способ изготовления таблетки и установка, подходящая для применения этого способа
Классы МПК: | A61J3/06 пилюль, лепешек или драже A61K9/20 пилюли, таблетки или лепешки F26B5/04 путем испарения или возгонки влаги при пониженном давлении, например в вакууме |
Автор(ы): | МИДДЕЛБЕК Ханс Алмер (NL), СМИТ Йозефус А. С. (NL) |
Патентообладатель(и): | ИНТЕРВЕТ ИНТЕРНЭШНЛ Б.В. (NL) |
Приоритеты: |
подача заявки:
2010-04-28 публикация патента:
27.09.2014 |
Изобретение относится к способу изготовления быстрораспадающейся таблетки, содержащей лекарственное вещество. Заявленный способ включает следующие этапы: обеспечение текучей композиции, содержащей лекарственное вещество, обеспечение твердого элемента, имеющего образованную в нем по меньшей мере одну полость, охлаждение твердого элемента до температуры ниже температуры замерзания композиции, заполнение полости текучей композицией, затвердевание композиции при нахождении в полости для образования твердой пеллеты, содержащей лекарственное вещество, без активного придания формы всей поверхности пеллеты, причем объем полости меньше 50% от объема полости, извлечение пеллеты из полости и сушка пеллеты в вакууме для получения таблетки. Изобретение также относится к упаковке, содержащей полученную таблетку, где упаковка содержит контейнер, вмещающий быстрораспадающуюся таблетку, содержащую лекарственное вещество. Изобретение обеспечивает получение быстрораспадающейся таблетки, которая имеет превосходные свойства распадения. 2 н. и 10 з.п. ф-лы, 8 табл., 9 ил., 4 пр.
Формула изобретения
1. Способ изготовления быстрораспадающейся таблетки, содержащей лекарственное вещество, содержащий этапы:
- обеспечения текучей композиции, содержащей лекарственное вещество,
- обеспечения твердого элемента, имеющего образованную в нем по меньшей мере одну полость,
- охлаждения твердого элемента до температуры ниже температуры замерзания композиции,
- заполнения полости текучей композицией,
- затвердевания композиции при нахождении в полости для образования твердой пеллеты, содержащей лекарственное вещество, без активного придания формы всей поверхности пеллеты, причем объем полости меньше 50% от объема пеллеты,
- извлечения пеллеты из полости и
- сушки пеллеты в вакууме для получения таблетки.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что композицию охлаждают посредством отвода тепла из композиции через стенку полости посредством теплопроводности.
3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что объем пеллеты больше, чем максимальный объем свободной капли текучей композиции при температуре и давлении, использующихся при заполнении полости.
4. Способ по п.3, отличающийся тем, что скорость, с которой полость заполняется текучей композицией, выбирают таким образом, чтобы поверхность части пеллеты, которая находится в полости до того, как пеллета извлекается из полости, по существу, представляла собой негативный отпечаток поверхности полости.
5. Способ по п.1, отличающийся тем, что поперечное сечение части пеллеты, которая находится в полости, меньше, чем поперечное сечение полости на ее входе.
6. Способ по п.1, отличающийся тем, что принимают меры для поддержания автоматического отделения пеллеты от стенки полости.
7. Способ по п.6, отличающийся тем, что когда полость образуют в твердом элементе, автоматическое отделение поддерживают посредством сохранения температуры твердого элемента в достаточной мере ниже температуры замерзания текучей композиции.
8. Способ по п.7, отличающийся тем, что пеллету извлекают из полости посредством прикладывания толкающего усилия к пеллете.
9. Способ по п.8, отличающийся тем, что пеллету выталкивают из полости посредством использования тангенциально направленного усилия.
10. Способ по п.1, отличающийся тем, что множество пеллет располагают в уложенную кладку до того, как пеллеты сушатся в вакууме.
11. Способ по п.10, отличающийся тем, что пеллеты уложены в теплопроводящий контейнер, имеющий дно и боковые стенки, и что источник тепла обеспечен над верхним слоем уложенных пеллет, при этом источник тепла имеет поверхность, направленную к верхнему слою кладки, причем поверхность имеет коэффициент излучения по меньшей мере 0,4, после чего пеллеты подвергаются вакууму, при этом одновременно нагревая по меньшей мере дно контейнера и указанную поверхность для обеспечения тепла к частицам для поддержания сушки пеллет.
12. Упаковка для быстрораспадающейся таблетки, образованной в полости посредством использования способа по любому из пп.1-11, где упаковка содержит контейнер, вмещающий по меньшей мере одну быстрораспадающуюся таблетку, содержащую лекарственное вещество, при этом указанная полость отличается от контейнера, в который запаковывается таблетка.
Описание изобретения к патенту
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к способу изготовления быстрораспадающейся таблетки, содержащей лекарственное вещество.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Способ изготовления быстрораспадающихся таблеток (в этом описании изобретения также обозначенных как "распадающиеся таблетки") является известным, в частности, из US 5384124, переуступленного Farmalyoc. В известном способе образована паста, содержащая одно или более лекарственных веществ, при этом паста механически разделена на отдельные дозы, имеющие хорошо заданную форму и объем, благодаря распределению пасты в полости заданной формы и размера, при этом полости имеются в поливинилхлоридном элементе-носителе. После распределения пасты элемент-носитель помещается в лиофилизатор, и паста подвергается сублимационной сушке. Таким образом, каждая отдельная доза образуется в таблетку. Преимущество процесса сублимационной сушки заключается не только в том, что лекарственное вещество приводится в очень устойчивую форму, но также в том, что получается твердая лекарственная форма, которая распадается при контакте с жидкостью. В частности, если паста изначально была выполнена на основе воды в качестве несущего растворителя (термин "растворитель" включает какую-либо жидкую среду, которая может служить в качестве носителя для других веществ), такая таблетка будет нормально распадаться при контакте с водой. Такая лекарственная форма, например, особенно подходит для таблеток, которые должны быстро распадаться при оральном применении (т.е. таблетки, содержащие лекарственные вещества, которые теряют их активность, когда проходят через желудочный канал), или для таблеток, которые используются для составления медикамента на месте для орального или парентерального введения (т.е. на месте введения, непосредственно до фактического введения).
В быстрораспадающейся таблетке в качестве активного ингредиента может использоваться множество лекарственных веществ и/или их комбинации, таких как, например, обезболивающие и противовоспалительные средства, антациды, антигельминтики, антиаритмические средства, антибактериальные средства, антикоагулянты, антидепрессанты, антидиабетические средства, противодиарейные средства, антиконвульсанты, противогрибковые средства, средства против подагры, антигистамины, антигипертензивные средства, противомалярийные средства, противомигренозные средства, антимускариновые средства, антибластомные средства и иммунодепрессанты, нейролептики, антипротозойные средства, противоревматические средства, антитиреоидные средства, противовирусные средства, анксиолитики, седативные средства, снотворные средства и нейролептики, бета-адреноблокаторы, кардиоинотропные средства, кортикостероиды, средства от кашля, цитотоксические средства, антигистамины, диуретики, энзимы, средства против синдрома Паркинсона, желудочно-кишечные средства, антагонисты гистаминовых рецепторов, регулирующее уровень жира вещества, анестезирующие средства местного действия, нервно-мышечные средства, нитраты и антиангинальные средства, опиоидные аналгетики, протеины, пептиды, рекомбинантные препараты, половые гормоны, противозачаточные средства, спермициды, возбуждающие средства и т.д.
Известный способ широко применяется в отрасли здравоохранения (см., например, "Orally disintegrating tablets: an overview of melt-mouth tablet technologies and techniques", Deepak Kaushik, Harish Dureja и T.R. Saini, Maharishi Dayanand University и Shri G.S. Institute of Technology and Science, как опубликовано в "Tablets and Capsules", 30 июля, 2004). В частности, технологии, такие как Zydis (Catalent Pharma Solutions, Сомерсет, Нью-Джерси, США) и Lyoc (Laboratoires Farmalyoc, Мезон-Альфор, Франция), используют этот известный способ. Обычно начальная паста или текучая композиция изготавливается и дозируется в заранее сформованную блистерную упаковку. Эта упаковка, т.е. материал, имеющийся в упаковке, затем замораживается и подвергается сублимационной сушке для удаления воды. Получаемые в результате структуры, по сути, являются очень пористыми и быстро распадаются, когда они контактируют со слюной.
В действительности, известный способ является очень предпочтительным тем, что таблетки могут быть выполнены таким образом, чтобы очень быстро распадаться (при этом таблетки также известны как быстротающие таблетки, или БТТи), показывают улучшенные фармакокинетические свойства, если сравнивать с указанными оральными твердыми композициями, улучшенную биологическую усвояемость, показывают улучшенное соблюдение больным режима и схемы лечения и уменьшение побочных эффектов (см. "Fast-Melting Tablets: Developments and Technologies", Luca Dobetti в Pharmaceutical Technology Drug Delivery, 2001, стр. 44-50). Известные недостатки заключаются в том, что таблетки имеют относительно низкую механическую прочность и высокую стоимость изготовления. Эти недостатки, однако, предполагаются быть присущими вследствие использующегося процесса сублимационной сушкой: сублимационная сушка требует дорогостоящего оборудования и по определению приводит к механически менее прочным таблеткам при сравнении, например, с традиционными технологиями прессования. Вследствие этого факта известный способ осуществляется посредством использования конечной упаковки таблеток (т.е. блистерной упаковки), в качестве носителя на всем протяжении полного процесса. Это, по определению, означает, что каждый производственный этап должен быть отрегулирован таким образом, что он может использоваться совместно с этой конкретной упаковкой. Это ограничивает свободу действий на различных производственных этапах и, таким образом, увеличивает себестоимость еще больше. Однако, принимая во внимание преимущества сублимированных продуктов, таких как распадающиеся таблетки, присущая высокая себестоимость производственного процесса принимается специалистом-практиком производства.
