средство для лечения старения кожи и рубцов

Формула изобретения

1. Средство для лечения старения кожи, содержащее основной фактор роста фибробластов (bFGF) как единственный активный ингредиент, которое вводится внутрикожно или подкожно, при этом средство предназначено для лечения одного или более видов старения кожи, выбранных из следующего перечня: морщины на коже, обвисшая кожа, грубая кожа, истончение кожи и снижение упругоэластичности кожи из-за разрыва дермальных тканей или снижения функций фибробластовых клеток.

2. Средство для лечения старения кожи по п.1, в котором старение кожи является фотостарением.

3. Средство для лечения старения кожи по п.1 или 2, в котором величина дозы основного фактора роста фибробластов (bFGF) составляет от 0,1 мкг до 1 мг на 1 см² кожи, являющейся целью лечения.

4. Средство для лечения кожного рубца, содержащее основной фактор роста фибробластов (bFGF) как единственный активный ингредиент для лечения рубца на коже, которое вводится внутрикожно или подкожно в место рубца, являющегося объектом лечения, или в окружающую его часть.

5. Средство для лечения кожного рубца по п.4, в котором рубец является одним или более, выбранным из келоида, гипертрофического рубца и рубцовой контрактуры.

6. Средство для лечения кожного рубца по п.4 или 5, в котором величина дозы основного фактора роста фибробластов (bFGF) составляет от 0,1 мкг до 1 мг на 1 см² кожи, являющейся целью лечения.

Описание изобретения к патенту

[0001]

Настоящее изобретение относится к средству для профилактики и лечения старения кожи и средству для лечения кожных рубцов.

Предшествующий уровень техники

[0002]

Старение кожи, например морщины на коже, обвисшая и дряблая кожа, пигментация, депигментация, истончение кожи, снижение упругоэластичности кожи и т.д., сильно влияет на качество жизни, особенно у женщин, а если оно присутствует в тяжелой степени, то иногда становится препятствием в социальной жизни. Обычно старение кожи считалось в основном так называемым физиологическим старением, которое развивается с возрастом. Однако с недавних пор считается, что почти все старение кожи вызывается старением из-за воздействия ультрафиолетовых лучей (так называемое фотостарение). Когда кожа подвергается воздействию ультрафиолетовых лучей, задействуются механизмы, включающие воспаление, приводящие к разрыву кожных тканей и снижению функций клеток соединительной ткани, и происходит вышеописанное старение кожи.

[0003]

С другой стороны, подобно старению кожи на качество жизни пациента также сильно влияют рубцы на коже, например гипертрофический рубец, келоид и т.д., и иногда это становится препятствием в социальной жизни в зависимости от степени или места (лицо и т.д.) рубца. Рубцы образуются в процессе заживления после травмы и т.д. А именно, когда кожа повреждается из-за травм, образовавшихся при хирургическом вмешательстве и т.д., действуют механизмы заживления раны, например геморрагическая фаза и фаза коагуляции, воспалительная фаза, фаза пролиферации и т.д., а эпидермизация заканчивается через определенный промежуток времени. Затем рана заживает с рубцом, остающимся после фазы созревания, в процессе которой образуется рубец. В это время, в зависимости от условий, таких как задержка заживления, возраст пациента, место на теле и т.д., рана может образовать такие рубцы как гипертрофический рубец, рубцовая контрактура, келоид, атрофический рубец и т.д. Во многих случаях изменения толщины проходят со временем, в то время как в некоторых случаях такие симптомы, как покраснение, зуд, боль в виде колик и т.д. бывают тяжелыми, и качество жизни пациента может значительно снизиться в течение длительного периода времени. Кроме того, широкий рубец или атрофический рубец часто остается, даже когда изменения стали меньше, при этом качество жизни пациента было сниженным в течение длительного периода времени в любом из этих случаев.

[0004]

Как указано выше, можно сказать, что старение кожи и кожные рубцы являются не только косметической и функциональной проблемами пациента, но и социальными проблемами, например качеством жизни пациента и т.д. Поэтому было предпринято много попыток по профилактике и лечению старения кожи и кожных рубцов. В отношении профилактики и лечения старения кожи, например, патентный документ 1 раскрывает, что морщины и обвисшая кожа лечатся путем наружного применения для кожи продукта ухода за кожей, содержащего основной фактор роста фибробластов (bFGF - basic fibroblast growth factor) в качестве активного ингредиента. Основной фактор роста фибробластов (bFGF) представляет собой один вид факторов роста, который был обнаружен и идентифицирован Гротендорстом и др., и является одноцепочечным полипептидом без сахара, имеющим молекулярную массу приблизительно 17 кДа и сродство к фосфолипидам. Кроме того, патентный документ 2 описывает, что препарат наружного применения для кожи, содержащий фактор роста фибробластов фактор роста эпидермиса проявляет эффект уменьшения морщин, пигментных пятен, выпадения волос и т.д. Однако ни вышеупомянутый продукт для ухода за кожей, ни препарат наружного применения для кожи не могли в достаточной мере предупредить и лечить старение кожи.

