль, магниевую соль, аммониевую соль и т.п., и предпочтительно натриевую соль. Также ризедроновая кислота или ее соль, например натрия ризедронат, включает различные известные формы, такие как безводную форму, форму моногидрата, форму гемипентагидрата и различные полиморфные формы. Количество ризедроновой кислоты или ее соли в фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению может быть терапевтически эффективным количеством, например, в диапазоне приблизительно от 100 до 165 мг, предпочтительно приблизительно 150 мг, на единичную лекарственную форму, например таблетку, но не ограничивается этим.

Также термин «ибандроновая кислота или ее соль», используемый здесь, относится к 1-гидрокси-3-(N-метил-N-пентил)аминопропил-1,1-дифосфоновой кислоте или ее соли, а соль включает натриевую соль. Количество ибандроновой кислоты или ее соли в фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению может быть терапевтически эффективным количеством, например, в диапазоне приблизительно от 100 до 165 мг, предпочтительно приблизительно 150 мг, на единичную лекарственную форму, например таблетку, но не ограничивается этим.

«Холекальциферол» получается при ультрафиолетовом облучении его предшественника - 7-дегидрохолестерина, присутствующего в коже и превращающегося в результате метаболизма в печени в кальциферол, а затем в результате метаболизма в почках - в проявляющий активность кальцитриол. В фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению холекальциферол используется в количестве, значительно превышающем типовую дозу (например, 400 - 800 ME в день) витамина D. То есть количество холекальциферола может быть в диапазоне приблизительно от 24000 до 50000 ME, предпочтительно приблизительно 30000 ME, на единичную лекарственную форму, например таблетку. 40 ME холекальциферола имеют массу приблизительно 1 мкг. Соответственно количество холекальциферола в мг, соответствующее 24000-50000 ME, может быть легко вычислено специалистом в данной области. Например, 0,75 мг имеющегося в продаже порошка холекальциферола (40000 МЕ/мг) соответствует приблизительно 30000 ME холекальциферола.

Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению представляет собой комплексный состав из холекальциферола, имеющего длительный период полужизни в организме (приблизительно 2 месяца) в отличие от других производных витамина D, например кальцитриола; и лекарственного средства на основе бисфосфоната, а именно, ризедроновой кислоты (или ее соли) или ибандроновой кислоты (или ее соли), при этом комплексный состав обеспечивает возможность приема один раз в месяц. В частности, с помощью настоящего изобретения впервые обнаружено, что когда для перорального приема использовали ризедроновую кислоту (или ее соль) или ибандроновую кислоту (или ее соль) и холекальциферол в значительно большем количестве, т.е. в количестве 24000-50000 ME по сравнению с рекомендованным суточным потреблением в составе рациона (400-800 ME), можно ожидать синергетический эффект и можно улучшить приверженность пациентов к лечению остеопороза за счет сильного подавления костной резорбции ткани и поддержания концентрации витамина D в крови на соответствующем уровне без проявления побочных эффектов, например гиперкальциемии, связанной с избыточным приемом холекальциферола.

Соответственно в настоящем изобретении обеспечивается фармацевтическая композиция для профилактики или лечения остеопороза, принимаемая один раз в месяц, при этом указанная фармацевтическая композиция содержит ризедроновую кислоту или ее соль или ибандроновую кислоту или ее соль и холекальциферол в количестве, соответствующем 24000 -50000 ME, предпочтительно 30000 ME, в единичной лекарственной форме. Единичная лекарственная форма может быть твердой формой для перорального приема, такой как таблетка или капсула. Предпочтительной единичной лекарственной формой является форма таблетки.

