не содержащие фосфатов композиции для ухода за полостью рта на основе антибактериального агента из магнолии

Формула изобретения

1. Композиция для ухода за полостью рта, предназначенная для лечения или профилактики зубного камня, содержащая:

антикалькулезный агент; и

антибактериальный агент, включающий бифенольное соединение, которое можно получить из Magnolia officinalis;

где указанная композиция свободна от фосфатсодержащих антикалькулезных агентов и полифосфатсодержащих антикалькулезных агентов; и

где антикалькулезный агент включает оксид цинка в качестве источника ионов цинка.

2. Композиция для ухода за полостью рта по п.1, где антибактериальный агент из магнолии выбран из магнолола, хонокиола, тетрагидромагнолола, тетрагидрохонокиола, пропилмагнолола, пропилхонокиола, изопропилмагнолола, изопропилхонокиола, бутилмагнолола и бутилхонокиола.

3. Композиция для ухода за полостью рта по любому из пп.1 или 2, где антибактериальный агент из магнолии включает магнолол.

4. Композиция для ухода за полостью рта по любому из пп.1 или 2, где композиция дополнительно включает сульфат натрия и лаурилсульфат натрия.

5. Композиция для ухода за полостью рта по п.4, где композиция включает по меньшей мере 1,6 масс.% лаурилсульфата натрия.

6. Композиция для ухода за полостью рта по любому из пп.1 или 2, где композиция для ухода за полостью рта представляет собой состав для чистки зубов.

7. Способ лечения или профилактики образования зубного камня в полости рта, который включает контактирование полости рта и композиции для ухода за полостью рта по любому из предшествующих пунктов.

8. Способ предотвращения ингибирования абсорбции антибактериального агента из магнолии в полости рта из композиции для ухода за полостью рта по любому из пп.1-6, включающий получение композиции для ухода за полостью рта без фосфатсодержащих антикалькулезных агентов или полифосфатсодержащих антикалькулезных агентов.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к композициям для ухода за полостью рта и к способам применения этих композиций для лечения или профилактики образования зубного камня.

Предпосылки изобретения

Зубной налет представляет собой мягкое отложение, которое образуется на поверхности зубов. Обычно полагают, что зубной налет формируется в качестве побочного продукта роста бактерий и включает плотный микробный слой, состоящий из массы микроорганизмов, включенных в полисахаридную матрицу. Налет прочно прикрепляется к поверхности зубов, особенно на неровных и шероховатых участках и, как правило, обнаруживается у десневого края, на трещинах эмали и на поверхности наросшего зубного камня.

Гингивит представляет собой воспаление или инфекцию десен и альвеолярной костной ткани, в которой удерживаются зубы. Считается, что гингивит, как правило, вызывают бактерии, находящиеся в полости рта (в частности, бактерии, провоцирующие образование зубного налета), и токсины, образующихся в качестве побочного продукта жизнедеятельности бактерий. Обычно считается, что периодонтит возникает в том случае, когда неудаленный зубной налет затвердевает, превращаясь в зубной камень (tartar), который влияет на периодонтальные связки. Периодонтит представляет собой прогрессивно ухудшенное болезненное состояние по сравнению с гингивитом. По мере нарастания налета и зубного камня десны начинают отодвигаться от зубов, между ними возникают карманы, что, в конце концов, может привести к разрушению кости и периодонтальной связки. Эти события ведут к разрушению структур, удерживающих зуб, продолжению инфекции и, в дальнейшем, к возможной потере зубов.

Таким образом, налет, сформировавшийся на поверхности зуба, дает начало очагу образования зубного камня (tartar). Зубной камень (или tartar) представляет собой твердое минерализованное вещество, образующееся на зубах, когда кристаллы фосфата кальция отлагаются на пленке и внеклеточной матрице зубного налета и превращаются в кристаллический гидроксиапатит, при этом располагаясь достаточно близко друг к другу для образования агрегатов, которые становятся устойчивыми к деформации. Регулярная чистка зубов способствует предотвращению быстрого нарастания этих отложений, но даже этой регулярной чистки недостаточно для удаления всех отложений зубного камня, которые появляются на зубах. Хотя не существует полного единства мнений относительно пути, по которому осажденные ионы кальция и ортофосфат, в конце концов, превращаются в кристаллический материал, именуемый гидроксиапатитом (HAP), общепризнано, что при более высоких степенях насыщения (выше критического предела насыщения) предшественником кристаллического HAP является аморфный или микрокристаллический фосфат кальция. Хотя название «аморфный фосфат кальция» и относится к гидроксиапатиту, эти вещества различаются по атомной структуре, морфологии частиц и стехиометрии. Агенты, которые эффективно препятствуют росту кристаллов HAP, должны проявлять эффективность в качестве средств против образования зубного камня (антикалькулезных агентов). Один из предложенных механизмов ингибирования образования зубного камня многими антикалькулезными агентами включает увеличение барьера энергии активации, что препятствует превращению предшественника, т.е. аморфного фосфата кальция, в HAP. Исследования показали, что существует хорошая корреляция между способностью соединения предупреждать рост кристаллов HAP in vitro и его способностью предупреждать образование зубного камня in vivo, при условии, что это соединение стабильно и инертно по отношению к другим компонентам композиции для ухода за полостью рта, а также по отношению к слюне в полости рта.

