способ получения растворимых комплексных препаратов из нерастворимых в воде субстанций лекарственных средств

Формула изобретения

Способ получения водорастворимых полимерных препаратов антигельминтиков из нерастворимых в воде субстанций, характеризующийся тем, что берут субстанцию антигельминтика и поливинилпирролидон низкомолекулярный с м.м. 12700±2700 в грамм-эквивалентном соотношении 70:30 и под тягой в ступке или в химическом реакторе со смесителем любого типа в течение 10-30 минут тщательно перемешивают, постепенно добавляя к смеси 40-70 весовых частей ацетона или этилового спирта на 100 весовых частей смеси поливинилпирролидона и субстанции антигельминтика, полученную однородную массу сушат и измельчают до образования порошка с величиной 70% частиц не более 5-9 микрон.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к ветеринарной медицине, а именно к ветеринарной и медицинской фармакологии, и может быть использовано для получения высокоэффективных комплексных полимерных препаратов на основе субстанций известных антигельминтных средств.

Примером может служить получение высокоэффективных водорастворимых комплексных полимерных антигельминтиков на основе субстанций известных не растворимых в воде антигельминтиков, которые могут быть использованы для лечения животных и человека от нематодозов, цестодозов, трематодозов и акантоцефал.

Известны антигельминтные препараты в ряду производных бензимидазола: фенбендазол, оксфендазол, албендазол, оксибендазол, мебендазол и др. Салициланилиды: фенасал, оксиклозанид, клозантел, рафоксанид. Галоидированные дифенолы: битионол, нитроксинил и др., а также среди других классов органических соединений: нафтамон, азинокс (1-4).

Недостатками этих антигельминтиков являются большие дозы для получения высокой эффективности, небольшой терапевтический индекс приводит к передозировке и токсичности, при нерастворимости в воде применять в чистом виде субстанции трудно. Плохая всасываемость приводит к слабой биологической доступности препарата к гельминтам, паразитирующим в тканях организма и питающимся кровью, при этом снижается эффективность и спектр его действия, 40-50% введенной дозы нерастворимого препарата в неизменном виде с фекалиями животных выделяется в окружающую среду (5, 6). Указанные недостатки химических субстанций антигельминтиков присущи также их лекарственным формам (7).

Наиболее близкими к заявляемому техническому решению являются чистые химические субстанции антигельминтных препаратов, нерастворимые в воде, относящиеся к различным классам органических соединений (производные бензимидазола, салициланилида, галоидированные дифенолы, ароматические углеводы и др.), а также их различные лекарственные формы, которые получают путем смешивания химических субстанций антигельминтиков с наполнителями. Растворяются они только в кислотах, щелочах, формальдигидах, органических растворителях (диметилформамиде, этилацетате, этаноле), хлорированных углеводородах и др. агрессивных средах, которые в данных растворах применять нельзя.

Получаемые высокоэффективные антигельминтные средства являются комплексными полимерными химическими соединениями, созданными на основе субстанций известных антигельминтиков.

Предлагаемый способ получения полимерных антигельминтиков базируется на основе реакции стереоэлектронной комплементарности связывающихся центров молекул, т.е. на основе взаимодействия радикалов химических субстанций антигельминтиков с функциональными группами полимера поливинилпирролидона низкомолекулярного - -винилактами-N-аминомасляной (ПВП, м.м. 12700±2700) по типу "хозяин-гость" (9, 10).

В основе реакции лежит образование мицелл. Наружная часть мицеллы состоит из молекул растворимого в воде полимера - "хозяина". Внутренняя часть мицеллы содержит молекулы субстанций нерастворимых в воде антигельминтиков (фенбендазола, албендазола, фенасала и др.) - "гостя".

Для протекания реакции необходимо, чтобы мицеллы полимера-"хозяина" между молекулами имели полости, в которые войдет "гость". В данном случае полость образуется в ходе структурной реорганизации "хозяина" в процессе образования комплекса.

Полимер и антигельминтик на основе закона действующих масс следует брать в грамм-эквивалентных количествах. Однако образование мицелл с антигельминтиком происходит при определенной концентрации полимера.

Для оптимального протекания реакции необходима критическая мицеллярная концентрация, т.е. полимера следует брать в большем количестве на 1-5%, чем рассчитано на основании закона действующих масс, следует учитывать и содержание влаги.

