способ получения адамантилсодержащих спирогетероциклов

Формула изобретения

Способ получения адамантилсодержащих спирогетероциклов общей формулы



заключающийся во взаимодействии адамантанона-2 с 2-аминоэтанолом, о-аминофенолом или антраниловой кислотой при мольном соотношении 1:1-1.25 соответственно в среде толуола с азеотропной отгонкой воды.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к способу получения адамантилсодержащих гетероциклических соединений, в частности к новому способу получения адамантилсодержащих спирогетероциклов общей формулы

которые находят применение в качестве полупродуктов в синтезе биологически активных гетероциклических соединений [The Lipophilic Bullet Hits the Targets: Medicinal Chemistry of Adamantane Derivatives / Lukas Wanka, Khalid Iqbal, Peter R. Schreiner // Chem. Rev. 2013, 113, 3516-3604].

Известен способ получения адамантилсодержащего спиро-1,3-бензоксазина по реакции адамантанона-2 с замещенным орто-аминометилфенолом, протекающей в смеси бензол - уксусная кислота с выходом 89% [Stokker G.E., Schultz E.M., Smith R.I., et al. / J. Med. Chem., 1983. - Vol.26, № 4, pp.585-590].

Недостатком данного способа является применение уксусной кислоты в качестве катализатора. Данным способом не были получены соединения заявляемой структурной формулы.

Известен способ получения адамантилспиротиазолидинов при взаимодействии адамантанона-2 с и 2-амино-1-тиоэтаном в присутствии катализатора, сопровождающийся циклизацией с образованием спирогетероциклических структур [Л.Н. Лаврова, А.М. Васильев, B.C. Корытный, Хим.-фарм. журн., 27, № 3, 38 (1993)].

Известен способ получения адамантилсодержащего спиро-1,3-тиазина взаимодействием адамантанона-2 с орто-аминотиофенолом в этаноле при нагревании [Arya V.P. et. al. Indian Journal Of Chemistry: B, 1976, Vol.14, pp.984-987].

Данным способом не были получены соединения заявляемой структурной формулы.

Еще одним аналогом предполагаемого изобретения является способ получения адамантилсодержащего спиро-1,3-оксазола взаимодействием адамантанона-2 с 2,2-диметил-2-аминоэтанолом при мольном соотношении реагентов 1:1-20 и температуре 70-120°C в автоклаве [SYNTHESES D'OXAZOLIDINES SUBSTITUEES PAR L'ADAMANTANE ET DE NITROXYDES OXAZOLIDINES STABLES DERIVES DE L'ADAMANTANE / Morat C, Rassat A. // Tetrahedron letters, 1979, pp.4561-4564].

Недостатком данного способа является применение автоклава для синтеза и колоночной хроматографии для выделения продукта. Данным способом не были получены соединения заявляемой структурной формулы.

Задачей заявляемого технического решения является разработка нового способа получения адамантилсодержащих спирогетероциклов из адамантанона-2.

Техническим результатом является получение новых адамантилсодержащих спирогетероциклов в мягких условиях с высоким выходом.

Поставленный результат достигается в способе получения адамантилсодержащих спирогетероциклов общей формулы

заключающемся во взаимодействии адамантанона-2 с 2-аминоэтанолом, о-аминофенолом или антраниловой кислотой при мольном соотношении 1:1-1.25 соответственно в среде толуола с азеотропной отгонкой воды.

Сущностью метода является реакция конденсации адамантанона-2 с 2-аминоэтанолом, о-аминофенолом или антраниловой кислотой, проводимая в растворе толуола при азеотропной отгонке воды, сопровождающейся внутримолекулярной конденсацией промежуточного кетимина с замыканием гетероцикла.

Способ осуществляется следующим образом.

