способ получения 4-(1,5,3-дитиазепинан-3-ил)-бензойной и 5-(1,5,3-дитиазепинан-3-ил)-2-гидроксибензойной кислот

Формула изобретения

Способ получения 4-(1,5,3-дитиазепинан-3-ил)-бензойной и 5-(1,5,3-дитиазепинан-3-ил)-2-гидроксибензойной кислот общей формулы (1):



отличающийся тем, что аминобензойную кислоту (4-аминобензойную или 2-гидрокси-5-аминобензойную) подвергают взаимодействию с 1-окса-3,6-дитиациклогептаном в присутствии катализатора Sm(NO ₃)₃ ^·6H₂O при мольном соотношении аминобензойная кислота: 1-окса-3,6-дитиациклогептан: Sm(NO ₃)₃ ^·6H₂O=10:10:(0.3-0.7) при комнатной температуре (~20°С) в среде растворителей этанол-хлороформ (1:1, объемное соотношение) и атмосфере аргона в течение 2.5-3.5 ч.

Описание изобретения к патенту

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения 4-(1,5,3-дитиазепинан-3-ил)-бензойной и 5-(1,5,3-дитиазепинан-3-ил)-2-гидроксибензойной кислот общей формулы (1):

Азот и серусодержащие гетероциклы известны как антибактериальные, антигрибковые и антивирусные агенты (Stillings М.R., Welbourn А.P., Walter D.J. Substituted 1,3,4-thiadiazoles with anticonvulsant activity. // Med. Chem., 1986, 29, 2280; Kidwai M., Negi N., Chaudhary S.R. Cyclothiomethylation of arge hydrazines with formaldehyde. // Acta Pharma, 1995, 45, 511; Тюкавкина H.А., Зурабян С.Э., Белобородов В.Л. и др. Органическая химия. -М.: Дрофа, 2008, 66). Указанные гетероциклы перспективны в качестве катализаторов, биологически активных комплексообразователей, селективных сорбентов и экстрагентов драгоценных металлов [Deutsche Gold- und Silber-Scheideanstalt vormals Roessler. F.P. 1,341,792/1963 (Chem. Abs., 1964, 60, 5528d)], специальных реагентов для подавления жизнедеятельности бактерий в различных технических средах (от легкой промышленности до нефти) (Джемилев У.М., Алеев Р.С, Дальнова Ю.С, Кунакова Р.В., Хафизова С.Р., Ковтуненко С.В., Калимуллин А.А., Андрианов В.М., Исмагилов Ф.Р., Гафиатуллин Р.Р. Средство для подавления роста сульфатвосстанавливающих бактерий. Пат.РФ № 2160233, 2000; Джемилев У.М., Алеев Р.С, Дальнова Ю.С, Кунакова Р.В., Хафизова С.Р. Средство для подавления роста сульфатвосстанавливающих бактерий. Пат. РФ № 2206726,2003).

Известен способ (В.Р.Ахметова, Г.Р.Надыргулова, С.Р.Хафизова, Т.В.Тюмкина, А.А.Яковенко, М.Ю.Антипин, Л.М.Халилов, Р.В.Кунакова, У.М.Джемилев. Взаимодействие аминофенолов с формальдегидом и сероводородом. // Изв. АН. Сер. хим., 2006, № 3, 305) получения замещенных азот- и серусодержащих гетероциклов, а именно региоизомерных (1,3,5-дитиазинан-5-ил)-фенолов (2) взаимодействием соответственно о-, n-аминофенолов, водного формальдегида (37%) и сероводорода при температуре 40°С по схеме:

Известный способ не технологичен, так как предполагает применение газообразного и чрезвычайно токсичного сероводорода, который при высокой концентрации не имеет запаха, но даже однократное его вдыхание может вызвать мгновенную смерть. Кроме того, известный способ не позволяет осуществить синтез 4-(1,5,3-дитиазепинан-3-ил)-бензойной и 5-(1,5,3-дитиазепинан-3-ил)-2-гидроксибензойной кислот общей формулы (1).

