способ получения [1,2-бис(трет-бутилперокси)этил]бензолов

Формула изобретения

Способ получения [1,2-бис(трет-бутилперокси)этил] бензолов общей формулы



где R=H или Me,

путем взаимодействия стиролов общей формулы II



где R имеет вышеуказанные значения, с трет-бутилгидропероксидом в присутствии марганецсодержащего катализатора, отличающийся тем, что в качестве марганецсодержащего катализатора используют ацетат марганца (III) и процесс проводят при температуре 20-25°C в течение 6-48 часов при мольном соотношении стирол:трет-бутилгидропероксид:ацетат марганца (III) 1:(4-6):(0,2-0,4) соответственно.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к области химии органических пероксидов, а именно к способу получения [1,2-бис(трет-бутилперокси)этил] бензолов общей формулы

где R=Н или Me, которые могут представить интерес в качестве инициаторов радикальной полимеризации мономеров, а также в медицине и фармакологии в качестве антипаразитарных средств.

Начиная с 1990-х годов, к органическим пероксидам возросло внимание со стороны медицинской химии и фармакологии вследствие обнаружения у этих соединений, в особенности у озонидов и тетраоксанов, выраженной антималярийной [Slack, R.D.; Jacobine, A.M.; Posner, G.Н., Antimalarial peroxides: advances in dmg discovery and design // Med. Chem. Commun., 2012, 3, 281-297. (b) Jefford, С.W., Synthetic Peroxides as Potent Antimalarials. News and Views // Curr. Top.Med. Chem., 2012, 12, 373-399. (с) Femandez, I.; Robert, A., Peroxide bond strength of antimalarial drugs containing an endoperoxide cycle. Relation with biological activity // Org. Biomol. Chem., 2011, 9, 4098-4107. (d) Chadwick, J., Amewu, R.K., Marti, F., Garah, F. B.-E., Sharma, R., Berry, N.G., Stocks, P.A., Burrell-Saward, H., Wittlin, S., Rottmann, M., Brun, R., Taramelli, D., Parapini, S., Ward, S.A. and O'Neill, P.M., Antimalarial Mannoxanes: Hybrid Antimalarial Drugs with Outstanding Oral Activity Profiles and A Potential Dual Mechanism of Action // Chem. Med. Chem., 2011, 6, 1357-1361], антигельминтной [Keiser, J.; Ingram, K.; Vargas, M.; Chollet, J.; Wang, X.; Dong, Y.; Vennerstrom, J.L., In Vivo Activity of Aryl Ozonides against Schistosoma Species // Antimicrob. Agents Chemother. 2012, 56, 1090-1092. (b) Keiser, J.; Veneziano, V.; Rinaldi, L.; Mezzino, L.; Duthaler, U.; Cringoli, Gi.; Anthelmintic activity of artesunate against Fasciola hepatica in naturally infected sheep // Res. Vet. Sci. 2010, 88, 107-110. (с) Shuhua, X.; Tanner, M.; N'Goran, E. K.; Utzinger, J.; Chollet, J.; Bergquist, R.; Chen, M.; Zheng, J., Recent investigations of artemether, a novel agent for the prevention of schistosomiasis japonica, mansoni and haematobia // Acta Trop.2002, 82, 175-181. (d) Keiser, J.; Brun, R.; Fried, В.; Utzinger, J., Trematocidal activity of praziquantel and artemismin derivatives: in vitro and in vivo investigations with adult Echinostoma caproni // Antimicrob. Agents Chemother. 2006, 50, 803-805. (e) J. Boissier, J. Portela, V. Pradines, F. Cosledan, A. Robert, B. Meunier., Activity of trioxaquine PA1259 in mice infected by Schistosoma mansoni // Comptes Rendus Chimie, 2012, 15, 75-78] и противоопухолевой активности [Kumar, N.; Sharma, M.; S. Rawat, D., Medicinal chemistry perspectives of trioxanes and tetraoxanes // Current Med. Chem., 2011, 18, 3889-3928. (b) Dembitsky, V.M.; Gloriozova, T.A.; Poroikov, V.V., Natural peroxy anticancer agents // Mini-Rev. Med. Chem. 2007, 7, 571-589. (с) Jung, M.; Kirn, H.; Lee, K.; Park, M., Naturally occurring peroxides with biological activities // Mini-Rev. Med. Chem. 2003, 3, 159-165. (d) Kirn, J.; Park, E.J., Cytotoxic anticancer candidates from natural resources // Curr. Med. Chem. Anticancer Agents 2002, 2, 485-537. (e) Dembitsky, V.M., Bioactive peroxides as potential therapeutic agents // Eur. J. Med. Chem. 2008, 43, 223-251. (f) Terzic, N.; Opsenica, D.; Milic, D.; Tinant, В.; Smith, K.S.; Milhous, W.K.; Solaja, B.A., Deoxycholic Acid-Derived Tetraoxane Antimalarials and Antiproliferatives // J. Med. Chem. 2007, 50, 5118-5127. (g) Zizak, Z.; Juranic, Z.; Opsenica, D.; Solaja, B.A., Mixed steroidal tetraoxanes induce apoptotic cell death in tumor cells // Investigational New Drugs 2009, 27, 432-439].

