комбинация авермектина или милбемицина с адренергическими рецепторами для лечения или профилактики дерматологических заболеваний

Формула изобретения

1. Комбинация соединения группы авермектинов, выбранного из ивермектина, инвермектина, авермектина, абамектина, дорамектина, эприномектина и селамектина, аверсектина В, АВ или С, эмамектина В1а, эмамектина B1b и их производных, или латидектина, и соединения группы агонистов адренергических рецепторов альфа-2, выбранного из апраклонидина, бримонидина, клонидина, дексмедетомидина, гуанабенза ацетата, лидамидина, лофексидина, метилдофы, рилменидина, талипексола, тиаменидина, тизанидина, толонидина или их солей, для ее применения в качестве лекарственного средства в лечении и/или профилактике розацеа.

2. Комбинация по п.1 для ее применения в качестве лекарственного средства в лечении и/или профилактике глазной розацеа.

3. Комбинация по п.1 или 2, отличающаяся тем, что она представляет собой комбинацию ивермектина и бримонидина или их солей.

4. Комбинация по п.1 или 2, отличающаяся тем, что соединение группы авермектинов и соединение группы агонистов альфа-2-адренергических рецепторов содержатся в одной композиции.

5. Комбинация по п.1 или 2, отличающаяся тем, что соединение группы авермектинов и соединение группы агонистов альфа-2-адренергических рецепторов содержатся раздельно в разных композициях.

6. Комбинация по п.1 или 2, отличающаяся тем, что концентрация соединения группы авермектинов находится в диапазоне от 0,001 до 10% по массе по отношению к общей массе содержащей его композиции, и концентрация соединения группы агонистов альфа-2-адренергических рецепторов находится в диапазоне от 0,01 до 20% по массе по отношению к общей массе композиции.

7. Применение комбинации, определенной в п.1, для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения и/или профилактики розацеа.

8. Применение по п.7, отличающееся тем, что лекарственное средство предназначено для лечения и/или профилактики глазной розацеа.

9. Продукт в форме набора, содержащего:

(a) первую композицию, содержащую соединение группы авермектинов, выбранного из ивермектина, инвермектина, авермектина, абамектина, дорамектина, эприномектина и селамектина, аверсектина В, АВ или С, эмамектина В1а, эмамектина B1b и их производных, или латидектина, и

(b) вторую композицию, отличную от первой, содержащую соединение группы агонистов адренергических рецепторов альфа-2, выбранное из апраклонидина, бримонидина, клонидина, дексмедетомидина, гуанабенза ацетата, лидамидина, лофексидина, метилдофы, рилменидина, талипексола, тиаменидина, тизанидина, толонидина или их солей,

в качестве комбинированного продукта для его применения в качестве лекарственного средства в лечении и/или профилактики розацеа, где указанные выше первую и вторую композиции можно наносить одновременно, раздельно или с распределением по времени.

10. Продукт по п.9 в качестве комбинированного продукта для его применения в качестве лекарственного средства в лечении и/или профилактике глазной розацеа.

11. Применение продукта, описанного по п.9, для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения и/или профилактики розацеа.

12. Применение продукта по п.11, для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения и/или профилактики глазной розацеа.

13. Фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики розацеа, содержащая в физиологически приемлемой среде по меньшей мере одно соединение группы авермектинов, выбранное из ивермектина, инвермектина, авермектина, абамектина, дорамектина, эприномектина и селамектина, аверсектина В, АВ или С, эмамектина В1а, эмамектина B1b и их производных, или латидектина, и по меньшей мере одно соединение группы агонистов адренергических рецепторов альфа-2, выбранное из апраклонидина, бримонидина, клонидина, дексмедетомидина, гуанабенза ацетата, лидамидина, лофексидина, метилдофы, рилменидина, талипексола, тиаменидина, тизанидина, толонидина или их солей.

14. Композиция по п.13, отличающаяся тем, что соединение группы авермектинов представляет собой ивермектин.