Следует отметить, что другие способы для получения быстрораспадающихся таблеток известны из предшествующего уровня техники. Например, WO 93/12770 и US 2006/0057207 (оба переуступленные Pfizer Inc.) описывают способ, в котором таблеткам активно придают форму, по существу, по всей их поверхности посредством прессования замороженных пеллет в закрытой пресс-форме. Этот известный способ, таким образом, отличается от пассивного получения формы таблетки, например, посредством использования пассивно достигнутой формы, которая проявляется только посредством действия гравитации и поверхностного натяжения. Таким образом, заданная форма может быть легко достигнута контролируемым образом. Однако этот способ является невыгодным тем, что он требует довольно сложной сборки матрица-пуансон, которая склонна к утечкам текучей композиции из полости (т.е. закрытой пресс-формы). Также замороженные пеллеты склонны налипать либо на матрицу, либо на пуансон вследствие использования усилий сжатия. В действительности преимущество заключается в том, что благодаря прессованию замороженной пеллеты получаются хорошие механические свойства, которые обеспечивают возможность извлечения замороженной пеллеты из полости в целостности.
Из WO 97/48383, US 5382437 и EP 0450141 являются известными другие способы, в которых текучая композиция переносится в открытые полости твердого элемента, который находится при комнатной температуре, после чего этот элемент переносится в морозильную камеру, обычно на 30-60 минут. Это оказывается предпочтительным, так как именно текучая композиция хорошо заполнит полость, таким образом давая в результате замороженную пеллету с такими размером и формой, которые точно соответствуют размеру и форме полости, и, таким образом, давая в результате предсказуемую форму пеллеты. Однако недостатки заключаются в том, что цикл охлаждения-нагревания должен происходить вместе с этим способом, а также в том, что весь процесс является относительно медленным. Также существует риск потери текучей среды из полости при их заполнении текучей композицией (низкой вязкости).
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Цель настоящего изобретения состоит в достижении способа получения быстрораспадающейся таблетки посредством использования сублимационной сушки в качестве основной технологии, которая имеет существенно уменьшенную себестоимость на каждую таблетку, при этом, одновременно, имеющей превосходные свойства распадения. С этой целью был разработан способ в соответствии с общей областью техники, к которой относится изобретение, как упомянуто здесь выше, содержащий этапы обеспечения текучей композиции, содержащей лекарственное вещество, обеспечения твердого элемента, имеющего образованную в нем по меньшей мере одну полость охлаждения твердого элемента до температуры ниже температуры замерзания композиции, заполнения полости текучей композицией, затвердевания композиции при нахождении в полости для образования твердой пеллеты, содержащей лекарственное вещество, без активного придания формы всей поверхности пеллеты, извлечения пеллеты из полости и сушки пеллеты в вакууме для получения таблетки. Заявитель с удивлением обнаружил, что преимущества известного способа могут быть сохранены, при этом, одновременно, существенно повышая свободу производственного процесса, и, таким образом, обеспечивая существенное уменьшение себестоимости на каждую таблетку, сначала посредством заполнения открытой полости текучей композицией, содержащей лекарственное вещество (что также охватывает заполнение полости двумя или более отдельными подкомпозициями, которые вместе образуют текучую композицию, содержащую лекарственное вещество), а затем посредством замораживания текучей композиции в этой полости для образования твердой пеллеты посредством простого оставления текучей композиции в предварительно охлажденной полости, не применяя каких-либо активных придающих форму инструментов, таким образом в конце может иметь место несжатая замороженная пеллета, имеющая форму (на открытом конце полости), которая образована только посредством сил притяжения и поверхностного натяжения (мениска), посредством извлечения замороженной пеллеты из полости, и после этого посредством сушки пеллеты (например, в сублимационной установке). Также было установлено, что является особенно предпочтительным иметь твердый элемент при температуре ниже температуры замерзания композиции при заполнении полости. На первый взгляд это кажется недостатком: именно текучая композиция начнет затвердевать немедленно при контакте со стенкой полости, теоретически давая в результате замороженную пеллету с размером и формой, которые не соответствуют размеру и форме полости, таким образом, приводя к неуправляемому процессу замораживания и, таким образом, непредсказуемой форме пеллеты. Однако заявитель установил, что для температуры ниже температуры замерзания текучей композиции скорость заполнения может быть установлена такой, которая является достаточно быстрой для нейтрализации немедленного замораживания текучей среды, просто так как количество тепла, имеющееся в потоке текучей композиции, может просто нейтрализовать отвод тепла посредством холодного твердого элемента, или, по меньшей мере, достаточную часть отвода тепла. В общем новый способ является более легким для управления: температура твердого элемента может поддерживаться на одном и том же уровне, тогда как цикл охлаждения-нагревания должен происходить со способами по предшествующему уровню техники. Кроме того, способ является более быстрым. Тепло уже отводится при заполнении полости. Также существует меньший риск потери текучей среды из полости, так как текучая среда будет охлаждаться очень быстро после входа полости и, таким образом, будет немедленно показывать увеличенную вязкость.
В этом новом способе конечная упаковка таблеток не требует привлечения в какой-либо из этапов способа. Следовательно, может использоваться не только стандартная дешевая упаковка, но также каждый из производственных этапов может осуществляться с инструментами, оптимизированными для их задачи. Со способом по предшествующему уровню техники, например, где используется блистерная упаковка, в качестве носителя для таблеток в лиофилизаторе условия сушки должны регулироваться для относительно небольшого количества тепла, которое может передаваться через (пластиковую) упаковку. Это может существенно увеличить тепловую нагрузку (например, высокая местная температура) на каждую таблетку во время этапа сушки и также может значительно увеличить необходимую длительность процесса.
Другое основное преимущество настоящего способа заключается в том, что таблетки в окончательном упакованном продукте не присутствуют в пресс-форме, в которой они были образованы. Со способом по предшествующему уровню техники, который известен, в частности, из US 5384124, пеллеты образуются в блистерной упаковке, которая служит в качестве пресс-формы. Однако пеллеты остаются в их пресс-формах во время полного процесса до тех пор, пока они не видоизменятся в таблетки, имеющиеся в их окончательной упаковке. Следовательно, существует большой риск того, что таблетки более или менее прилипнут к стенке блистера, и только могут быть извлечены посредством прикладывания значительных механических усилий. Это в комбинации с тем фактом, что сублимированные таблетки по определению являются не слишком прочными (при сравнении с классическими спрессованными таблетками), часто приводит к разрушению таблеток еще до того, как они могут быть введены. Это может приводить к неиспользованию таблеток или введению пациентам слишком небольшого количества активного ингредиента.
Другое важное преимущество настоящего способа заключается в том, что этап замораживания не требует осуществления в самом лиофилизаторе. В способе, известном из US 5384124, этап замораживания осуществляется в лиофилизаторе, так как паста находится в блистерной упаковке так или иначе. Однако, в известном способе, отвод тепла из пасты для ее замораживания занимает относительно продолжительное время. В настоящем способе, благодаря затвердеванию текучей композиции на отдельном этапе в специальной полости, и затем извлечению замороженной пеллеты из полости и подверганию ее действию сублимационной сушки на дополнительном этапе, начальное замораживание может выполняться существенно более эффективно.
Еще одно другое существенное преимущество настоящего изобретения заключается в том, что этап получения твердых замороженных пеллет не зависит от доступной производственной мощности сушки. Так как обеспечение замороженных пеллет является полностью независимым от этапа сушки, пеллеты могут быть образованы отдельно и, например, храниться до тех пор, пока производственная мощность сушки не станет доступной. В частности, когда лекарственное вещество имеет биологическое происхождение, является важным, чтобы партия текучей композиции, содержащей это вещество, могла быть полностью переработана в замороженные пеллеты, в независимости от доступной в данный момент производственной мощности сушки.
Принимая во внимание способы матрицы и пуансона, которые известны из предшествующего уровня техники, настоящий способ имеет важное преимущество, заключающееся в том, что он не страдает от утечки текучей композиции из полости. Так как текучая композиция просто оставляется для замерзания в открытой полости без активного придания формы всей поверхности пеллеты посредством прикладывания, например, усилий сжатия или других технологий активного формования, которые придают форму поверхности пеллеты, не существует риска выдавливания текучей композиции из полости. Также имеет место существенно уменьшенный риск прилипания пеллет к какой-либо из частей, использующихся для активного придания формы пеллете. Как ни удивительно, оказывается, что посредством простого оставления текучей композиции для замерзания без прикладывания каких-либо усилий сжатия пеллета по-прежнему может иметь достаточную механическую прочность, чтобы извлекаться из полости для дальнейшей отработки, такой как высушивание сублимацией.
Настоящее изобретение основано на нескольких утверждениях, причем первое состоит в том, что конечный сублимированный продукт может быть механически не слишком прочным, но промежуточный замороженный продукт, как ни удивительно, не страдает от этого недостатка, несмотря на тот факт, что этот замороженный продукт не прессуется. Это открывает возможности для дополнительного механического манипулирования промежуточной пеллетой. Однако такое манипулирование в известном способе Farmalyoc нецелесообразно, так как замороженная пеллета уже находится в лиофилизаторе в ее конечной блистерной упаковке. Однако заявитель пришел ко второму пониманию, а именно того, что этап сушки в этом известном способе является очень неэффективным, главным образом, вследствие того факта, что при использовании конечной упаковки таблеток в качестве носителя в лиофилизаторе пространство для сушки не используется в достаточной мере (каждая таблетка занимает относительно большую величину пространства, так как таблетки не могут находиться с непрерывным взаимным расположением в упаковке). Это неэффективное использование лиофилизатора в известном способе является неизбежным, но может быть преодолено с помощью разделения этапа замораживания и сушки посредством использования носителя для этапа замораживания, который отличается от носителя, использующегося на этапе сушки.
