фармацевтическая композиция в форме раствора для инъекций и способ ее получения

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция в форме раствора для инъекций, обладающая ноотропной и нейромодуляторной активностью, характеризующаяся тем, что она включает в качестве активного начала N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон, в качестве вспомогательных веществ гидроксиэтилкрахмал 200/0.5 и воду для инъекций при следующем содержании ингредиентов, г на мл раствора:

N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон	0,018-0,022
Гидроксиэтилкрахмал 200/0.5	0,027-0,066
Вода для инъекций	остальное

2. Способ получения фармацевтической композиции по п.1, характеризующийся тем, что в воду для инъекций, предварительно нагретую до 85-90°C, добавляют гидроксиэтилкрахмал и перемешивают до полного растворения, добавляют порошок субстанции N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона и перемешивают при температуре 75-85°C до полного растворения, добавляют воду для инъекций до получения конечного объема раствора и снова перемешивают, полученный раствор выдерживают в течение 35-40 минут при температуре 75-85°C, охлаждают до 20-30°C, стерилизуют методом фильтрации через фильтры с диаметром пор 0,22 мкм и фасуют в ампулы, которые дополнительно стерилизуют в течение 8 минут при температуре 120°C.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области медицины, химико-фармацевтической промышленности и касается средств, обладающих ноотропной и нейромодуляторной активностью.

Ноотропные препараты относятся к группе наиболее употребляемых медикаментов при пограничной психической патологии и психосоматических расстройствах наряду с анксиолитиками и антидепрессантами. К этой группе относят препараты, способные оказывать прямое активирующее влияние на процессы обучения, улучшать память и умственную деятельность, а также повышать устойчивость мозга к агрессивным воздействиям. Ноотропные лекарственные препараты (греч. noos - мысль и tropos - направление) оказывают прямое активирующее воздействие на метаболические процессы в центральной нервной системе, усиливают энергетические возможности нейронов, оказывают защитное действие при функционировании в условиях гипоксии, стимулируют умственную деятельность, улучшают память, обеспечивают ускорение процессов обучения.

Основы ноотропной концепции сформировались к 1980-м гг., когда после успешного внедрения в лечебную практику первого лекарственного средства этого класса - пирацетама (2-оксо-1-пирролидон-ацетамид; Ноотропил, фирма USB, Бельгия, 1977 г.) - начали появляться другие препараты пирролидонового ряда. В настоящее время семейство пирролидоновых ноотропов включает более 10 оригинальных препаратов, из которых наиболее известны пирацетам, оксирацетам, анирацетам, этирацетам и прамирацетам.

К ноотропным лекарственным средствам нового поколения относится препарат Фенотропил® или N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидон, который зарегистрирован и разрешен к промышленному производству Минздравом России в 2003 г. в форме таблеток. В отличие от других ноотропов он имеет более широкий спектр фармакологической активности. N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидон улучшает когнитивные функции, процессы обучения и память, оказывает психостимулирующее, антигипоксическое, анксиолитическое, антиагрессивное, противосудорожное, анальгетическое, антидепрессивное, вегетостабилизирующее, анорексигенное действие, улучшает мозговое кровообращение, повышает работоспособность и устойчивость к экстремальным воздействиям (Спектр фармакологических эффектов Фенотропила, В.И. Ахапкина, ФАРМАТЕКА № 13, 2005 г. ).

Таблетки не могут быть использованы как средство неотложной терапии. Как правило, в этих случаях необходимо вводить растворы для инъекций. Однако фенотропил не является легко растворимым веществом, предел растворимости субстанции фенотропила 1.7%. Поэтому в уровне техники предпринимались попытки увеличить растворимость субстанции.

Известен патент из RU 2414898 C1 (приоритет от 18.09.2009). Целью решения по указанному патенту является создание стабильной инъекционной лекарственной формы фенотропила с высокой биодоступностью и способа ее получения. Поставленная цель решается средством в виде раствора для инъекций, содержащим фенотропил и растворитель, состоящий из 2-гидроксипропил- -циклодекстрина и воды для инъекций при следующем соотношении компонентов на 100 мл раствора:

Фенотропил	2,0-4,0 г
2-гидроксипропил- -циклодекстрин	12,0-24,0 г
Вода для инъекций	до 100 мл

Для получения лекарственной формы в реактор помещают рассчитанное количество воды для инъекций, затем рассчитанные количества фенотропила и циклодекстрина растворяют при перемешивании в течение 30 минут. Раствор фильтруют через мембранные фильтры Millipor с диаметром пор предпочтительно через фильтр с размерами пор не более 0,30 мкм, наиболее предпочтительно через фильтр с размером пор 0,22 мкм, разливают в ампулы из нейтрального стекла, запаивают и подвергают стерилизации при температуре 120°C в течение 15 минут.