15. Композиция по п.13, отличающаяся тем, что соединение группы агонистов альфа-2-адренергических рецепторов представляет собой бримонидин или его соли.

16. Композиция по п.13, отличающаяся тем, что соединение группы авермектинов представляет собой ивермектин, и тем, что соединение группы агонистов альфа-2-адренергических рецепторов представляет собой бримонидин или его соли.

17. Композиция по п.13, отличающаяся тем, что соединение группы авермектинов содержится в количестве от 0,001 до 10% по массе по отношению к общей массе композиции, предпочтительно, от 0,01 до 5% по массе.

18. Композиция по п.13, отличающаяся тем что, концентрация соединения группы агонистов альфа-2-адренергических рецепторов находится в диапазоне от 0,01 до 20% по массе по отношению к общей массе композиции, предпочтительно от 0,02 до 10% по массе по отношению к общей массе композиции.

19. Композиция по п.13, отличающаяся тем, что она предназначена для топического нанесения.

20. Композиция по п.13, отличающаяся тем, что она предназначена для глазного применения.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к комбинации соединений для лечения дерматологических заболеваний человека, в частности розацеа или глазной розацеа.

Розацеа представляет собой общий хронический и прогрессирующий воспалительный дерматоз, связанный с расширением сосудов. Она преимущественно затрагивает центральную часть лица и характеризуется покраснением лица или приливами крови к лицу, эритемой лица, папулами, пустулами, телеангиэктазией и иногда повреждениями глаз, называемыми глазной розацеа. В тяжелых случаях, в частности у человека, мягкие ткани носа могут опухать и вызывать шишковидное разбухание, называемое ринофимой.

Обычно розацеа начинается в возрасте от 25 до 70 лет, и она является наиболее общим заболеванием людей со светлой кожей лица. Розацеа наиболее часто поражает женщин, хотя, как правило, у мужчин это заболевание является более тяжелым. Розацеа является хроническим и годами персистирующим заболеванием с периодами обострения и ремиссии.

Патогенез розацеа мало изучен. Может быть вовлечено множество факторов, не обязательно приводящих к этому заболеванию. Например, такими являются физиологические факторы, желудочно-кишечные расстройства, факторы окружающей среды (пребывание на солнце, температура, влажность), эмоциональные (стресс), пищевые (алкоголь, специи), гормональные, сосудистые факторы, даже инфекция Helicobacter pilori.

Как правило, розацеа лечат пероральными или местными антибиотиками, такими как тетрациклины, эритромицин, клиндамицин, а также витамином А, салициловой кислотой, противогрибковыми средствами, стероидами, метронидазолом (антибактериальное средство) или, в тяжелых формах, изотретиноином, или, кроме того, противоинфекционными средствами, такими как пероксид бензоила, или, кроме того, азелаиновой кислотой. Также известно лечение розацеа ивермектином, который действует на паразита Demodex folliculorum, находящегося на коже пациентов (США 5952372). Также известно лечение розацеа агонистами альфа-1- или альфа-2-адренергических рецепторов (США 2006/0171974 A1, США 2005/0165079 A1, США 2005/0020600A1).

У этих видов лечения существуют такие неприятные для пациента побочные эффекты, как явления раздражения или непереносимости. Кроме того, ни один из существующих видов лечения не обеспечивает эффективного лечения и/или профилактики комплекса симптомов, связанных с розацеа.

Учитывая указанное выше, существует необходимость в разработке более эффективного лечения розацеа, у которого нет побочных эффектов, наблюдаемых на известном уровне техники. В частности, существует необходимость в получении композиции, сочетающей большую переносимость активных веществ, в тоже время, снижая их побочные эффекты.

Неожиданно заявитель обнаружил, что комбинация соединения группы авермектинов или группы милбемицинов и соединения группы агонистов альфа-1- или альфа-2-адренергических рецепторов обеспечивает более эффективное лечение розацеа с меньшими побочными эффектами независимо от длительности применения этой комбинации. В частности, такая комбинация позволяет значительно сократить длительность лечения и добиться значительного уменьшения симптомов розацеа. Кроме того, эта комбинация может обеспечивать устранение эффекта отмены, обычно наблюдаемого в конце лечения агонистами альфа-1- или альфа-2-адренергических рецепторов.