В то же время холекальциферол обладает очень низкой стабильностью во времени. В качестве средства решения данной проблемы можно принять во внимание применимость известного способа стабилизации, например способа стабилизации комплексного состава кальцитриола и алендроната, раскрытого в KR 10-0317935. Однако в случае применения способа, раскрытого в KR 10-0317935, ризедроновую кислоту (или ее соль) или ибандроновую кислоту (или ее соль) и холекальциферол независимо гранулируют путем осуществления двух отдельных процессов гранулирования, что осложняет процесс изготовления и повышает стоимость производства. И, кроме того, для процессов гранулирования требуются избыточные количества наполнителей (например, в случае композиции по KR 10-0317935 общее количество маннита по отношению к активному ингредиенту составляет 94,5% или более). А именно, если гранулы готовят с помощью процессов гранулирования с использованием маннита для обеспечения однородности состава и стабильности, а затем из полученных гранул формируют таблетку, размер полученной таблетки оказывается слишком большим, что затрудняет их прием пациентами.

В качестве средства решения описанной выше проблемы можно принять к сведению имеющуюся в продаже гранулу холекальциферола (100 МЕ/мг, содержит бутилгидрокситолуол, размер частиц - 150 мкм или более (100 меш), компания BASF, Германия). Однако для включения холекальциферола в количестве, соответствующем 24000 - 50000 ME на единичную лекарственную форму, в одну таблетку следует добавить приблизительно 300 мг холекальциферола (например, 30000 ME холекальциферола). Соответственно с учетом количества другого активного ингредиента [приблизительно 150 мг на 1 таблетку ризедроновой кислоты (или ее соли) или ибандроновой кислоты (или ее соли)], то количества только активных ингредиентов составят до 450 мг на 1 таблетку. Помимо этого, если к этому прибавляется количество наполнителя (например, маннита), добавляемого для повышения стабильности, то масса полученной таблетки становится по меньшей мере 1000 мг на 1 таблетку. Таким образом, полученная таблетка является слишком большой по размеру, так что пациентам трудно их принимать. Кроме того, размер частиц гранулы холекальциферола достигает 150 мкм или более (100 меш). Поэтому при включении гранул холекальциферола в состав вместе с ризедроновой кислотой (или ее солью) или ибандроновой кислотой (или солью) сложно сохранить однородность содержимого. Кроме того, плохая прессуемость (т.е. очень низкая твердость) приводит к высокой хрупкости и легкому выкрашиванию в процессе формования таблеток.

Соответственно авторы настоящего изобретения осуществили исследования с целью разработки способа изготовления состава, который обеспечивает минимизацию количества наполнителя при поддержании стабильности холекальциферола. В результате было неожиданно обнаружено, что использование гранулы, полученной адсорбцией холекальциферола на микрокристаллической целлюлозе в качестве носителя, позволяет устранить нестабильность холекальциферола во времени и в то же время позволило бы значительно снизить количество наполнителя (в частности, количество маннита могло бы быть снижено до 20% или менее), что решает проблемы, вызванные большим размером полученного состава (например, таблетки). Кроме того, было обнаружено, что поскольку полученные гранулы обладают прекрасной текучестью, можно было бы поддерживать надлежащую однородность содержимого в процессе изготовления состава с маннитом и с другим активным ингредиентом, т.е. ризедроновой кислотой (или ее солью) или ибандроновой кислотой (или ее солью).

Согласно аспекту настоящего изобретения обеспечивается фармацевтическая композиция для профилактики или лечения остеопороза, принимаемая один раз в месяц, при этом указанная фармацевтическая композиция содержит: (а) гранулы, содержащие холекальциферол и полученные адсорбцией на микрокристаллической целлюлозе раствора, полученного растворением в этаноле или водном растворе этанола (i) холекальциферола в количестве, соответствующем 24000 - 50000 ME, предпочтительно 30000 ME; (ii) одного или более компонентов, выбранных из токоферола ацетата, бутилгидрокситолуола и бутилгидроксианизола в качестве первого стабилизатора; и (iii) связующего, (b) маннит в качестве второго стабилизатора и (с) ризедроновую кислоту или ее соль или ибандроновую кислоту или ее соль.