Недостатком известной композиции является то, что при хранении композиции снижается количество действующего вещества и образуются примеси.

Известен Патент RU № 2327458, опубл. 27.06.2008, касается раствора фенотропила для инъекций, содержащего фенотропил и растворитель, который в качестве растворителя включает смесь полиэтиленгликоля (ПЭГ), спирта этилового и воды для инъекций при следующем содержании компонентов на мл раствора:

Фенотропил	0,02-0,6 г
Полиэтиленгликоль 200-600	0,1-0,35 мл
Спирт этиловый 95-96,5%-ный	0,1-0,35 мл
Вода для инъекций	остальное

Раствор готовят путем растворения фенотропила в этиловом спирте, введения полиэтиленгликоля и добавления воды для инъекций с последующей стерилизацией путем микрофильтрации, предпочтительно через фильтр с размерами пор 0,1-1,0 мкм, наиболее предпочтительно через фильтр с размерами пор 0,45 мкм.

Хотя в источнике упоминается решение задачи стабилизации, все же раствор также не достаточно стабилен при хранении, поскольку обнаруживается содержание примеси - 2-пирролидона. Что может несколько снижать эффективность средства.

В международной заявке WO 2013043085 A1 (ближайший аналог) описаны субстанции кристаллического порошка фенотропила и его жидкие формы. Твин 80 и циклодекстрины увеличивают растворимость фенотропила в воде. Стерильные 0,001-3% растворы Фенотропила в присутствии циклодекстрина или Твина (вода для инъекций, Фенотропил, циклодекстрин (или раствор Твина) готовят путем тщательного перемешивания в течение 30 минут, затем фильтруют, разливают в ампулы из нейтрального стекла, запаивают ампулы и подвергают стерилизации в течение 15 минут при температуре 120°C). Стерильные растворы стабильны при хранении не менее 12 месяцев.

Твин 80 широко используется в фармацевтической практике как солюбилизатор и эмульгатор, в том числе в растворах для инъекций.

Однако известно, что он, так же как и другие неионногенные ПАВ, оказывает некоторое денатурирующее действие. Поэтому нежелательно длительное введение ПАВ в организм.

Известно, что фенотропил не метаболизируется в организме и выводится в неизмененном виде. Период полувыведения составляет 3-5 часов.

В ряде случаев, когда вводят большие дозы препарата, фармакокинетика изменяется в целом. Таким образом, существует потребность в безопасном лекарственном средстве, которое может длительно вводиться в организм пациента.

Задачей изобретения является создание безопасного эффективного препарата пролонгированного действия, обладающего ноотропной и нейромодуляторной активностью.

Задача решается новой фармацевтической композицией в форме раствора для инъекций, обладающей ноотропной и нейромодуляторной активностью, характеризующейся тем, что она включает в качестве активного начала N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон, в качестве вспомогательных веществ гидроксиэтилкрахмал 200/0.5 и воду для инъекций при следующем содержании ингредиентов, г на мл раствора:

N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон	0,018-0,022
Гидроксиэтилкрахмал 200/0.5	0,027-0,066
Вода для инъекций	остальное

Краткое описание технологического процесса.

Воду для инъекций нагревают до 85-90°C. Добавляют гидроксиэтилкрахмал и перемешивают до полного растворения. Добавляют порошок субстанции N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона и перемешивают при температуре 75-85°C до полного растворения. Как правило (но не обязательно, в зависимости от типа мешалки) перемешивание ведут при скорости вращения мешалки 400 об/мин. Добавляют воду для инъекций до получения конечного объема раствора заданной концентрации и снова перемешивают. Полученный раствор выдерживают в течение 35-40 минут при температуре 75-85°C и охлаждают до 20-30°C. Полученный раствор стерилизуют методом фильтрации через фильтры с диаметром пор 0,22 мкм и фасуют в ампулы, которые дополнительно стерилизуют в течение 8 минут при температуре 120°C.

Технический результат: создание новой препаративной формы, которая может длительно вводиться в организм пациента за счет усовершенствования состава вспомогательных веществ, оказывающих основное влияние на фармакокинетику активного начала и снижение образования нежелательных примесей при хранении.