Пероксидированные производные этилбензола, содержащие пероксидную группу в соседнем с арильной группой положении, нашли применение для получения фенола и родственных соединений [Патент US 2004/82817 A1, 2004, NEUROK LLC; Zilbeyaz, Kani; Kilic, Hamdullah; Sisecioglu, Melda; Ozdemir, Hasan; Guengoer, Azize Alayli., Preparation of enantiomerically pure p-substituted phenylethyl hydroperoxides by kinetic resolution and their use as enantioselective oxidants in the asymmetric Weitz-Scheffer epoxidation of E-chalcone // Tetrahedron, Asymmetry, 2012, vol.23, p.594-601].

Известен способ получения [1,2-бис(трет-бутилперокси)этил] бензола катализируемой ацетатом палладия путем окисления стирола трет-бутилгидропероксидом в слабоосновных условиях (используется карбонат калия) в растворе хлористого метилена при температуре от 0 до 25 градусов Цельсия, в результате целевой продукт получается с выходом 85% [Yu, Jin-Quan; Corey, E.J., Diverse Pathways for the Palladium(II)-Mediated Oxidation of Olefms by tert-Butylhydroperoxide // Organic Letters, 2002, vol. 4, p.2727-2730]. Высокая стоимость ацетата палладия не позволяет использовать этот способ для промышленного применения.

Известен также способ получения [1,2-бис(трет-бутилперокси)этил] бензола окислением трет-бутилгидропероксидом стирола с использованием биядерных комплексов никеля; реакцию проводят при комнатной температуре в течение 20 часов с использованием растворителя хлористого метилена, целевой продукт получают с выходом 26% [Rispens, Minze Т.; Gelling, Onko Jan; Vries, Andre H.M. de; Meetsma, Auke; Bolhuis, Fre van; Feringa, Ben L., Catalytic epoxidation of unfunctionalized alkenes by dinuclear nickel(II) complexes // Tetrahedron, 1996, vol.52, p.3521-3546]. Недостатком способа является коммерческая недоступность катализатора и невысокий выход целевого продукта.

Известен также и принят за прототип способ получения [1,2-бис(трет-бутилперокси)этил] бензола путем окисления стирола трет-бутилгидропероксидом, катализируемым Mn(III)-порфирином. Реакцию проводят в атмосфере азота в течение 30 минут при 0 градусов Цельсия, и затем 30 минут при 25 градусах Цельсия, выход целевого продукта составляет 13% [Minisci, F.; Fontana, F.; Araneo, S.; Recupero, F.; Banfi, S.; Quid, S., Kharasch and Metalloporphyrin Catalysis in the Functionalization of Alkanes, Alkenes, and Alkylbenzenes by t-BuOOH. Free Radical Mechanisms, Solvent Effect, and Relationship with the Gif Reaction // Journal of the American Chemical Society, 1995, vol.117, p.226-232]. Выход целевого продукта очень низкий.

Задачей настоящего изобретения является повышение выхода [1,2-бис(трет-бутилперокси)этил] бензолов.

Поставленная задача достигается предложенным способом получения [1,2-бис(трет-бутилперокси)этил]бензолов общей формулы

где R=Н или Me, путем взаимодействия стиролов общей формулы

где R имеет вышеуказанные значения, с трет-бутилгидропероксидом в присутствии марганецсодержащего катализатора, отличающийся тем, что в качестве марганецсодержащего катализатора используют ацетат марганца(III), и процесс проводят при температуре 20-25°C в течение 6-48 часов при мольном соотношении стирол: трет-бутилгидропероксид:ацетат марганца (III) 1:(4-6):(0,2-0,4) соответственно.

Процесс протекает по следующей схеме:

В результате реакции образуются [1,2-бис(трет-бутилперокси)этил] бензолов формулы I с выходом от 35 до 45%.

Технический результат - разработан удобный и простой в техническом исполнении способ получения [1,2-бис(трет-бутилперокси)этил] бензолов, позволяющий повысить выход целевого продукта.