[0005]

С другой стороны, лечение рубца на коже обычно основывалось на хирургическом лечении. В некоторых случаях применялись терапевтические методы, например наружное применение и местное применение адренокортикостероидов, наложение повязки, содержащей адренокортикостероид, парентеральное применение противоаллергического средства, радиотерапия и т.д. Однако эти терапевтические методы требуют довольно длительного периода времени, и даже при использовании всех терапевтических методов было трудно в достаточной мере вылечить рубцы. С другой стороны, что касается профилактики рубцов на коже, то, например, патентный документ 3 раскрывает, что при подкожном введении основного фактора роста фибробластов (bFGF) в дополнение к фактору роста гепатоцитов (HGF - hepatocyte factor growth) для кожи сразу после образования раны ускоряется регенерация тканей в месте раны или подавляется образование рубцов после заживления раны. Патентный документ 3 описывает, что для механизма действия оценивается, что, во-первых, ранозаживляющее действие основного фактора роста фибробластов (bFGF) осуществляется в течение ранней фазы травмы и затем в течение фазы образования рубца, фактор роста гепатоцитов (HGF) действует, чтобы подавить избыточный рост и фиброз грануляционной ткани. Однако еще не сообщалось об эффекте основного фактора роста фибробластов (bFGF) без сочетания с фактором роста гепатоцитов (HGF), когда рубец уже образовался.

[0006]

Далее, патентный документ 4 раскрывает фармацевтическую композицию или ветеринарную композицию для профилактики и заживления или лечения органических заболеваний, вызывающих патологические и гистологические изменения в живых тканях, содержащую женьшенозиды или их продукты обмена веществ или их соли. В разделе «Аналоги» в патентном документе 4 описывается следующее: «Как обычно было известно, местное нанесение или местное распыление основного фактора роста фибробластов (bFGF) и фактора роста тромбоцитов (PDGF) несколько ускоряет регенерацию и восстановление кожных тканей и оказывает влияние и эффективно в отношении язвы на коже и гангрены от пролежня. Однако нельзя сказать, что эффект удовлетворителен даже с клинической точки зрения (Singer, A.J. And dark, R.A.F. New Eng. J. Med., 341, 738-746, 1999). Кроме того, вышеупомянутые пептидные факторы (bFGF, PDGF) представляют собой фармацевтические композиции, которые могут использоваться только для местного нанесения и местного распыления, и едва ли можно предположить их эффект или эффективность при систематическом введении, например внутривенном введении.»

[0007]

При таких обстоятельствах было ожидаемо средство для профилактики и лечения старения кожи или средство для лечения кожных рубцов, которое может оказывать достаточный эффект.

[0008]

Патентный документ 1: Японская выложенная заявка № 5-434442.

Патентный документ 2: Японская выложенная заявка № 2004-043313.

Патентный документ 3: Японская выложенная заявка № 2003-342194.

Патентный документ 4: Японская выложенная заявка № 2002-249498.

Раскрытие изобретения

Задача, решаемая изобретением

[0009]

Задачей настоящего изобретения является обеспечение средства для профилактики и лечения старения кожи и средства для лечения рубцов на коже, которые могут создавать достаточный эффект.

Средство решения задачи

[0010]

Как указано выше в разделе «Предшествующий уровень техники», основной фактор роста фибробластов (bFGF) представляет собой фармацевтическую композицию, посредством которой возможно только местное нанесение или местное распыление, при этом считалось, что едва ли можно ожидать эффект или эффективность от систематического введения, например внутривенного введения. А именно, полагали, что даже внутрикожное или подкожное введение основного фактора роста фибробластов (bFGF) как такового вряд ли могло бы в значительной степени предотвратить или вылечить какие-либо болезни или симптомы. При таком общем знании специалистов авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что когда намеренно вводят основной фактор роста фибробластов (bFGF) внутрикожно или подкожно и не используют его для наружного нанесения на поверхность кожи, он оказывает значительный профилактический и терапевтический эффект на старение кожи и значительный эффект на кожные рубцы. Поэтому на основании этого открытия они создали настоящее изобретение. Здесь «внутрикожное введение» означает введение средства (предпочтительно путем инъекции) в дермальную ткань кожи. Кроме того, «подкожное введение» здесь означает введение средства (предпочтительно путем инъекции) в жировую ткань под кожей.