Объектом изобретения является комбинация соединения группы авермектинов или группы милбемицинов и соединения группы агонистов альфа-1- или альфа-2-адренергических рецепторов для применения в качестве лекарственного средства при лечении и/или профилактике дерматологических заболеваний и, в частности, розацеа и глазной розацеа.

Объектом изобретения также является применение комбинации соединения группы авермектинов или группы милбемицинов и соединения группы агонистов альфа-1- или альфа-2-адренергических рецепторов для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения и/или профилактики дерматологических заболевания и, в частности, розацеа или глазной розацеа.

Объектом настоящего изобретения также является фармацевтическая композиция, в частности дерматологическая, содержащая по меньшей мере одно соединение группы авермектинов или группы милбемицинов и по меньшей мере одно соединение группы агонистов альфа-1- или альфа-2-адренергических рецепторов в физиологически приемлемой среде, предназначенная для лечения и/или профилактики дерматологических заболеваний и, в частности, розацеа или глазной розацеа.

Под дерматологической композицией понимают фармацевтическую композицию, наносимую на кожу.

Под физиологически приемлемой средой понимают среду, совместимую с кожей, слизистыми оболочками и/или придатками кожи.

Под дерматологическим заболеванием понимают нарушения кожных и глазных покровов. В качестве неограничивающего примера можно привести акне, гиперсеборею, розацеа, глазную розацеа, псориаз, атопический дерматит. Более конкретно, дерматологическое заболевание представляет собой розацеа или глазную розацеа.

Объектом изобретения также является применение такой композиции для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики и/или лечения дерматологических заболеваний и, в частности, розацеа или глазной розацеа.

Объектом изобретения также является продукт в форме набора, содержащего:

(a) первую композицию, содержащую соединение группы авермектинов или группы милбемицинов, и

(b) вторую композицию, отличную от первой, содержащую соединение группы агонистов альфа-1- или альфа-2-адренергических рецепторов,

в качестве комбинированного продукта для его применения в качестве лекарственного средства при лечении и/или профилактики дерматологических заболеваний и, в частности, розацеа и глазной розацеа, где указанные выше первую и вторую композиции можно наносить одновременно, раздельно или с распределением по времени.

Объектом изобретения также является применение продукта в форме набора, содержащего:

(a) первую композицию, содержащую соединение группы авермектинов или группы милбемицинов, и

(b) вторую композицию, отличную от первой, содержащую соединение группы агонистов альфа-1- или альфа-2-адренергических рецепторов,

в качестве комбинированного продукта для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения и/или профилактики дерматологических заболеваний и, в частности, розацеа и глазной розацеа, где указанные выше первую и вторую композиции можно наносить одновременно, раздельно или с распределением по времени.

Согласно изобретению соединение группы авермектинов предпочтительно выбирают из ивермектина, инвермектина, авермектина, абамектина, дорамектина, эприномектина и селамектина, аверсектина В, АВ или С, эмамектина В1а, эмамектина B1b и их производных или латидектина. Предпочтительно соединение группы авермектинов представляет собой ивермектин.

Согласно изобретению соединение группы милбемицинов предпочтительно выбирают из лепимектина, милбемектина, окима милбемицина, моксидектина, 6-этиллепимектина, 6-метиллепимектина и его производных или немадектина , , или .

Согласно изобретению соединение группы альфа-1-адренергических рецепторов предпочтительно выбирают из метараминол битартрата, мидодрина, метоксамина, мефентермина, фенилэфрина, оксиметазолина, тетрагидрозолина, нафазолина или ксилометазолина или их солей.

Более конкретно, соединение группы агонистов альфа-1-адренергических рецепторов, таких как описанные выше, находится в форме гидрохлорида или битартрата.