Таким образом, желательно иметь композицию для ухода за полостью рта, которая борется с зубным налетом за счет антибактериальной активности и, кроме того, регулирует и предупреждает образование зубного камня. Трудно предсказать эффективность антибактериальных соединений против зубного налета, если они включены в носитель для доставки и, в частности, в композиции для ухода за полостью рта, содержащие другие активные ингредиенты, например антикалькулезные агенты (для борьбы с зубным камнем). Часто имеет место негативное взаимодействие между антибактериальным агентом и другими активными ингредиентами или другими компонентами носителя для доставки композиции для ухода за полостью рта, которое понижает эффективность указанных композиций, в т.ч. зубных паст и средств для полоскания рта. Это, в частности, справедливо для многих антикалькулезных систем.

Для преодоления указанных проблем к настоящему времени были разработаны композиции для борьбы с зубным камнем в полости рта, которые содержат активное антибактериальное соединение из экстракта магнолии и антикалькулезную систему, включающую тетранатрий пирофосфат и натрий триполифосфат. Активные соединения, выделенные из магнолии, включают магнолол и хонокиол, которые являются антибактериальными бифенольными соединениями. Тетранатрий пирофосфат и натрий триполифосфат являются антикалькулезными агентами.

Несмотря на эффективность определенных антибактериальных агентов в области средств ухода за полостью рта остается постоянный интерес к композициям, которые улучшают возможности борьбы с образованием зубного налета и камня. Таким образом, существует потребность в высокоэффективных антибактериальных, антиналетных и антикалькулезных композициях для ухода за полостью рта, для предотвращения или уменьшения заболеваний полости рта.

Сущность изобретения

В первом аспекте настоящее изобретение относится к композиции для ухода за полостью рта, предназначенной для лечения или профилактики зубного камня, где указанная композиция содержит антикалькулезный агент и антибактериальный агент, включающий бифенольное соединение, которое можно получить из Magnolia officinalis, где указанная композиция свободна от фосфатсодержащих антикалькулезных агентов.

Кроме того, настоящее изобретение относится к композиции для ухода за полостью рта, предназначенной для применения в лечении или профилактике зубного камня и налета, где указанная композиция содержит антикалькулезный агент и антибактериальный агент, включающий бифенольное соединение, которое можно получить из Magnolia officinalis, где указанная композиция свободна от фосфатсодержащих антикалькулезных агентов.

В следующем аспекте настоящее изобретение относится к способу предотвращения ингибирования абсорбции в полости рта антибактериального бифенольного соединения, которое можно получить из Magnolia officinalis, из антикалькулезной композиции для ухода за полостью рта, который включает введение в состав композиции для ухода за полостью рта антибактериального бифенольного соединения и антикалькулезного агента, не содержащего фосфатов.

Кроме того, изобретение относится к применению антикалькулезного агента, не содержащего фосфатов, в производстве антикалькулезной композиции для ухода за полостью рта, включающей антибактериальное бифенольное соединение, которое можно получить из Magnolia officinalis, с целью предотвращения ингибирования абсорбции антибактериального бифенольного соединения.

Далее, в изобретении разработан способ лечения или профилактики образования зубного камня в полости рта, который включает контактирование полости рта с композицией для ухода за полостью рта, содержащей антикалькулезный агент и антибактериальный агент, включающий бифенольное соединение, которое можно получить из Magnolia officinalis, где композиция для ухода за полостью рта свободна от фосфатсодержащих антикалькулезных агентов.

Неожиданно было обнаружено, что в композициях для ухода за полостью рта, включающих антибактериальное бифенольное соединение, которое можно получить из экстракта магнолии, в комбинации с антикалькулезной системой, включающей тетранатрий пирофосфат и/или натрий триполифосфат, замена фосфатсодержащих антикалькулезных агентов на антикалькулезный агент, не содержащий фосфатов, обеспечивает значительно более эффективную доставку бифенольного соединения. Было обнаружено, что фосфатсодержащие антикалькулезные агенты, такие как тетранатрий пирофосфат и натрий триполифосфат, по-видимому, ингибируют абсорбцию антибактериальных бифенольных соединений. Соответственно, гарантированное отсутствие фосфатсодержащих антикалькулезных агентов в пероральных композициях по настоящему изобретению предотвращает ингибирование абсорбции в полости рта. Таким образом, доставка антибактериальных бифенольных соединений значительно улучшается, что дает возможность увеличить активность композиции для ухода за полостью рта по настоящему изобретению против зубного налета или позволяет уменьшить количество антибактериального бифенольного соединения, необходимого для достижения активности против зубного налета.