[0011]

А именно, настоящее изобретение относится к:

(1) средству для профилактики и лечения старения кожи, содержащему основной фактор роста фибробластов (bFGF) для лечения старения кожи, которое вводится внутрикожно или подкожно;

(2) средству для профилактики и лечения старения кожи в соответствии с пунктом (1), в котором старение кожи является фотостарением кожи;

(3) средству для профилактики и лечения старения кожи в соответствии с пунктом (1) или (2), в котором старение кожи является одним видом или более, выбранным из следующего перечня: морщины на коже, пигментные пятна, обвисшая кожа, грубая кожа, истончение кожи и снижение упругоэластичности кожи; и

(4) средству для профилактики и лечения старения кожи в соответствии с любым из пунктов (1)-(3), в котором величина дозы основного фактора роста фибробластов (bFGF) составляет от 0,1 мкг до 1 мг на 1 см² кожи, являющейся целью профилактики или лечения.

[0012]

Кроме того, настоящее изобретение относится к:

(5) средству для лечения кожного рубца, содержащему основной фактор роста фибробластов (bFGF) для лечения рубца на коже, которое вводится внутрикожно или подкожно;

(6) средству для лечения кожного рубца в соответствии с пунктом (5), в котором рубец является одним или более, выбранным из келоида, гипертрофического рубца и рубцовой контрактуры; и

(7) средству для лечения кожного рубца в соответствии с пунктом (5) или (6), в котором величина дозы основного фактора роста фибробластов (bFGF) составляет от 0,1 мкг до 1 мг на 1 см² кожи, являющейся целью лечения.

[0013]

Кроме того, настоящее изобретение относится к:

(8) применению основного фактора роста фибробластов (bFGF) при получении средства для профилактики и лечения старения кожи; и

(9) применению основного фактора роста фибробластов (bFGF) при получении средства для лечения рубца на коже.

Краткое описание графических материалов

[0014]

[Фиг.1]

Это фигура, показывающая инъекцию состава по настоящему изобретению в дерму, инъекция была сделана в боковой угол правого глаза пациента 1 как примера.

[Фиг.2]

Это фигура, показывающая состояния целевого места, подлежащего лечению у пациента 1 (боковой угол правого глаза) до и после инъекции состава по настоящему изобретению (до и после лечения). На Фиг.2 верхнее левое изображение показывает состояние до лечения, верхнее правое изображение показывает состояние через 1 месяц после лечения, нижнее левое изображение показывает состояние через 2 месяца после лечения и нижнее правое изображение показывает состояние через 3 месяца после лечения.

[Фиг.3]

Это фигура, показывающая состояния целевого места, подлежащего лечению у пациента 2 (боковой угол правого глаза и нижнее веко) до и после инъекции состава по настоящему изобретению (до и после лечения). На Фиг.3 верхнее левое изображение показывает состояние до лечения, а нижнее правое изображение показывает состояние через 2 месяца после лечения.

[Фиг.4]

Это фигура, показывающая состояния целевого места, подлежащего лечению у пациента 3 (верхняя губа) до и после инъекции состава по настоящему изобретению (до и после лечения). На Фиг.4 левое изображение показывает состояние до лечения, а правое изображение показывает состояние через 2 месяца после лечения.

[Фиг.5]

Это фигура, показывающая состояния целевого места, подлежащего лечению у пациента 4 (между бровями) до и после инъекции состава по настоящему изобретению (до и после лечения). На Фиг.5 левое изображение показывает состояние до лечения, а правое изображение показывает состояние через 3 месяца после лечения.

[Фиг.6]

Это фигура, показывающая состояния целевого места, подлежащего лечению у пациента 5 (тыльная часть правой руки) до и после инъекции состава по настоящему изобретению (до и после лечения). На Фиг.6 левое изображение показывает состояние до лечения, а правое изображение показывает состояние через 3 месяца после лечения.

[Фиг.7]

Это фигура, показывающая состояния целевого места, подлежащего лечению у пациента 6 (рубец на части левого плеча) до и после инъекции состава по настоящему изобретению (до и после лечения). На Фиг.7 левое изображение показывает состояние до лечения, а правое изображение показывает состояние через 3 месяца после лечения.

[Фиг.8]

Это фигура, показывающая состояния целевого места, подлежащего лечению у пациента 7 (рубец на части живота) до и после инъекции состава по настоящему изобретению (до и после лечения). На Фиг.8 левое изображение показывает состояние до лечения, а правое изображение показывает состояние через 3 месяца после лечения.

[Фиг.9]

Это график, показывающий средние значения R2 тыльной части руки нормальных людей в каждой возрастной группе.

[Фиг.10]

Это график, показывающий средние значения R2 тыльной части руки в группе без лечения и средние значения R2 в группе пациентов, прошедшей лечение.

Лучший пример осуществления изобретения

[0015]

Средство для профилактики и лечения старения кожи по настоящему изобретению особенно не ограничивается, поскольку оно содержит основной фактор роста фибробластов (bFGF) для лечения старения кожи и вводится внутрикожно или подкожно. Кроме того, средство для лечения кожного рубца по настоящему изобретению особенно не ограничивается, поскольку оно содержит основной фактор роста фибробластов (bFGF) для лечения старения кожи и вводится внутрикожно или подкожно.