Согласно изобретению соединение группы агонистов альфа-2-адренергических рецепторов предпочтительно выбирают из апраклонидина, бримонидина, клонидина, миртазапина, дексмедетомидина, гуанабенза ацетат, лидамидина, лофексидина, метилдофы, рилменидина, талипексола, тиаменидина, тизанидина, толонидина или их солей.

Более конкретно, соединение из группы агонистов альфа-2-адренергических рецепторов, таких как описанные выше, находится в форме тартрата.

Более конкретно, соединение группы агонистов альфа-2-адренергических рецепторов может представлять собой бримонидин или его соль винной кислоты.

Более конкретно, комбинация согласно изобретению содержит соединение группы авермектинов и соединение группы агонистов альфа-2-адренергических рецепторов.

Предпочтительно комбинация согласно изобретению содержит бримонидин и ивермектин.

По настоящему изобретению комбинация соединения группы авермектинов или группы милбемицинов с соединением группы агонистов альфа-1- или альфа-2-адренергических рецепторов означает, что указанные выше комбинированные соединения могут находиться в той же самой композиции, или находиться раздельно различных композициях, например, при получении продукта в форме набора. Другими словами, эти соединения предназначены для введения пациенту в рамках одного и того же лечения, т.е. в течение общего периода лечения, или одновременно, включенными в одну и ту же композицию или не включенными в нее, или в различные моменты времени. Кроме того, их можно вводить одинаковыми или различными способами введения и/или их можно включать в одинаковые или различные композиции.

Комбинация указанных выше соединений, находящихся раздельно в различных композициях, в частности в случае продукта в форме набора, обеспечивает ограничение взаимодействия соединения или соединений группы авермектинов, в частности ивермектина, или группы милбемицинов с соединением или соединениями группы агонистов альфа-1- или альфа-2-адренегических рецепторов. Это также обеспечивает максимальное ограничение взаимодействий соединения или соединений группы авермектинов, в частности ивермектина, или группы милбемицинов с многочисленными эксципиентами, обычно содержащимися в единой композиции, и в частности с эксципиентами, содержащимися в композиции, содержащей соединения группы агонистов альфа-1- или альфа-2-адренегрических рецепторов. Таким образом, композиции по изобретению, применяемые одновременно или последовательно, являются очень хорошо переносимыми, точными по количеству высвобождаемых активных соединений и в практическом применении. Они также обеспечивают пациентам комфорт и увлажнение.

В случае комбинации указанных выше соединений, находящихся раздельно в различных композициях, и, в частности, в случае продукта в форме набора, можно сначала применять соединение группы авермектинов или группы милбемицинов на кожу пациента, затем можно применять соединение группы агонистов альфа-1- или альфа-2-адренергических рецепторов или наоборот.

В композициях по изобретению концентрация соединения группы авермектинов или группы милбемицинов находится в диапазоне от 0,001 до 10% по массе по отношению к общей массе содержащей его композиции, предпочтительно, от 0,01 до 5% по массе, в частности, 0,75%, 1%, 1,5% или 2%. Когда композиция содержит несколько таких соединений, их общая концентрация находится в диапазоне указанных выше значений.

В композициях по изобретению соединение группы агонистов альфа-1- или альфа-2-адренергических рецепторов содержится в диапазоне концентраций от 0,01 до 20% по массе по отношению к общей массе композиции, предпочтительно, от 0,02 до 10%, особенно предпочтительно, от 0,05 до 5% по массе по отношению к общей массе композиции. Когда композиция содержит несколько таких соединений, их общая концентрация находится в диапазоне указанных выше значений.

Наиболее предпочтительно комбинация содержит соединение группы авермектинов или группы милбемицинов в диапазоне концентраций от 0,01 до 5% по массе по отношению к общей массе содержащей его композиции и соединение группы агонистов альфа-1- или альфа-2-адренергических рецепторов в диапазоне концентраций от 0,01 до 5% по массе по отношению к общей массе композиции.