Компонент (а), т.е. гранулы, содержащие холекальциферол, получают адсорбцией раствора, полученного растворением холекальциферола, первого стабилизатора и связующего в этаноле или в водном растворе этанола на микрокристаллической целлюлозе. Гранулы, содержащие холекальциферол, могут быть получены путем осуществления процесса гранулирования, содержащего: смешивание раствора, полученного растворением холекальциферола, первого стабилизатора и связующего в этаноле или в водном растворе этанола, с микрокристаллической целлюлозой в смесителе для получения пульпы, высушивание и измельчение пульпы. Отношение этанола к воде в водном растворе этанола не ограничивается, так как холекальциферол, первый стабилизатор и связующее легко растворимы. Например, водный раствор этанола может быть 95 мас.% водным раствором этанола. Этанол или водный раствор этанола может быть использован в количестве 0,006-0,02 мл на 1 таблетку. При добавлении указанного количества этанола или водного раствора этанола холекальциферол и первый стабилизатор могут легко растворяться с образованием раствора. Затем добавляется связующее и растворяется, образуя вязкий раствор, т.е. густую жидкость. Смеситель, который для этого используется, может представлять собой обычный смеситель, используемый в фармацевтической промышленности, например высокоскоростной смеситель. Как описано выше, когда густую жидкость, в которой растворены холекальциферол, первый стабилизатор и связующее, подают в высокоскоростной смеситель с последующим перемешиванием, может быть получена пульпа. Затем пульпу высушивают и измельчают обычным методом, получая при этом гранулы. При необходимости гранулы можно просеять через сито с соответствующим размером ячеек.

Размер ячеек может быть соответствующим образом определен так, чтобы получить гранулы, имеющие размер частиц, аналогичный размеру частиц маннита (второго стабилизатора) и другого активного ингредиента, т.е. ризедроновой кислоты (или ее соли) или ибандроновой кислоты (или ее соли), которые подлежат смешиванию с указанными гранулами в последующем процессе. Например, гранулы можно просеивать через сито размером 30 или 40 меш.

Первый стабилизатор может быть выбран из токоферола ацетата, бутилгидрокситолуола, бутилгидроксианизола и их смеси. Предпочтительно в качестве первого стабилизатора использовать смесь токоферола ацетата и бутилгидрокситолуола. Массовое соотношение токоферола ацетата и бутилгидрокситолуола может быть в диапазоне 1: 0,2-1,0. Первый стабилизатор может присутствовать в количестве от 0,4 до 2,0 мас.частей на одну массовую часть холекальциферола.

Благодаря связующему холекальциферол легко адсорбируется на микрокристаллической целлюлозе. Связующее может быть обычным связующим, использующимся в фармацевтической промышленности. Примерами связующих являются гидроксипропилцеллюлоза, повидон, гипромеллоза и т.д. Предпочтительно связующее может быть гидроксипропилцеллюлозой.

В фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению второй стабилизатор, т.е. маннит, может присутствовать в количестве от 5 до 20 мас.% в расчете на общую массу фармацевтической композиции.

Помимо компонентов (а)-(с) фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может дополнительно содержать обычный наполнитель, который применяется в фармацевтической промышленности. Например, фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может дополнительно содержать одно или более разрыхляющих веществ, выбираемых из группы, состоящей из кросповидона, натриевой соли гликолята крахмала, натрийкарбоксиметилцеллюлозы и альгиновой кислоты; и одно или более скользящих веществ, выбираемых из группы, состоящей из стеарата магния, стеариновой кислоты, талька и диоксида кремния.