Смесь адамантанона-2 с 2-аминоэтанолом, о-аминофенолом или антраниловой кислотой в толуоле кипятят в течение 3 ч с азеотропной отгонкой воды, после чего толуол отгоняют, остаток перегоняют в вакууме или перекристаллизовывают из изо-пропанола.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами:

Пример 1

Спиро[1,3-оксазолидин-2,2'-трицикло[3.3.1.1 ^3,7]декан]

Раствор 3 г (0.02 моль) адамантанона-2, 1.5 г (0.025 моль) 2-аминоэтанола в 20 мл толуола кипятят в течение 3 ч. с азеотропной отгонкой воды, после чего толуол и избыток аминоэтанола отгоняют, остаток перегоняют в вакууме. Получают 3.5 г (0.018 моль, 91%) спиро[1,3-оксазолидин-2,2'-трицикло[3.3.1.1 ^3,7]декана], т.кип.155-157°C (20 мм рт.ст.). Спектр ЯМР ¹H, , м.д.: 1.39-2.03 м (14H, _2,2-Ad, 1H, NH); 2.99 т (2H, CH₂N); 3.57 т (2Н, CH₂O). Масс-спектр, (ЭУ, 70 эВ), m/e (I_отн, %): 194.0 [М⁺] (100), 193.1 (49), 163.0 (49), 150.2 (31), 112.0 (14), 98.0 (19). Найдено, %: C 74.62; H 9.85; N 7.26. C₁₂H₁₉ NO. Вычислено, %: C 74.57; H 9.91; N 7.25.

Пример 2

3H-Спиро[1,3-бензоксазол-2,2'-трицикло[3.3.1.1 ^3,7]декан]

Раствор 3 г (0.02 моль) адамантанона-2 и 2.7 г (0.025 моль) о-аминофенола в 20 мл толуола кипятят в течение 3 ч. с азеотропной отгонкой воды, после чего толуол отгоняют, остаток перекристаллизовывают из пропанола-2 получают 4.1 г (0.017 моль, 85%) 3H-спиро[1,3-бензоксазол-2,2'-трицикло[3.3.1.1 ^3,7]декана], т.пл. 156-157°C. Спектр ЯМР ¹ H, , м.д.: 1.59-1.88 м (10H, Ad), 1.99 с (2H, Ad); 2.20 д (2H, Ad); 3.68 с (1H, NH), 6.49-6.58 м (5H, _1,2-C ₆H₄). Масс - спектр, (ЭУ, 70 эВ), m/е (I _отн, %): 242.3 [М⁺] (100), 241.5 (16). Найдено, %: C 75.67; H 7.96; N 5.79. C₁₆H₁₉NO. Вычислено, %: C 75.63; H 7.94; N 5.80.

Пример 3

Спиро[3,1-бензоксазин-2,2'-трицикло[3.3.1.1_3,7 ]декан]-4(1H)-он

Раствор 3 г (0.02 моль) адамантанона-2 и 2.75 г (0.02 моль) антраниловой кислоты в 20 мл толуола кипятят в течение 3 ч с азеотропной отгонкой воды, после чего выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из большого количества изопропанола, получают 4.85 г (0.018 моль, 90%) спиро[3,1-бензоксазин-2,2'-трицикло[3.3.1.1 ^3,7]декан]-4(1H)-она, т.пл. 246°C (субл). Спектр ЯМР ¹H, б, м.д.: 1.60-2.14 м (14 H, Ad); 6.70 т (1H, _1,2-C₆H₄); 6.93 д (1H, _1,2 -C₆H₄); 7.26 с (1H, NH); 7.34 т (1H, _1,2-C₆H₄); 7.59 д (1H, _1,2 -C₆H₄). Масс-спектр, (ЭУ, 70 эВ), m/e (I _отн, %): 269.1 [М⁺] (69), 224.5 (100), 119.1 (68). Спектр ИК, см^-1: 3364 NH, 1714 -C=O, Найдено, %: C 77.85; H 7.08; N 5.18. C₁₇H₁₉NO ₂. Вычислено, %: C 75.81; H 7.11; N 5.20.

Таким образом, разработан новый способ синтеза адамантилсодержащих спирогетероциклов, заключающийся в реакции конденсации адамантанона-2 с 2-аминоэтанолом, о-аминофенолом или антраниловой кислотой, проводимая в растворе толуола при азеотропной отгонке воды, сопровождающейся внутримолекулярной конденсацией промежуточного кетимина с замыканием гетероцикла.