Композиции для ухода за полостью рта по настоящему изобретению не включают фосфатсодержащих антикалькулезных агентов и, в некоторых вариантах осуществления, не включают фосфатов или полифосфатов, по крайней мере в таком количестве, которое снижает доставку бифенольных соединений не более чем на 20%, не более чем на 10% или не более чем на 5%, по сравнению с контрольной композицией для ухода за полостью рта, не содержащей фосфатов. Доставку бифенольного соединения, как правило, измеряют с использованием модельной системы доставки на покрытые слюной диски из гидроксиапатита, как более подробно описано ниже. В настоящей заявке термин «фосфат» означает фосфаты и полифосфаты, включая пирофосфаты. Композиции для ухода за полостью рта по настоящему изобретению не должны содержать, по крайней мере, тетранатрий пирофосфат.

Антибактериальный агент по настоящему изобретению, именуемый также «антибактериальный агент из магнолии», включает бифенольное соединение, которое можно получить, извлечь или выделить в результате переработки из Magnolia officinalis, например, в виде экстракта из этого растения. В настоящей заявке «экстракт» из магнолии представляет собой экстракт из сушеной коры или луба растения семейства Magnoliaceae (магнолиевых), например Magnolia officinalis (в настоящей заявке «магнолия») или синтетический или полусинтетический эквивалент такого экстракта или его активного компонента. Кроме того, этот агент может быть получен в результате переработки из Magnolia officinalis, как, например, синтетический магнолол, хонокиол, тетрагидромагнолол, тетрагидрохонокиол, пропилмагнолол, пропилхонокиол, изопропилмагнолол, изопропилхонокиол, бутилмагнолол или бутилхонокиол, которые продемонстрировали бактерицидные свойства против наиболее распространенных бактерий полости рта S.mutans, F.nucleatum, V.parvula, A.naslundii, P.gingivitis в тесте in vitro на минимальную ингибирующую концентрацию (MIC). В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения антибактериальный ингредиент активной композиции включает одно или несколько действующих соединений, которые были выделены из экстракта магнолии. В других вариантах осуществления антибактериальный ингредиент включает экстракт магнолии. В некоторых вариантах осуществления экстракты Magnolia Cortex (коры Magnolia officinalis) содержит активные соединения, включающие: магнолол, хонокиол, тетрагидромагнолол и тетрагидрохонокиол, которые продемонстрировали бактерицидные свойства против наиболее распространенных бактерий полости рта S.mutans, F.nucleatum, V.parvula, A.naslundii, P.gingivitis в тесте in vitro на минимальную ингибирующую концентрацию (MIC). Следует отметить, что любое растение семейства магнолиевых подходит для настоящего изобретения и может применяться в альтернативных вариантах осуществления. В некоторых вариантах осуществления, экстракт включает антимикробно-эффективную концентрацию соединения, выбранного из группы, состоящей из магнолола, хонокиола, тетрагидромагнолола, тетрагидрохонокиола, пропилмагнолола, пропилхонокиола, изопропилмагнолола, изопропилхонокиола, бутилмагнолола или бутилхонокиола, а также их смесей.

В настоящем описании термин «экстракция» или «экстрагирование» твердого или жидкого материала означает контактирование этого материала с подходящим веществом, например растворителем, для удаления вещества (веществ), которое желательно экстрагировать из упомянутого материала. Такую экстракцию можно осуществлять стандартными способами, известными специалисту в данной области, например с применением устройства для экстракции, например экстрактора Сокслета, в котором исходный твердый материал находится в приемной емкости и через этот материал пропускают растворитель; или путем смешивания растворителя с материалом с последующим разделением жидкой и твердой фазы или двух несмешивающихся жидких фаз, например, с помощью фильтрования или отстаивания с последующей декантацией.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения экстракт магнолии получают с помощью сверхкритической флюидной экстракции (SFE) с применением диоксида углерода (CO₂).

