способ изготовления трубчатых изделий с антимикробным покрытием, способ получения антимикробного покрытия на полиуретановых катетерах, преимущественно многоканальных, и многоканальный катетер с антимикробным покрытием

Формула изобретения

1. Способ изготовления трубчатых изделий из полиуретана с антимикробным покрытием, заключающийся в получении трубчатого изделия путем экструдирования с помощью шнекового экструдера трубки необходимого диаметра с последующей нарезкой ее на отрезки требуемой длины с последующим получением антимикробного покрытия на трубчатых изделиях из полиуретана путем модификации их поверхности хлоргексидином и/или его солями, отличающийся тем, что модификацию осуществляют в три стадии, включающие:

- импрегнирование поверхности изделия хлоргексидином и/или его солями путем обработки изделия в течение 14-180 минут водно-спиртовыми растворами хлоргексидина и/или его солей при температуре 20-60 градусов Цельсия при следующем соотношении ингредиентов, % масс.:

Хлоргексидин и/или соли хлоргексидина 1-5

Этанол или метанол 85-75

Вода остальное;

- удаление избыточного хлоргексидина и/или его солей с поверхности импрегнированного изделия;

- последующее нанесение 0,5-4% раствора полиуретана с молекулярной массой от 10000 до 40000 ед. в тетрагидрофуране, содержащего хлоргексидин и/или его соли в количестве 0,25-5% (масс.) относительно массы полиуретана, и испарение тетрагидрофурана.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве солей хлоргексидина используют дигидрохлорид, или диацетат, или биглюконат.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что удаление избыточного хлоргексидина и/или его солей с поверхности импрегнированного изделия производят путем протирки поверхности импрегнированных катетеров влажной хлопчатобумажной или вискозной тканью с 50-60%-ной влажностью при комнатной температуре с последующей протиркой для удаления избыточной влаги сухой хлопчатобумажной или вискозной тканью.

4. Способ получения антимикробного покрытия на трубчатых изделиях из полиуретана путем модификации поверхности изделия хлоргексидином и/или его солями, отличающийся тем, что модификацию осуществляют в три стадии, включающие:

- импрегнирование на поверхность изделий хлоргексидина и/или его солей путем обработки изделия в течение 14-180 минут водно-спиртовыми растворами хлоргексидина и/или его солей при температуре 20-60 градусов Цельсия при следующем соотношении ингредиентов, % масс.:

Хлоргексидин и/или соли хлоргексидина 1-5

Этанол или метанол 85-75

Вода остальное

- удаление избыточного хлоргексидина и/или его солей с поверхности импрегнированного изделия;

- последующее нанесение 0,5-4% раствора полиуретана с молекулярной массой от 10000 до 40000 ед. в тетрагидрофуране, содержащего хлоргексидин и/или его соли в количестве 0,25-5% (масс.) относительно массы полиуретана, и испарение тетрагидрофурана.

5. Способ по п.4, отличающийся тем, что в качестве солей хлоргексидина используют дигидрохлорид или диацетат или биглюконат.

6. Способ по п.4, отличающийся тем, что удаление избыточного хлоргексидина и/или его солей с поверхности импрегнированного изделия производят путем протирки поверхности импрегнированных катетеров влажной хлопчатобумажной или вискозной тканью с 50-60%-ной влажностью при комнатной температуре с последующей протиркой для удаления избыточной влаги сухой хлопчатобумажной или вискозной тканью.

7. Способ по п.4, отличающийся тем, что антимикробное покрытие получают на многоканальных катетерах.

8. Трубчатое полиуретановое изделие, отличающееся тем, что оно изготовлено в соответствии со способом, описанным в п.1.

9. Трубчатое полиуретановое изделие по п.8, отличающееся тем, что оно выполнено в виде многоканального катетера.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области медицины, а именно к способам получения антимикробного покрытия па трубчатых изделиях из термопластичных полиуретанов (катетерах, зондах, дренажах и т.д.), в том числе на многопросветных (многоканальных) катетерах.

Широкое внедрение в практику здравоохранения методов интенсивной и инвазивной терапии неразрывно связано с необходимостью обеспечения сосудистого доступа, наиболее часто реализуемого с помощью катетеризации сосудов.

