имплантат октреотида, содержащий высвобождающее вещество

Классы МПК:A61K9/00 Медицинские препараты, характеризуемые специальными физическими формами
A61K38/31 соматостатины
A61K47/34 получаемые иначе, чем реакциями с участием только ненасыщенных углерод-углеродных связей
A61P5/08 для уменьшения, блокирования или противодействия активности гормонов гипофиза
Автор(ы):, ,
Патентообладатель(и):ЭНДО ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ СОЛЮШНЗ ИНК. (US)
Приоритеты:
подача заявки:
2009-06-24
публикация патента:

Группа изобретений относится к области фармации и медицины и касается композиции, способа и набора, которые дают возможность осуществления контролируемого высвобождения октреотида, например октреотида ацетата, у субъекта. Композиция содержит препарат, содержащий октреотид, в основном заключенный в гидрофильный полимер, выбранный из полимеров на основе полиуретана и полимеров на основе метакрилата, эффективная для обеспечения высвобождения октреотида со скоростью от 30 мкг до 800 мкг в день в течение шести месяцев in vivo, в которой гидрофильный полимер, но не препарат, дополнительно содержит высвобождающее вещество с молекулярным весом, по меньшей мере, около 1000 Дальтон, в котором препарат содержит от 40 до 120 мг октреотида и высвобождающее вещество выбирают из группы, состоящей из Brij 35 (полиоксиэтиленлауриловый эфир), полиоксиэтилен(20)сорбитантриолеата, Твина 20, Твина 80, витамина E TPGS и их смеси из любых двух или более. Способ уменьшения уровней GH или уровней IGF-1 и/или лечения болезни, чувствительной к октреотиду, включающий подкожную имплантацию, по меньшей мере, одного сухого имплантируемого устройства, включающего заявленный препарат. Набор, включающий заявленную композицию для контролируемого высвобождения октреотида. Группа изобретений обеспечивает терапевтически эффективное количество октреотида в течение длительного периода времени при лечении гормональных нарушений. 3 н. и 22 з.п. ф-лы, 11 пр.,7 табл.,21 ил.

имплантат октреотида, содержащий высвобождающее вещество, патент № 2521291 имплантат октреотида, содержащий высвобождающее вещество, патент № 2521291 имплантат октреотида, содержащий высвобождающее вещество, патент № 2521291 имплантат октреотида, содержащий высвобождающее вещество, патент № 2521291 имплантат октреотида, содержащий высвобождающее вещество, патент № 2521291 имплантат октреотида, содержащий высвобождающее вещество, патент № 2521291 имплантат октреотида, содержащий высвобождающее вещество, патент № 2521291 имплантат октреотида, содержащий высвобождающее вещество, патент № 2521291 имплантат октреотида, содержащий высвобождающее вещество, патент № 2521291 имплантат октреотида, содержащий высвобождающее вещество, патент № 2521291 имплантат октреотида, содержащий высвобождающее вещество, патент № 2521291 имплантат октреотида, содержащий высвобождающее вещество, патент № 2521291 имплантат октреотида, содержащий высвобождающее вещество, патент № 2521291 имплантат октреотида, содержащий высвобождающее вещество, патент № 2521291 имплантат октреотида, содержащий высвобождающее вещество, патент № 2521291 имплантат октреотида, содержащий высвобождающее вещество, патент № 2521291 имплантат октреотида, содержащий высвобождающее вещество, патент № 2521291 имплантат октреотида, содержащий высвобождающее вещество, патент № 2521291 имплантат октреотида, содержащий высвобождающее вещество, патент № 2521291 имплантат октреотида, содержащий высвобождающее вещество, патент № 2521291 имплантат октреотида, содержащий высвобождающее вещество, патент № 2521291

Формула изобретения

1. Композиция для контролируемого высвобождения октреотида после имплантации субъекту, включающая препарат, содержащий октреотид, в основном заключенный в гидрофильный полимер, выбранный из полимеров на основе полиуретана и полимеров на основе метакрилата, эффективная для обеспечения высвобождения октреотида со скоростью от 30 мкг до 800 мкг в день в течение шести месяцев in vivo, в которой гидрофильный полимер, но не препарат, дополнительно содержит высвобождающее вещество с молекулярным весом, по меньшей мере, около 1000 Дальтон, в котором препарат содержит от 40 мг до 120 мг октреотида и высвобождающее вещество выбирают из группы, состоящей из Brij 35 (полиоксиэтиленлауриловый эфир), полиоксиэтилен (20)сорбитан триолеата, Твина 20, Твина 80, витамина Е TPGS и их смеси из любых двух или более.

2. Композиция по п.1, в которой высвобождающее вещество является неионогенным поверхностно-активным веществом.

3. Композиция по п.2, в которой неионогенное поверхностно-активное вещество содержит гидрофильный «хвост» полиэтиленгликоля и липофильную «голову».

4. Композиция по п.1, в которой высвобождающее вещество имеет молекулярный вес, по меньшей мере, около 1200 Дальтон.

5. Композиция по п.1, в которой гидрофильный полимер имеет внешнюю площадь поверхности около 350 мм2 или больше.

6. Композиция по п.5, в которой гидрофильный полимер имеет внешнюю площадь поверхности в пределах от 350 мм2 до 1500 мм2.

7. Композиция по п.1, в которой композиция обеспечивает высвобождение октреотида со средней скоростью в пределах от 75 мкг в день до 300 мкг в день in vivo.

8. Композиция по п.1, в которой октреотид представляет собой ацетат октреотида.

9. Композиция по п.1, в которой гидрофильный полимер содержит смесь из 2-гидроксиэтилметакрилата и гидроксипропилметакрилата.

10. Композиция по п.7, отличающаяся тем, что композиция обеспечивает in vivo среднюю величину C ss от 0,1 нг/мл до 9 нг/мл октреотида у субъекта.

11. Композиция по п.10, отличающаяся тем, что композиция обеспечивает in vivo среднюю величину Css от 1 нг/мл до 4 нг/мл октреотида у субъекта.