Лекарственная форма из фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению может представлять собой форму таблетки и при необходимости дополнительно содержать покровный слой для образования формы покрытой таблетки. Покровный слой может быть, например, пленочным покровным слоем, содержащим смесь гидроксипропилметилцеллюлозы и полиэтиленгликоля, предпочтительно имеющую массовое соотношение гидроксипропилметилцеллюлозы и полиэтиленгликоля в диапазоне 5-15:1, более предпочтительно в диапазоне приблизительно 10:1. При необходимости покровный слой может дополнительно содержать светозащитный компонент, например диоксид титана или скользящее вещество, например тальк.

Покровный слой может быть выполнен путем однородного диспергирования и/или растворения указанных выше компонентов в органическом растворителе, таком как метиленхлорид, изопропиловый спирт или т.п., или в воде, и последующего нанесения на таблетки в соответствии с обычным способом нанесения покрытия.

В соответствии с примером осуществления изобретения обеспечивается фармацевтическая композиция в форме таблетки, состоящей из (а) холекальциферолсодержащих гранул, содержащих 0,75 мг порошка холекальциферола (40000 МЕ/мг), 0,5 мг бутилгидрокситолуола, 0,9 мг токоферола ацетата, 6 мг гидроксипропилцеллюлозы и 40 мг микрокристаллической целлюлозы, (b) 40,0 мг маннита, (с) 150 мг натрия ризедроната или 150 мг натрия ибандроната и (d) 4 мг кросповидона и 4 мг стеарата магния.

В соответствии с другим примером осуществления изобретения обеспечивается фармацевтическая композиция в форме таблетки, содержащей пленочный покровный слой, состоящий из 5,1 мг гидроксипропилметилцеллюлозы, 0,51 мг полиэтиленгликоля 6000 (PEG 6000), 1,28 мг оксида титана и 0,11 мг талька на одну таблетку.

Настоящее изобретение будет описано более подробно со ссылками на следующие примеры и экспериментальные примеры. Эти примеры и экспериментальные примеры даются только с целью иллюстрации и не предназначены для огранения объема настоящего изобретения.

Примеры 1-6 и сравнительные примеры 1-3. Покрытые пленкой таблетки, содержащие натрия ризедронат и холекальциферол

Покрытые пленкой таблетки, каждая из которых содержит натрия ризедронат и холекальциферол, получили в соответствии с компонентами и их количествами, показанными ниже в таблицах 1 и 2. Количества, показанные в таблицах 1 и 2, являются количествами на одну таблетку.

Порошок холекальциферола (40000 МЕ/мг), первый стабилизатор (бутилгидрокситолуол, бутилгидроксианизол, и/или ацетат DL- -токоферола ацетат) и гидроксипропилцеллюлозу полностью растворили в этаноле при перемешивании. Полученный раствор и микрокристаллическую целлюлозу перемешивали в высокоскоростном смесителе в течение приблизительно 30 секунд для получения пульпы. Полученную пульпу равномерно нанесли на сухую пластинку и высушили при температуре приблизительно 40°C, после чего измельчили в мельнице (Fitz mill), получив тем самым гранулы. Гранулы просеяли через сито с ячейкой 40 меш для получения гранул, в которых холекальциферол был адсорбирован на поверхности микрокристаллической целлюлозы. В сравнительном примере 2 гранулы получили без использования первого стабилизатора.

Гранулы, полученные выше, смешали с натрия ризедронатом и маннитом или лактозой (сравнительные примеры 1 и 2), а затем к ним добавили кросповидон и стеарат магния. Полученную смесь перемешали до однородного состояния, а затем спрессовали для получения непокрытых таблеток.

При вращении непокрытых таблеток в устройстве для нанесения пленочного покрытия со скоростью приблизительно 15 об/мин на них напылили покровный раствор, полученный растворением до однородного состояния и диспергированием смеси гидроксипропилметилцеллюлозы (гипромеллозы), полиэтиленгликоля 6000, оксида титана и талька в смешанном растворителе из изопропилового спирта и метиленхлорида (в массовом соотношении 1:1,2) для получения пленочного покровного слоя и получения тем самым покрытой пленкой таблетки.