В качестве органических растворителей можно использовать ацетон или спирт этиловый - ректификат 96%-ный: 40-70 частей (в тех частях, сколько необходимо для смачивания объема полимера и антигельминтика) растворителя на 100 частей смеси полимера и антигельминтика, взятых в грамм-эквивалентных количествах. Названые растворители не растворяют субстанции препаратов, а растворяют полимер для образования межмолекулярных полостей (хозяин), куда войдет антигельминтик или любой другой препарат (гость). После тщательного перемешивания полимера с антигельминтиком, смоченного растворителем, образуется тестообразная масса, которую сушат с выпариванием растворителя.

Таким образом, в полученных комплексных химических полимерных антигельминтных соединениях сохраняются незамещенные терапевтически действующие группировки лекарственных препаратов, при этом вещества приобретают такие физические свойства, как растворимость в воде, в результате увеличивается их биологическая доступность и спектр антигельминтной активности при 2,3-кратно сниженных дозах.

Сопоставительный анализ сравнения заявляемого технического решения с прототипом показывает, что полученные комплексные полимерные антигельминтные средства представляют собой порошки, которые в любом соотношении с водой образуют суспензии, а при дальнейшем разбавлении (1:1000 и более) переходят в коллоидный раствор, протекающий через бумажные и стеклянные фильтры, в результате чего препараты обладают лучшей всасываемостью, увеличивается биологическая доступность, высокая эффективность и спектр действия в 2,3 раза уменьшенных дозах. Кроме того, полимерные антигельминтики можно применять в чистом виде в форме суспензий или растворов без затрат на создание лекарственных форм (таблетки, гранулы и т.п.). При индивидуальном применении полимерные препараты вводят перорально в форме суспензий, растворов, а при групповом применении путем увлажнения раствором препарата концентрированных кормов, равномерного перемешивания и вольного скармливания. При добровольном вскармливании лекарственных препаратов с кормом исключаются стрессы, травмы операторов и животных, в результате не снижаются надои молока, привесы, уменьшаются затраты на обработку животных.

В итоге создание и использование полимерных препаратов приводит к повышению социально-экономического эффекта, а именно экономии материальных средств, повышению производительности труда и охране внешней среды. Этот способ можно применять и на другие нерастворимые лекарственные субстанции, что резко повышает статус применения фармакологических средств.

Предлагаемый способ получения высокоэффективных полимерных препаратов на основе известных антигельминтиков включает следующие процессы:

1) Приготовление эквимолярных смесей полимера и антигельминтика;

2) Получение полимерных комплексных антигельминтных препаратов в лабораторных и производственных условиях;

3) Сушка полученного полимерного продукта;

4) Измельчение.

Примеры конкретного исполнения

Пример 1. Получение полимерного фенбендазола (фезол)

На основе закона действующих масс рассчитывают грамм-эквивалентное соотношение антигельминтика фенбендазола и полимера (поливинилпирролидона низкомолекулярного), это соотношение равно 72,92:27,07. Для создания критической мицеллярной концентрации полимера и оптимального протекания реакции полимеризации полимера, а также для удобства расчета и дозирования подбираем соотношение компонентов 70:30.

Компоненты перемешиваются в ступке или смесителе любого типа. К 100 частям смеси антигельминтика и полимера добавляем 45-60 частей ацетона или спирта этилового ректификата 96%-ного и тщательно перемешиваем (10-30 минут) в фарфоровой ступке пестиком под тягой (в лабораторных условиях) или химическом реакторе со смесителем до образования липкого однородного полимерного продукта. Из полученной полимерной массы отгоняют ацетон или спирт под вакуумом или просто высушивают при комнатной температуре до изначальной массы смеси компонентов. Для измельчения высушенной полимерной массы можно использовать шаровые мельницы или другие измельчители, а величина 70% частиц полимерного продукта должна быть не более 5-9 микрон. В результате комплексный полимерный антигельминтный препарат готов к использованию, где активно действующее вещество - фенбендазол в комплексе составляет 70%.

Микронизация частиц обуславливает возможность получения из порошка препарата стойких суспензий любой концентрации и быстрое получение коллоидного раствора при дальнейшем разбавлении с водой (1:1000 и более). Результаты примера представлены в таблице 1.