12. Композиция по п.1, в которой препарат содержит около 50 мг октреотида ацетата.

13. Композиция по п.1, в которой препарат содержит около 85 мг октреотида ацетата.

14. Композиция по п.9, в которой гидрофильный полимер содержит смесь из 20% 2-гидроксиэтилметакрилата и около 80% гидроксипропилметакрилата.

15. Композиция по п.9, в которой гидрофильный полимер содержит смесь из 40% 2-гидроксиэтилметакрилата и около 60% гидроксипропилметакрилата.

16. Композиция по п.1, в которой препарат дополнительно содержит эксципиент, выбранный из группы, состоящей из стеарата магния, стеариновой кислоты, растительного стеарина, талька и диоксида кремния.

17. Композиция по п.1, в которой препарат дополнительно содержит соединение, выбранное из группы, состоящей из гидроксипропилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, метилцеллюлозы, натрийкарбоксиметилцеллюлозы, модифицированного крахмала и сшитого поливинилпирролидона.

18. Способ уменьшения уровней гормона роста (GH) или уровней инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1) у субъекта и/или лечения болезни, чувствительной к октреотиду, расстройства или симптома, включающий подкожную имплантацию, по меньшей мере, одного сухого имплантируемого устройства, включающего композицию по любому из пп.1-17.

19. Способ по п.18, согласно которому подкожно размещают два имплантируемых устройства.

20. Способ по п.18, согласно которому имплантируемое устройство остается иплантированным у пациента в течение длительного периода времени в пределах от шести месяцев до двух лет.

21. Способ по п.20, согласно которому имплантируемое устройство остается иплантированным у пациента в течение длительного периода времени в пределах от шести месяцев до одного года.

22. Способ по п.18, согласно которому имплантируемое устройство стерилизуют облучением.

23. Способ по п.18, согласно которому болезнь, чувствительную к октреотиду, расстройство или симптом выбирают из группы, состоящей из акромегалии или симптомов, связанных с акромегалией, симптома, связанного с карциноидной опухолью, ВИПомой или нейроэндокринной опухолью, карциноидного синдрома, пролиферативной диабетической ретинопатии, розовых угрей, панкреатита, желудочно-кишечных кровотечений, панкреатических и кишечных свищей, офтальмопатии Граве-Базедова, глаукомы и/или корнеальной болезни, связанной с васкуляризацией.

24. Способ по п.23, в котором симптом, связанный с карциноидной опухолью, ВИПомой или нейроэндокринной опухолью, выбирают из группы, состоящей из тяжелой диареи, водянистого стула или случаев гиперемии.

25. Набор для уменьшения уровней гормона роста (GH) или уровней инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1) у субъекта, включающий:

а) композицию по любому из пп.1-17,

б) инструкцию по применению.

Описание изобретения к патенту

Родственные заявки

Данная заявка заявляет приоритет предварительной заявки США 61/075625, поданной 25 июня 2008, и предварительной заявки США 61/080144, поданной 11 июля 2008. Содержание каждой из этих заявок полностью включено в описание путем отсылки.

Предшествующий уровень техники

Акромегалия представляет собой гормональное расстройство, которое происходит в результате того, что гипофиз вырабатывает избыточное количество гормона роста (ГР). Чаще всего это расстройство поражает взрослых людей среднего возраста и может приводить к серьезным болезням и преждевременной смерти. Когда акромегалия диагностирована, она поддается лечению у большинства пациентов, но так как болезнь развивается медленно, и начало заболевания нередко протекает без видимых симптомов, часто ее неправильно диагностируют. Наиболее серьезными последствиями акромегалии для здоровья являются сахарный диабет, гипертония и повышенный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. Также пациенты с акромегалией имеют повышенный риск развития полипов толстой кишки, которые могут развиться в раковое заболевание. Когда опухоли, продуцирующие ГР, появляются в детском возрасте, развивающаяся болезнь называется гигантизмом, а не акромегалией. Слияние зон роста длинных костей происходит после полового созревания (пубертатного периода), так что развитие избыточной выработки ГР у взрослых не приводит к увеличенному росту. Продолжительное воздействие избытка ГР до слияния зон роста является причиной усиленного роста длинных костей и увеличенного роста человека.

Акромегалия вызывается длительной повышенной выработкой гормона роста (ГР) гипофизом. Гипофиз - это небольшая железа в основании мозга, которая вырабатывает несколько важных гормонов для контроля функций организма, например роста и развития, размножения и метаболизма. ГР является частью каскада гормонов, который, как видно из названия, регулирует физический рост организма. Этот каскад начинается в области мозга, называемой гипоталамусом, в которой вырабатываются гормоны, регулирующие работу гипофиза. Один из них рилизинг-фактор гормона роста (GHRH) стимулирует гипофиз к выработке ГР. Другой гипоталамический гормон, соматостатин, подавляет выработку и выделение ГР. Выделение гипофизом ГР в кровяное русло вызывает в печени выработку другого гормона, называемого инсулиноподобным фактором роста 1 (IGF-1). IGF-1 является фактором, который вызывает рост костей и других тканей в организме. В свою очередь IGF-1 подает сигнал гипофизу снизить выработку ГР. Уровни GHRH, соматостатина, ГР и IGF-1 в организме тесно регулируют друг друга, при этом их уровни находятся под влиянием внешних стимулов, таких как сон, физическая нагрузка, стресс, потребление пищи и уровень сахара в крови. Если гипофиз вырабатывает ГР независимо от нормальных регуляторных механизмов, уровень IGF-1 повышается, приводя к росту костей и увеличению органов. Избыток ГР также вызывает изменения в метаболизме сахара и липидов и может быть причиной диабета.