В различных вариантах осуществления в число действующих антибактериальных ингредиентов входят магнолол, хонокиол или оба этих вещества. Магнолол и хонокиол представляют собой неионные гидроксибифенильные соединения, структуры которых представлены следующими формулами:

Кроме них в экстрактах магнолии в относительно низких концентрациях часто обнаруживаются тетрагидромагнолол и тетрагидрохонокиол, которые являются гидрированными аналогами магнолола и хонокиола, и поэтому они также могут включаться в число антибактериальных ингредиентов.

Эти соединения и их экстракция из магнолии подробно описаны в WO 2006/065403.

В различных вариантах осуществления настоящего изобретения композиция для ухода за полостью рта будет включать безопасное и эффективное количество бифенольных соединений из магнолии. Соответственно, это количество соединения должно оказывать желаемое терапевтическое или профилактическое действие на субъекта из числа людей или животных, которому вводят данное действующее соединение, без нежелательных вредных побочных эффектов (таких как токсичность, раздражение или аллергическая реакция), при разумном соотношении польза/риск в случае применения в способе по настоящему изобретению. Конкретное безопасное и эффективное количество соединения будет меняться в зависимости от таких факторов, как конкретное состояние, подвергаемое лечению, физическое состояние субъекта, характер совместно применяемой терапии (если она осуществляется), конкретное применяемое соединение, конкретная дозированная форма, применяемый носитель и желаемый режим введения.

Кроме того, концентрация бифенольного соединения в композиции для ухода за полостью рта будет меняться в зависимости от формы доставки, режима введения, ожидаемого конечного результата, патологии и/или индивидуальных терапевтических требований субъекта (субъектов), которому вводится композиция, она зависит от относительной концентрации действующих соединений в экстракте и поэтому считается, что количество присутствующего бифенольного соединения может меняться, что понятно специалисту в данной области техники. Кроме того, концентрация действующего соединения, как правило, зависит от формы композиции для ухода за полостью рта. Например, составы для полоскания рта, как правило, имеют относительно низкую концентрацию действующего ингредиента, тогда как составы для чистки зубов содержат более высокие концентрации, для достижения такой же введенной дозы, с учетом легкости распределения. Аналогично, составы кондитерских изделий, как правило, включают относительно высокие концентрации действующего ингредиента для обеспечения достаточного распределения при их растворении или разжевывании.

В различных вариантах осуществления настоящего изобретения активное соединение (соединения) из магнолии может присутствовать в композиции для ухода за полостью рта в концентрации от примерно 0,001 до примерно 10% по массе. В одном из вариантов осуществления эти соединения присутствуют в композиции для ухода за полостью рта в концентрации от примерно 0,01 до примерно 3% по массе. В других вариантах осуществления эти соединения присутствуют в количестве менее 1%, например упомянутый экстракт присутствует в концентрации от примерно 0,01 до примерно 1% по массе. В одном из вариантов осуществления активное соединение присутствует в композиции для ухода за полостью рта в концентрации примерно 0,5%. В другом варианте осуществления это соединение присутствует в композиции для ухода за полостью рта в концентрации примерно 1%.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения в композиции для ухода за полостью рта могут быть включены дополнительные антибактериальные ингредиенты. Если такие активные антибактериальные ингредиенты добавлены в композицию, желательно, чтобы эти добавки не уменьшали в существенной степени эффективность и биодоступность средств для борьбы с зубным камнем или активных соединений из экстракта магнолии. В некоторых вариантах осуществления дополнительные антибактериальные активные ингредиенты являются неионными. Некоторые дополнительные антибактериальные агенты описаны в WO 2006/065403.

Антикалькулезный агент дает возможность композиции для ухода за полостью рта по настоящему изобретению подавлять, лечить или предупреждать образование зубного камня. В некоторых вариантах осуществления этот агент включает источник ионов цинка. Источник ионов цинка в композиции для ухода за полостью рта по настоящему изобретению может являться любым источником, известным или разработанным в технике, или любой комбинацией или смесью таких источников. Например, любую соль и/или соединение цинка можно применять в качестве источников ионов цинка, причем указанный источник ионов цинка включает растворимые и нерастворимые в воде органические и неорганические соли цинка. Примеры подходящих соединений цинка, которые могут применяться в настоящем изобретении, включают, не ограничиваясь этим, ацетат цинка, ацетилацетонат цинка, сульфат цинка аммония, бензоат цинка, бромид цинка, ортосиликат цинка бериллия, борат цинка, бутилфталат цинка, бутилксантат цинка, каприлат цинка, карбонат цинка, хлоранилат цинка, хлорат цинка, хромат цинка, цитрат цинка, циклогексанбутират цинка, хлорид цинка, галлат цинка, фторид цинка, альфа-глюкогептонат цинка, глюконат цинка, глицерофосфат цинка, гидроксид цинка, цинк 8-гидроксихинолин, 12-гидроксистеарат цинка, йодид цинка, акрилат цинка, оксид цинка, пропионат цинка, изовалерат цинка, D-лактат цинка, DL-лактат цинка, лаурат цинка, гексафторсиликат цинка, метакрилат цинка, молибдат цинка, нафтенат цинка, октоат цинка, олеат цинка, фенолсульфонат цинка, пиридин-2-тиол-1-оксид цинка, резинат цинка, салицилат цинка, сульфат цинка, нитрат цинка, селенид цинка, стеарат цинка, сульфанилат цинка, тартрат цинка, теллурат цинка, вольфрамат цинка, валерат цинка, ванадат цинка, трибромсалициланилид цинка и рицинолеат цинка. В некоторых вариантах осуществления в качестве источника ионов цинка в композиции для ухода за полостью рта по настоящему изобретению может применяться оксид цинка.