Следует отметить, что настоящее изобретение также относится к системе для выполнения способа, как описано здесь выше, содержащей элемент, обеспеченный множеством полостей, заполняющий узел для заполнения каждой полости текучей композицией, содержащей лекарственное вещество, охлаждающий узел для охлаждения элемента ниже температуры замерзания композиции таким образом, что твердая пеллета, содержащая лекарственное вещество, может быть образована в каждой полости при замерзании текучей композиции, толкающий элемент для выталкивания пеллет из их соответствующих полостей, и камеру для сушки пеллет в вакууме для образования таблеток, которые распадаются при контакте с жидкостью.
Изобретение также относится к упаковке (т.е. воздухо- и водонепроницаемому упакованному продукту, который может использоваться для коммерческой деятельности, такой как продажа потребителю), содержащей контейнер, вмещающий в себя по меньшей мере одну быстрораспадающуюся таблетку, содержащую лекарственное вещество, причем таблетка образована в полости посредством использования способа в соответствии с настоящим изобретением, при этом полость отличается от контейнера, в который запаковывается таблетка. Как описано здесь выше, основное преимущество настоящего изобретения заключается в том, что таблетки в окончательном упакованном продукте не присутствуют в пресс-форме, в которой они были образованы, что почти исключает возможность прилипания таблетки к ее блистеру в конечной упаковке. Это вероятное исключение улучшает удобство манипулирования таблетками врачом, доктором ветеринарии, пациентом или тому подобное. Контейнер, например, может представлять собой банку с крышкой, пузырек, шприц, блистер с отрывной полоской или полоской для продавливания и т.д.
ОПРЕДЕЛЕНИЯ
Таблетка представляет собой твердую лекарственную форму, например, для непосредственного орального, ректального или парентерального введения или для косвенного введения, например, после смешивания с материалом-носителем, в частности жидкостью, для введения в растворенной или диспергированной форме. Таблетка может отличаться от порошка или мелких гранул тем, что таблеткой можно отдельно манипулировать вручную. Минимальный размер длины таблетки составляет 1 мм, предпочтительно 2 мм, более предпочтительно 4 мм и обычно (но необязательно) от 4 до 20 мм.
Орально распадающаяся таблетка представляет собой сублимированную таблетку, которая распадается при контакте со слюной, например, в полости рта, в течение 60 секунд, предпочтительно в течение 30 секунд, более предпочтительно в течение 10 секунд.
Сублимационная сушка или лиофилизация представляет собой процесс, использующийся при создании стабильного приготовления вещества посредством замораживания текучей композиции, содержащей вещество, и, по существу, удаления замороженной жидкости в вакууме.
Вакуум представляет собой воздух или другой газ при пониженном (ниже атмосферного) давлении.
Распадаться означает потерять единство и быть уменьшенным на осколки. Термин "распадаться" охватывает растворение (наличие осколков на молекулярном уровне).
Быстрое распадение означает распадение, которое начинается при контакте с жидкостью, в частности водой при 37°С, и завершается в течение 60 секунд, предпочтительно в течение 30 секунд, более предпочтительно в течение 10 секунд.
Лекарственное вещество представляет собой любое вещество, которое может использоваться для лечения болезни или нарушения, т.е. для способствования предотвращению, улучшению или лечению болезни или нарушения. Такое вещество, например, может представлять собой химический или биологический компонент, такой как натуральный или синтетический пептид или протеин, (поли-) сахарид или любую другую органическую или неорганическую молекулу, мертвый или живой микроорганизм, мертвый или живой паразитирующий организм и т.д.
Температура замерзания текучей композиции представляет собой температуру, при которой консистенция композиции преобразуется из жидкости в твердую фазу, т.е. консистенцию, которая может выдерживать внешнее усилие без изменения формы.
Теплопроводный материал представляет собой материал, имеющий коэффициент теплопроводности по меньшей мере 1 Вт/мК (Ватт на метр кельвин).
Антиадгезив означает способность сопротивляться адгезии.
Кристаллический материал представляет собой материал, который может образовывать кристаллы при затвердевании при условии равновесия.
Загуститель представляет собой средство, которое является способным образовывать связи молекул в текучей среде для обеспечения текучей среды с консистенцией геля, т.е. имеющей по меньшей мере некоторую способность самоподдерживания (не являющейся свободнотекучей жидкостью при всех условиях). Термин загуститель также охватывает средство, содержащее два или более разных компонентов или материалов, каждый из которых способен образовывать связь молекул в текучей среде.
ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В варианте осуществления способа в соответствии с изобретением, композиция охлаждается посредством отвода тепла из композиции через стенку полости посредством теплопроводности. Это означает, что по меньшей мере основная часть (более чем 50%) тепла, которое подлежит отводу для замораживания композиции, отводится посредством теплопроводности через стенку полости. Предпочтительно, более чем 80% вплоть до практически 100% тепла отводится посредством теплопроводности через стенку полости. В известных способах почти все тепло отводится посредством конвекции, в частности используя азот, который перемещается вокруг текучей композиции для отвода тепла до тех пор, пока композиция не затвердеет и видоизменится в замороженную пеллету. Хотя конвекция может в достаточной мере использоваться для замораживания текучей композиции, заявитель установил, что, когда используется теплопроводность, при наличии теплопроводного материала вокруг по меньшей мере части текучей композиции процесс охлаждения может обеспечить пеллету с предпочтительной механической прочностью, например с достаточной механической прочностью и/или низкой хрупкостью, при этом сохраняя ее свойства быстрого распадения на достаточном уровне. Причина этого неясна, но может быть вследствие того факта, что отвод тепла посредством теплопроводности обеспечивает более эффективный и, таким образом, существенно более быстрый процесс охлаждения, который приводит к другому расположению составляющих молекул в пеллете. Может быть очень справедливым, что существенно более быстрый процесс охлаждения приводит к процессу затвердевания, который обеспечивает более аморфнообразный конечный продукт, давая в результате менее восприимчивый конечный продукт. Вследствие упомянутого эффекта таблетка, полученная в соответствии с этим вариантом осуществления настоящего способа, является идеально подходящей для орально распадающейся таблетки (для введения людям или животным). Такая таблетка идеально удовлетворяет множеству требований, например достаточной механической прочности для ручного манипулирования (для обеспечения легкого извлечения таблетки из упаковки и обеспечения возможности помещения таблетки в рот пациента), по желанию обладает мукоадгезивными свойствами (например, такими, что таблетка будет распадаться во рту и не дойдет до желудка), при этом не являясь липкой для того, чтобы не препятствовать манипулированию таблеткой, имея приемлемый вкус, и обеспечивая очень быстрое распадение (такое, что, например, могут быть получены высокие уровни лекарственного вещества в крови). Жидкая композиция, использующаяся для выполнения таблеток, может по желанию содержать добавки, такие как, например, поверхностно-активные вещества или другие вещества, которые могут использоваться для придания конечных свойств таблеток, полезных для конкретного использования таблетки. Такие вещества, например, могут представлять собой пигменты, подсластители или другие изменяющие или маскирующие вкус средства, консерванты, красители, pH модификаторы или любое другое вещество, которое является совместимым с остальными из компонентов таблетки, и, если необходимо, фармацевтически приемлемым для конкретного пациента.
Следует отметить, что в способах по предшествующему уровню техники небольшое количество тепла может отводиться из текучей композиции через стенку блистера. Однако это не квалифицируется как отвод тепла посредством теплопроводности в смысле настоящего изобретения, так как материал блистерной упаковки представляет собой пластик, который обычно имеет коэффициент теплопроводности 0,1-0,2 Вт/мК, который неизбежно означает, что основная часть тепла отводится посредством других средств, нежели чем теплопроводность (а именно посредством конвекции).
В варианте осуществления, объем пеллеты больше, чем максимальный объем свободной капли текучей композиции при температуре и давлении, использующихся при заполнении полости. В этом варианте осуществления, пеллета больше, чем одна свободная капля текучей композиции. Этот вариант осуществления является предпочтительным при получении таблеток с размером, которым можно легко манипулировать вручную, на основе текучей композиции, из которой одна отдельная свободная капля только была бы такой большой, как, например, 50 мкл. Например, если текучая композиция выполнена на основе воды в качестве растворителя (текучей среды-носителя), то отдельная свободная капля при температуре 20°С и давлении 1 атмосфера составляет около 50 мкл. После замораживания и сушки такой капли диаметр будет составлять около 2,3 мм. Это достаточно немного для ручного манипулирования. Является предпочтительным, чтобы выполнялись б льшие таблетки. В предшествующем уровне техники, это выполняется посредством видоизменения текучей композиции в такую композицию, что могут быть получены капли вплоть до 1 мл. Однако для этого требуется, чтобы все виды добавок придавали текучей композиции гелеобразную консистенцию. Эти добавки не только делают процесс производства более сложным, они также должны приниматься во внимание при оценке совместимости с пациентом-объектом, например человеком или домашним животным. Хотя замораживание одной отдельной капли имеет преимущества относительно способа, явилось заслугой заявителя выяснить, что создание пеллеты из объема, который соответствует объему множества отдельных капель, приводит к менее жестким условиям для составляющих текучей композиции, просто потому, что меньше компонентов должно присутствовать в композиции.