В последние годы для этой цели за рубежом все большее внимание уделяется разработке и производству многопросветных (многоканальных) катетеров, и в первую очередь катетеров из термопластичного полиуретана (далее - ПУ).

Применение многопросветных катетеров позволяет одновременно вводить несовместимые лекарственные препараты, проводить переливание крови, осуществлять забор анализов, производить мониторинг гемодинамики, осуществлять длительную антибиотико- и химиотерапию, а также ряд других операций, повышающих дефективность и безопасность лечения больных.

Между тем, несмотря на ряд очевидных преимуществ, имеющих место при использовании многопросветных катетеров, остаются нерешенными проблемы, связанные с необходимостью предотвращения катетер-ассоциированных инфекций кровотока, сопровождающих катетеризацию сосудов.

К числу эффективных методов, позволяющих добиваться снижения катетер-ассоциированных инфекций кровотока, относится создание катетеров с антимикробным действием.

В известных из уровня техники аналогах, в которых описаны способы придания антимикробных свойств изделиям из ПУ, в том числе и сосудистым катетерам, в их стенку включают антисептическое средство - хлоргексидин (ХГ) и/или его соли: дигидрохлорид, дианетат, биглюконат и др. (см. опубликованные заявки и патенты RU 2457001; RU 2296587, ЕР 0379269, СА 1341224, CN 1225281, US 6719991, US 5902283, US 5624704, US 5409467).

Из указанных выше способов ближайшим аналогом заявленного изобретения является способ, представленный в патенте RU 2457001, в котором для получения высокой антимикробной активности при сохранении необходимой гладкости, обеспечивающей их высокую тромборезистентность, проводят модификацию катетеров, а также других изделий из ПУ, путем нанесения на их поверхность 0,5-4% раствора ПУ с молекулярной массой от 10000 до 40000 ед. в тетрагидрофуране (ТГФ), содержащего XГ и/или его соли в количестве 0,25-5%(масс.) относительно массы растворенного ПУ, с последующим испарением ТГФ.

Техническое решение согласно ближайшему аналогу достаточно эффективно, поскольку позволяет получать ПУ катетеры с гладким и регулируемым по толщине антимикробным поверхностным слоем, содержащим аптисептик - XГ и/или его соли в количествах, необходимых для предотвращения бактериального загрязнения катетера в течение временного интервала, соизмеримого с периодом катетеризации.

При этом в патенте RU 2457001 указано, что применение данного способа обеспечивает получение ПУ катетеров, антимикробное действие которых может проявляться от одних до 15-ти суток.

Следует, однако, обратить внимание на тот факт, что указанный выше временной период является оптимальным лишь для катетеров, как правило, одноканальных, срок пребывания которых в организме соизмерим со сроком сохранения антимикробной активности, т.е. до 15-ти суток.

Вместе с тем для многопросветных (многоканальных) катетеров ввиду их многофункциональности период их пребывания в организме часто требуется продлевать до 3-4 недель (20-30 суток).

В связи с этим возникает необходимость введения дополнительных количеств антисептика в поверхностные слои многоканальных ПУ катетеров.

Решение данной задачи путем увеличения концентрации ХГ и/или его солей в поверхностном покрытии ПУ катетеров, оказалось, как показано в патенте RU 2457001, нецелесообразным, поскольку заметного влияния на антимикробный эффект при этом не было выявлено.

Последнее обстоятельство объясняется насыщением поверхностного слоя антисептиком и соответственно быстрым его удалением при имплантации.

Задачей, решаемой заявленным изобретением, является увеличение срока сохранения антимикробной активности ПУ катетеров свыше 15-ти суток.