[0016]

Основной фактор роста фибробластов (bFGF), используемый в настоящем изобретении, является веществом широко- и общеизвестным, и которое можно получить как промышленный продукт (например, основной фактор роста фибробластов (bFGF) как промышленный продукт «Trafermin» (генно-модифицированный) производства KAKEN PHARMACEUTICAL CO., LTD., и т.д.). Поскольку он имеет эффект при профилактике и лечении старения кожи или эффект при лечении кожного рубца по настоящему изобретению, то разновидностью основного фактора роста фибробластов (bFGF) может быть любая из следующих: основной фактор роста фибробластов (bFGF) природного типа или генно-модифицированного типа или их белок-предшественник; белок, в котором замещена, удалена или введена одна или более составляющих аминокислот основного фактора роста фибробластов (bFGF) природного или генно-модифицированного типа; белок, закодированный кДНК, который может гибридизироваться в строго ограниченных условиях (65°С, стандартный солевой раствор 1×SSC, 0,1% додецилсульфат натрия (SDS) или стандартный солевой раствор 0, 1×SSC, 0,1% додецилсульфат натрия (SDS)) до основного фактора роста фибробластов (bFGF) природного человеческого типа; белок, имеющий гомологию 75% или более, предпочтительно 80% или более, более предпочтительно 85% или более, еще предпочтительнее 90% или более и еще более предпочтительно 95% или более с кДНК основного фактора роста фибробластов (bFGF) природного человеческого типа. Кроме того, это может быть нуклеиновая кислота, кодирующая ген каждого белка (кДНК или плазмид кДНК: здесь и далее имеется ввиду ген как целое). Гены могут вводиться в виде одиночной плазмиды или в виде комплекса плазмид, в котором липосома и т.д. комбинируются с экспрессирующим вектором. В настоящем изобретении примером экспрессирующего вектора, используемого для повышения эффективности введения гена, может быть любой экспрессирующий вектор, включающий вирусный вектор. Однако предпочтителен экспрессирующий вектор для клеток млекопитающих. Кроме того, промотор, содержащийся в экспрессирующем векторе, используемом в настоящем изобретении, функционально связан с геном основного фактора роста фибробластов (bFGF) и является функциональным промотором в клетках млекопитающих (предпочтительно человека). Такой промотор является индуцируемым или конститутивным и может быть специфическим по отношению к тканям в соответствии с необходимостью. Кроме того, известно, что скорость экспрессии генов различна в зависимости от типа промотора, и, например, скорости экспрессии гена под управлением сверхраннего промотора, раннего промотора и позднего промотора отличны одна от другой. Поэтому при введении млекопитающему основного фактора роста фибробластов (bFGF) в качестве гена скорость экспрессии и устойчивость белка основного фактора роста фибробластов (bFGF) может регулироваться соответствующим выбором типа этих промоторов.

[0017]

Основной фактор роста фибробластов (bFGF), используемый в настоящем изобретении, может быть включен в соответствующий состав согласно известному методу. Состав может быть твердым веществом, например в виде порошка, гранулы и т.д. Однако с точки зрения получения высокой эффективности с целью профилактики и лечения старения кожи или высокой эффективности с целью лечения кожного рубца предпочтителен состав в виде жидкого средства для инъекции, например средство в виде раствора, эмульсии, суспензии и т.д. или средство в виде геля. Что касается способа изготовления вышеупомянутого жидкого средства, то примерами могут быть способ, содержащий смешивание основного фактора роста фибробластов (bFGF) с растворителем, и способ, дополнительно содержащий смешивание основного фактора роста фибробластов (bFGF) с суспендирующим веществом или эмульгатором. Что же касается способа изготовления вышеупомянутого средства в виде геля, то примером может быть способ смешивания основного фактора роста фибробластов (bFGF) с желатином. Как указано выше, при создании состава с основным фактором роста фибробластов (bFGF) по настоящему изобретению по необходимости можно в состав включать подходящий фармацевтически приемлемый носитель, например, любой компонент, такой как наполнитель, связующее, растворитель, солюбилизирующее вещество, суспендируюший агент, эмульгатор, тонизирующий агент, буферное вещество, стабилизатор, успокаивающее средство, антисептическое средство, антиоксидантное вещество, окрашивающее вещество и т.д.