Покрытые пленкой таблетки по сравнительному примеру 3 получили следующим образом: масляный DL- -токоферола ацетат полностью растворили в этаноле при перемешивании, а затем добавили гидроксипропилцеллюлозу и растворили. Полученный раствор и микрокристаллическую целлюлозу перемешивали с в высокоскоростном смесителе в течение приблизительно 30 секунд для получения пульпы. Полученную пульпу равномерно нанесли на сухую пластинку и затем высушили при температуре около 40°C, после чего измельчили в мельнице (Fitz mill), получив тем самым гранулы. Гранулы просеяли через сито с ячейкой 40 меш для получения гранул, в которых DL- -токоферола ацетат был адсорбирован на поверхности микрокристаллической целлюлозы. Полученные выше гранулы смешали с порошком холекальциферола (40000 МЕ/мг), туда же добавили первый стабилизатор (бутилгидрокситолуол), натрия ризедронат и маннит, а затем кросповидон и стеарат магния. Полученную смесь перемешали до однородного состояния, а затем спрессовали для получения непокрытых таблеток. При вращении непокрытых таблеток в устройстве для нанесения пленочного покрытия со скоростью приблизительно 15 об/мин на них напылили покровный раствор, полученный растворением до однородного состояния и диспергированием смеси гидроксипропилметилцеллюлозы (гипромеллозы), полиэтиленгликоля 6000, оксида титана и талька в смешанном растворителе из изопропилового спирта и метиленхлорида (в массовом соотношении 1: 1,2) для получения пленочного покровного слоя и получения тем самым покрытой пленкой таблетки.

Таблица 1
Компоненты	Пример 1	Пример 2	Пример 3	Пример 4
Натрия ризедронат	150 мг	150 мг	150 мг	150 мг
Порошок холекальциферола (40000 МЕ/мг)	0,75 мг	0,75 мг	0,75 мг	0,75 мг
Бутилгидрокситолуол	0,5 мг	0,5 мг	0,5 мг	-
Бутилгидроксианизол	-	-	-	0,5 мг
DL- -токоферола ацетат	-	-	0,9 мг	0,9 мг
Гидроксипропилцеллюлоза	6,0 мг	6,0 мг	6,0 мг	6,0 мг
Микрокристаллическая целлюлоза	40,0 мг	40,0 мг	40,0 мг	40,0 мг
D-маннит	20,0 мг	40,0 мг	40,0 мг	40,0 мг
Лактоза	-	-	-	-
Кросповидон	4,0 мг	4,0 мг	4,0 мг	4,0 мг
Стеарат магния	4,0 мг	4,0 мг	4,0 мг	4,0 мг
Гипромеллоза	5,10 мг	5,10 мг	5,10 мг	5,10 мг
Полиэтиленгликоль 6000	0,51 мг	0,51 мг	0,51 мг	0,51 мг
Оксид титана	1,28 мг	1,28 мг	1,28 мг	1,28 мг
Тальк	0,11 мг	0,11 мг	0,11 мг	0,11 мг

Таблица 2
Компоненты	Пример 5	Пример 6	Сравнитель-ный пример 1	Сравнитель-ный пример 2	Сравнитель-ный пример 3
Натрия ризедронат	150 мг	150 мг	150 мг	150 мг	150 мг
Порошок холекальциферола (40000 МЕ/мг)	0,75 мг	0,75 мг	0,75 мг	0,75 мг	0,75 мг
Бутилгидрокситолуол	0,5 мг	0,5 мг	0,5 мг	-	0,5 мг
Бутилгидроксианизол	-	-	-	-	-
DL- -токоферола ацетат	1,8 мг	5,0 мг	-	-	0,9 мг
Гидроксипропилцел-люлоза	6,0 мг	6,0 мг	6,0 мг	-	6,0 мг
Микрокристаллическая целлюлоза	40,0 мг	40,0 мг	40,0 мг	40,0 мг	40,0 мг
D-маннит	40,0 мг	40,0 мг	-	-	40,0 мг
Лактоза	-	-	40,0 мг	40,0 мг	-
Кросповидон	4,0 мг	4,0 мг	4,0 мг	4,0 мг	4,0 мг
Стеарат магния	4,0 мг	4,0 мг	4,0 мг	4,0 мг	4,0 мг
Гипромеллоза	5,10 мг	5,10 мг	5,10 мг	5,10 мг	5,10 мг
Полиэтиленгликоль 6000	0,51 мг	0,51 мг	0,51 мг	0,51 мг	0,51 мг
Оксид титана	1,28 мг	1,28 мг	1,28 мг	1,28 мг	1,28 мг
Тальк	0,11 мг	0,11 мг	0,11 мг	0,11 мг	0,11 мг