Предлагаемый способ получения [1,2-бис(трет-бутилперокси)этил] бензолов является новым, так как до настоящего времени не было известно из уровня техники о получении [1,2-бис(трет-бутилперокси)этил] бензолов с использованием ацетата марганца (III).

Синтез [1,2-бис(трет-бутилперокси)этил] бензолов с использованием ацетата марганца (III) является необычным, поскольку, как правило, соли марганца без лигандов используют для разложения гидроперкосидов и пероксидов, кроме того, ацетат марганца в степени окисления III является очень сильным окислителем и мог бы приводить к окислению и разложению трет-бутилгидропероксида или к окислению стирола до диацетоксиэтилбензола или к окислению стирола с образованием катион-радикала с дальнейшей полимеризацией по катионному или радикальному механизмам. Таким образом, заявленное изобретение не вытекает для специалиста явным образом из известного уровня техники, что соответствует условию «изобретательский уровень».

Совокупность существенных признаков предлагаемого способа - проведение процесса в присутствии ацетата марганца(III) при температуре 20-25°C в течение 6-48 часов и мольном соотношении стирол:трет-бутилгидропероксид:ацетат марганца (III) 1:(4-6):(0,2-0,4) соответственно- позволяет получать целевой продукт с выходом 35-45%.

Полученные соединения и способ их получения могут быть использованы для производства веществ с высокой антипаразитарной активностью. Известно, что озониды, как класс соединений, обладают выраженной антипаразитарной активностью на их основе ведется активный поиск антипаразитарных препаратов. Также предлагаемые соединения могут представить интерес в качестве инициаторов радикальной полимеризации мономеров, а также для получения фенола и родственных соединений.

Пример 1. Получение [1,2-бис(трет-бутилперокси)этил] бензола

К раствору стирола II (0,4 г, 3,85 ммоль) в CH₃CN (10 мл) при перемешивании и комнатной температуре последовательно добавляли водный раствор t-BuOOH (1,386 г, 15,4 ммоль; мольное соотношение стирол II: t-BuOOH 1:4) и ацетат марганца (III) (0,412 г; мольное соотношение стирол II: ацетат марганца (III) 1:0,4). Перемешивали при 20-25°C в течение 48 ч. Далее раствор фильтровали от солей марганца. Удаляли растворитель в вакууме водоструйного насоса. Продукт [1,2-бис(трет-бутилперокси)этил]бензол (I) выделяли хроматографией на SiO₂. Выход 45% (488,4 мг).

¹Н ЯМР (300.13 МГц, CDCl₃ ), : 1.27 (с), 1.28 (с), 4.03-4.34 (м), 5.17-5.30 (м), 7.20-7.46 (м).

Пример 2. Получение [1,2-бис(трет-бутилперокси)этил]бензола

К раствору стирола II (0,4 г, 3,85 ммоль) в CH ₃CN (10 мл) при перемешивании и комнатной температуре последовательно добавляли водный раствор t-BuOOH (1,386 г, 15,4 ммоль; мольное соотношение стирол II: t-BuOOH 1:4) и ацетат марганца (III) (0,412 г; мольное соотношение стирол II: ацетат марганца (III) 1:0,2). Перемешивали при 20-25°C в течение 6 ч. Далее раствор фильтровали от солей марганца. Удаляли растворитель в вакууме водоструйного насоса. Продукт [1,2-бис(трет-бутилперокси)этил]бензол (I) выделяли хроматографией на SiO₂. Выход 35% (379,8 мг).

¹H ЯМР (300.13 МГц, CDCl₃), : 1.27 (с), 1.28 (с), 4.03-4.34 (м), 5.17-5.30 (м), 7.20-7.46 (м).

Пример 3. Получение 1-[1,2-бис(трет-бутилперокси)этил]-4-метилбензола.

К раствору 4-метилстирола (II) (0,454 г, 3,85 ммоль) в CH₃CN (10 мл) при перемешивании и комнатной температуре последовательно добавляли водный раствор t-BuOOH (2,079 г, 23,1 ммоль; мольное соотношение стирол II: t-BuOOH 1:6) и ацетат марганца (III) (0,412 г; мольное соотношение 4-метилстирол II: ацетат марганца (III) 1:0,4). Перемешивали при 20-25°C в течение 48 ч. Далее раствор фильтровали от солей марганца. Удаляли растворитель в вакууме водоструйного насоса.

Продукт 1-[1,2-бис(трет-бутилперокси)этил]-4-метилбензол выделяли хроматографией на SiO₂. Выход 35% (398,6 мг).

¹Н ЯМР (300.13 МГц, CDCl₃ ), : 1.25 (с), 1.26 (с), 2.35 (с), 3.92-4.36 (м), 5.01-5.25 (м), 7.08-7.35 (м).