[0018]

Примеры вышеуказанных растворителей включают гидрофильный растворитель, например очищенная вода, физиологический раствор, раствор Рингера, этанол, пропиленгликоль, глицерин, полиэтиленгликоль, макрогол и т.д.; липофильный растворитель, например оливковое масло, арахисовое масло, кунжутное масло, камелиевое масло, каноловое масло, моноглицерид жирных кислот, диглицерид жирных кислот, сложный эфир высших жирных кислот, жидкий парафин и т.д. Примеры вышеуказанных суспендирующих агентов включают стеарил триэтаноламин, натрия лаурилсульфат, лауриламинопропионат, лецитин, бензалкония хлорид, бензетония хлорид, глицерил моностеарат, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, натрия карбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксиметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, полисольваты, полиоксиэтиленгидрированное касторовое масло, гуммиарабик, бентонит и т.д. Кроме того, примеры вышеуказанного эмульгатора включают: гуммиарабик, желатин, лецитин, холестерол, желток, бентонит, вигум, цетанол, глицерил моностеарат, метилцеллюлозу, натрия карбоксиметилцеллюлозу, стеариновую кислоту и т.д.

[0019]

Примеры солюбилизирующего вещества включают полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, Д-маннитол, трехалозу, бензилбензоат, этанол, трисаминометан, холестерол, триэтаноламин, натрия карбонат, натрия цитрат, натрия салицилат, натрия ацетат и т.д. Примеры вышеуказанного наполнителя включают лактозу, белый мягкий сахар, Д-сорбитол, крахмал, предварительно желатинированный крахмал, кукурузный крахмал, Д-маннитол, декстрин, кристаллическую целлюлозу, гуммиарабик, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу, натрия карбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, сывороточный альбумин и т.д. Примеры вышеуказанного связующего включают предварительно желатинированный крахмал, сахарозу, желатин, гуммиарабик, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, натрия карбоксиметилцеллюлозу, кристаллическую целлюлозу, белый мягкий сахар, Д-маннитол, трехалозу, декстрин, пуллулан, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт и т.д.

[0020]

Примеры вышеуказанного тонизирующего агента включают натрия хлорид, калия хлорид, глюкозу, фруктозу, маннитол, сорбитол, лактозу, сахарозу, глицерин, мочевину и т.д. Кроме того, примеры вышеуказанного буферного вещества включают натрия цитрат, глицерин и т.д. Примеры вышеуказанного антисептического средства включают сложные эфиры параоксибензойной кислоты, хлорбутанол, бензиловый спирт, фенетиловый спирт, дегидроацетовую кислоту, сорбиновую кислоту и т.д. Примеры вышеуказанного стабилизатора включают полиэтиленгликоль, декстрансульфат натрия, аминокислота, человеческий сывороточный альбумин и т.д. Примеры вышеуказанного успокаивающего средства включают глюкозу, сахар, кальция глюконат, прокаина гидрохлорид и т.д. Кроме того, примеры вышеуказанного антиоксидантного вещества включают сульфит, аскорбиновую кислоту, и т.д. Примеры вышеуказанного окрашивающего вещества включают пигмент жидкой смолы, карамель, железный сурик (колкотар), диоксид титана, пигменты красителей для химической и пищевой промышленности, например голубой № 2 и красный № 40 производства Ellis &Everard, высокой эффективности с целью профилактики и лечения и т.д.

[0021]

Кроме того, основной фактор роста фибробластов (bFGF), используемый в настоящем изобретении, может быть включен в состав заменителя ткани или состав с замедленным высвобождением путем использования полисахаридов, например альгиновой кислоты, гиалуроновой кислоты, хитина, карбоксиметилкрахмала, карбоксиметилцеллюлозы и т.д., белков, например желатина, коллагена, альбумина, фибрина и т.д., синтетических высокомолекулярных соединений, например полиаланина, полигликолевой кислоты, полипропиленкарбоната и т.д., и носителей, например трикальцийфосфата, гидроксиапатита и т.д.

[0022]

Кроме того, средство для профилактики и лечения старения кожи или средство для лечения кожного рубца по настоящему изобретению может содержать, помимо основного фактора роста фибробластов (bFGF), вещество, имеющее или предполагающееся имеющим эффект по профилактике и лечению старения кожи или эффект лечения кожного рубца. Примеры веществ, имеющих или предполагающихся имеющими вышеуказанный эффект, предпочтительно включают один или более выбранных из группы, состоящей из морфогенов, например DPP (decapentaplegic), трансформирующего фактора роста бета, Hh (Hedgehog), shh (sonic Hedgehog), Wnt (Wingless int), костного морфогенного белка (BMP - bone morphogenetic protein), эпидермального фактора роста и инсулиноподобного фактора роста (ILGF - insulin-like growth factor) и т.д.;

фактора роста тромбоцитов (PDGF), фактора роста эндотелия сосудов (VEGF - vascular endothelial growth factor), фактор роста гепатоцитов (HGF) и т.д. Путем внутрикожного или подкожного введения этих веществ в дополнение к средству для профилактики и лечения старения кожи или средству для лечения кожного рубца по настоящему изобретению они могут использоваться в сочетании со средством для профилактики и лечения старения кожи или со средством для лечения кожного рубца по настоящему изобретению.