Поставленная задача решается за счет того, что в соответствии с первым вариантом осуществления способа изготовления трубчатых изделий из полиуретана, в том числе многопросветных катетеров с антимикробным покрытием, полученных экструдированием с помощью шнекового экструдера трубки необходимого диаметра с последующей нарезкой ее на отрезки требуемой длины, модификацию поверхности изделий хлоргексидином и/или его солями осуществляют в три стадии, включающие:

- импрегнирование поверхности изделия хлоргексидином и/или его солями путем обработки изделия в течение 14-180 минут водно-спиртовыми растворами хлоргексидина и/или его солей при температуре 20-60°С при следующем соотношении ингредиентов, % (мас.):

хлоргексидин и/или соли хлоргексидина 1-5

этанол или метанол 85-75

вода остальное;

- удаление избыточного хлоргексидина и/или его солей с поверхности импрегнированного изделия;

- нанесение на поверхность импрегнированного изделия 0,5-4% раствора полиуретана с молекулярной массой от 10000 до 40000 ед. в тетрагидрофуране, содержащего хлоргексидин и/или его соли в количестве 0,25-5% (мас.) относительно массы полиуретана, и испарение тетрагидрофурана.

При этом в качестве солей хлоргексидина используют дигидрохлорид или диацетат или биглюконат. Удаление избыточного хлоргексидина и/или его солей с поверхности импрегнированного изделия предпочтительно производится путем однократной протирки поверхности импрегнированных катетеров влажной хлопчатобумажной или вискозной (целлюлозной) тканью с 50-60%-ной влажностью при комнатной температуре с последующим удалением избыточной влаги аналогичным, но воздушно-сухим материалом, также путем однократной протирки.

Заявленный способ получения антимикробного покрытия на трубчатых полиуретановых изделиях, преимущественно многоканальных, модификацией поверхности изделия хлоргексидином и/или его солями, осуществляют на предварительно изготовленные трубчатые изделия описанными выше тремя стадиями, включающие импрегнирование поверхности, удаление с нее избыточного хлоргексидина и/или его солей, последующее нанесение раствора полиуретана в тетрагидрофуране, содержащего хлоргесидин и/или его соли при соблюдении указанных выше режимов и соотношений ингредиентов. При этом в качестве солей хлоргексидина также могут быть использованы дигидрохлорид, или диапетат, или биглюконат, а удаление избыточного хлоргексидина и/или его солей с поверхности импрегнированного изделия производят путем однократной протирки поверхности импрегнированных катетеров влажной хлопчатобумажной или вискозной (целлюлозной) тканью с 50-60%-ной влажностью при комнатной температуре с последующим удалением избыточной влаги аналогичным, но воздушно-сухим материалом, также путем однократной протирки.

Многоканальный катетер с антимикробным покрытием изготавливают известными способами, а затем наносят антимикробное покрытие способом получения антимикробного покрытия на трубчатых многоканальных полиуретановых изделиях в три стадии, включающие:

- импрегнирование поверхности изделия хлоргексидином и/или его солями путем обработки изделия в течение 14-180 минут водно-спиртовыми растворами хлоргексидина и/или его солей при температуре 20-60°С при следующем соотношении ингредиентов, % (мас.):

хлоргексидин и/или соли хлоргексидина 1-5

этанол или метанол 85-75

вода остальное;

- удаление избыточного хлоргексидина и/или его солей с поверхности импрегнированного изделия;

- нанесение на поверхность импрегнированного изделия 0,5-4% раствора полиуретана с молекулярной массой от 10000 до 40000 ед. в тетрагидрофуране, содержащего хлоргесидин и/или его соли в количестве 0,25-5% (мас.) относительно массы полиуретана, и испарение тетрагидрофурана.

При этом в качестве солей хлоргексидина используют дигидрохлорид, или диацетат, или биглюконат, а удаление избыточного хлоргексидина и/или его солей с поверхности импрегнированного изделия производят путем однократной протирки поверхности импрегнированных катетеров влажной хлопчатобумажной или вискозной (целлюлозной) тканью с 50-60%-ной влажностью при комнатной температуре с последующим удалением избыточной влаги аналогичным, но воздушно-сухим материалом, также путем однократной протирки.

Введение дополнительного количества антисептика в сочетании с последующим постепенным выделением его с поверхности катетера для продления антимикробного действия последнего было достигнуто при совмещении указанного выше способа получения антимикробного покрытия (ближайший аналог - RU 2457001) и способа импрегнирования катетеров ХГ и/или его солями (патент RU 2296587).