В дополнительном варианте осуществления, скорость, с которой полость заполняется текучей композицией, выбирается таким образом, чтобы поверхность части пеллеты, которая находится в полости до того, как пеллета извлекается из этой полости, по существу, представляет собой негативный отпечаток поверхности полости. Было установлено, что скорость заполнения может быть выбрана таким образом, что поверхность пеллеты, по меньшей мере часть, которая соприкасается с полостью, представляет собой, по существу, негативный отпечаток поверхности полости (по существу, означая что по меньшей мере видимый невооруженным глазом человека). Когда скорость заполнения ниже этой скорости, будет образовываться неровная поверхность пеллеты, так как текучая среда, которая входит в полость, будет затвердевать до того, как она сможет полностью смочить поверхность полости. Полное смачивание считается особенно подходящим не только для образования правильных и гладких пеллет и, таким образом, таблеток, но также это дает возможность образовать логотип или какое-либо другое идентифицирующее средство на таблетке (например, логотип коммерческой группы, выпускающей таблетку на рынок, или какой-либо другой оттиск). Для этого требуется иметь зеркальное отображение оттиска на стенке полости (либо положительное, которое нанесено поверх стенки, или негативное, которое углублено в стенку).
В другом варианте осуществления поперечное сечение части пеллеты, которая находится в полости, меньше, чем поперечное сечение полости на ее входе. В этом варианте осуществления пеллета может быть легко извлечена из полости, например, посредством простого выталкивания или вытягивания пеллеты из полости, используя механическое усилие, давление воздуха, гравитацию и т.д.
В еще одном другом варианте осуществления объем полости меньше, чем объем пеллеты. В способах по предшествующему уровню техники выбирается полость, которая точно соответствует размеру и форме таблетке, подлежащей образованию. Однако, как ни удивительно, заявитель обнаружил, что может использоваться полость, которая имеет объем, меньший, чем объем таблетки, подлежащей образованию. В этом варианте осуществления, пеллета выступает от поверхности элемента, из полости. Это сделано возможным, в частности, так как текучая композиция быстро охлаждается посредством теплопроводящего контакта с холодным элементом. Это способствует обеспечению того, что может быть образована пеллета, которая даже выставляется наружу из полости. Преимущество этого конкретного варианта осуществления заключается в том, что пеллета может быть извлечена из полости относительно легко, так как поверхность контакта между пеллетой и полостью является небольшой, при сравнении с пеллетой, которая полностью закрыта или утоплена в полость. Другое преимущество этого варианта осуществления заключается в том, что может быть обеспечена неравномерность в физическом внешнем виде таблетки, соответствующая месту перехода между полостью и открытым пространством над полостью. Так как пеллета, подлежащая образованию, выставляется наружу из полости, может быть образована неравномерность в форме пеллеты на входе полости. Такая неравномерность может использоваться для отличия таблетки от других таблеток (таким образом, представляя собой, например, альтернативу логотипу компании, символу или цвету), или может использоваться для обеспечения предпочтительных механических свойств.
В предпочтительном варианте осуществления, объем полости меньше 50% от объема пеллеты. В этом варианте осуществления больше половины пеллеты выставлена наружу из элемента, в котором образована полость. Это делает извлечение пеллеты очень легким. Минимальный объем для обеспечения практически достаточного отвода тепла из текучей композиции составляет около 15%, предпочтительно около 20%.
В варианте осуществления, принимается мера для поддержания автоматического отделения пеллеты от стенки полости. Автоматическое отделение, т.е. без механического вмешательства какого-либо вида, существенно уменьшает возможности того, что пеллета будет повреждена при извлечении из ее соответствующей полости. В варианте осуществления, в котором полость образована в твердом элементе, автоматическое отделение поддерживается посредством сохранения температуры твердого элемента в достаточной мере ниже температуры замерзания текучей композиции. Было обнаружено, что для каждой текучей композиции может быть установлена температура, которая является такой низкой, чем она вызывает скорость усадки пеллеты, достаточную для побуждения автоматического отделения пеллеты от стенки полости. Для текучей композиции на основе воды температура должна составлять по меньшей мере 80 градусов (К) ниже точки замерзания композиции, таким образом, около -80°С. Предпочтительно, разница составляет около 100-120 градусов, даже вплоть до 196 градусов. Необходимая разница зависит от состава композиции, но может быть просто установлена посредством ее увеличения от 0, до тех пор, пока не будет обеспечено автоматическое отделение. Такое отделение может быть легко распознано, так как при автоматическом отделении пеллета может быть легко извлечена из полости посредством использования только сил притяжения (переворачивая элемент вверх дном). В другом варианте осуществления, автоматическое отделение поддерживается посредством обеспечения стенки полости с антиадгезивной поверхностью посредством химических и/или физических средств. Общеизвестными химическими средствами для получения антиадгезивной поверхности являются, например, покрытия с высоким содержанием фтора (Teflon®, например) или высоким содержанием силикона. Физическими средствами являются, например, подобные лепестку лотоса структуры или общеизвестные наностержни. Антиадгезивная поверхность имеет дополнительное преимущество, заключающееся в том, что пеллета может быть образована в очень мелкой полости. Однако недостаток заключается в том, что полное смачивание поверхности для образования негативного отпечатка стенки полости по определению является сложным для достижения.
В варианте осуществления, пеллета извлекается из полости посредством прикладывания толкающего усилия к пеллете. Было обнаружено, что прикладывание толкающего усилия, несмотря на неотъемлемый риск механического повреждения замороженной пеллеты, обеспечивает превосходные результаты относительно извлечения пеллеты из полости, при этом сохраняя ее форму цельной. Преимущество толкающего усилия, например, над потоком выдуваемого газа, заключается в том, что толкание может выполняться посредством чистого механического элемента, при этом поток воздуха имеет неотъемлемые проблемы со стерильностью. В предпочтительном варианте осуществления пеллета выталкивается из полости посредством использования тангенциально направленного усилия. Было установлено, что тангенциальное усилие, хотя менее прямое, имеет преимущество того, что имеет место меньший механический удар на пеллету, при этом даже улучшая процесс извлечения. Посредством прикладывания тангенциального усилия пеллета может начать выворачиваться и поворачиваться в ее полости, что приведет к легкому и надежному извлечению без повреждения пеллеты.
В варианте осуществления, множество пеллет располагается в уложенную кладку до того, как пеллеты сушатся в вакууме. В этом варианте осуществления, пеллеты не сушатся, когда расположены в один слой, но уложены так, чтобы быть частью многослойной кладки. Таким образом, этап сушки, который может происходить в лиофилизаторе, выполняется с существенно большей эффективностью. Однако, так как процесс сушки зависит, в частности, от теплопереноса через кладку, количество слоев будет ограничиваться на 2 или 3. Следовательно, в дополнительном варианте осуществления, пеллеты уложены в теплопроводящий контейнер, имеющий дно и боковые стенки, и источник тепла обеспечен над верхним слоем уложенных пеллет, при этом источник тепла имеет поверхность, направленную к верхнему слою кладки, причем поверхность имеет коэффициент излучения по меньшей мере 0,4, после чего пеллеты подвергаются вакууму, при этом одновременно нагревая по меньшей мере дно контейнера и указанную поверхность для обеспечения тепла к частицам для поддержания сушки пеллет. В этом варианте осуществления, количество слоев в кладке может быть увеличено, чтобы быть свыше 3. Коэффициент излучения (обычно обозначающийся как ) в этом отношении представляет собой отношение энергии, излученной поверхностью, к энергии, излученной абсолютно черным телом такой же температуры. Это представляет собой меру способности поглощать и излучать энергию. Абсолютно черное тело имело бы =1, тогда как любая реальная поверхность или объект имел бы <1. Излучательная способность представляет собой численное значение и не имеет единиц измерения. При наличии коэффициента излучения по меньшей мере 0,4 нагретая поверхность излучает относительно большие количества тепла на частицы. Излучательная способность в смысле настоящего изобретения представляет собой среднюю излучательную способность, как установлена при четырех разных температурах поверхности, а именно 55, 60, 65 и 70°С. Излучательная способность может быть измерена посредством использования специального измерительного оборудования излучательной способности, как доступное для приобретения, например, Model 205WB от Advanced Fuel Research Inc., Ист-Хартфорд, Коннектикут США. Однако такое оборудование является очень дорогостоящим. В качестве альтернативы, как общеизвестно, очень простой способ измерения излучательной способности заключается в нагревании поверхности и поверхности с известной излучательной способностью до одинаковой температуры, как определена термопарой. Затем измерение температуры двух поверхностей с помощью стандартного инфракрасного пирометра. Разница в двух измерениях температуры по инфракрасному излучению имеет место вследствие разницы в излучательных способностях поверхностей (см. также Applied Optics, том 13, № 9, сентябрь 1974).