Было обнаружено, что в противоположность фосфатсодержащим антикалькулезным агентам, антикалькулезные агенты, содержащие источник ионов цинка, не ингибируют абсорбцию бифенольных соединений, например магнолола. Во всяком случае, фактически добавление источника ионов цинка, например оксида цинка, к композициям по настоящему изобретению улучшает доставку бифенольного соединения.

Как правило, эти источники ионов цинка можно добавлять в количестве до 2% по массе. В одном из вариантов осуществления добавляют 0,5 масс.% источника ионов цинка. В другом варианте осуществления добавляют 1 масс.% источника ионов цинка. Источник ионов цинка можно добавлять в форме неагрегированных наночастиц, как описано в WO 2007/013937.

Композиции для ухода за полостью рта по настоящему изобретению могут включать носители, подходящие для применения в полости рта, которые, как правило, хорошо известны в технике. Такие компоненты могут быть выбраны из, как минимум, одного из следующих классов добавок: ПАВ, увлажнителей, загустителей, пенообразующих агентов, источников фторид-иона, вкусоароматических добавок, красителей, хелатообразующих агентов, полимеров, ферментов, воды, активных добавок, подсластителей, консервантов, разбавителей и других материалов. Типовые примеры каждого из этих компонентов более подробно описаны, например, в WO 2009/140577.

В некоторых вариантах осуществления в композицию для ухода за полостью рта включено ПАВ, поскольку это может способствовать повышению растворимости антибактериального бифенольного соединения. Как и другие носители, в некоторых вариантах осуществления ПАВ не должно содержать фосфатов. Подходящие ПАВ включают анионные ПАВ, например водорастворимые соли алкилсульфатов, в алкильный радикал которых входит от 10 до 18 атомов углерода, а также водорастворимые соли сульфонированных моноглицеридов жирных кислот, содержащих от 10 до 18 атомов углерода. Примерами анионных ПАВ этого типа являются лаурилсульфаты натрия, лауроил саркозинат натрия и кокомоноглицеридсульфонаты натрия. В некоторых вариантах осуществления выбирают лаурилсульфат натрия (SLS).

Конкретный состав носителя, приемлемого для применения в полости рта, будет зависеть от предполагаемого применения композиции. Носитель может являться жидкой, полутвердой или твердой фазой. Композиции для ухода за полостью рта могут иметь форму состава для чистки зубов, например зубной пасты, зубного порошка, профилактической пасты или геля, как правило, предназначенного для чистки твердых поверхностей в полости рта. Состав для чистки зубов может включать дополнительные необязательные ингредиенты, такие как вяжущие средства, пенообразующие агенты и абразивы. Такие компоненты более подробно описаны в WO 2009/140577.

В качестве альтернативы композиции для ухода за полостью рта могут иметь форму состава для промывания полости рта, например состава для полоскания рта, спрея или ополаскивателя, которые, как правило, имеют жидкую форму. Дополнительные сведения о композициях для полоскания рта можно найти в WO 2006/065403.

Композиции для ухода за полостью рта по настоящему изобретению можно изготавливать любым из способов, известных в технике для смешивания ингредиентов с получением композиций для ухода за полостью рта. Примеры способов, которые могут применяться для получения композиций по настоящему изобретению, изложены, например, в патенте США № 6403059, выданном Martin et al.; Clinical Pharmacology for Dental Professionals (Mosby-Year Book, Inc., 3^rd ed. 1989); Mosby's Dental Hygiene: Concepts, Cases and Competencies, (Daniel, S. and Harfst, S. eds., Elsevier Science Health Science Div. 2002); and Ernest W. Flick, Cosmetic and Toiletry Formulations, 2^nd ed.

Композиции для ухода за полостью рта также могут иметь форму кондитерских композиций, например жевательной резинки, таблеток, растворимых в полости рта, гранул или пастилок. Дополнительные подробности относительно таких кондитерских композиций можно найти в WO 2006/065403.