Более чем у 90% пациентов с акромегалией увеличенная выработка ГР вызывается доброкачественной опухолью гипофиза, которую называют аденомой. Эти опухоли вырабатывают избыток ГР и, поскольку они увеличиваются, сдавливают окружающие ткани мозга, например зрительные нервы. Увеличение опухоли вызывает головную боль и зрительные расстройства, которые часто являются симптомами акромегалии. Кроме того, сдавливание нормальной ткани гипофиза может изменять выработку других гормонов, приводя к изменениям в менструальном цикле и грудным выделениям у женщин и импотенции у мужчин.

У некоторых пациентов акромегалия вызывается не опухолями гипофиза, а опухолями поджелудочной железы, легких и надпочечников. Эти опухоли приводят к избытку ГР или потому, что они сами вырабатывают ГР, или, чаще, так как они вырабатывают GHRH, гормон, который стимулирует гипофиз к выработке ГР. У таких пациентов в крови можно обнаружить избыток GHRH и установить, что причиной акромегалии не является дефект гипофиза. Если эти негипофизарные опухоли удалить хирургическим путем, уровни ГР понижаются, а симптомы акромегалии ослабляются.

Схемы лечения акромегалии включают снижение выработки ГР до нормальных уровней с целью ослабления давления, которое оказывает растущая опухоль гипофиза на ближайшие области мозга, с целью сохранения нормальной функции гипофиза и для того, чтобы аннулировать или улучшить симптомы акромегалии. Методы лечения включают хирургическое удаление опухоли, лечение лекарственными средствами и лучевую терапию гипофиза.

Показано, что октреотид является эффективным при лечении акромегалии. Обычно уровни ГР снижаются в пределах двух часов после подкожной инъекции октреотида. Октреотид вызывает снижение уровней ГР и IGF-1 у большинства пациентов, при нормализации уровней IGF-1 примерно у 60% пациентов, включая улучшение биохимических симптомов (биохимическую ремиссию). Вскоре после начала лечения октреотидом большинство пациентов отмечает явное облегчение симптомов акромегалии, включая головную боль, боли в суставах и потоотделение. Октреотид в настоящее время существует в виде препарата Сандостатин LAR® Depot, который после растворения представляет собой суспензию микросфер, содержащую ацетат октреотида. Сандостатин LAR® Depot является единственным препаратом, рекомендованным для длительной поддерживающей терапии пациентов с акромегалией. Он также показан для длительного лечения тяжелой диареи и случаев гиперемии, связанных с метастазирующими карциноидными опухолями, и обильной водной диареи, связанной с VIP-секретирующими опухолями (VIP-вазоактивный интестинальный пептид). Сандостатин LAR® Depot вводят путем внутримышечных инъекций каждые четыре недели после периода титрования. Октреотида ацетат также существует в виде композиции с быстрым высвобождением, раствора для инъекций Сандостатин®, который необходимо вводить три раза в день. У пациентов, у которых не возникает значительного снижения уровней ГР в ответ на периодические инъекции октреотида, более частое дозирование октреотида может давать в результате больший клинический ответ. Октреотид можно вводить пациентам с устойчивой акромегалией непрерывно с помощью подкожной помпы, чтобы предотвратить выделение ГР между инъекциями.

Ввиду эффективности октреотида для лечения акромегалии и отсутствия композиции октреотида и способа лечения с контролируемым высвобождением, существует необходимость в композициях и способах доставки, которые могут доставлять октреотид в течение некоторого периода времени с контролируемой скоростью, чтобы избежать трудностей, которые предстоит испытать пациенту, например многократных периодических инъекций. Существует также очевидная необходимость в композициях и способах доставки, которые могут доставлять октреотид в течение некоторого периода времени с контролируемой скоростью для эффективного лечения других расстройств и состояний и/или связанных с ними симптомов, включая состояния и расстройства, характеризующиеся или связанные с повышенными уровнями ГР и IGF-1.

Раскрытие изобретения

Настоящее изобретение в целом относится к октреотидным фармацевтическим композициям, которые можно применять для лечения индивидуумов, пораженных гормональными нарушениями. Описанные здесь композиции предусматривают контролируемое высвобождение одного или более активных веществ, например октреотида. Варианты осуществления, описанные здесь, основываются на неожиданном открытии, что октреотид может высвобождаться с контролируемой скоростью при использовании имплантируемого устройства. Композиции и способы, описанные здесь, предоставляют терапевтически эффективное количество октреотида в течение длительного периода времени, например около двух месяцев, около шести месяцев и вплоть до двух лет.

Один вариант осуществления относится к композиции для контролируемого высвобождения октреотида после имплантации субъекту, содержащей препарат, в основном заключенный в гидрофильный полимер, выбранный из полимеров на основе полиуретана и полимеров на основе метакрилата, в которой препарат содержит октреотид, при этом композиция является эффективной для обеспечения высвобождения октреотида со скоростью примерно от 30 мкг до около 800 мкг в день в течение примерно шести месяцев in vivo, и в которой гидрофильный полимер, но не препарат, дополнительно содержит высвобождающее вещество (вещество, способствующее высвобождению) с молекулярным весом, по меньшей мере, около 1000 Дальтон. В следующем варианте осуществления высвобождающее вещество представляет собой неионогенное поверхностно-активное вещество, например гидрофильный «хвост» полиэтиленгликоля и липофильную «голову». В другом варианте осуществления высвобождающее вещество выбирают из группы, состоящей из Brij 35 (полиоксиэтиленлауриловый эфир), полиоксиэтилен(20)сорбитантриолеата, Твина 20, Твина 80, витамина Е TPGS и смеси любых двух или более из них. В другом варианте осуществления высвобождающее вещество имеет молекулярный вес, по меньшей мере, около 1200 Дальтон. В следующем варианте осуществления гидрофильный полимер имеет внешнюю площадь поверхности около 350 мм2 или больше, например примерно от 350 мм 2 до 1500 мм2. В следующем варианте осуществления композиция обеспечивает высвобождение октреотида со средней скоростью в пределах примерно от 75 мкг в день до 300 мкг в день in vivo. В следующем варианте осуществления октреотид представляет собой ацетат октреотида. В следующем варианте осуществления гидрофильный полимер содержит смесь 2-гидроксиэтилметакрилата и гидроксипропилметакрилата. В следующем варианте осуществления композиция обеспечивает in vivo среднюю величину Css примерно от 0,1 нг/мл до 9 нг/мл октреотида у субъекта. В следующем варианте осуществления композиция обеспечивает in vivo среднюю величину Css примерно от 1 нг/мл до 4 нг/мл октреотида у субъекта. В следующем варианте осуществления препарат содержит примерно от 40 мг до 120 мг октреотида, например около 50 мг ацетата октреотида, около 85 мг ацетата октреотида. В следующем варианте осуществления гидрофильный полимер содержит смесь примерно 20% 2-гидроксиэтилметакрилата и около 80% гидроксипропилметакрилата. В следующем варианте осуществления гидрофильный полимер содержит смесь примерно 40% 2-гидроксиэтилметакрилата и около 60% гидроксипропилметакрилата. В следующем варианте осуществления препарат дополнительно включает эксципиент, выбранный из группы, состоящей из стеарата магния, стеариновой кислоты, растительного стеарина, талька и двуокиси кремния. В следующем варианте осуществления препарат дополнительно включает соединение, выбранное из группы, состоящей из гидроксипропилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, метилцеллюлозы, натрий карбоксиметилцеллюлозы, модифицированного крахмала и сшитого поливинилпирролидона. В следующем варианте осуществления гидрофильный полимер содержит полимер на основе полиуретана.