Известен способ (U.Wellmar. Urea as Leaving Group in the Synthesis of 3-(tert-Butyl)-perhydro-l,5,3-dithiazepine. // J.Heterocyclic Chem., 1998, 35, 1531) получения замещенных азот- и серусодержащих гетероциклов, например, 3-(трет-бутил)пергидро-1,5,3-дитиазепина (3) с выходом 45% взаимодействием 5-(трет-бутил)-2-оксогексагидро-1,3,5-триазина с 1,2-этандитиолом в присутствии BF₃·2HOAc при комнатной температуре за 2 ч по схеме:

Известным способом не могут быть получены 4-(1,5,3-дитиазепинан-3-ил)-бензойная и 5-(1,5,3-дитиазепинан-3-ил)-2-гидроксибензойная кислоты общей формулы (1).

Таким образом, в литературе отсутствуют сведения по получению 4-(1,5,3-дитиазепинан-3-ил)-бензойной и 5-(1,5,3-дитиазепинан-3-ил)-2-гидроксибензойной кислот общей формулы (1).

Предлагается новый способ получения 4-(1,5,3-дитиазепинан-3-ил)-бензойной и 5-(1,5,3-дитиазепинан-3-ил)-2-гидроксибензойной кислот общей формулы (1).

Сущность способа заключается во взаимодействии 4-аминобензойной или 2-гидрокси-5-аминобензойной кислот с 1-окса-3,6-дитиациклогептаном в среде аргона в присутствии катализатора 8 т (КО₃)₃·6Н₂ 0, взятыми в мольном соотношении 4-аминобензойная (или 2-гидрокси-5-аминобензойная) кислота: 1-окса-3,6-дитиациклогептан: Sm(NО₃) ₃·6H₂О=10: 10: (0.3-0.7), предпочтительно 10: 10: 0.5, при комнатной температуре (~20°С) и атмосферном давлении в среде растворителей этанол-хлороформ (1:1, объемное соотношение) в течение 2.5-3.5 ч. Выход 4-(1,5,3-дитиазепинан-3-ил)-бензойной и 5-(1,5,3-дитиазепинан-3-ил)-2-гидроксибензойной кислот (1) составляет 62-76%. Реакция протекает по схеме:

4-(1,5,3-Дитиазепинан-3-ил)-бензойная и 5-(1,5,3-дитиазепинан-3-ил)-2-гидроксибензойная кислоты общей формулы (1) образуются только лишь с участием 4-аминобензойной (или 2-гидрокси-5-аминобензойной) кислот и 1-окса-3,6-дитиациклогептана, взятых в стехиометрических количествах. При другом соотношении исходных реагентов снижается селективность реакции.

Без катализатора Sm(NO₃)₃ ^·6H₂O реакция идет с выходом, не превышающим 15%. Проведение реакции в присутствии катализатора Sm(NO₃)₃ ^·6H₂O больше 7 мол. % по отношению к 4-аминобензойной (или 2-гидрокси-5-аминобензойной) кислоте не приводит к существенному увеличению выхода целевого продукта (1). Использование в реакции катализатора Sm(NO₃) ₃ ^·6H₂O менее 3 мол. % снижает выход (1), что связано с уменьшением каталитически активных центров в реакционной массе. Реакции проводили при комнатной температуре ~20°С. При более высокой температуре (например, 60°С) увеличиваются энергозатраты, при меньшей температуре (например, -10°С) снижается скорость реакции. Опыты проводили в среде растворителей этанол-хлороформ (1:1, объемное соотношение), т.к. в них хорошо растворяются исходные реагенты и целевые продукты.

Существенные отличия предлагаемого способа.

В известном способе реакция идет с участием в качестве исходного реагента 5-(трет-бутил)-2-оксогексагидро-1,3,5-триазина в присутствии BF₃ ^·2HOAc с образованием N-(трет-бутил)пергидро-1,5,3-дитиазепина (3). Известный способ не позволяет получать индивидуальные 4-(1,5,3-дитиазепинан-3-ил)-бензойную и 5-(1,5,3-дитиазепинан-3-ил)-2-гидроксибензойную кислоты общей формулы (1).