Как было обнаружено, при нанесении антимикробного покрытия на ПУ катетеры, предварительно импрегнированные антисептиком по известному способу, выход антисептика из более глубоких слоев замедляется. Данное явление может быть объяснено дополнительным препятствием, которое создается при нанесении антимикробного покрытия (по существу тонкой полимерной пленки), выполняющего в данном случае функцию мембраны.

В результате суммарный временной период выделения общего количества антисептика (из покрытия и начально импрегнированного) может достигать 20-30 суток и более за счет того, что, как указывалось выше, в результате модификации поверхности изделия хлоргексидином и/или его солями по патенту 2457001, на поверхности ПУ катетера возникает тонкий слой полимерной пленки со свойствами антимикробного покрытия, который вначале (до 15-ти суток) функционирует, как это описано в патенте 2457001, а затем этот слой начинает выполнять функцию мембраны для антисептика, импрегнированного ранее на поверхность катетера, находящуюся под наружным тонким слоем полимерной пленки. Импрегнированная антисептиком поверхность катетера на этом этапе не проявляет собственной антимикробной активности, так как изолирована от окружающей среды слоем полимерной пленки. Функция, которую выполняет импрегнированная поверхность катетера - депо антисептического средства - хлоргексидина и/или его солей. По мере исчерпания антимикробной активности наружной полимерной пленки, нанесенной по технологии, описанной в патенте RU 2457001, хлоргексидин и/или его соли, введенные (импрегнированные) ранее, постепенно начинают проникать в окружающую его полимерную пленку, выполняющую функцию мембраны, и оттуда выделяться в окружающую среду со скоростью, определяемой свойствами этого покрытия по патенту RU 2457001.

Однако при получении необходимых свойств ПУ катетера по увеличению срока сохранения антимикробной активности возникли трудности с реализацией описанного выше совмещения способов введения антисептика в стенки ПУ катетеров.

Из-за снижения адгезии (прочности связи) между наносимым на поверхность катетеров антимикробным полимерным покрытием и импрегнированной подложкой (импрегнированной поверхности катетеров), на поверхности катетеров появились дефекты, препятствующие получению катетеров с требуемыми свойствами.

Причиной такого снижения адгезии является образование наплывов антисептика-ХГ и/или его солей на поверхности имирегнированного изделия, о чем упоминается в патенте России RU 2457001.

Прочное присоединение покрытия к подложке (наружной поверхности импрегнированного катетера) достигалось лишь при удалении наплывов антисептика. Удаление наплывов антисептика (удаление избыточного хлоргексидина и/или его солей с поверхности импрегнированного изделия) осуществлялось путем однократной протирки поверхности импрегнированных катетеров влажной хлопчатобумажной или вискозной (целлюлозной) тканью с 50-60%-ной влажностью при комнатной температуре с последующим удалением избыточной влаги аналогичным, но воздушно-сухим материалом, также путем однократной протирки.

Таким образом, были созданы условия для совмещения двух разных способов введения антисептика в стенки многопросветных ПУ катетеров, и получен результат, заключающийся в продолжительном выделении антисептика при имплантации катетеров и сохранении антимикробного действия до 3-4 недель, т.е. периода, соизмеримого со временем катетеризации и существенно превышающего суммарное время сохранения катетером антимикробной активности, если рассматривать эти способы по отдельности. Данный временной период почти вдвое превышает суммарное время антимикробной активности по каждому из известных способов.

Общим техническим результатом, получаемым при осуществлении способа изготовления трубчатых изделий из полиуретана с антимикробным покрытием и способа получения антимикробного покрытия на трубчатых полиуретановых изделиях, преимущественно многоканальных, является получение изделия (например, многоканального катетера) с увеличенным сроком сохранения антимикробной активности (свыше 15-ти суток) за счет изменения функции наружного тонкого полимерного слоя, содержащего хлоргексидин и/или его соли, который вначале функционирует как обычное антимикробное покрытие, а затем, по мере расходования хлоргексидина (и/или его солей), наружный слой функционирует как мембрана, препятствующая быстрому расходу запаса хлоргексидина (и/или его солей), входящих в состав импрегнированного слоя, находящегося под наружным слоем.