Пример 2. Получение полимерного фенасала (полифен)

Полимерный фенасал получен аналогично примеру 1 (Табл.2).

Эквимолярное соотношение компонентов (фенасала и полимера) 74,59:25,40. Количество использованного растворителя: 50-65 частей на 100 частей смеси компонентов. Оптимальным признано соотношение фенасала (субстанция) и полимера 70:30, т.е. получен полимерный антигельминтик, содержащий 70% действующего вещества фенасала.

Пример 3. Получение полимерного албендазола (алзол)

Полимерный албендазол (алзол) получен аналогично примеру 1 (Табл.2). Эквимолярное соотношение компонентов (албендазола и полимера) равно 70,48:29,52. Количество использованного растворителя составляет 40-60 частей на 100 частей компонентов. Оптимальным соотношением албендазола (субстанция) и полимера приняли 68:32, т.е. получен полимерный албендазол (алзол), содержащий 68% действующего вещества (албендазола).

Всего получено 32 комплексных полимерных антигельминтных препаратов по примеру 1, результаты представлены в таблице 1.

Из числа полученных полимерных антигельминтных препаратов на животных были испытаны 3 препарата: полимерный фенбендазол, получивший название «фезол»; полимерный фенасал «полифен» и полимерный албендазол «алзол».

Пример 4. Испытание полимерных антигельминтиков фенбендазола (фезол), фенасала (полифен) и албендазола (алзол).

Изучение растворимости полимерных антигельминтиков (фезола, полифена, алзола) и прототипов (фенбендазола, фенасала, албендазола) в воде показало, что полимерные антигельминтики с небольшим количеством воды образуют пасты, в более разбавленных концентрациях - взвесь или суспензию - коллоидный раствор, а при разбавлении 1:1000 и более переходят в коллоидный раствор. Базовые препараты в любых соотношениях с водой не смачиваются, плавают на поверхности и не образуют взвеси.

Пример 5. Изучение токсичности полимерного фенбендазола (фезола)

Определение параметров острой токсичности полимерного фенбендазола (фезола) проводили на 60 беспородных белых мышах и 30 крысах массой 18-22 и 180-220 г методом пробит-анализа Литчфильда и Уилкоксона в модификации Рота.

При пероральном введении фезола белым мышам и крысам не удалось установить параметры острой токсичности, так как подопытные животные не погибали даже от дозы 15 г/кг. В большей дозе ввести фезол не было возможным из-за большого объема препарата. В связи с этим в качестве ЛД₅₀ условно приняли дозу фезола, равную 15 г/кг.

На основании полученных данных не отмечено видовой чувствительности и можно сделать вывод о безопасности препарата.

Согласно полученным данным дозу 15 г/кг для белых мышей и крыс можно считать максимально переносимой. На основании ГОСТа 12.10007-76 фезол относится к IV классу малоопасных веществ по степени воздействия на организм при введении в желудок.

Препарат хорошо переносится свиньями 20 раз в повышенной терапевтической дозе (45 мг/кг), отклонений в общем состоянии животных не обнаружено. Препарат в повышенных дозах не вызывает изменения профиля крови и физико-химических показателей мочи. Не обладает эмбриотоксическим и тератогенным действием. Фезол полностью выводится из органов и тканей свиней на 10-й день.

Пример 6. Изучение эффективности и титрация терапевтической дозы полимерного фенбендазола (фезола) при стронгилятозах пищеварительного тракта овец.

Опыт 1. По данным копроовоскопических исследований было отобрано 36 ягнят, спонтанно инвазированных нематодирусами и другими стронгилятами пищеварительного тракта гемонхусами, остертагиями, буностомами. Животных, отобранных в опыт по принципу аналогов, разделили на 6 равноценных групп по 6 голов в каждой (5 подопытных и одна контрольная).

Ягнятам 4-х подопытных групп ввели фезол в дозах 2; 1,75; 1,5 и 1,25 мг/кг по действующему веществу (ДВ) перорально в форме 1%-ного раствора. Животным 5-й группы ввели фенбендазол (прототип, второй контроль) в форме 1%-ной суспензии на 1%-ном крахмальном клейстере в дозе 5,0 мг/кг (терапевтическая доза по инструкции). Животным 6 группы препарат не давали (контроль).