Наиболее предпочтительно указанная выше композиция по изобретению содержит соединение группы авермектинов и соединение группы агонистов альфа-2-адренергических рецепторов.

Предпочтительно композиция по изобретению содержит бримонидин и ивермектин.

Комбинация и композиции, содержащие соединения этой комбинации, по изобретению предназначены, в частности, для топического нанесения на кожу и/или в качестве глазных примочек на глаза.

Кроме того, композиции по изобретению содержат фармацевтически и косметически приемлемый носитель, т.е. носитель, подходящий для применения в контакте с клетками человека, не токсичный, не раздражающий, не вызывающий необоснованную аллергическую реакцию и сходную реакцию, и соразмерный по отношению преимущество/допустимый риск.

Кроме того, композиции по изобретению могут содержать по меньшей мере одно другое терапевтическое средство, способное повысить эффективность лечения.

Кроме того, композиции по изобретению могут содержать любую добавку, обычно применяемую в области фармацевтической дерматологии, совместимую с соединением группы авермектинов или группы милбемицинов и/или с соединением группы агонистов альфа-1- или альфа-2-адренергических рецепторов при их наличии.

В частности, можно привести хелатообразующие средства, антиоксиданты, солнечные фильтры, консерванты, например, DL-альфа-токоферол, наполнители, электролиты, увлажнители, обычные основные или кислые неорганические или органические красители, ароматизаторы, эфирные масла, косметические средства, гидратанты, витамины, незаменимые жирные кислоты, сфинголипиды, соединения для автозагара, такие как дигидроксиацетон, успокаивающие и защищающие кожу средства, такие как аллантоин, средства повышения проницаемости, гелеобразующие средства или их смесь. Подразумевают, что специалист произведет выбор этого или этих возможных дополнительных соединений и/или их количества таким образом, чтобы не нарушить или существенно не нарушить полезные свойства композиции.

Эти добавки могут содержаться в композиции из расчета от 0 до 20% по общей массе по отношению к общей массе композиции.

Введение можно осуществить топическим, энтеральным или пероральным, парентеральным или глазным путем.

Наиболее предпочтительными из этих путей введения являются топический путь и глазной путь.

Композиции по настоящему изобретению могут находиться во всех галеновых формах, обычно используемых для местного применения, в частности в форме растворов, лосьонов, гелей, эмульсий жидкой или полужидкой консистенции по типу молочка, полученных посредством диспергирования газовой фазы в водной фазе (H/E) или наоборот (E/H), или суспензий или эмульсий пластичной консистенции, полужидкой или твердой по типу крема, мазей или также микроэмульсий, микрокапсул, микрочастиц или везикулярных дисперсий ионного и/или неионного типа.

Предпочтительно композиция включает мазь, крем, лосьон или гель.

Ниже в качестве иллюстрации, а не в качестве ограничения приведены различные составы композиций по изобретению, а также результаты исследования противовоспалительного действия комбинации соединения группы авермектинов или группы милбемицинов и соединения группы агонистов альфа-1- или альфа-2-адренергических рецепторов.

Пример 1

Ингредиенты	% по массе по отношению к общей массе композиции
Ивермектин	1,00
Тартрат бримонидина	0,20
ЭДТА	0,1
Полисорбат 80	8,0
Пропиленгликоль	20,00
Бензиловый спирт	3
Вода	до 100

Пример 2

Ингредиенты	% по массе по отношению к общей массе композиции
Эмамектин	0,5
Тартрат бримонидина	0,3
Вазелин Codex	56,00
Минеральное масло	43,00

Пример 3

Ингредиенты	% по массе по отношению к общей массе композиции
Ивермектин	1,40
Гидрохлорид оксиметазолина	0,20
Глицерин	4,0
Стеарет-2	1,0
Стеарет-21	2,0