Как упомянуто здесь выше, вариант осуществления способа в соответствии с настоящим изобретением является особенно предпочтительным для получения так называемых орально распадающихся таблеток (а именно вариант осуществления, в котором композиция охлаждается посредством отвода тепла из композиции через стенку полости посредством теплопроводности). В варианте осуществления этого конкретного способа для получения ОРТок композиция содержит кристаллический материал-носитель, который является твердым при комнатной температуре, и загуститель. Кристаллический носитель имеет преимущество, заключающееся в том, что он может легко составлять текучую композицию, и что он обеспечивает хорошие механические свойства для таблетки. Загуститель включен для еще большего улучшения механических свойств таблетки. Примерами подходящих материалов-носителей являются сахара, такие как маннит, декстроза, лактоза, галактоза, трегалоза и циклические сахара, такие как циклодекстрин, неорганические соли, такие как фосфат натрия, хлористый натрий и силикаты алюминия, аминокислоты, обычно имеющие от 2 до 12 атомов углерода, такие как глицин, L-аланин, L-аспарагиновая кислота, L-глутаминовая кислота, L-гидроксипролин, L-изолейцин, L-лейцин и L-фенилаланин. Загуститель может представлять собой любое средство, которое является способным образовывать связь молекул в текучей среде, для обеспечения текучей среды с консистенцией геля. Такое средство может содержать высокомолекулярные белки или другие полимеры, но также может быть выполнено на основе небольших молекул, которые могут образовывать связи посредством рекомбинации небольших молекул в длинные цепочки (как известно, в частности, из US 6471758). Загуститель имеет преимущество, заключающееся в том, что больше молекулы обеспечивают дополнительную механическую прочность для конечной таблетки. Типичными примерами загустителей являются желатины, декстрины и белки соевых, пшеничных и псиллиумных семян, камеди, такие как гуар, агар, акация, ксанан и каррагинан, полисахариды, альгинаты, карбоксиметилцеллюлозы, пектины, поливинилпирролидон и т.д.
В дополнительном варианте осуществления композиция содержит 3 или более массовых долей кристаллического материала и около 4 массовых долей загустителя. Обычно количество кристаллического материала-носителя в композиции для получения ОРТ поддерживается ниже 3 массовых долей. Для загустителя используется количество около 4 массовых долей. Заявитель установил, что при использовании 3 или более массовых долей кристаллического носителя и одновременно при использовании около 4 массовых долей загустителя, как ни удивительно, это дает в результате высокую механическую прочность конечной таблетке в комбинации с очень хорошими свойствами распадения.
В варианте осуществления загуститель содержит не образующий гель материал, предпочтительно производный материал коллагена, такой как желатин. Не образующий гель материал представляет собой материал, который при концентрации 4% (мас./мас.) в текучей композиции (в частности воде) при температуре, при которой эта текучая композиция используется для целей дозирования (в настоящем случае для заполнения полостей при комнатной температуре, 20°С), не образует гель в указанной текучей композиции, когда оставляется в состоянии покоя на 24 часа. Хотя загуститель, в принципе, является способным образовывать гель в жидкости, мы установили, что является предпочтительным выбирать загуститель, который не образует или по меньшей мере не полностью образует гель в жидкой композиции при заполнении полости (это может быть осуществлено просто посредством выбора загустителя, который растворяется в текучей композиции при указанной температуре вместо образования связи молекул загустителя в текучей среде). Это упрощает дозирование текучей композиции, принимая во внимание менее высокую вязкость и/или менее неньютоновское поведение текучей композиции. После дозирования при понижении температуры загуститель будет образовывать гель. В предпочтительном варианте осуществления, производный материал коллагена представляет собой желатин, имеющий средневесовой молекулярный вес 2×104 г/моль (таким образом, имея действительный средний вес от 15000 до 25000 г/моль). Заявитель установил, что использование такого загустителя может давать в результате менее липкие таблетки и также таблетки, имеющие очень хорошие свойства распадения, при этом сохраняя достаточную механическую прочность, несмотря на относительно небольшой молекулярный вес загустителя. Gelati Sol P (Gelita, Эбербах, Германия) является хорошим примером такого загустителя.
КОНКРЕТНЫЕ ПРИМЕРЫ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Изобретение теперь будет объясняться более подробно, используя следующие неограничивающие примеры:
На фиг.1 схематично показан лоток с полостями и соответствующий охлаждающий элемент для использования в способе для получения замороженных пеллет;
На фиг.2 схематично показаны основные части установки для получения замороженных пеллет;
Фиг.3 представляет собой схематичный вид сверху частей установки, как изображена на фиг.2;
На фиг.4 схематично показана заполняющая игла совместно с соответствующей полостью;
На фиг.5 схематично показана камера для сушки для использования в настоящем способе и системе;
На фиг.6 схематично показан тестер для испытания на растяжение для установления прочности на раздавливание таблетки;
На фиг.7 схематично показана упаковка, содержащая таблетку в соответствии с изобретением;
На фиг.8 схематично показано устройство для измерения прочности таблеток при продавливании через фольгу;
На фиг.9 схематично показаны примеры таблеток, продавленных через фольгу.
Пример 1. Получение таблеток с вакцинным компонентом;
Пример 2. Получение таблеток, содержащих химический препарат;
Пример 3. Оценка механической прочности таблетки;
Пример 4. Альтернативный способ оценки механической прочности ОРТ.
Фигура 1
На фиг.1А схематично показан лоток 100 с полостями и соответствующий охлаждающий элемент 105 для использования в способе для получения замороженных пеллет. Лоток 100 с полостями представляет собой твердую стальную пластину (выполненную из нержавеющей стали, марка стали 316L), имеющую толщину 6 мм. В пластине образованы три ряда (102, 103 и 104) полостей 101. На фиг.1В показан пример первого типа полости. Показанная полость 101 имеет сферическую форму, радиус r 2,9 мм и глубину d 2,1 мм. В такой полости, может быть образована сферическая пеллета 30 с объемом около 100 мкл (имеющая радиус около 2,9 мм). Другой пример, который может использоваться для б льших таблеток, показан на фиг.1С. Эта полость 101' также является сферической, имеет радиус r 4,9 мм и глубину 4,0 мм. В такой полости может быть образована сферическая пеллета 30' с объемом около 500 мкл (имеющая радиус около 4,9 мм). В действительности другие размеры (например, от 50 мкл до 1000 мкл) и формы также могут быть обеспечены, например, для получения сплющенной (также известной "M&M-" или "Smartie-" образной) пеллеты, пеллеты в форме яйца, овальной (цеппелинообразной формы) пеллеты и т.д. В частности, сплющенная пеллета может быть образована в сплющенной полости, имеющей длину и ширину 6,0 мм и глубину 3,3 мм с дозированием объема около 300 мкл.
Лоток 100 опирается под действием гравитационных сил на охлаждающий элемент 105 (в альтернативном варианте осуществления лоток может быть прижат к охлаждающему элементу 105). Этот элемент представляет собой полую коробку из нержавеющей стали, имеющую высоту около 6 см. Коробка 105 имеет вход 106 и выход 107. Через вход 106 жидкий азот может подаваться (обозначено стрелкой А) при температуре около -196°С. На выходе 107 азот (смесь жидкости и газа) выходит из коробки 105 (обозначено стрелкой В). Таким образом, лоток 100 может в достаточной мере охлаждаться для получения очень быстрого процесса затвердевания, когда текучая композиция дозируется в одну (или более) из полостей 101. В зависимости, в частности, от температуры текучей композиции, температуры окружающего воздуха, потока азота и скорости, с которой изготавливаются твердые пеллеты, равновесная температура от -85°С до -145°С для лотка 100 может быть получена в показанной конструкции.
Фигура 2
На фиг.2 схематично показаны основные части установки для получения замороженных пеллет. Можно увидеть тот же лоток 100 и охлаждающий элемент 105, как изображены на фиг.1. Спереди (дальше по ходу относительно лотка 100) показан черный пластиковый контейнер 15, при этом контейнер имеет ручки 16 для ручного манипулирования контейнером. Этот контейнер 15 расположен непосредственно рядом с охлаждающим элементом 105. Контейнер охлаждается до температуры около -45°С с помощью охлаждения его опоры (не показана) посредством применения жидкого азота. На другой стороне лотка 100 (расположенной ближе по ходу стороне) показан собирающий элемент 120, при этом элемент разделен на три отделения 121, 122 и 123. Этот элемент перемещается над поверхностью лотка 100 (с зазором около 0,2 мм между дном элемента 120 и поверхностью лотка 100) в направлении С и выталкивает замороженные пеллеты из их полостей. Эти пеллеты затем собираются в каждом из отделений 121, 122 и 123 и в конце концов переносятся в контейнер 15. Дозирующий узел 130 прикреплен к собирающему элементу 120 посредством кронштейнов 131. Этот узел содержит три иглы 132, 133 и 134, соответствующие рядам 102, 103 и 104 полостей соответственно. Эти иглы используются для дозирования текучей композиции в каждую из полостей. Текучая композиция подается в каждую из игл через трубки 152, 153 и 154 соответственно.
При работе устройства атмосфера охлаждается до температуры около 15°С посредством использования сухого азота. Благодаря этой относительно высокой температуре окружающей атмосферы, текучей композицией на основе воды можно манипулировать в и вокруг установки без риска того, что композиция замерзнет в трубках 152, 153, 154 или иглах 132, 133 и 134. Сухой азот используется для предотвращения кристаллизации воды в лед на различных частях, которые поддерживаются ниже 0°С. В этом положении лоток 100 будет иметь равновесную температуру около -125°С. Собирающий элемент 120 имеет температуру около -35°С, а контейнер 15 будет иметь температуру около -45°С.