[0023]

Способ внутрикожного или подкожного введения средства для профилактики и лечения старения кожи по настоящему изобретению или средства для лечения кожного рубца по настоящему изобретению особенно не ограничивается, поскольку он представляет собой способ внутрикожного или подкожного введения средства в месте старения кожи или рубца или его окружающей части, являющимися целью профилактики или лечения. Величина дозы особенно не ограничивается, и в общем случае средство может быть введено в количестве от 0,1 мкг до 1 мг, предпочтительно от 1 мкг до 100 мкг, более предпочтительно от 1 мкг до 10 мкг в расчете на лиофилизированный основной фактора рост фибробластов (bFGF) на 1 см кожи, являющейся целью профилактики или лечения. Кроме того, частота введения особенно не ограничивается, и при единственном введении может получиться достаточный эффект. Однако с точки зрения поддержания высокого эффекта предпочтительно вводить средство постоянно и периодически, например один раз каждый месяц. Концентрация основного фактора роста фибробластов (bFGF) в средстве для профилактики и лечения старения кожи по настоящему изобретению или средстве для лечения кожного рубца по настоящему изобретению особенно не ограничивается, но предпочтительно соответствующе регулировать внутрикожно или подкожно вводимый объем средства от 0,1 до 0,3 мл, предпочтительно от 0,15 до 0,25 мл на 1 см² кожи. Кроме того, при внутрикожном или подкожном введении средства для профилактики и лечения старения кожи по настоящему изобретению или средства для лечения кожного рубца по настоящему изобретению предпочтительно использовать инъектор высокого давления с точки зрения инжектирования средства простым и точным образом.

[0024]

Старение кожи, против которого нацелено средство для профилактики и лечения старения кожи по настоящему изобретению особенно не ограничивается, поскольку является старением кожи в общем смысле и может быть возрастным физиологическим изменением или фотостарением, вызванным испусканием ультрафиолетового излучения. Особенно предпочтительные примеры включают один или более, выбранный из следующего перечня:

морщины на коже, пигментное пятно, обвисшая кожа, грубая кожа, истопчение кожи и снижение упругоэластичности кожи. Кроме того, рубец на коже, против которого нацелено средство для лечения кожного рубца по настоящему изобретению особенно не ограничивается, поскольку является рубцом на коже в общем смысле и особенно предпочтительные примеры включают один или более, выбранный из келоида, гипертрофического рубца и рубцовой контрактуры. Здесь вещества, имеющие профилактическое воздействие на старение кожи, относятся к веществам, имеющим влияние на снижение любых возрастных изменений кожи заблаговременно. Кроме того, вещества по настоящему изобретению, имеющие терапевтическое воздействие на старение кожи, относятся к тем, которые имеют эффект улучшения любых возрастных изменений кожи, а вещества по настоящему изобретению, имеющие терапевтическое воздействие на кожный рубец, относятся к тем, которые имеют эффект улучшения любых кожных рубцов.

[0025]

Помимо этого, настоящее изобретение также охватывает применение основного фактора роста фибробластов (bFGF) при производстве средства для профилактики и лечения старения кожи; применение основного фактора роста фибробластов (bFGF) в производстве средства для лечения рубца на коже; способ применения основного фактора роста фибробластов (bFGF) в средстве для профилактики и лечения старения кожи; способ применения основного фактора роста фибробластов (bFGF) в средстве для лечения рубца на коже; применение основного фактора роста фибробластов (bFGF) в профилактике и лечении старения кожи; применение основного фактора роста фибробластов (bFGF) в лечении рубца на коже; способ профилактики и лечения старения кожи, содержащий внутрикожное или подкожное введение млекопитающим (в частности, человеку) основного фактора роста фибробластов (bFGF). Значение терминов или предпочтительных примеров осуществления в этих применениях или способах является тем, что описано выше.

Далее настоящее изобретение будет подробно пояснено со ссылками на примеры, при этом объем настоящего изобретения с точки зрения техники не ограничивается этими представленными примерами.

Пример 1

[0026]

[Получение состава по настоящему изобретению]

500 мкг лиофилизированного основного фактора роста фибробластов (bFGF) промышленного производства (Trafermin: KAKEN PHARMACEUTICAL CO., LTD.) растворили в 50 мл дистиллированной воды для инъекции, чтобы приготовить раствор основного фактора роста фибробластов (bFGF) 10 мкг/мл. Раствор основного фактора роста фибробластов (bFGF) распределили по стерилизованным полипропиленовым контейнерам, каждый объемом 1 мл, и немедленно заморозили в криозамораживателе при -70°С. В последующих тестах в качестве состава по настоящему изобретению (средство для профилактики и лечения старения кожи или средство для лечения кожного рубца) использовали раствор основного фактора роста фибробластов (bFGF), приготовленный естественным плавлением криозамороженного продукта при комнатной температуре.