Кроме того, использование в растворе гидроксиэтилкрахмала (ГЭК) 200/0.5 (со средней молекулярной массой около 200000 Da и степенью замещения около 0.5) в качестве комплексона обеспечило получение требуемой 1,8-2,2-процентной концентрации, которая обеспечивает необходимый терапевтический эффект и возможность длительного применения препарата. Хотя в настоящем изобретении ГЭК используется как вспомогательное вещество, его известные свойства (действие, направленное на улучшение микроциркуляции при инсультах головного мозга, при окклюзионных заболеваниях периферических артерий, при нарушении кровоснабжения органов зрения и слуха и др.) позволяют также повысить эффективность лечения.

Возможность осуществления изобретения может быть продемонстрирована следующими примерами:

Пример 1

Способ получения 2%-ного раствора N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона.

На пульте управления задают температурный интервал воды для инъекций в реакторе 85-90°C. Подают в реактор воду в количестве 120 л. На электронных весах взвешивают с точностью до 0,001 г гидроксиэтилкрахмал в количестве 9 кг. Навеску переносят в реактор и перемешивают в течение 10 минут до полного растворения при скорости вращения мешалки 400 об/мин. Полноту растворения проверяют визуально: раствор должен быть прозрачным. Емкость ополаскивают водой по 5 л дважды и присоединяют к общему раствору в реакторе. Добавляют порошок субстанции N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона в количестве 3 кг и перемешивают в течение 20 минут при температуре 80°C до полного растворения при скорости вращения мешалки 400 об/мин. Полноту растворения проверяют визуально: раствор должен быть прозрачным. Емкость ополаскивают водой по 5 л дважды и присоединяют к общему раствору в реакторе. Добавляют воду для инъекций до получения 150 л раствора и снова перемешивают 5 минут при работающей мешалке со скоростью 400 об/мин. Полученный раствор выдерживают в течение 40 минут при температуре 75-80°C и охлаждают до температуры воды 20-30°C. Полученный раствор стерилизуют методом фильтрации в токе азота через фильтры Durapore тип CVGL с диаметром пор 0,22 мкм. Раствор подают из реактора в токе стерильного азота под давлением 0,7-1,0 МПа. Стерильный раствор фасуют в ампулы из нейтрального стекла в токе стерильного воздуха класса чистоты А по 5 мл. Ампулы запаивают и стерилизуют в течение 8 минут при температуре 120±1°C.

Полученный раствор содержит

N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон	0,02 г
Гидроксиэтилкрахмал	0,06 г
Вода для инъекций	до 1 мл

Значения фармакокинетических параметров не показали существенных отклонений при исследовании в процессе длительного использования.

Пример 2

Исследование подлинности и содержания примесей в процессе хранения. Образцы хранили в стандартных условиях, определяемых нормативными требованиями, в течение 12 месяцев.

УФ-спектрофотометрия. УФ-спектры поглощения испытуемого раствора и раствора стандартного образца фенотропила, приготовленных для количественного определения, в области от 230 до 350 нм имеют максимумы и минимумы при одних и тех же длинах волн. Измерения проводили относительно раствора сравнения.

Посторонние примеси определяли методом тонкослойной хроматографии на пластинах «TLC Silica gel 60 F254».

Стандартный образец: фенотропил (ФГУП «СКТБ «Технолог», Россия).

Раствор для опрыскивания. 0,016 г о-толидина помещают в мерную колбу вместимостью 50 мл, прибавляют 3 мл уксусной кислоты ледяной, встряхивают колбу до полного растворения навески, прибавляют 30 мл воды и 0,1 г калия йодида, перемешивают, доводят объем раствора водой до метки и перемешивают.

Оценку посторонних примесей в препарате по раствору стандартного образца фенотропила проводить в момент проявления раствором о-толидина.

Содержание примесей менее 0,2%. Не обнаружено содержания 2-пирролидона.

Пример 3

Определение фармакологической активности.

Антиамнестические эффекты Фенотропила изучали на крысах с использованием методики условного рефлекса пассивного избегания (УРПИ) с использованием электрошока [Белоусов Ю.Б., Мухина М.А., Фенотропил - ноотропный препарат нового поколения. Качественная клиническая практика № 3, 2005]. Раствор фенотропила в дозе 12,5 мг/кг полностью восстанавливал память. При повышении дозы эффект усиливался и значительно превосходил пирацетам (контроль 300 мг/мл).

Антигипоксический эффект Фенотропила изучали на мышах на гипобарической и нормобарической моделях гипоксии. Защитный эффект препаратов оценивали по продолжительности жизни животных. Фенотропил достоверно увеличивал продолжительность жизни мышей в барокамере уже в дозе 50 мг/кг.