Настоящее изобретение относится к способам применения описанных в настоящей заявке композиций для ухода за полостью рта для очистки и/или обработки поверхностей в полости рта, в частности поверхности зубов. Композиции для ухода за полостью рта могут применяться для лечения и/или подавления таких состояний полости рта, как зубной налет, зубной камень, гингивит и периодонтит. Композиции могут применяться субъектом любым подходящим способом, известным в технике, как, например, введением композиции в полость рта субъекта с помощью подходящего аппликатора или устройства для введения, например щетки, зубной ленты, пленки, шприца, ленты, тампона или любого другого аппликатора или устройства для доставки, известного в технике. Как правило, композиция для ухода за полостью рта может неоднократно применяться субъектом в течение многих дней в соответствии с конкретным расписанием введения. Инструкции, в которых предлагается такое расписание, могут быть помещены на коммерческой упаковке продукта.

Подробное описание изобретения

Далее настоящее изобретение будет описано более подробно с привлечением приведенных ниже примеров. Все указанные в тексте процентные доли приведены относительно массы композиции, если не указано другое.

Приведенные в тексте заявки диапазоны использованы для сокращенного упоминания всех без исключения значений, которые попадают в эти диапазоны. Любое значение в диапазоне может быть выбрано в качестве границы диапазона. Кроме того, все литературные источники, упомянутые в тексте описания, включены в настоящую заявку с помощью ссылок в полном объеме. В случае конфликта определений, приведенных в настоящем описании и в процитированном источнике, настоящее описание имеет приоритет.

В приведенных ниже примерах осуществлено тестирование различных составов с точки зрения их способности доставлять магнолол на диски из гидроапатита, покрытые слюной. Эти диски можно приобрести у Clarkson Chromatography Products Inc. Абсорбцию на дисках определяли, как описано ниже. Все эксперименты выполняли при комнатной температуре, если не указано иное. Во всех экспериментах по абсорбции требовалось проведение анализов образцов в трех параллельных опытах.

Paraffin^® стимулированную цельную слюну отбирали у здоровых мужчин и женщин. Супернатант слюны получали центрифугированием цельной слюны в течение 10 минут при 10000 об/мин. Диски из гидроксиапатита (HAP) инкубировали с 1 мл супернатанта слюны в 15 мл пробирке Falcon^® в течение ночи при встряхивании в водяной бане с температурой 37°C, для образования пленки. Суспензию средства для чистки зубов получали растворением этого средства в дистиллированной воде в соотношении 1:2 по массе. Смесь средства для чистки зубов и дистиллированной воды непрерывно перемешивали в течение как минимум 30 мин для гарантии гомогенности смеси. Супернатант слюны отсасывали и в ту же пробирку Falcon^® добавляли 1 мл суспензии средства для чистки зубов. Диски HAP, покрытые слюной, обрабатывали суспензией средства для чистки зубов в течение 15-30 минут, встряхивая на водяной бане при температуре 37°C. Суспензию средства для чистки зубов отсасывали, диски HAP промывали 5 мл дистиллированной H₂O (Milipore ^®), перемешивая в течение 5 секунд. H₂O отсасывали и промывание повторяли еще раз. Обработанный таким образом диск HAP переносили в новую 15 мл пробирку Falcon ^®, содержавшую 2 мл 100% этанола. Содержимое пробирки Falcon^® перемешивали в течение 15 секунд, чтобы гарантировать полное извлечение активного вещества с поверхности диска. Затем этанольный раствор переносили в 1 мл стандартный флакон ВЭЖХ для анализа. Количественный ВЭЖХ анализ осуществляли путем сравнения с подходящими стандартными растворами и определяли концентрацию активного вещества на диске.

ПРИМЕРЫ

Ниже по тексту приведены примеры композиций для ухода за полостью рта. Эти композиции включают антикалькулезный агент и антибактериальный агент из магнолии, причем композиции свободны от фосфатсодержащих антикалькулезных агентов. Другие вещества присутствуют в составе для выполнения других функций, которые может выполнять композиция для ухода за полостью рта, и они необязательно меняют состав антикалькулезного агента по настоящему изобретению, который свободен от фосфатсодержащих антикалькулезных агентов и антибактериального агента из магнолии.

Пример 1

Композиции, имеющие составы, содержащие 0,5% магнолола в сочетании с солью TSPP (тетранатрий пирофосфатом) (добавленной для борьбы с зубным камнем), показанные в таблице 1, использовали для тестирования влияния этой соли на доставку магнолола на диски из гидроксиапатита, покрытые слюной.