В предлагаемом способе в качестве исходных реагентов применяются 4-аминобензойная (или 2-гидрокси-5-аминобензойная) кислоты и 1-окса-3,6-дитиациклогептан, реакция идет под действием катализатора Sm(NO₃)₃ ^·6H₂O.

Предлагаемый способ обладает следующими преимуществами.

Способ позволяет получать с высокой селективностью индивидуальные 4-(1,5,3-дитиазепинан-3-ил)-бензойную и 5-(1,5,3-дитиазепинан-3-ил)-2-гидроксибензойную кислоты общей формулы (1), синтез которых в литературе не описан.

Способ поясняется следующими примерами: ПРИМЕР 1. В сосуд Шленка, установленный на магнитной мешалке, в атмосфере аргона помещают 137 мг (10 ммолей) 4-аминобензойной кислоты в 5 мл этанола, 22 мг (0.5 ммолей) Sm(NO₃)₃ ^·6H₂O и 136 мг (10 ммолей) 1-окса-3,6-дитиациклогептана в 5 мл хлороформа. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре (~20°С) в течение 3 ч. Из реакционной массы выделяют 4-(1,5,3-дитиазепинан-3-ил)-бензойную кислоту с выходом 70%.

Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в табл.1.

Таблица 1
№ № п/п	Исходные аминобензойные кислоты	Соотношение аминобензойная кислота: 1-окса-3,6-дитиациклогептан: Sm(NO3)3 ·6H2O, ммоль	Время реакции, ч	Выход (1), %
1	4-аминобензойная кислота	10:10:0.5	3	70
2	-«-	10:10:0.7	3	76
3	-«-	10:10:0.3	3	62
4	-«-	10:10:0.5	3.5	73
5	-«-	10:10:0.5	2.5	64
6	2-гидрокси-5-аминобензойная кислота	10:10:0.5	3	67

Все опыты проводили в среде растворителей этанол-хлороформ (1:1, объемное соотношение), т.к. в них растворяются исходные и целевые продукты при комнатной температуре (-20°С).

Спектральные характеристики 4-(1,5,3-дитиазепинан-3-ил)-бензойной кислоты:

Т.пл. 240-242°С. Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), , м.д.: 3.07 (уш.с., 4Н, СН₂ (6,7)); 4.86 (уш.с., 4Н, СН₂ (2,4)); 6.98 (д, J=8 Гц, 2Н, СН (9,13)); 7.81 (д, J=8 Гц, 2Н, СН (10,12)); 12.34 (уш. с, 1H, ОН (14)). Спектр ЯМР¹³С (ДМСО-d₆), , м.д.: 34.25 (С-6, С-7), 53.36 (С-2, С-4), 114.95 (С-9, С-13), 120.60 (С-11), 130.97 (С-10, С-12), 149.03 (С-8), 167.77 (С-14). MALDI TOF, m/z: 255.909 (C₁₁H₁₃ NO₂S₂).

Спектральные характеристики 5-(1,5,3-дитиазепинан-3-ил)-2-гидроксибензойной кислоты:

Т.пл. 197-199°С. Спектр ЯМР ¹H (ДМСО-d₆), , м.д.: 3.06 (уш.с, 4Н, СН₂ (6,7)); 4.75 (уш.с, 4Н, СН₂ (2,4)); 6.87 (д, J=8 Гц, 1Н, СН (9)); 7.22 (м, 1H, СН (13)); 7.29 (д, J=4 Гц, 1H, СН (10)). Спектр ЯМР ¹³С (ДМСО-d₆), , м.д.: 34.58 (С-6, С-7), 54.99 (С-2, С-4), 113.51 (С-12), 116.99 (С-9), 117.86 (С-10), 125.31 (С-13), 138.19 (С-8), 155.19 (С-11), 172.33 (С-14). MALDI TOF, т/г.271.218 (C₁₁ H₁₃NO₃S₂).