Процесс начинается с перемещения элемента 120 в направлении С до тех пор, пока иглы не совпадут с первыми (расположенными ближе по ходу) полостями. Затем перемещение элемента 120 временно прекращается и первые три полости заполняются текучей композицией. Когда закончено, элемент 120 перемещается вперед до тех пор, пока иглы не совпадут со следующими тремя полостями. Затем эти полости заполняются текучей композицией. Этот процесс продолжается, пока все полости не заполнятся текучей композицией. Затем элемент 120 немного поднимается (около 25 мм) и возвращается в его первоначальное положение в расположенной ближе по ходу части лотка 100. Затем элемент 120 снова перемещается вперед в показанном направлении С. В этот раз элемент столкнется с замороженными пеллетами в каждой из полостей. Пеллеты выталкиваются из их полостей и собираются в отделениях 121, 122 и 123 соответственно. В этом процессе каждая пеллета может оставаться от 20 до 90 секунд в своей полости (с момента заполнения до выталкивания, в зависимости, в частности, от размера пеллеты: чем больше пеллета, тем больше времени будет занимать процесс затвердевания). Одновременно, ближе по ходу относительно элемента 120, опустошенные полости повторно заполняются, как описано здесь выше. Этот процесс продолжается до тех пор, пока контейнер 15 не будет в достаточной мере заполнен замороженными пеллетами.
Фигура 3
Фиг.3 представляет собой схематичный вид сверху частей установки, как изображена на фиг.2. На этом схематичном виде показана внутренняя конструкция собирающего элемента 120. Каждое отделение 121, 122 и 123 содержит внутреннюю наклонную стенку 141, 142 и 143 соответственно. Каждая из этих стенок является наклоненной относительно направления С перемещения на угол 10°. Стенки ударяются о замороженные пеллеты и выталкивают их из их полостей. Так как каждая стенка наклонена, пеллеты выталкиваются с тангенциально направленной силой. Это имеет преимущество, заключающееся в том, что пеллеты более или менее выворачиваются из их полостей. Обнаружено, что это существенно уменьшает риск повреждения пеллет. Когда они вытолкнуты, пеллеты собираются в заднюю часть отделений, в этом случае в закругления 161, 162 и 163 соответственно. В расположенном дальше по ходу положении элемента 120 (рядом с контейнером 15) пеллеты будут автоматически падать в контейнер 15.
Фигура 4
На фиг.4 схематично показана заполняющая игла совместно с соответствующей полостью. Игла 132 имеет конец 232. Этот конец 232 расположен таким образом, чтобы иметь вертикальное положение относительно поверхности лотка 100, так, что конец совпадает с самой верхней частью пеллеты 30, подлежащей образованию в полости 101. Из этого положения полость заполняется текучей композицией. Скорость заполнения может регулироваться для получения любого желаемого процесса заполнения. Например, когда выбрана очень низкая скорость, будет образовываться пеллета с довольно неправильной формой, в частности, так как текучая среда не будет способной полностью смачивать стенку полости. Когда выбрана достаточно высокая скорость, может быть получено полное смачивание. Это скорость зависит, в частности, от фактической температуры текучей среды в момент заполнения полости, температуры стенки полости, вязкости текучей среды и т.д. Для каждой композиции эта скорость может определяться посредством выполнения стандартных экспериментов. После заполнения требуемым количеством текучей композиции игла перемещается дальше к следующей полости. Однако является предпочтительным, чтобы использовалось время ожидания, например, около 0,1 секунды, между моментом, когда вся композиция была дозирована, и моментом, в котором игла снова начинает перемещаться. Это может предотвратить механическое повреждение дозированной пеллеты. Отметим, что в этом конкретном примере показана сферическая пеллета 30. Однако также могут образовываться другие формы. В любом случае оптимальное положение для конца находится непосредственно в самой верхней части пеллеты, подлежащей образованию.
Фигура 5
На фиг.5 схематично показан лиофилизатор (установка для сублимационной сушки). Такой лиофилизатор, например, может представлять собой Christ Epsilon 2-12D, как доступный от Salm en Kipp, Брекелен, Нидерланды. Лиофилизатор 1 содержит корпус 2 и множество полок 3. Epsilon 2-12D содержит 4+1 полки, для целей удобства на фиг.1 показаны три из этих полок (а именно полки 3а, 3b и 3c). Каждая из этих полок обеспечена с нагревающим элементом 5 (на который делается ссылка с помощью позиций 5а, 5b и 5с соответственно) для равномерного нагревания полок 3. Нагревание управляется посредством использования устройства 10 обработки данных. Корпус соединен с насосным узлом 11 для обеспечения достаточно низкого давления в корпусе 2. Внутренняя часть корпуса может охлаждаться до такой низкой температуры, как -60°С, посредством использования охлаждающего узла 12, в частности, содержащего конденсатор (в действительности именно конденсатор поддерживается при температуре около -60°С, что служит в качестве приводной силы для конденсации сублимированного льда). Полки 3а и 3b обеспечены с черными ПТФЭ пластинами 8 и 8', прикрепленными к их дну. Коэффициент излучения этих пластин составляет 0,78. Посредством плотного контакта между этими черными пластинами и полками эти пластины могут нагреваться практически до такой же температуры, что и сами полки. Таким образом, пластины 8 могут рассматриваться в качестве источника тепла дополнительно к самим полкам 3.
На полках расположены контейнеры 15 и 15'. Эти контейнеры выполнены из теплопроводного материала, в этом случае заполненного техническим углеродом полиэтилентерефталата. Контейнеры находятся в теплопроводном контакте с полками, на которые они опираются. В показанной конструкции контейнеры заполняются замороженными пеллетами 30, которые, таким образом, образуют кладку 29 из уложенных пеллет в каждом контейнере. Благодаря нагреванию полок, частицы могут получать тепло через нагретое дно и боковые стенки контейнеров и посредством излучения от нагретых пластин 8 и 8' соответственно. Следует отметить, что каждый контейнер 15 имеет ширину и длину около 20-30 см и высоту около 4 см. Высота уложенной кладки после заполнения контейнера обычно составляет 1,5-3 см. Это приводит к обычным значениям аспектного отношения кладки от 20/3 7 до около 30/1,5=20. Однако также может использоваться монослойное расположение пеллет.
Фигура 6
На фиг.6 схематично показана машина для испытания на растяжение для установления прочности на раздавливание таблетки. Этот чертеж представляет собой схематичный вид сбоку тестера для испытания на растяжение LR5K Plus (доступной от Lloyd Instruments, Великобритания), с датчиком 400 нагрузки, для испытания прочности на раздавливание таблетки 30. Для этого таблетка 30 подвергается усилию нагрузки с помощью стержня 401, когда она опирается на опору 300.
Фигура7
На фиг.7 схематично показана упаковка 500, содержащая таблетку в соответствии с изобретением. Упаковка 500 содержит прямоугольную подложку и множество блистеров 501, имеющих содержащиеся в них таблетки 30. Блистерная упаковка может быть отрывного типа, в котором слой (не показан), прикрепленный к прямоугольной подложке, может быть оторван для открывания каждого одного блистера для извлечения соответствующей таблетки. Также, в частности, когда механическая прочность таблетки является достаточной, слой может быть более традиционного типа (часто алюминиевой фольгой), в котором каждая таблетка выталкивается через слой.
Фигура 8
На фиг.8 схематично показано альтернативное устройство для установления механической прочности ОРТ. Посредством этого устройства способность лиофилизированных таблеток оставаться цельными после выдавливания через фольгу. Матрицы 3001 и 3002 представляют собой узлы, которые содержат цилиндрические отверстия с диаметром 13. Алюминиевая фольга 3005 с толщиной 5 мкм располагается между матрицами и закрывается резиновым кольцом 3003 для предотвращения перемещения фольги. Лиофилизированная таблетка 30 располагается на фольгу и может продавливаться через фольгу посредством использования стеклянного стержня 4001 посредством прикладывания ручного усилия на стержень. После продавливания таблеток через фольгу либо цельные таблетки или осколки таблеток могут собираться ниже матрицы 3002.
Фигура 9
На фиг.9 показаны примеры таблеток или осколков таблеток после выполнения испытания для измерения способности оставаться цельными после продавливания через фольгу. На фиг.9а показаны таблетки 30, которые остаются цельными при продавливании через 5 мкм фольгу. На фиг.9b показаны таблетки 30 , которые раскололись при подвергании такому же испытанию.
Пример 1
Для получения таблеток для вакцинной композиции живой вирус был взят из яиц. Текучая среда аллантоиса, содержащая вирус (или ИБ или НБ; см. таблицу 2), была смешана со стабилизатором. Стабилизатор является известным из WO 2006/094974 A2 и, в частности, описан в Таблице 5 той заявки на патент (с содержанием глицина 160 г/л). Способ добавления стабилизатора также описан в той заявке на патент, а именно в общем резюме вводной части раздела "Примеры" на странице 24.
Используется пластина, имеющая три ряда полостей в соответствии с фиг.1В. В каждую из этих полостей дозируется около 100 мкл текучей композиции приблизительно в течение 0,3 секунды. Композиция начнет замерзать немедленно при контакте со стенкой полости. Однако потребуется приблизительно 15 секунд до того, как пеллета, по существу, замерзнет таким образом, что она может механически манипулироваться. После этого пеллеты (которые имеют диаметр приблизительно 5,7 мм) выталкиваются из полостей (как объяснено совместно с фиг.2 и 3) и переносятся в контейнер 15 для сублимационной сушки.
Замороженные пеллеты (имеющие температуру около минус 45°С) располагаются в контейнере 15 в виде уложенной кладки с аспектным отношением около 15. Множество контейнеров затем помещается в лиофилизатор (см. фиг.5), который был предварительно доведен до температуры около -35°С. Лиофилизатор подвергается следующему циклу сублимационной сушки (Таблица 1).