Таблица 1
Ингредиент	Состав 1	Состав 2	Состав 3	Состав 4
Глицерин	12	12	12	12
Пропиленгликоль	3	3	3	3
Натрий сахарин	0,4	0,4	0,4	0,4
Натрия фторид	0,243	0,243	0,243	0,243
Сорбит	27,45	27,45	27,45	27,45
Деионизированная вода	до 100%	до 100%	до 100%	до 100%
Гидроксид натрия	0,7	0,7	0,7	0,7
TSPP	0,5	1	2	0
Вкусоаром. добавка	1	1	1	1
Порошок SLS	1,2	1,2	1,2	1,2
Магнолол	0,5	0,5	0,5	0,5
Всего, масс.	100	100	100	100

Результаты экспериментов по абсорбции магнолола, показанные в таблице 2, дают основание предположить, что на его доставку в значительной степени влияет присутствие антикалькулезной соли. Например, в то время как контрольный состав для чистки зубов (состав 4, не содержащий TSPP) обеспечивал доставку 68,50 ч/млн (частей на миллион) магнолола, при наличии 0,5% TSPP (состав 1) этот показатель составлял лишь 24,77 ч/млн. Аналогичные результаты, свидетельствующие об ухудшении доставки, наблюдались при наличии 1% TSPP (состав 2) и 2% TSPP (состав 3).

Таблица 2
	Средняя абсорбция (ч/млн)
0,5% магнолол + 0,5% TSPP	Состав 1	24,77
0,5% магнолол + 1% TSPP	Состав 2	26,27
0,5% магнолол + 2% TSPP	Состав 3	22,50
0,5% магнолол + 0% TSPP	Состав 4	68,50

Пример 2

С целью исследования влияния соли на доставку магнолола на диски из гидроксиапатита, покрытые слюной, использовали композиции полных составов для чистки зубов, которые содержали 0,5% магнолола в сочетании с антикалькулезной солью TSPP или солями цинка (добавленными для борьбы с зубным камнем), показанные в таблице 3.

Таблица 3
Ингредиент %	Состав 5	Состав 6	Состав 7	Состав 8
Натрий CMC	0,65	0,65	0,65	0,65
Na сахарин	0,27	0,27	0,27	0,27
Деионизованная вода	до 100%	до 100%	до 100%	до 100%
Фторид натрия	0,243	0,243	0,243	0,243
Тетранатрий пирофосфат	0	0,5	0	0,5
Диоксид титана	0,75	0,75	0,75	0,75
Сорбит	54	54	54	54
ПЭГ 600	3	3	3	3
Оксид кремния с выс. оч. способн.	10	10	10	10
Оксид кремния загуститель	2,75	2,75	2,75	2,75
Оксид кремния абразив	10	10	10	10
Вкусоароматическая добавка	1,15	1,15	1,15	1,15
Магнолол	0,5	0,5	0,5	0,5
Лаурилсульфат натрия	1,5	1,5	1,5	1,5
Кокоамидопропил бетаин	1,25	1,25	1,25	1,25
Оксид цинка в порошке	0,5	0,5	1	1
Итого	100	100	100	100

Результаты экспериментов по абсорбции магнолола, показанные в таблице 4, дают основание предположить, что на его доставку в значительной степени влияет присутствие антикалькулезной соли. Например, в то время как контрольный состав для чистки зубов (состав 5, содержащий только 0,5% соединения цинка) обеспечивал доставку 63,23 ч/млн магнолола, при дополнительном присутствии 0,5% TSPP (состав 6) этот показатель составлял лишь 25,96 ч/млн. Аналогичные результаты, свидетельствующие об ухудшении доставки в присутствии 0,5% TSPP, наблюдались для составов, включающих 1% оксида цинка (составы 7 и 8).

Таблица 4
Состав для чистки зубов	Средняя абсорбция (ч/млн)
0,5% магнолол + 0,5% ZnO	Состав 5	63,23
0,5% магнолол + 0,5% ZnO + 0,5% TSPP	Состав 6	25,96
0,5% магнолол + 1% ZnO	Состав 7	65,71
0,5% магнолол + 1% ZnO + 0,5% TSPP	Состав 8	27,98

Пример 3

В данном примере также осуществляли тестирование композиций полных составов для чистки зубов, которые содержали 0,5% и 1% магнолола. Кроме того, проводили тестирование составов, показанных в таблице 5, включающих соединения цинка (добавленных для борьбы с зубным камнем) с добавлением сульфата натрия или без него, для оценки влияния соединений цинка на доставку магнолола на диски из гидроксиапатита, покрытые слюной.