Пример 2

[0027]

[Тест на подтверждение эффекта профилактики и лечения старения кожи]

1. Пациент 1

0,8 мл состава по настоящему изобретению (0,2 мл на 1 см² кожи места лечения) инъецировали в дерму целевого места, подлежащего лечению, 61-летней женщины (пациент 1) (боковой угол правого глаза) (Фиг.1). Когда через 1 месяц после лечения осмотрели место лечения, то исчезли несколько более длинных морщин в боковом углу правого глаза и множество мелких морщин в уголках глаз, которые подтверждались до лечения (Фиг.2, вверху слева), а структура кожи также явно улучшилась (Фиг.2, вверху справа). Кроме того, через 2 месяца после лечения сохранилось не только улучшенное состояние, но наблюдались улучшения, включая повышенный тургор кожи и утолщение областей глаз, а также поднятие бокового угла глаза (Фиг.2, внизу слева). Кроме того, через 3 месяца после лечения наблюдалось дальнейшее развитие тенденции улучшения (Фиг.2, внизу справа).

[0028]

2. Пациент 2

Общее количество 1,6 мл состава по настоящему изобретению (0,2 мл на 1 см² кожи места лечения) инъецировали в дерму двух целевых мест, подлежащих лечению (боковой угол правого глаза и нижнее веко), 66-летней женщины (пациент 2). Когда через 2 месяца после лечения осмотрели места лечения, уменьшилось множество мелких морщин у бокового угла правого глаза, которые подтверждались до лечения (Фиг.3, вверху слева), поскольку улучшился тургор кожи (Фиг.3, внизу справа). Кроме того, через 2 месяца после лечения области глаз стали потолще и припухлость нижнего века уменьшилась по сравнению с той, что была до начала лечения, и омолаживающий эффект подтвердился (Фиг.3, внизу справа).

[0029]

3. Пациент 3

Общее количество 1,6 мл состава по настоящему изобретению (0,2 мл на 1 см² кожи места лечения) инъецировали в целевое место, подлежащее лечению (верхнюю губу), 56-летней женщины (пациент 3), более конкретно, в дерму по всей ширине верхней губы, которая на 1 см отстоит от верхней губы в направлении, противоположном нижнему краю губы. Когда через 2 месяца после лечения осмотрели место лечения, уменьшилось множество мелких морщин в продольном направлении верхней губы, которые подтверждались до лечения (Фиг.4, слева), поскольку верхняя губа стала толще и упругой (Фиг.4, справа). Кроме того, через 2 месяца после лечения продольный размер верхней губы стал короче, поскольку верхняя губа стала толще и объемней.

[0030]

4. Пациент 4

1,0 мл состава по настоящему изобретению (0,2 мл на 1 см ² кожи места лечения) инъецировали в дерму целевого места, подлежащего лечению (между бровями), 68-летней женщины (пациент 4). Когда место лечения осмотрели через 3 месяца после лечения, множество глубоких морщин между бровями, которые подтверждались до лечения (Фиг.5, слева) стали мельче и короче по сравнению с теми, что были до лечения (Фиг.5, справа). Кроме того, кожа, которая до лечения была твердой, смягчилась через 3 месяца после лечения, а также уменьшилось множество мелких морщин и явно улучшилась структура кожи (Фиг.5, справа).

[0031]

5. Пациент 5

3,0 мл состава по настоящему изобретению (0,2 мл па 1 см² кожи места лечения) инъецировали в дерму целевого места, подлежащего лечению (тыльная часть правой руки), 35-летней женщины (пациент 5). Через 3 месяца после лечения осмотрели место лечения. Состояние до лечения было таким, что кожа была истончена и были отчетливо видны кровеносные сосуды (Фиг.6, слева). Однако через 3 месяца после лечения повысился тургор кожи и выступание кровеносных сосудов стало менее заметным, также явно улучшилась структура кожи (Фиг.6, справа).

Как указывается выше, было показано, что состав по настоящему изобретению обладает значительным профилактическим и лечебным эффектом в отношении старения кожи.

Пример 3

[0032]

[Тест на подтверждение эффекта профилактики и лечения рубца на коже]

6. Пациент 6

57-летняя женщина с рубцом (келоидом) на части левого плеча (пациент 6) в течение почти 20 лет проходила различное лечение без какого-либо улучшения. 1,0 мл состава по настоящему изобретению (0,2 мл на 1 см² кожи места лечения) инъецировали в дерму келоидной части (отмеченная часть) на верхней части левого плеча пациента 6 (Фиг.7, слева). Когда место лечения осмотрели через 3 месяца после лечения, келоид стал плоским и краснота уменьшилась (Фиг.7, справа) по сравнению с состоянием до лечения (Фиг.7, слева). По существу было показано, что состав по настоящему изобретению создает значительный эффект путем единственного воздействия на плохо поддававшийся лечению рубец (келоид).