Таблица 1 | |||
Фаза | Время [час:мин] | Темп. [°C] | Вакуум [мбар] |
Замораживание | 00:30 | -35 | 1000 |
Приготовление | 00:20 | -35 | 1000 |
Начальная сублимация | 00:10 | -35 | 0,370 |
Сублимация 1 | 03:00 | 40 | 0,370 |
Сублимация 2 | 16:00 | 40 | 0,370 |
Заключительный этап | 00:01 | 4 | 0,021 |
Как можно видеть в Таблице 1, после загрузки полок, заполненными контейнерами, полки сначала поддерживаются с температурой -35°С в течение 30 минут (фаза "Замораживание"). При этом замороженные пеллеты доводятся до температуры -35°С. Давление поддерживается атмосферным. Затем температура полок стабилизируется на -35°С в течение 20 минут, давление по-прежнему является атмосферным ("Приготовление"). Затем давление опускается до 0,370 мбар в течение десяти минут, при этом температура полок поддерживается при -35°С ("Начальная сублимация"). При этих условиях замороженная жидкость уже сублимируется, и тепло подается на пеллеты с помощью двух источников тепла посредством теплопроводности и излучения, соответственно. Однако скорость сублимации при этих условиях является относительно низкой. Для повышения скорости сублимации полки доводятся до температуры 40°С в течение 3 часов ("Сублимация 1") и поддерживаются при этой температуре в течение 16 часов ("Сублимация 2"). Давление поддерживается при низком значении в 0,370 мбар. Затем давление дополнительно понижается до 0,021 мбар, тогда как температура полок доводится до 4°С. Этот последний этап занимает 1 минуту ("Заключительный этап"). После этого процесс сублимации завершен, и около 98% замороженной жидкости испарилось из пеллет, тем самым преобразуясь в быстрораспадающиеся таблетки. Затем обезвоженный азот с температурой около 20°С направляется в лиофилизатор до тех пор, пока давление не будет составлять около атмосферного. Это занимает около 2 минут. Затем дверь может быть открыта для извлечения таблеток. При использовании настоящего способа можно увидеть, что может быть получен гомогенный результат лиофилизирования, видимый в качестве гомогенной кладки лиофилизированных пеллет. После открывания лиофилизатора таблетки, предпочтительно, не подвергаются действию влажной среды для попытки и предотвращения конденсации воды на таблетках. В частности, таблетки заполняются в контейнеры в шкафу с атмосферой сухого воздуха или азота. После заполнения контейнеров они закрываются и хранятся в прохладном месте (4-8°С) до дальнейшего использования.
Таким образом, лиофилизированные сферические таблетки могут быть получены со средним диаметром приблизительно 5 1/2 мм и имеющими содержащийся в них вакцинный компонент, как показано в Таблице 2.
Таблица 2 | |
Фармацевтический компонент | Доза активного компонента на каждую частицу [log10 ElD50 ] |
Живой вирус Инфекционного Бронхита, штамм 4-91 | 6,6 |
Живой вирус инфекционного бронхита, серотип Массачусетс, Ma5 | 6,5 |
Живой вирус инфекционного бронхита, серотип Массачусетс, H120 | 6,0 |
Живой вирус Ньюкаслской Болезни | 8,5 |
Живой вирус ньюкаслской болезни | 9,0 |
Таблетки могут использоваться для обеспечения фармацевтической упаковки. Эта упаковка состоит из контейнера (такого, как стеклянный или пластиковый пузырек), содержащего одну или более таблеток и, по желанию, других составляющих. Вакцинный компонент в таблетках может вводиться животному, как изложено ниже.
Для ИБ таблеток сначала одна или более из этих таблеток восстанавливается в объеме физиологического раствора, при этом таблетки немедленно распадаются (в течение 60 секунд). Полученная вакцина может вводиться курицам посредством стандартной пипетки в носовое отверстие или глаз. Для НБ таблеток они могут смешиваться с объемом прохладной чистой воды. Полученная вакцина может вводиться курицам посредством способа распыления или через посредство питьевой воды.
Пример 2
Для получения таблеток, содержащих химический препарат, может использоваться пластина, имеющая три ряда полостей в соответствии с фиг.1С. В каждую из этих полостей дозируется около 500 мкл текучей композиции приблизительно в течение 2 секунд. С этой скоростью дозирования стенка полости полностью смачивается, и, таким образом, поверхность части пеллеты, которая находится в полости (до того, как пеллета извлекается из полости), представляет собой негативный отпечаток поверхности полости, в этом случае гладкую поверхность без впадин или складок. Если логотип (либо положительный, либо негативный) присутствовал бы в полости, то логотип был бы виден на поверхности пеллеты. Примеры текучих композиций, которые могут использоваться для создания замороженных пеллет, даны здесь ниже:
Текучая композиция 1: 2 массовые доли асенапина ((3aS,12bS)-5-хлор-2,3,3а,12b-тетрагидро-2-метил-1Н-дибенз[2,3:6,7]оксепино[4,5-с]пиррол малеат (1:1); ORG 5222), 4 массовые доли гидролизованного желатина (доступного от Croda, Йоркшир, Англия), 3 массовые доли маннита (PEARLITOL®, тип C160, доступный от Roquette, Лестран, Франция) и вода QS (quantum sufficiat, т.е. добавленная в количестве для доведения до полной 100% общей массы).
Текучая композиция 2: 16 массовых долей антагониста рецептора SCH 530348 бисульфат тромбина (TRA; см. US 7235567), 3,5 массовых долей гидролизованного желатина, 3 массовые доли маннита, 3,73 массовых долей дигидрата цитрата натрия, 1,41 массовых долей моногидрата лимонной кислоты и вода QS.
Текучая композиция 3: 8 массовых долей TRA, 8 массовых долей желатина (Sol P, доступный от Gelita, Эбербах, Германия), 9 массовых долей маннита, 3,73 массовых долей дигидрата цитрата натрия, 1,41 массовых долей моногидрата лимонной кислоты и вода QS.
Текучая композиция 4: 8 массовых долей TRA, 8 массовых долей желатина (Sol P, доступный от Gelita, Эбербах, Германия), 9 массовых долей маннита и вода QS.
Композиция начнет замерзать немедленно при контакте со стенкой полости. Однако потребуется приблизительно 45 секунд до того, как пеллета, по существу, замерзнет таким образом, что она может механически манипулироваться. После этого пеллеты (которые имеют диаметр приблизительно 9,8 мм) выталкиваются из полостей (как объяснено совместно с фиг.2 и 3) и переносятся в контейнер 15 для сублимационной сушки.
Замороженные пеллеты (имеющие температуру около минус 45°С) располагаются в контейнере 15 в виде плотно уложенного монослоя. Множество контейнеров затем помещается в лиофилизатор (см. фиг.5), который был предварительно доведен до температуры около -35°С. Лиофилизатор подвергается следующему циклу сублимационной сушки (Таблица 3).
Таблица 3 | |||
Фаза | Время [час:мин] | Темп. [°C] | Вакуум [мбар] |
Замораживание | 00:30 | -35 | 1000 |
Приготовление | 00:30 | -35 | 1000 |
Начальная сублимация, часть 1 | 00:10 | -35 | 0,310 |
Начальная сублимация, часть 2 | 05:00 | -15 | 0,310 |
Сублимация 1 | 07:00 | 10 | 0,310 |
Сублимация 2 | 24:00 | 35 | 0,310 |
Заключительный этап | 00:01 | 35 | 0,310 |
Как описано здесь выше, после "Заключительного этапа" процесс сублимации завершен, и около 98% замороженной жидкости испарилось из пеллет, тем самым преобразуясь в быстрораспадающиеся таблетки. Затем обезвоженный азот с температурой около 20°С направляется в лиофилизатор до тех пор, пока давление не будет составлять около атмосферного. Это занимает около 2 минут. Затем дверь может быть открыта для извлечения таблеток. Таблетки заполняются в контейнеры в шкафу с атмосферой сухого воздуха или азота. После заполнения контейнеров они закрываются и хранятся в прохладном месте (4-8°С) до дальнейшего использования.
Распадаемость полученных таблеток может испытываться посредством помещения таблетки в мензурку, наполненную водой, имеющей температуру 37°С, и измерения того, сколько времени займет, по существу, полное распадение таблетки (без больших частей, видимых невооруженным глазом человека). Обнаружено, что все таблетки, выполненные с помощью текучих композиций 1, 2, 3 и 4, распадаются в течение 5-10 секунд.
Пример 3
В этом примере описываются различные способы для определения механической прочности таблетки. Первое испытание представляет собой испытание таблетки на хрупкость, которое обычно используется для испытания чувствительности таблеток к механическому манипулированию. Установка и способ для однозначного определения этой хрупкости являются доступными от DeltaLab, Муаран, Франция: тестер хрупкости и истираемости таблеток A4113. Другие установки и способы также являются доступными для приобретения.
Способ для определения другого свойства, которое может использоваться для охарактеризования механической прочности таблетки, представляет собой определение прочности на раздавливание таблетки. Принцип этого способа испытания заключается в том, что нагрузка прикладывается к таблетке, и результирующая сила измеряется до тех пор, пока таблетка полностью не раздавится. Для этого может использоваться тестер для испытания на растяжение LR5K Plus от Llyod Instruments (Фарехам, Хантс, Великобритания). В настоящем примере мы используем датчик нагрузки XLC 50N (см. фиг.6). Скорость перемещения пуансона (также называемого "выдвижением") была 10 мм/мин. Эпюры перемещения от усилия были установлены с тремя этапами, и схемы разрушения были определены с помощью программного обеспечения Nexygen, которое поставлялось с тестером. Следует отметить, что, в качестве альтернативы, прочность на раздавливание может измеряться с помощью Pharmatest PTB 300/301 (доступного от Pharmatest, Хайнбург, Германия).