Эффективность препаратов оценивали методом «контрольный тест» согласно Руководству, одобренному Всемирной Ассоциацией за прогресс ветеринарной паразитологии (1995), по данным копроовоскопических исследований до и через 7 суток после лечения.

В результате установлено (Табл. 3), что полимерный фенбендазол (фезол) в дозах 2; 1,75; 1,5 мг/кг по ДВ и фенбендазол (прототип) в дозе 5,0 мг/кг показал 100%-ную эффективность против стронгилят пищеварительного тракта: гемонхов, остертагий, нематодирусов и буностом овец. Фезол в дозе 1,25 мг/кг при нематодирозе показал 75,0%-ную, а при других строгилятозах - 100%-ную эффективность. Наименьшая доза фезола 1,5 мг/кг, при которой получена высокая эффективность против стронгилят пищеварительного тракта, нами признана как терапевтическая. Таким образом, полимерный фенбендазол (фезол) за счет растворимости в воде, лучшей всасываемости и биологической доступности оказался 3 раза эффективнее, чем базовый препарат.

Опыт 2. Изучение эффективности и титрация терапевтической дозы полимерного фенбендазола (фезола) при аскариозе свиней (Табл. 4)

Опыт проведен на 60 поросятах массой 30-40 кг, естественно инвазированных аскарисами. Поросят разделили на 6 равноценных групп по 10 животных в каждой. Поросятам 1, 2, 3 и 4 подопытных групп ввели фезол соответственно в дозах: 3,5; 4,0; 4,5 и 5,0 мг/кг двукратно в смеси с кормом в течение суток. Поросята 5-й группы (вторичный контроль) получали фенбендазол в дозе 10 мг/кг двукратно, также скормом в течение суток (по инструкции его применения). Поросята 6-й группы антигельминтик не получали и служили контролем. Эффективность препаратов определяли так же, как в опыте 1.

В результате фезол в дозе 3,5 мг/кг проявил 80,0%-ную, 4,0-90,0% и дозах 4,5 и 5,0 мг/кг - 100%-ную эффективность. Базовый препарат фенбендазол в дозе 10 мг/кг показал 90,0%-ную эффективность. Таким образом, фезол оказался в 2,5 раза эффективнее, чем фенбендазол (прототип).

Доза фезола 4,5 мг/кг является терапевтической при двукратном применении при аскариозе свиней, так как она оказала наибольший эффект при наименьшей дозе.

Пример 7. Испытание полимерного фенасала (полифена) на острую токсичность

Опыт 1. Установлены параметры острой токсичности полифена по Литчфилду и Уилкоксону при пероральном введении белым мышам (в мг/кг): ЛД₀=3000; ЛД₅₀=4500; ЛД ₁₀₀=7000. ЛД₅₀полифена для крыс при введении в желудок равна 4000 мг/кг. Полифен относится к IV классу токсической опасности по ГОСТу 12.10007-76.

Опыт 2. Испытание полимерного фенасала (полифена) на антигельминтную активность при экспериментальном гименолипедозе белых крыс (Табл. 5)

Опыт проводили на 21 белых крысах массой 220-240 г, свободных от гельминтов, которых разделили на 6 групп по 3 животных в группе. Для экспериментального заражения всем крысам, находящимся в опыте, с помощью зонда через рот ввели по 300 яиц карликового цепня (гименолипид).

Через 2 недели после заражения крысам с 1 по 5 группе вводили полифен в дозах: 50; 40; 30 и 20 и 10 мг/кг в форме водного раствора по ДВ, 6-я группа (леченный контроль) получила базовый препарат фенасал в дозе 100 мг/кг (согласно инструкции по его применению) в форме суспензии на 1%-ном крахмальном клейстере. Седьмая группа служила контролем и препарат не получала. Результаты опыта представлены в таблице.

Через 3 суток после лечения всех подопытных крыс убили декапитацией и провели гельминтологическое вскрытие. В результате установлено, что полифен в дозах: 50; 40; 30 и 20 мг/кг проявил 100%-ную, а в дозе 10 мг/кг 66,0%-ную эффективность. Фенасал (леченный контроль) в дозе 100 мг/кг согласно инструкции по его применению проявил 100%-ную эффективность. У 3-х животных контрольной группы обнаружено всего 26 цестод, в среднем 8,7±0,40 экземпляров на животное.