Силикат алюминия и силикат магния/диоксид титана/диоксид кремния	1,0
Метилпарагидроксибензоат	0,2
Пропилпарагидроксибензоат	0,1
Динатриевая соль ЭДТА	0,05
Моногидрат лимонной кислоты	0,05
Изопропилпальмитат	4,0
Глицерил/PEG 100 стеарат	2,0
Самоэмульгирующий воск	1,0
Пальмитостеариновая кислота	2,00
Диметикон 200-350 cS	0,5
Пропиленгликоль	4,0
Триацетат глицерина	1,00
Феноксиэтанол	0,5
10% гидроксид натрия	до нужного pH
Вода	до 100

Пример 4

Ингредиенты	% по массе по отношению к общей массе композиции
Ивермектин	0,03
Бримонидин	0,15
Полисорбат 80	2,00
Хлорид бензалкония	0,05
ЭДТА	0,05
Вода	до 100
Буферная система	pH 6,3

Пример 5: Оценка противовоспалительного действия ивермектина и бримонидина после однократного местного применения в тесте отека уха мыши, вызванного арахидоновой кислотой на мышах Balb/c

Арахидоновую кислоту растворяют в смеси тетрагидрокортизола (THF)/метанола до концентрации 4%.

Лечение:

Ивермектин, растворенный в растворе арахидоновой кислоты (АА), исследуют в концентрации 1%.

На внутреннюю поверхность правого уха наносят 20 мкл раствора. Толщину уха измеряют через временной интервал Т+1ч Т+2ч и Т+4ч.

Результаты:

На фигуре 1 представлен средний показатель толщины отека уха, т.е. средний показатель толщины уха после лечения, из которого вычитают средний показатель толщины уха контрольной группы (не получавшей лечения). И группы после лечения 4% арахидоновой кислотой ( ), 1% ивермектином ( ), 0,2% бримонидином ( ), комбинацией ивермектина и бримонидина ( ).

5% индометацин (положительный контроль) ингибирует отек уха, вызванный арахидоновой кислотой, на 95% (***).

Ивермектин (1%) в виде отдельного препарата уменьшает отек уха на 56% (**).

Комбинация ивермектина (1%) с бримонидином (0,2%) ингибирует отек уха, вызванный арахидоновой кислотой, на 84% (***), таким образом, она демонстрирует сильный противовоспалительный эффект на модели отека уха мыши, вызванного арахидоновой кислотой.

Пример 6: Оценка противовоспалительного действия ивермектина и бримонидина после местного применения в тесте отека уха мыши, вызванного TPA на мышах Balb/c

Лечение:

Отек вызывают однократным применением 20 мкл 0,01% TPA (форбол-12-миристат-13-ацетата), растворенного в этаноле.

Исследуемые соединения растворяют в растворе TPA.

Исследуют также положительный контроль 0,01% бетаметазона валерат (VdB), он ингибирует отек уха мыши на 89%.

Ивермектин применяют в концентрации 0,1%, 0,3% и 1%. Бримонидин добавляют в концентрации 0,2%.

Толщину уха мыши измеряют через Т+6ч.

Результаты:

Результаты представлены на фигуре 2.

На фигуре 2 представлен средний показатель толщины отека уха в зависимости от дозы исследуемого соединения в %, т.е. средний показатель толщины уха после лечения, из которого вычитают средний показатель толщины уха контрольной группы (не получавшей лечения).

И группы после лечения 0,01% TPA ( ),

ивермектином соответственно в концентрациях 0,1, 0,3 и 1% ( ),

0,2% бримонидином ( ),

комбинацией ивермектина и бримонидина ( ).

После однократного местного применения 0,3% ивермектина и 1% ивермектина, растворенного в растворе TPA, наблюдают уменьшение отека уха на 57% (**) и на 90% (***)соответственно.

Применение отдельно 0,2% бримонидина уменьшает отек уха мыши на 50%.

Комбинация ивермектина (в концентрациях 0,1%, 0,3% и 1%) с бримонидином (0,2%) имеет дозозависимый противовоспалительный эффект и уменьшает отек уха, вызванный TPA, на 91% (***) (в концентрации 0,1%), на 94% (***) (в концентрации 0,3%) и на 100% (***) (в концентрации 1%).