В первом эксперименте серия 250 мкл сферических таблеток плацебо (не содержащих лекарственное вещество) была выполнена с помощью способа, как описан здесь выше (Пример 2), отличающегося, однако, размером полостей: радиус составляет 3,9 мм, а глубина - 3,0 мм. Использовались различные текучие композиции, каждая содержащая разное количество загустителя Gelita Sol P, (Gelita, Эбербах, Германия) и кристаллического маннита-носителя (PEARLITOL®, тип C160, полученный от Roquette, Лестран, Франция) для получения в различных таблетках. Кроме этих компонентов текучие композиции содержали воду. В Таблице 5 показаны различные композиции.
Таблица 5 | |||
Серия | Желатин (массовая доля) | Маннит (массовая доля) | Вода QS |
Sol P1 | 4 | 3 | 93 |
Sol P2 | 4 | 6 | 90 |
Sol P3 | 4 | 9 | 87 |
Sol P4 | 8 | 3 | 89 |
Sol P5 | 8 | 6 | 86 |
Sol P6 | 8 | 9 | 83 |
Sol P7 | 12 | 3 | 85 |
Sol P8 | 12 | 6 | 82 |
Sol P9 | 12 | 9 | 79 |
Когда таблетка оценивается на ее прочность на раздавливание с помощью тестера LR5K для испытания на растяжение от Llyod Instruments, сначала нагрузка увеличивается с помощью выдвигания. Спустя некоторое время, когда таблетка повреждается (т.е. разрушается), увеличение нагрузки останавливается или даже уменьшается. Максимальная нагрузка в момент повреждения называется прочностью на раздавливание. Результаты измерений прочностей на раздавливание таблеток приведены в Таблице 6.
Таблица 6 | |
Композиция | Средняя прочность на раздавливание (Н) |
Sol P1 | 0,71 |
Sol P2 | 1,81 |
Sol P3 | 2,39 |
Sol P4 | 4,11 |
Sol P5 | 2,68 |
Sоl P6 | 4,39 |
Sol P7 | 5,89 |
Sоl P8 | 4,45 |
Sol P9 | 4,19 |
Что можно видеть, - средняя прочность на раздавливание является относительно высокой для этих таблеток (которые все выполнены на основе текучей композиции, содержащей 3 или более массовых долей кристаллического носителя и 4 или более массовых долей загустителя).
Во втором эксперименте серия 500 мкл сплющенных таблеток, по желанию содержащих TRA (как упомянуто в Примере 2) в качестве лекарственного вещества, была выполнена с помощью способа, как описан здесь выше (Пример 2), отличающегося, однако, размером полостей: радиус составляет 12,0 мм, а глубина - 3,0 мм. Использовались различные текучие композиции, каждая содержащая разное количество загустителя Gelita Sol P, (Gelita, Эбербах, Германия) и кристаллического носителя, состоящего из различных количеств маннита (PEARLITOL®, тип C160, полученный от Roquette, Лестран, Франция), и сахарозы ( -D-глюкопиранозил- -D-фруктофуранозид). Кроме этих компонентов текучие композиции содержали воду QS. В Таблице 7 показаны различные композиции.
Таблица 7 | ||||
Серия | Желатин (массовая доля) | Маннит (массовая доля) | Сахароза (массовая доля) | TRA (массовая доля) |
K | 8 | 9 | 2 | - |
L | 8 | 9 | 4 | - |
M | 8 | 12 | 2 | - |
N | 8 | 12 | 4 | - |
O | 8 | 9 | 2 | 8 |
P | 8 | 12 | 2 | 8 |
Очевидно, что прочность на раздавливание каждой из таблеток была одинаковой, около 5Н. Это означает, что ни дополнительная сахароза, ни лекарственное вещество не оказывают значительное влияние на прочность таблеток в этом эксперименте. Количество 8 массовых долей желатина и сверх 9 массовых долей маннита (9 или 12%), следовательно, которое было установлено для получения очень хорошей прочности на раздавливание в первом эксперименте, оказывается очень подходящим для таблетки, в частности для таблетки, которая требует иметь, по существу, высокую механическую прочность.
Пример 4
Способность таблеток оставаться цельными после продавливания через фольгу была определена посредством использования устройства, как описано совместно с фиг.8. Это испытание называется "испытанием проталкиванием" в этом примере. Были изготовлены таблетки из разных композиций. Количества и отношения двух типов желатина варьировались для получения загустителя в соответствии с информацией, опубликованной Chandrasekhar, R., Hassan, Z., AlHusban, F, Smith, A.M и Mohammed, A.R. Eur. J. Pharm. Biopharm 72 (2009) 1 19-129. Использовались два типа желатина: Sol P (не образующий гель желатин) и BS100 (гелеобразующий желатин, т.е. желатин, который при концентрации 4% (мас./мас.) при температуре дозирования текучей композиции, образует гель в указанной текучей композиции, когда оставляется в состоянии покоя на 24 часа). Последний желатин является доступным от Gelita, Эбербах, Германия. Количество маннита (PEARLITOL®, тип C160) поддерживалось на двух уровнях. Все таблетки содержали 2% (мас./об.) лекарственного препарата, в этом случае асенапин (см. Пример 2). Сплющенные, сферические и плоские таблетки с объемом 250 мкл были выполнены и испытаны с помощью испытания проталкиванием. Для сравнения, доступная для приобретения 250 мкл таблетка ("Таблетка") также была испытана. Эта таблетка содержала 2% лекарственного препарата, 4% неизвестного загустителя и 3% маннита. После испытания таблетки либо остались цельными, либо раскололись на множество частей, что показано на схематичных чертежах на фиг.9. Таблица 8 обобщает результаты и представляет процентное содержание цельных таблеток, когда 10 пеллет каждой композиции и конкретной формы и объема были испытаны. Следует отметить, что ОРТи обычно являются такими хрупкими, что часто подразумевает, что таблетки не останутся цельными при выбранных условиях. Однако, как ни удивительно, было установлено, что посредством использования настоящего изобретения таблетки могут быть выполнены таким образом, чтобы оставаться цельными, при продавливании через алюминиевую фольгу с толщиной 5 мкм.
Результаты в Таблице 8 также показывают влияние формы таблетки на выдерживание испытания проталкиванием. Сплющенные и сферические формы, в общем смысле, оказываются лучшими по сравнению с плоскими таблетками. Также является возможным выразить кривизну поверхности относительно диаметра единицы. Принцип дозирования способа в соответствии с изобретением вместе с тем фактом, что дозированная жидкость имеет определенное поверхностное натяжение, подразумевает, что поверхности таблеток могут быть описаны как две полусферы в случае сферических таблеток и два соединенных сферических колпачка в случае сплющенных таблеток. Из соображений того факта, что пеллеты усаживаются во время сублимационной сушки или во время хранения, или в обоих случаях, объем дозировки не является достаточным предсказанием будущих размеров таблеток. Является возможным вычислить радиус кривизны колпачка и скоррелировать это к диаметру таблетки посредством использования размеров таблетки, используя широкодоступную информацию, которая коррелирует размеры колпачка с его объемом. Например, относительная кривизна К таблетки определяется отношением радиуса (R) кривизны колпачка и половины диаметра (D) таблетки:
K=2R/D
Б льшие значения относительной кривизны коррелируются с более плоскими поверхностями. Сферы, использованные в этом испытании, имели относительную кривизну К около 1,0. Сплющенные таблетки имели относительную кривизну К около 1,2, а плоские таблетки имели относительную кривизну К бесконечной величины. Можно сделать вывод, что значение для К от 1 до 1,2 является оптимальным.
Обычно оказывается, что таблетки с около 4% загустителя имеют хорошее сопротивление разрушению при проталкивании через алюминиевую фольгу. Также было установлено, что присутствие по меньшей мере 2 массовых долей образующего гель желатина (такого, как BS100) может дать в результате таблетки с очень хорошим показателем в испытании проталкиванием. Это может быть вследствие более высокой степени "связи" в этих таблетках. Таблетки, имеющие не образующий гель желатин (такой, как Sol P) в качестве дополнительного компонента в загустителе, однако, являются предпочтительными, вследствие лучших свойств распадения.
Таблица 8 | |||||
Желатин | |||||
Образец | Sol P (массовых долей/ объем) | BS 100 (массовых долей/ объем) | Маннит (массовых долей/ объем) | Форма | Процентная целостность |
1 | 8 | 0 | 9 | сплющенная | 0 |
8 | 0 | 9 | сфера | 0 | |
8 | 0 | 0 | таблетка | 0 | |
2 | 0 | 4 | 3 | сплющенная | 100 |
0 | 4 | 3 | сфера | 100 | |
0 | 4 | 3 | таблетка | 0 | |
3 | 3 | 1 | 3 | сплющенная | 0 |
4 | 2 | 2 | 3 | сплющенная | 10 |
2 | 2 | 3 | сфера | 40 | |
2 | 2 | 3 | таблетка | 0 | |
5 | 2 | 2 | 8 | сплющенная | 40 |
2 | 2 | 8 | сфера | 100 | |
2 | 2 | 8 | таблетка | 0 |
6 | 1 | 3 | 3 | сплющенная | 100 |
1 | 3 | 3 | сфера | 80 | |
1 | 3 | 3 | таблетка | 0 | |
7 | 4 | 0 | 3 | сплющенная | 0 |
Таблетка | 4* | 3 | таблетка | 0 | |
* тип желатина неизвестен |
Класс A61J3/06 пилюль, лепешек или драже
Класс A61K9/20 пилюли, таблетки или лепешки
Класс F26B5/04 путем испарения или возгонки влаги при пониженном давлении, например в вакууме