Опыт 3. Изучение эффективности и титрация терапевтической дозы полимерного фенасала (полифен) при мониезиозе овец (Табл.6)

Терапевтическая эффективность полифена изучена на 20 ягнятах, естественно инвазированных мониезиями. Подопытных животных разделили на 5 равноценных групп по 4 головы в каждой. Ягнятам 1, 2 и 3-й групп ввели полифен соответственно в дозах 30; 20 и 10 мг/кг перорально в форме коллоидного раствора по ДВ, 4-я группа получила фенасал в дозе 100 мг/кг в форме суспензии на 1%-ном растворе крахмала. Животным 5-й группы препарат не давали они служили контролем. Результаты опыта отражены в таблице.

Эффективность применения препаратов в разных дозах определяли методом «критический тест» по данным копроовоскопии проб фекалий до и после лечения через 7 суток. В результате полифен в дозах 30 и 20 мг/кг проявил 100%-ную и в дозе 10 мг/кг - 75,0% эффективность. Наименьшая доза (20 мг/кг) полифена при которой получена наибольшая эффективность при мониезиозе овец, установлена как терапевтическая. Фенасал в рекомендуемой по инструкции дозе 100 мг/кг также проявил 100%-ную эффективность.

Таким образом, полимерный фенасал (полифен) оказался в 5 раз эффективнее при цестодозах, чем базовый препарат фенасал.

Пример 8. Испытание полимерного албендазола (алзол) на острую токсичность

Острую токсичность препарата изучали на 60 белых мышах и 36 крысах аналогично примеру 5.

В результате установлены параметры острой токсичности азола по Литчфилду и Уилкоксону при пероральном введении белым мышам (в мг/кг): ЛД₀=1200,0; ЛД₅₀=1400,0; ЛД₁₀₀=2400,0. ЛД₅₀ алзола, введенного в желудок белым крысам равняется 1350 мг/кг. Алзол относится к IV классу токсической опасности по ГОСТу 12.10007-76.

Опыт 2. Изучение эффективности и титрация терапевтической дозы алзола при стронгилятозах пищеварительного тракта овец (Табл. 7).

Изучение терапевтической эффективности полимерного албендазола (алзола) проводили на 48 овцах разного возраста, естественно инвазированных стронгилятами пищеварительного тракта: гемонхусами, трихостронгилюсами, остертагиями, нематодирусами и буностомами. Отобранных в опыт овец по принципу аналогов распределили на 5 подопытных и одну контрольную группы (п=8 овец в группе). Животным 1, 2, 3 и 4 подопытных групп алзол вводили в форме раствора через рот утром натощак соответственно в дозах, мг/кг: 1,5; 1,25; 1,0 и 0,75. Пятая группа животных получила албендазол (прототип) в дозе 3,8 мг/кг (согласно инструкции по его применению) в 1%-ной взвеси крахмала. Шестая группа животных препарат не получала, так как служили контролем. После введения препаратов в течение 3-х суток наблюдали за клиническим состоянием животных.

Эффективность препаратов определяли методом «контрольный тест» через 10 суток после введения препаратов путем подсчета среднего числа яиц гельминтов и сравнения их до и после лечения. Результаты опыта представлены в таблице 5, из которой следует, что алзол в дозах 1,5; 1,25 и 1,0 мг/кг показал 100%-ную эффективность против стронгилят пищеварительного тракта. Алзол в дозе 0,75 мг/кг полностью освободил животных от гемонхусов, трихостронгилюсов, остертагий и буностом, у двух из 8-ми овец обнаружены яйца нематодирусов, в среднем 36,0±1,6 по сравнению с контролем 188,0±17,9. В результате интенсэффективность (ИЭ) против нематодир равна 80,9%, а экстенсэффективность (ЭЭ) - 75,0%. Наименьшая доза 1,0 мг/кг алзола, при которой получена высокая эффективность, нами принята как терапевтическая. Албендазол (прототип) в дозе 3,8 мг/кг полностью освободил животных от стронгилят пищеварительного тракта (100%), кроме нематодирусов, где у четырех животных обнаружено в среднем 24,0±1,2 яиц, интенсэффективность против нематодирусов составила 80,8% и экстенсэффективность 66,7%.