Техническим результатом от использования полиуретановых многоканальных катетеров, полученных предлагаемым способом получения антимикробного покрытия на трубчатых нолиуретановых изделиях, является достижение длительной антимикробной активности, полностью отвечающей многофункциональности многоканальных (многопросветных) катетеров.

Основным эффектом, позволяющим получить указанный технический результат, является, как указано выше, изменение функции наружного тонкого полимерного слоя, содержащего хлоргексидин и/или его соли, который вначале функционирует как обычное антимикробное покрытие, а затем, по мере расходования хлоргексидина (и/или его солей), наружный слой начинает выполнять функцию мембраны для запаса хлоргексидина (и/или его солей), входящих в состав импрегнированного слоя, находящегося под наружным слоем. При этом импрегнированный слой катетера на начальном этапе не используется, вступая в работу лишь по мере расходования антисептика из наружного слоя. При том за счет того, что наружный слой выполняет функцию мембраны, расход хлоргексидина (и/или его солей) из импрегнированной поверхности существенно замедляется по сравнению с обычным для импрегнированной поверхности темпом расходования хлоргексидина (и/или его солей). При этом заявленный технический результат может быть получен только при высокой адгезии наружного покрытия к подложке (наружной поверхности импрегнированного катетера).

Необходимость выделения такой операции, как протирка поверхности катетеров влажной Х/Б или вискозной тканью объясняется тем, что при использовании этих тканей при температуре помещения удается в течение 2-3 секунд убрать свободный (неимпрегнированный) ХГ и/или его соли с поверхности обработанного катетера полностью или, по крайней мере, основное его количество, препятствующие прочному присоединению антимикробного покрытия.

Применение тканей из синтетических волокон для протирки катетеров не представляет технического интереса, поскольку эти ткани, как правило, в отличие от целлюлозных, плохо впитывают водный раствор антисептика, и время удаления наплывов антисептика значительно возрастает, что отрицательно сказывается на производительности труда работников, выполняющих данную операцию, при этом требуемое качество поверхности, обеспечивающее высокую адгезию, не гарантируется.

Для иллюстрации предлагаемого изобретения сравнивали антибактериальную активность модифицированных многопросветных катетеров, полученных в соответствии с предлагаемым способом, и ближайших прототипов.

Экспериментальные данные, иллюстрирующие заявленное изобретение, приведены к таблице «Антибактериальная активность многопросветных НУ катетеров с антимикробным покрытием, полученных при различных параметрах модификации».

Микробиологическую оценку антибактериальной активности изделия осуществляли согласно модифицированному методу Kirby-Bauer. В качестве тест-штамма был выбран St. aureus (золотистый стафилококк). Посевная доза бактерий 10⁶ КОН/мл. На поверхность засеянных чашек Петри помещали по 3-4 сегмента катетера длиной 10 мм из каждой испытуемой группы изделия. Все образцы инкубировали при 37°С в течение 24 ч, после чего измеряли диаметры зон задержки роста бактерий вокруг образцов изделия.

При этом для выявления продолжительности сохранения антибактериальной активности изделия образцы, вокруг которых имелись зоны задержки роста (даже минимальные), ежедневно переносились в свежезасеянные чашки до полного отсутствия зон подавления роста микроорганизмов.

Результаты проведенной оценки катетеров, представленные в Таблице, наглядно подтверждают преимущество предлагаемого способа получения антимикробного покрытия.

Пример практической реализации изобретения (см. Таблицу, позицию 5). По заявленному способу изготавливают элементы многопростветного катетера заданной конструкции путем экструдирования с помощью шнекового экструдера трубок необходимого диаметра с последующей нарезкой на отрезки требуемой длины и осуществляют их сборку. Например, катетер может включать в себя основную многоканальную рентгеноконтрастную трубку, изготовленную из ПУ и соединенную с подсоединительными трубками через переходники, при этом на подсоединительный трубке имеются коннекторы для введения различных лекарственных средств.

Готовят водно-спиртовую смесь, содержащую 85% этанола в количестве 960 г и растворяют в 40 г ХГ. В полученный водно-спиртовой раствор ХГ погружают собранный катетер и выдерживают в течение 15 мин при температуре 20°С. Катетер 30 мин выдерживают на воздухе, а затем влажной хлопчатобумажной тканью снимают избыточное количество XГ.