[0033]

7. Пациент 7

1,0 мл состава по настоящему изобретению (0,2 мл на 1 см² кожи места лечения) инъецировали в дерму каждого целевого места, подлежащего лечению (3 келоидных участка на части живота), 66-летней женщины с 3 рубцами (келоидами) на части живота (верхний участок, центральный участок и правый нижний участок). Когда места лечения осмотрели через 3 месяца после лечения, келоид на верхнем участке стал плоским, а краснота келоида на центральном участке уменьшилась (Фиг.8, справа) по сравнению с состоянием до лечения (Фиг.8, слева). Кроме того, что касается келоида на нижнем правом участке, уплотнение под кожей и краснота, которые подтверждались до лечения (Фиг.8, слева), исчезли через 3 месяца после лечения, и углубление на коже, вызванное накожным натяжением как таковым, почти полностью исчезло (Фиг.8, справа).

Как указывается выше, было показано, что состав по настоящему изобретению обладает значительным терапевтическим эффектом в отношении кожного рубца (келоида).

Пример 4

[0034]

[Тест на подтверждение эффекта улучшения упругоэластичности кожи]

Чтобы подтвердить, оказывает или нет состав по настоящему изобретению эффект улучшения упругоэластичности кожи, была измерена упругоэластичность кожи тыльной части руки у пациентов с помощью устройства измерения упругоэластичности кожи Cutometer MPA580 (CoLirage+Khazaka, Германия). А именно, измерение проводили следующим методом.

[0035]

Перед измерением упругоэластичности кожи на тыльной части руки у пациентов попытались рассчитать формулу корреляции между упругоэластичностью кожи на тыльной части руки нормального человека без кожных болезней и возрастом нормального человека. Прежде всего, собрали общим числом 60 нормальных человек (по 10 человек в 6 возрастных группах (20-летние, 30-летние, 40-летние, 50-летние,60-летние и от 70- до 90-летних)) и измерили упругоэластичность кожи тыльной части руки (20 рук в каждой возрастной группе; итого 120 рук). Измерение проводили дважды для тыльной части одной руки и вычисляли отношение уровня восстановления через 2 секунды к максимальной величине смещения (R2=Ua/Uf). Средние значения R2 для каждой возрастной группы показаны на Фиг.9. Как можно понять по Фиг.9, среднее значение R2 для тыльной части руки нормального человека было 96,7% у 20-летних (возраст от 20 до 29 лет), 93,1% - у 30-летних, 86,8% - у 40-летних, 76,2% - у 50-летних, 69,5 - у 60-летних и 64,3 - у 70-90-летних. На основании этих результатов была рассчитана формула корреляции между значением R2 для тыльной части руки нормального человека и его (ее) возрастом, и была получена следующая корреляционная формула: «возраст»=143,552-«значение R2»×115,347.

[0036]

Затем собрали 19 человек в качестве пациентов (средний возраст 56,2 года) и начали лечение путем инъецирования 5,0 мл состава по настоящему изобретению (0,2 мл на 1 см² кожи места лечения) в день в дерму, соответственно, тыльной части одной руки. В качестве контроля дерму тыльной части другой руки не подвергали лечению и наблюдали прогресс. Через 6 месяцев после начала лечения у всех пациентов измерили упругоэластичность кожи (значение R2) тыльной части руки, куда инъецировали состав по настоящему изобретению (пролеченная группа), и тот же показатель тыльной части руки, где лечение не осуществляли в качестве контроля. Среднее значение R2 тыльной части руки в пролеченной группе и среднее значение R2 тыльной части руки в непролеченной группе показаны на Фиг.10. Как можно понять по Фиг.10, среднее значение R2 тыльной части руки в непролеченной группе было 71,6% (соответствуя возрасту 61,0 год), в то время как среднее значение R2 тыльной части руки в пролеченной группе (после лечения) было 90,8% (соответствуя возрасту 38,8 года). А именно, с помощью состава по настоящему изобретению был получен значительный эффект улучшения упругоэластичности кожи тыльной части руки до состояния, соответствующего возрасту 22,2 года. По существу было подтверждено, что с помощью состава по настоящему изобретению можно получить физиологически предпочтительный терапевтический эффект, т.е. эффект омоложения кожи.

Промышленная применимость

[0037]

Средство для профилактики и лечения старения кожи по настоящему изобретению создает значительный эффект по профилактике и лечению старения кожи, например морщин на коже, пигментного пятна, обвисшей кожи, грубой кожи, истончения кожи, снижения упругоэластичности кожи и т.д. путем внутрикожного или подкожного введения. Кроме того, средство для лечения кожного рубца по настоящему изобретению создает значительный эффект лечения уже образовавшегося кожного рубца путем внутрикожного или подкожного введения.