Таким образом, полимерный албендазол (алзол) в три раза эффективнее, чем базовый препарат албендазол.

Источники информации

1. Академия наук СССР. 3-й симпозиум по физиологически активным синтетическим полимерам и макромолекулярным моделям биополимеров. - Рига, 1973. Издат. «Зинатне». - 148 с.

2. Архипов И.А. // Антигельминтики: фармакология и применение. М., 2009. - 406 с.

3. Диденко П.П. Лекарственные формы антигельминтиков. Направления и методы изыскания новых антигельминтиков. // Труды Всерос. института гельминт. им К.И. Скрябина. - М., 1996. Т. - 36 - С.37-48, С.49-62.

4. Демидов Н.В. // Антигельминтики в ветеринарии. - М., 1982. - 367 с.

5. Düwel D., Hajdu P., Damm D. Zur pharmacokinetic von fenbendazole||Berl. Munchener Tier. Wochen. - 1975. - V.88, № 7. - P.131-134.

6. Düwel D., II. Biological properties and activity || Pestic. Sci. - 1977. - № 8. - P.550-555.

7. Нобелевская премия по химии. «Наука и человечество» Международный ежегодник. Издат. «Знание». - М., 1989. - С.203-204.

Таблица 1
Результаты испытания фезола на растворимость в воде в сравнении с фенбендазолом
Показатели (соотнощение препарата и воды)	Взаимодействие с водой (суспендируемость, растворимость)
	Фезол (опыт)	Фенбендазол (контроль)
1:5	паста	не смачивается водой, плавает на поверхности
1:25	суспензия	-//-
1:50	суспензия	-//-
1:100	суспензия-коллоидный раствор	-//-
1:500	коллоидный раствор-суспензия	-//-
1:1000	коллоидный раствор	-//-

Таблица 2
Полимерные антигельминтные препараты с высокой эффективностью, полученные на основе известных антигельминтиков
Базовые вещества	Эквимолярное соотношение субстанции и полимера	Полимерные препараты
Производные фенбендазола
Фенбендазол (НОЕ-881, панакур, сибкур, фенкур, фебтал)-5-фенилтио-бензимидазол-2-метил карбамат. Темно-желтый порошок без вкуса и запаха, нерастворим в воде. Растворяется в деметилсульфоксиде, хлороформе, м.м. 299,35	72,92:27,07	Полимерный фенбендазол - фезол. Оптимальное количество ДВ 70-71%
Албендазол (син.: вермитан, валбазен, монил, альбен, залбен, альбамелин)-5(пропилтио)-IH-бензимидазол- 2ил-метилкарбамат. Белый порошок без запаха и вкуса. В воде нерастворим. Растворим в хлороформе. м.м. 265	70,48:29,52	Полимерный албендазол-алзол. Оптимальное количество ДВ 68-69
Производные салициланилида
Фенасал (йомезан, никлозамид, линтекс, мансонил)- 2,5-дихлоро-4-нитросалициланилид. Желтый порошок без запаха и вкуса, в воде нерастворим. Растворяется в хлороформе, кислотах. м.м. 326	74,59:25,40	Полимерный фенасал-полифен. Оптимальное количество ДВ 75-77%

Таблица 3
Эффективность и титрация терапевтической дозы фенбендазола (фезола) при стронгилятозах пищеварительного тракта
№ группы	Животных в группе	Препарат	Доза, мг/кг по ДВ	Среднее количество яиц стронгилят в 1 г фекалий				Эффективность в %
				до лечения		после лечения
				нематодирусов	других стронгилят	нематодирусов	других стронгилят
1	6	Фезол	2,0	450,0±7,50	1975,0±32,20	0	0	100
2	6	Фезол	1,75	371,1±6,18	1306,0±21,80	0	0	100
3	6	Фезол	1,5	517,0±8,61	1195,0±32,00	0	0	100
4	6	Фезол	1,25	369,0±6,15	2126,0±30,40	15,00±0,52	0	96,4
5	6	Фенбендазол прототип	5,0	385,2±6,42	2035,2±33,90	0	0	100
6	6	Контроль	-	489,0±8,15	1493,2±33,20	420,0±7,00	1187,0±19,82	-