Катетер насухо протирают и опускают в раствор для нанесения антимикробного покрытия. Для получения данного раствора осуществляют растворение гранул ПУ с молекулярной массой 25000 ед. в ТГФ в количествах, необходимых для получения 1%-ного раствора полимера.

Учитывая плохую растворимость ХГ в ТГФ, заранее, не внося полимер, осуществляют растворение XГ в ТГФ.

Количество XГ определяется количеством ПУ, предлагаемого для растворения, и составляет 5% от его массы. При этом ТГФ берется в том же количестве, что и для растворения ПУ. При получении гомогенных растворов ПУ и ХГ их смешивают. Полученный 1% раствор ПУ с антисептиком наносят на многопросветный катетер посредством окунания, после чего катетер сушат при комнатной температуре под вытяжным устройством в течение 6-8 минут для удаления основного количества ТГФ. Затем осуществляют повторное нанесение раствора и сушку катетера. Для условий, принятых в позиции 5, как правило, достаточно четырех нанесений.

Заявленные способы применимы также для изготовления других изделий из ПУ, для которых актуальна задача предотвращения микробного загрязнения.

Таблица
Антибактериальная активность многопросветных НУ катетеров с антимикробным покрытием, полученных при различных параметрах модификации
	Параметры модификации			Антимикробный эффект
	Согласно заявленному способу	Согласно известным способам		Размер зоны после 24 часов, мм	Продолжительность, сутки
№		Патент RU 2296587	Патент RU 2457001
1		Катетер из ПУ. Обработан раствором ХГ в смеси этанол:вода 85:15, содержание XГ в растворе - 4%, температура раствора 20°С, время обработки - 15 мин.		15	2
2		Раствор ХГ в смеси этанол:вода 85:15, содержание ХГ - 4%, температура 60°С, время обработки - 15 мин.		15	2
3			Катетер из ПУ обработан раствором ПУ в ТГФ, концентрация ПУ - 1%, содержание ХГ в растворе - 5% относительно массы ПУ в растворе.	19	15
4			Раствор ПУ в ТГФ, концентрация ПУ в растворе - 1%.	9	2

Антибактериальная активность многоиросветных ПУ катетеров с антимикробным покрытием, полученных при различных параметрах модификации
Параметры модификации				Антимикробный эффект
	Согласно заявленному способу	Согласно известным способам		Размер зоны после 24 часов, мм	Продолжительность, сутки
№		Патент RU 2296587	Патент RU 2457001
			содержание ХГ в растворе - 025%.
5	Катетер из ПУ, обработка раствором XГ в смеси этанол:вода 85:15, содержание ХГ в смеси - 4%, температура раствора - 20°С, время обработки - 15 мин. С последующим удалением избыточного XГ. Нанесение антимикробного покрытия обработкой раствором ПУ в ТГФ, концентрация НУ 1%, содержание ХГ - 5% от массы ПУ в растворе.			28	31
6	Обработка катетера раствором ХГ в смеси этанол:вода 85:15, содержание ХГ -1%, температура раствора - 60°С, время обработки - 15 мин. Удаление избыточного ХГ. Нанесение антимикробного покрытия: раствор.			11	5

Антибактериальная активность многопросветных ПУ катетеров с антимикробным покрытием, полученных при различных параметрах модификации
Параметры модификации				Антимикробный эффект
	Согласно заявленному способу	Согласно известным способам		Размер зоны после 24 часов, мм	Продолжительность, сутки
№		Патент RU 2296587	Патент RU 2457001
	ПУ в ТГФ с концентрацией ПУ - 1%, содержание XГ в растворе 0,25% от массы ПУ в растворе.
7	Обработка катетера раствором ХГ в смеси этанол:вода 85:15. Содержание XГ в смеси - 2%, время обработки 15 мин, температура 20°С. Удаление избыточного XГ. Нанесение покрытия. Концентрация ПУ в ТГФ - 2%, содержание ХГ в растворе - 2,5% от массы ПУ.			21	20