Примеры 7-9. Покрытые пленкой таблетки, содержащие натрия ибандронат и холекальциферол

Покрытые пленкой таблетки, содержащие натрия ибандронат и холекальциферол, получили в соответствии с компонентами и их количествами, указанными ниже в таблице 3. Количества, показанные в таблице 3, являются количествами на одну таблетку.

Порошок холекальциферола (40000 МЕ/мг), первый стабилизатор (бутилгидрокситолуол, бутилгидроксианизол и/или DL- -токоферола ацетат) и гидроксипропилцеллюлозу полностью растворили в этаноле при перемешивании. Полученный раствор и микрокристаллическую целлюлозу перемешивали в высокоскоростном смесителе в течение приблизительно 30 секунд для получения пульпы. Полученную пульпу равномерно нанесли на сухую пластинку и высушили при температуре приблизительно 40°С, после чего измельчили в мельнице (Fitz mill), получив тем самым гранулы. Гранулы просеяли через сито с ячейкой 40 меш для получения гранул, в которых холекальциферол был адсорбирован на поверхности микрокристаллической целлюлозы.

Гранулы, полученные выше, смешали с натрия ибандронатом и маннитом, после чего добавили кросповидон и стеарат магния. Полученную смесь перемешали до однородного состояния, а затем спрессовали для получения непокрытых таблеток.

При вращении непокрытых таблеток в устройстве для нанесения пленочного покрытия со скоростью приблизительно 15 об/мин на них напылили покровный раствор, полученный растворением до однородного состояния и диспергированием смеси гидроксипропилметилцеллюлозы (гипромеллозы), полиэтиленгликоля 6000, оксида титана и талька в смешанном растворителе из изопропилового спирта и метиленхлорида (в массовом соотношении 1: 1,2) для получения пленочного покровного слоя и получения тем самым покрытой пленкой таблетки.

Таблица 3
Компоненты	Пример 7	Пример 8	Пример 9
Натрия ибандронат	150 мг	150 мг	150 мг
Порошок холекальциферола (40,000 МЕ/мг)	1,25 мг	1,25 мг	1,25 мг
Бутилгидрокситолуол	0,5 мг	0,5 мг	0,5 мг
DL- -токоферола ацетат	-	0,9 мг	5,0 мг
Гидроксипропилцеллюлоза	6,0 мг	6,0 мг	6,0 мг
Микрокристаллическая целлюлоза	40,0 мг	40,0 мг	40,0 мг
D-маннит	40,0 мг	40,0 мг	40,0 мг
Кросповидон	4,0 мг	4,0 мг	4,0 мг
Стеарат магния	4,0 мг	4,0 мг	4,0 мг
Гипромеллоза	5,10 мг	5,10 мг	5,10 мг
Полиэтиленгликоль 6000	0,51 мг	0,51 мг	0,51 мг
Оксид титана	1,28 мг	1,28 мг	1,28 мг
Тальк	0,11 мг	0,11 мг	0,11 мг

Экспериментальный пример 1: испытание на стабильность

Провели испытания на стабильность покрытых пленкой таблеток, полученных в примерах 1-9 и сравнительных примерах 1-3. Все таблетки выдерживали при 50°C в течение 2 недель и на седьмой и четырнадцатый день определяли количества активных ингредиентов в таблетках, т.е. количества натрия ризедроната или натрия ибандроната и холекальциферола.