Таблица 4
Эффективность и титрация терапевтической дозы фенбендазола (фезола) при аскаридозе свиней
№ группы	Животных в группе	Препарат	Доза, мг/кг по ДВ	Среднее количество яиц стронгилят в 1 г фекалий		Излечено животных	Эффективность, %
				до лечения	после лечения		ИЭ	ЭЭ
1	10	Фезол	3,5	206,0±21,00	17,2±1,30	8	93,7	80,0
2	10	Фезол	4,0	349,0±34,10	20,9±2,01	9	92,3	90,0
3	10	Фезол*	4,5*	375,0±37,05	0	10	100*	100*
4	10	Фезол	5,0	310,0±31,00	0	10	100	100
5	10	Фенбендазол прототип	10,0	261,0±26,01	24,6±2,10	9	90,9	90,0
6	10	Контроль	-	295,0±24,45	271,0±20,20	-
Примечание: терапевтическая доза фезола при аскаридозе свиней при 2-кратной даче через сутки 4,5 мг/кг по ДВ

Таблица 5
Эффективность и титрация терапевтических доз полимерного фенасала (полифена) при экспериментальном гименолепидозе белых крыс
№ группы	Животных в группе	Препарат	Доза, мг/кг по ДВ	Обнаружено цестод при гельминтологическом вскрытии кишечника крыс		Эффективность, %
				полностью излечено животных	обнаружено цестод	ИЭ	ЭЭ
1	3	Полифен	50,0	3	0	100	100
2	3	Полифен	40,0	3	0	100	100
3	3	Полифен	30,0	3	0	100	100
4	3	Полифен	20,0	3	0	100	100
5	3	Полифен	10,0	2	2	92,3	66,7
6	3	Фенасал (прототип)	100	3	0	100	100
7	3		-	-	26	-	-

Таблица 6
Эффективность и титрация терапевтической дозы полимерного фенасала (полифена) при мониезиозе овец
№ группы	Животных в группе	Препарат	Доза, мг/кг по ДВ	Среднее количество яиц мониезий в 1 г фекалий		Полностью свободны от цестод	Эффективность, %
				до лечения	после лечения		ИЭ	ЭЭ
1	8	Полифен	30,0	925,0±11,56	0	8	100	100
2	8	Полифен*	20,0*	1460,2±18,25	0	8	100*	100*
3	8	Полифен	10,0	982,4±12,28	60,0±7,50	7	95,2	87,5
4	8	Фенасал	100	1214,0±15,17	0	8	100	100
5	8	Контроль	-	1128,9±14,11	1240,0±15,50	-	-	-
Примечание: терапевтическая доза полифена при мониезиозе овец 20,0 мг/кг по ДВ

Таблица 7
Эффективность и титрация терапевтической дозы полимерного албендазола (алзола) при стронгилятозах пищеварительного тракта
№ группы	Животных в группе	Препарат	Доза, мг/кг по ДВ	Среднее количество яиц стронгилят в 1 г фекалий				Эффективность в %
				до лечения		после лечения		ИЭ	ЭЭ
				нематодирусов	других стронгилят	нематодирусов	других стронгилят
1	6	Алзол	1,5	138,0±23,0	1254,4±20,2	0	0	100	100
2	6	Алзол	1,25	109,0±18,2	1296,3±20,9	0	0	100	100
3	6	Алзол*	1,0	126,0±21,0	1245,5±20,7	0	0	100*	100*
4	6	Алзол	0,75	148,0±24,7	1224,0±20,4	36,0±1,4	0	80,0 при нематодирозе 100 других стронгилятах	83,4 при нематодирозе 100 других стронгилятах
5	6	Албендазол прототип	5,0	139,0±23,2	1199,2±20,0	24,0±1,2	0	86,7 при нематодирозе 100 других стронгилятах	66,7 при нематодирозе 100 других стронгилятах
6	6	Контроль	-	152,0±25,3	1202,0±20,3	180,0±14,2	1247,2±12,5	-	-
Примечание: терапевтическая доза алзола при стронгилятозах пищеварительного тракта составляет 1,0 мг/кг по ДВ