Другой вариант осуществления относится к способу снижения уровней ГР или уровней IGF-1 у субъекта и/или лечения болезни, чувствительной к октреотиду, расстройства или симптома, например акромегалии или симптомов, связанных с акромегалией, симптомов, связанных с карциноидной опухолью, ВИПомы или нейроэндокринной опухоли, карциноидного синдрома, пролиферативной диабетической ретинопатии, розовых угрей (розацеа), панкреатита, желудочно-кишечного кровотечения, панкреатических и кишечных свищей, офтальмопатии Граве-Базедова, глаукомы и/или болезни роговицы, связанной с васкуляризацией, способ, включающий подкожное имплантирование, по меньшей мере, одного сухого имплантируемого устройства, содержащего препарат, заключенный в гидрофильный полимер, при этом препарат содержит октреотид, и в котором гидрофильный полимер, но не препарат, дополнительно содержит высвобождающее вещество, имеющее молекулярный вес, по меньшей мере, 1000, например, витамин Е TPGS. В следующем варианте осуществления препарат содержит примерно от 40 мг до 120 мг октреотида ацетата. В следующем варианте осуществления подкожно размещают два имплантируемых устройства. В следующем варианте осуществления имплантируемое устройство остается имплантированным у пациента в течение непрерывного периода времени, в пределах примерно от шести месяцев до двух лет. В следующем варианте осуществления имплантируемое устройство остается имплантированным у пациента в течение непрерывного периода времени, в пределах примерно от шести месяцев до одного года. В следующем варианте осуществления имплантируемое устройство стерилизуют облучением.

В отдельных вариантах осуществления композиции и способы используются для лечения, например, тяжелой диареи, водянистого стула, случаев гиперемии и/или астмы.

Еще один вариант осуществления относится к набору, содержащему любую из описанных здесь композиций. Набор может дополнительно содержать материалы и инструкции, необходимые для имплантации и применения композиции.

Краткое описание чертежей

Фиг.1 - график, демонстрирующий линейную зависимость между равновесной влажностью (EWC) и весовым процентным содержанием единиц гидроксипропилметакрилата (НРМА) в поперечно связанных НЕМА/НРМА полимерах при максимальном состоянии гидратации.

Фиг.2 - график, демонстрирующий высвобождение октреотида из

имплантированной композиции.

Фиг.3 - график, демонстрирующий высвобождение октреотида из

имплантированной композиции.

Фиг.4 - график, демонстрирующий высвобождение октреотида из шести разных имплантированных композиций.

Фиг.5 - график, демонстрирующий высвобождение октреотида из разных имплантированных композиций.

Фиг.6 - график, иллюстрирующий уровни октреотида и IGF-1 в сыворотке у здоровой собаки с имплантированной октреотидной композицией.

Фиг.7 - график, иллюстрирующий уровни октреотида и IGF-1 в сыворотке в группе из трех здоровых собак с имплантированной октреотидной композицией в течение шестимесячного периода.

Фиг.8 - график, иллюстрирующий уровни октреотида в сыворотке и IGF-1 в сыворотке в группе из трех здоровых собак с двумя имплантированными октреотидными композициями в течение шестимесячного периода.

Фиг.9А и 9 В - графики, иллюстрирующие уровни IGF-1 в сыворотке и процент изменения у одиннадцати человек с акромегалией с имплантированной октреотидной композицией в течение шести месяцев.

Фиг.10 - график, иллюстрирующий уровни октреотида в сыворотке у одиннадцати человек с акромегалией с имплантированной октреотидной композицией в течение шести месяцев.

Фиг.11 - график, иллюстрирующий уровни октреотида в сыворотке у двух собак с имплантированной октреотидной композицией в течение шести месяцев.

Фиг.12 - график, иллюстрирующий уровни IGF-1 в сыворотке у двух собак с имплантированной октреотидной композицией в течение шести месяцев.

Фиг.13 - график, показывающий уровни октреотида в сыворотке после доставки гидратированным имплантатом и сухим имплантатом (см. также Таблицу 6).

Фиг.14 - график, показывающий уровни октреотида после доставки гидратированным имплантатом и сухим имплантатом (см. также Таблицу 6).

Фиг.15А и 15В - графики, показывающие уровень гормона роста после доставки октреотида гидратированным и сухим имплантатами (ГР концентрация, верхняя панель;

% ГР снижение, нижняя панель).