Таблица 5
Ингредиенты,%	Состав 9	Состав 10	Состав 11	Состав 12	Состав 13
Глицерин	20	20	20	20	20
Натрий CMC	1,1	1,1	1,1	1,1	1,1
Йота каррагинан	0,4	0,4	0,4	0,4	0,4
Диоксид титана	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5
Сорбит	19,45	19,45	19,45	19,45	19,45
Вода	до 100%	до 100%	до 100%	до 100%	до 100%
Натрий сахарин	0,3	0,3	0,3	0,3	0,3
Фторид натрия	0,243	0,243	0,243	0,243	0,243
Оксид кремния с выс. оч. способостью	10	10	10	10	10
Оксид кремния абразив	8,5	8,5	8,5	8,5	8,5
Оксид кремния загуститель	3	3	3	3	3
Оксид цинка в порошке	0	0	1	0	1
Сульфат натрия	0	0	0	0,77	0,77
Лаурилсульфат натрия	1,5	1,5	1,5	1,5	1,5
Пропиленгликоль	1	1	1	1	1
Магнолол	0,5	1	1	1	1
Вкусоароматическая добавка	1	1	1	1	1
Итого	100	100	100	100	100

Данные по абсорбции магнолола, показанные в таблице 6, позволяют предположить, что увеличение содержания магнолола от 0,5% до 1% в незначительной степени увеличивает доставку магнолола. Когда к составу добавляли оксид цинка, доставка магнолола еще немного улучшалась. Например, в то время как композиция, не содержащая соли цинка (состав 9), обеспечивала доставку 75,89 ч/млн магнолола, при содержании оксида цинка 1% (состав 10), абсорбция составляла 89,04 ч/млн. В то время как добавление сульфата натрия самого по себе (состав 11) не влияло на доставку магнолола, указанная доставка незначительно улучшалась в присутствии оксида цинка (состав 12).

Таблица 6
Состав для чистки зубов		Средняя абсорбция (ч/млн)
0,5% магнолол	Состав 9	67,06
1% магнолол	Состав 10	75,89
1% магнолол + 1% ZnO	Состав 11	89,04
1% магнолол + 0,77 Na2SO 4	Состав 12	75,39
1% магнолол + 0,77 Na 2SO4 + 1% ZnO	Состав 13	82,22

Пример 4

Кроме того, тестировали композиции полных составов для чистки зубов, которые содержали 1,0% магнолола, с более высоким содержанием лаурилсульфата натрия (SLS) (составы приведены в таблице 7), для определения влияния солей цинка (добавленных для борьбы с зубным камнем) на доставку магнолола на диски из гидроксиапатита, покрытые слюной.

Таблица 7
Ингредиенты,%	Состав 14	Состав 15	Состав 16
Глицерин	18	18	18
Натрий карбоксиметилцеллюлоза (CMC)	1,1	1,1	1,1
Йота каррагинан	0,4	0,4	0,4
Диоксид титана	0,5	0,5	0,5
Сорбит	17,8	17,8	17,8
Вода	до 100%	до 100%	до 100%
Натрий сахарин	0,3	0,3	0,3
Фторид натрия	0,243	0,243	0,243
Сульфат натрия	0,77	0,77	0,77
Оксид кремния с выс. оч. способостью	10	10	10
Оксид кремния абразив	8,5	8,5	8,5
Оксид кремния загуститель	3	3	3
Оксид цинка в порошке	0	0,5	1
Лаурилсульфат натрия	1,8	1,8	1,8
Полиэтиленгликоль 600	2	2	2
Магнолол	1	1	1
Вкусоароматическая добавка	1	1	1
Итого	100	100	100

Результаты по абсорбции магнолола, показанные в таблице 8, позволяют прийти к заключению, что доставка в присутствии оксида цинка и в его отсутствие почти эквивалентны.

Таблица 8
Состав для чистки зубов		Средняя абсорбция (ч/млн)
1,8% SLS + 1% магнолол	Состав 14	117,28
1,8% SLS + 1% магнолол + 0,5% ZnO	Состав 15	115,79
1,8% SLS + 1% магнолол + 1,0% ZnO	Состав 16	104,42

Весь объем полученных результатов показывает, что доставка бифенольных соединений, которые можно получить из Magnolia officinalis, например магнолола, на модельную поверхность зубов в значительной степени ингибируется в присутствии фосфатсодержащего антикалькулезного агента, например тетранатрий пирофосфата. При изготовлении композиции, не содержащей фосфатов, это ингибирование не наблюдается. Замена фосфатсодержащего антикалькулезного агента соответствующим агентом, не содержащим фосфатов, например солью цинка, позволяет получить композиции для ухода за полостью рта, которые обладают антикалькулезными свойствами и улучшают абсорбцию антибактериального компонента. Было обнаружено, что соли цинка улучшают доставку указанных бифенольных соединений.