(1) Количества натрия ризедроната или натрия ибандроната, измеренные на седьмой и четырнадцатый день в соответствии с испытаниями на стабильность, показаны в таблице 4.

Таблица 4
	Исходное кол-во	Через 1 неделю	Через 2 недели
Пример 1	100,0%	100,0%	100,0%
Пример 2	100,0%	100,1%	100,0%
Пример 3	100,0%	100,0%	99,8%
Пример 4	100,0%	99,7%	99,5%
Пример 5	100,0%	100,0%	99,7%
Пример 6	100,0%	100,0%	99,9%
Пример 7	100,0%	100,0%	99,5%
Пример 8	100,0%	99,7%	99,7%
Пример 9	100,0%	99,8%	99,9%
Сравнительный пример 1	100,0%	99,8%	99,8%
Сравнительный пример 2	100,0%	99,8%	100,0%
Сравнительный пример 3	100,0%	99,9%	99,7%

Результаты, показанные в таблице 4, подтверждают, что стабильность натрия ризедроната и натрия ибандроната сохранялась в составах согласно настоящему изобретению и в составах в соответствии со сравнительными примерами.

(2) Количества холекальциферола

Количества холекальциферола, измеренные на седьмой и четырнадцатый день в соответствии с испытаниями на стабильность, показаны в таблице 5.

Таблица 5
	Исходное кол-во	Через 1 неделю	Через 2 недели
Пример 1	100,0%	98,5%	97,8%
Пример 2	100,0%	99,2%	98,9%
Пример 3	100,0%	99,8%	99,5%
Пример 4	100,0%	99,6%	99,3%
Пример 5	100,0%	99,9%	99,8%
Пример 6	100,0%	100,0%	99,9%
Пример 7	100,0%	99,7%	99,5%
Пример 8	100,0%	100,0%	99,7%
Пример 9	100,0%	100,0%	99,9%
Сравнительный пример 1	100,0%	92,7%	86,6%
Сравнительный пример 2	100,0%	45,7%	5,8%
Сравнительный пример 3	100,0%	95,5%	90,0%

Результаты, приведенные в таблице 5, могут подтвердить, что составы согласно настоящему изобретению сохраняют прекрасную стабильность без значительного изменения в содержании холекальциферола даже после выдерживания при 50°C в течение 2 недель. Помимо этого большее количество маннита приводит к более высокой стабильности (сравн. пример 1 и пример 2); в качестве первого стабилизатора было желательно использование токоферола ацетата (сравн. пример 2 и примеры 3-6); и более желательно было использование сочетания токоферола ацетата и бутилгидрокситолуола (сравн. пример 3 и пример 4-6). В отличие от этого стабильность значительно снижалась, если не были включены первый стабилизатор и/или второй стабилизатор (т.е. маннит). В частности, стабильность заметно снижалась, если не использовали первый стабилизатор (сравнительный пример 2). Помимо этого, несмотря на присутствие одних и тех же компонентов, состав, полученный простым смешиванием холекальциферола и первого стабилизатора без растворения в растворителе (этаноле), проявляет значительно более низкую стабильность (сравн. пример 3 и сравнительный пример 3). Поэтому желательно осуществлять процесс изготовления состава с использованием гранул, при котором его гранулы получают одновременным растворением холекальциферола и первого стабилизатора и последующей адсорбции на микрокристаллической целлюлозе с помощью гидроксипропилцеллюлозы в качестве связующего. В отношении комплексного состава с натрия ибандронатом, можно видеть, что желательно использование сочетания токоферола ацетата и бутилгидрокситолуола в качестве первого стабилизатора (примеры 7-9).