Фиг.16А и 16В - графики, демонстрирующие уровень IGF-1 после доставки октреотида гидратированным и сухим имплантатами (IGF-1 концентрация, верхняя панель; среднее квадратическое отклонение, нижняя панель).

Фиг.17А и 17В - графики, демонстрирующие уровень IGF-1 после доставки октреотида гидратированным и сухим имплантатами (обе панели показывают значения данных исследования, выраженные как процент от нормальных уровней IGF-1).

Подробное описание изобретения

Перед тем как будут описаны настоящие композиции и способы, следует уточнить, что они не ограничиваются конкретными описанными молекулами, композициями, методиками или протоколами, так как они могут варьировать. Также должно быть понятно, что терминология, использованная в описании, служит только с целью описания отдельных вариантов или способов осуществления и не предназначается для ограничения рамок настоящего изобретения, которые будут ограничиваться только прилагаемыми пунктами формулы изобретения. Термины, использованные в описании, имеют общепризнанные и известные специалистам в данной области техники значения, однако для удобства и полноты конкретные термины и их значения изложены ниже.

Формы единственного числа включают также формы множественного числа, если контекст явно не диктует иначе. Если не указано иначе, все технические и научные термины, использованные в описании, имеют те же самые значения, которые обычно понятны среднему специалисту в данной области техники. Хотя любые способы и материалы, подобные или эквивалентные описанным здесь, могут быть использованы на практике или при испытании вариантов осуществления, описанных здесь, предпочтительными способами, устройствами и материалами являются описанные в настоящем описании. Все публикации, упомянутые в описании, включаются путем отсылки, при условии, что они подтверждают настоящее изобретение. В этом документе ничто не следует рассматривать как признание, что изобретение является не имеющим права предвосхитить такое раскрытие на основании предшествующего изобретения.

При использовании в описании термин "около (примерно)" означает плюс или минус 10% числового значения числа, вместе с которым термин используется. Например, около 50% означает в пределах 40%-60%.

"Композиция с контролируемым высвобождением" относится к композиции, созданной для того, чтобы постоянно высвобождать заранее установленное, терапевтически эффективное количество лекарственного средства или активного вещества, такого как полипептид или синтетическое соединение, в течение длительного периода времени, при этом результатом будет являться уменьшение числа воздействий, необходимых для достижения желательного терапевтического эффекта. Как описано в этом документе, контролируемая композиция уменьшает число воздействий, необходимых для достижения желательного эффекта в отношении пониженных уровней гормона роста (ГР) или пониженных уровней IGF-1, или облегчения симптомов, связанных с акромегалией, включая, но не ограничиваясь этим, анормальный рост. Композиции с контролируемым высвобождением обеспечивают желательный фармакокинетический профиль у субъекта, при этом предпочтительно высвобождение активного вещества начинается практически непосредственно после размещения в окружающую среду для доставки, с последующим стабильным, длительным, предпочтительно нулевого порядка, практически нулевого порядка или почти нулевого порядка высвобождением активного вещества.

При использовании в описании термин "контролируемое высвобождение" включает заранее установленное, постоянное высвобождение активного вещества из лекарственной формы при такой скорости, что в крови сохраняется терапевтически выгодный уровень активного вещества ниже токсических уровней в течение периода времени, например, по меньшей мере, около двух месяцев, около шести месяцев или более (например, примерно до двух лет).

Термины "пациент" и "субъект" означают всех животных, включая людей. Примеры пациентов или субъектов включают людей, коров, собак, кошек, коз, овец и свиней.

Термин "фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, амиды и пролекарства" при использовании в описании относятся к тем карбоксилатным солям, солям присоединения аминокислоты, сложным эфирам, амидам и пролекарствам соединений настоящего изобретения, которые являются, по результатам тщательной клинической оценки, подходящими для применения в контакте с тканями пациентов без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергического ответа и тому подобного. Их применение соответствует приемлемому отношению польза/риск и является эффективным для предполагаемого использования. Цвиттерионные формы также могут быть использованы по мере возможности. Соединения, описанные здесь, могут существовать, например, в несольватированной и сольватированной формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как, например, вода, этанол и тому подобное. В общем, сольватированные формы считаются эквивалентными несольватированным формам для целей настоящего изобретения.

Термин "пролекарство" относится к соединениям, которые быстро трансформируются in vivo с получением родственных соединений вышеприведенной формулы, например, путем гидролиза в крови. Обсуждение предоставлено в работах Т.Higuchi and V.Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol.14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, которые полностью включены в описание путем отсылки.

Термин "соли" относится к относительно нетоксичным неорганическим и органическим солям присоединения кислоты соединений настоящего изобретения. Эти соли можно получить in situ во время окончательного выделения и очистки соединений или при помощи отдельной реакции очищенного соединения в форме его свободного основания с подходящей органической или неорганической кислотой и выделения соли, образованной таким образом. Типичные примеры солей включают ацетат, гидробромид, гидрохлорид, сульфат, бисульфат, нитрат, ацетат, оксалат, валерат, олеат, пальмитат, стеарат, лаурат, борат, бензоат, лактат, фосфат, тозилат, цитрат, малеат, фумарат, сукцинат, тартрат, нафтилат, мезилат, глюкогептонат, лактобионат и лаурилсульфонат и тому подобные соли. Они могут включать катионы на базе щелочных и щелочноземельных металлов, такие как натрий, литий, калий, кальций, магний и тому подобные, а также нетоксичный аммоний, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний, метиламин, диметиламин, триметиламин, триэтиламин, этиламин и тому подобные (смотри, например, S. M. Barge et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19, которая полностью включена в описание путем отсылки).

"Лечение" относится к введению лекарственного средства или выполнению медицинских процедур в отношении пациента или с целью профилактики (предотвращения) или для лечения болезни или расстройства в случае, когда пациент болен.

"Терапевтически эффективное количество" представляет собой количество, достаточное для снижения, предотвращения или облегчения симптомов, связанных с медицинским состоянием. В контексте гормональной терапии это также может означать количество, достаточное для нормализации функций организма или уровней гормонов при болезнях или расстройствах. Например, терапевтически эффективное количество композиции октреотида с контролируемым высвобождением - это заранее определенное количество, рассчитанное для достижения желаемого эффекта, например для эффективного снижения уровней ГР или IGF-1 у пациента.

Настоящее изобретение может использоваться для лечения различных гормональных нарушений, включая, например, акромегалию и гигантизм, или других болезней или расстройств, которые эффективно лечатся, например, с помощью октреотида. Акромегалия характеризуется целым рядом клинических признаков, включая увеличение кистей рук и ступней, изменения лица, включая выступающие лобные бугры, увеличенную челюсть и увеличенные зубные промежутки, артралгию, повышенное потоотделение, апноэ во время сна, гипертонию, сахарный диабет и гипертрофическую кардиомиопатию. Опухоли, которые вызывают акромегалию, часто являются причиной местного анатомического сдавливания, приводя, например, к нарушению полей зрения, головным болям, гипопитуитаризму и параличу черепно-мозговых нервов. У пациентов с акромегалией наблюдается увеличение уровня смертности в два-пять раз, главным образом вследствие сердечно-сосудистых болезней и нарушений мозгового кровообращения. Также наблюдается повышенный уровень образования злокачественных опухолей, связанных с акромегалией, при этом рак толстой кишки является самым типичным.

Октреотид представляет собой октапептид со следующей аминокислотной последовательностью: L-цистеинамид, D-фенилаланил-L-цистеинил-L-фенилаланил-D-триптофил-L-лизил-L-треонил-N-[2-гидрокси-1-(гидроксиметил)пропил]-, циклический (2имплантат октреотида, содержащий высвобождающее вещество, патент № 2521291 7)-дисульфид; [R-(R*,R*)]. Структура октреотида показана ниже.

имплантат октреотида, содержащий высвобождающее вещество, патент № 2521291

Октреотид

Октреотид ингибирует ГР, глюкагон и инсулин. Он также подавляет LH-ответ на GnRH, ингибирует высвобождение гастрина, уменьшает висцеральный ток крови и ингибирует высвобождение серотонина, секретина, мотилина, вазоактивного интестинального пептида и панкреатического полипептида. Октреотид также ингибирует TSH (тиреотропный гормон). Вследствие этого, октреотид можно применять для лечения целого ряда состояний и симптомов, включая, например, акромегалию, диабет, тяжелую диарею и случаи гиперемии, связанные с карциноидными опухолями, ВИПомы (аденомы, секретирующие вазоактивный интестинальный пептид) и нейроэндокринные опухоли, в частности водянистый стул, связанный с ВИПомами, и кроме того, его можно использовать при лечении симптомов, связанных с химиотерапией и СПИДом. Октреотид также используется для лечения целого ряда других состояний, таких как, например, пролиферативная диабетическая ретинопатия (Palii, S. et al., Expert Opin. Investig. Drugs, 16:73-82, 2007), розовые угри (Pierard-Franchimont, С.et al.. Dermatology, 206:249-251, 2003), панкреатит, желудочно-кишечные кровотечения, панкреатические и кишечные свищи, офтальмопатия Граве-Базедова, глаукома и корнеальная болезнь, связанная с васкуляризацией (Pawlikowski, M. and Melen-Mucha, G., Neuro. Endocrinol. Lett., 24:21-27, 2003).

Химическая формула - C49H66N10010S2, а его молекулярный вес составляет 1019,3 Да. Его терапевтический класс - желудочное антисекреторное средство. Октреотид настоящего изобретения может существовать, например, в свободной форме, в форме соли или в форме комплексов. Соли присоединения кислоты могут образовываться, например, с органическими кислотами, полимерными кислотами и неорганическими кислотами. Например, соли присоединения кислоты включают гидрохлориды и ацетаты. Например, комплексы образуются из октреотида после добавления неорганических веществ, например неорганических солей или гидроксидов, таких как, например, Са, Zn и ацетатные соли и/или после добавления полимерных органических веществ.

Варианты осуществления предоставляют устройство для доставки лекарственного средства, которое может достигать следующих целей: высвобождение с контролируемой скоростью (скорость высвобождения нулевого или практически нулевого порядка) с целью максимально увеличить терапевтические эффекты и свести к минимуму нежелательные побочные явления; удобный способ извлечения устройства, если необходимо закончить лечение; и увеличение биодоступности при меньшем изменении абсорбции и без пресистемного метаболизма.

Фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением, содержащая ацетат октреотида, может быть частью устройства для контролируемого высвобождения с гидрогелем или устройства с гидрофильным полимером. Композиция настоящего изобретения способна обеспечить после введения пациенту профиль высвобождения октреотида, продолжающийся в течение, по меньшей мере, около двух месяцев, предпочтительно, по меньшей мере, около шести месяцев или более, например примерно до одного года, или примерно до двух лет. Октреотид может содержаться в гидрогеле, например, при этом композиция высвобождает терапевтически эффективное количество октреотида в течение длительного периода времени. Гидрогель может содержать гидрофильный полимер, такой как, например, полимеры на основе метакрилата, полимеры на основе полиуретана и их комбинации. Терапевтически эффективное количество - это количество октреотида, предпочтительно ацетата октреотида, которое при введении пациенту или субъекту, улучшает один или более симптомов акромегалии. Композиция может дополнительно включать фармацевтически приемлемые эксципиенты (вспомогательные средства).

При введении пациенту композиций настоящего изобретения высвобождение октреотида, например, измеренное как концентрация октреотида в плазме пациента в течение времени (профиль высвобождения), может продолжаться в течение периода времени, по меньшей мере, около двух месяцев, около шести месяцев, примерно до одного года, по меньшей мере, около 12 месяцев или одного года и/или примерно до двух лет. Композиции обеспечивают среднее значение концентрации (при состоянии равновесия) октреотида в плазме у пациента (человека) от около 0,1 нг/мл до около 9 нг/мл, от около 0,5 нг/мл до около 1 нг/мл, от около 1 до около 2 нг/мл, от около 0,5 нг/мл до около 2 нг/мл, от около 1,2 до около 1,6 нг/мл или от около 0,8 нг/мл до около 1,8 нг/мл. Состояние равновесия - это положение, при котором количество лекарственного средства, введенное в течение интервала дозирования равняется количеству лекарственного средства, которое удаляется (из организма) в течение того же самого промежутка времени.

Гидрофильный имплантат, содержащий октреотидную композицию, может быть сформирован из такого ксерогеля, который легко абсорбирует воду. В гидратированном состоянии ксерогель называется гидрогелем. В любой форме, гидратированной или негидратированной, он является биосовместимым и нетоксичным для хозяина и небиодеградируется. Он набухает в воде, при этом не растворяется в воде. Когда гидрогель достигает максимального уровня гидратации, содержание воды в гидрогеле называется "равновесной влажностью" (EWC). Процент содержания воды в гидрогеле (любое состояние гидратации) определяется, как указано далее:

имплантат октреотида, содержащий высвобождающее вещество, патент № 2521291

Гидрогель может быть гомогенным гомополимером или сополимером, имеющим предопределенное значение EWC, образованным путем полимеризации смеси этиленненасыщенного мономера А и этиленненасыщенного мономера В, например 2-гидроксиэтилметакрилата (НЕМА) и гидроксипропилметакрилата (НРМА). Предопределенное значение EWC можно вычислить путем определения значений EWC гомополимера гидрогеля гидрофильного мономера А (гомополимер А) и гомополимера гидрогеля гидрофильного мономера В (гомополимер В); установления зависимости значений EWC гомогенных сополимеров АВ от химической композиции указанных сополимеров АВ; подбора намеченного значения EWC и определения химической композиции сополимера АВ, имеющей намеченное значение EWC; образования способной к полимеризации смеси мономера А и мономера В в количествах, достаточных для получения сополимера АВ, имеющего намеченное значение EWC; и влияния реакции полимеризации на выход сополимера АВ, характеризующегося намеченным значением EWC.

При использовании в описании "сополимер АВ" или "сополимер АВ, состоящий в основном из единиц мономера А и единиц мономера В," означает, что дополнительная сополимеризация мономера А и мономера В была осуществлена за счет полимеризуемой этиленовой связи мономеров. В порядке иллюстрации, если мономер А представляет собой 2-гидроксиэтилметакрилат, а мономер В представляет собой N-метилакриламид, сополимер АВ содержит повторяющиеся единицы мономера А и повторяющиеся единицы мономера В.

Если контекст не указывает иначе, термин "сополимер" включает полимеры, полученные путем полимеризации смеси, по меньшей мере, двух этиленненасыщенных мономеров.

При использовании в описании "НЕМА единица(ы)" относится к структуре, повторяющейся в полимере, полученном путем полимеризации гидрофильного материала, содержащего 2-гидроксиэтилметакрилат ("НЕМА"). Под термином "НЕМА единица(ы)" имеется в виду структура:

имплантат октреотида, содержащий высвобождающее вещество, патент № 2521291

При использовании в описании "НРМА единица(ы)" относится к структуре, полученной путем полимеризации гидрофильного материала, содержащего гидроксипропилметакрилат ("НРМА"). Под термином "НРМА единица(ы)" имеется в виду структура:

имплантат октреотида, содержащий высвобождающее вещество, патент № 2521291

Жидкий полимеризуемый материал, пригодный для гидрофильных продуктов, включает целый ряд полимеризуемых гидрофильных, этиленненасыщенных соединений, в частности гидрофильных мономеров, таких как, например, сложный моноэфир акриловой кислоты или метакриловой кислоты с полигидроксисоединением, имеющим способную этерифицироваться в гидроксильную группу и, по меньшей мере, одну дополнительную гидроксильную группу, такие как, например, моноалкилен и полиалкиленполиолы метакриловой кислоты и акриловой кислоты, например 2-гидроксиэтилметакрилат и акрилат, диэтиленгликольметакрилат и акрилат, пропиленгликольметакрилат и акрилат, дипропиленгликольметакрилат и акрилат, глицидилметакрилат и акрилат, глицерилметакрилат и акрилат и тому подобное; 2-алкенамиды, например акриламид, метакриламид и тому подобное; N-алкил и N,N-диалкилзамещенные акриламиды и метакриламиды, такие как N-метилметакриламид, N,N-диметилметакриламид и тому подобное; N-винилпирролидон; алкилзамещенные N-винилпирролидоны, например метилзамещенный N-винилпирролидон; N-винилкапролактам; алкилзамещенный N-винилкапролактам, например N-винил-2-метилкапролактам, N-винил-3,5-диметилкапролактам и тому подобное. Акриловую и метакриловую кислоту также можно использовать в этих композициях.

В реакции полимеризации используют смеси гидрофильных мономеров. Тип и соотношение мономеров подбирают, чтобы получить гомогенный полимер, предпочтительно сшитый гомогенный полимер, который после гидратации обладает желательным значением EWC для предполагаемого применения или использования. Это значение может быть заранее установлено путем получения ряда сополимеров с использованием разных соотношений мономеров, например смесей НЕМА и ИРМА в различных количественных соотношениях, установления значения EWC сополимеров, и построения зависимости %НРМА (или %НЕМА) единиц в сополимерах НРМА/НЕМА от весового процента EWC сополимеров (Фиг.1).

В некоторых случаях полимеризация определенной гидрофильной смеси мономеров дает в результате гомогенные гидрофильные сополимеры, которые растворяются (в разной степени) в водной среде. В таких случаях небольшое количество, например до трех процентов, сополимеризуемого полиэтиленненасыщенного сшивающего агента может быть включено в мономерную смесь, чтобы получить гомогенные сшитые сополимеры, которые являются нерастворимыми в воде, а также набухают воде. Слабо сшитые гомополимеры НЕМА могут иметь значение EWC, например, около 38%. Сшитые сополимеры НЕМА и НРМА имеют значения EWC ниже примерно 38%. С другой стороны, сшитые сополимеры НЕМА и акриламида показывают значения EWC выше 38% (вес/объем), например, начиная приблизительно с 75% и выше. Следовательно, в зависимости от пригодной или эффективной скорости выделения (элюирования) активного соединения, например, лекарственного средства, которая требуется от системы доставки с гидрогелем для конкретного применения, специалист в данной области техники, следуя идеям, раскрытым в описании, может создавать сополимерные гидрогелевые мембраны, чтобы извлекать лекарственное средство с желательной скоростью. Сополимеры, например, могут содержать примерно от 15% до 70% (веса) единиц НЕМА и примерно от 85 до 30% (веса) единиц второго этиленового мономера и иметь предопределенные значения EWC в пределах примерно от 20% до 75%, предпочтительно около 25%. Гомогенные сополимеры могут включать сополимеры, сделанные из гидрофильных мономерных смесей, содержащих примерно от 60% НРМА (по весу) и примерно от 20% НЕМА (по весу). Например, гомогенные сополимеры могут включать сополимеры, сделанные из гидрофильных мономерных смесей, содержащих около 60% НРМА (по весу) и около 40% НЕМА (по весу), или содержащих около 80% НРМА (по весу) и около 20% НЕМА (по весу). В дополнительных вариантах осуществления смесь может дополнительно содержать небольшое количество полиэтиленненасыщенного сшивающего агента, например, триметилолпропан триметакрилата ("ТМРТМА").

Некоторые варианты осуществления включают гомогенные гидрофильные сополимеры с гомогенной полимерной структурой, образованной путем полимеризации смеси гидрофильных мономеров; и устройство для доставки лекарственного средства, которое использует в системе доставки гомогенные полимерные картриджи. Полимеризация смеси гидрофильных мономеров и гидрофобных мономеров дает гетерогенные полимеры. Когда в полимере присутствуют гидрофобные сегменты, межфазная свободная энергия увеличивается, таким образом увеличивая адсорбцию протеинов и минерализацию после имплантации у животного. Например, было измерено, что гидрогели полиНЕМА имеют межфазную свободную энергию, близкую к нулю. Согласно интерпретации межфазной свободной энергии, гидрогели строго гидрофильных компонентов являются биосовместимыми с тканями организма. Слабосшитый полиНЕМА представляет собой гомогенный гидрофильный "гомополимер" (не принимая во внимание относительно небольшие количества полимеризованного сшивающего агента в нем) с относительно постоянными характеристиками или значениями. Методы изменения "гомополимера" полиНЕМА для придания ему дополнительных характеристик или свойств являются трудными, трудоемкими и нередко приводят к изменчивым свойствам. С другой стороны, смеси НЕМА с разными количествами другого полимеризуемого гидрофильного сополимера(ов) можно полимеризовать с получением предопределенных гомогенных гидрофильных сополимеров, имеющих (заранее определенные) заданные свойства.

Пригодные сшивающие агенты, которые можно вводить в полимеризуемую реакционную среду, включают, например, полиэтиленненасыщенные соединения, имеющие по меньшей мере два места полимеризации этилена, такие как ди-, три- и тетра-этиленненасыщенные соединения, в частности три-ненасыщенные сшивающие агенты с/без ди-ненасыщенными сшивающими соединениями, например дивинилбензол, этиленгликоль диметакрилат и диакрилат, пропиленгликоль диметакрилат и диакрилат; и сложные эфиры ди-, три- и тетра-акрилата или метакрилата следующих полиолов: триэтаноламина, глицерола, пентаэритритола, 1,1,1 триметилолпропана и других.

Реакция полимеризации может быть проведена в массе (in bulk) или с инертным растворителем. Подходящие растворители включают, например, воду; органические растворители (например, водорастворимые низшие алифатические одноатомные спирты, а также многоатомные спирты, например гликоль, глицерин, диоксан и т.д.; и их смеси).

Соединения, пригодные в катализе полимеризуемых этиленненасыщенных соединений, включают свободнорадикальные соединения и/или катализаторы типа, широко используемого в полимеризации винила, такие как органические перекиси, перкарбонаты, перекиси водорода и сульфаты щелочных металлов. Наглядные примеры включают, но не ограничиваются этим, гидроперекись кумола, т-бутил-гидропероксид, перекись бензоила, бис(4-т-бутилциклогексил)-пероксидикарбонат, перекись водорода, 2,4-дихлорбензоил-пероксид, ацетил-пероксид, ди-н-пропил-пероксидикарбонат, ди-т-бутилпероксид, ди-втор-бутил-пероксидкарбонат, сульфат аммония, сульфат калия и сульфат натрия. В одном варианте осуществления катализатор является эффективным при умеренно низкой температуре, такой как, например, около 20-80°С (например, трет-бутил-пероктоат, перекись бензоила и ди(втор-бутил)пероксидикарбонат).

Также можно применять традиционный катализатор окислительно-восстановительной полимеризации. Полимеризацию этиленовых соединений можно осуществить при помощи облучения, например, ультрафиолетом, рентгеновскими лучами, гамма-излучением, микроволновыми или другими известными видами радиации. Примером катализатора для обработки ультрафиолетом является метиловый эфир бензоина. Катализаторы и/или инициаторы и/или облучение используются в каталитически эффективном количестве для оптимизации реакции полимеризации.

Некоторые варианты осуществления фокусируются на применении полимеров на основе полиуретана, термопластиков или термоотверждающихся (термореактивных) пластиков для создания имплантируемых устройств для доставки биологически активных соединений с контролируемой скоростью в течение продолжительного периода времени. Полиуретановые полимеры могут быть превращены в цилиндрические полые трубки с одним или двумя открытыми концами посредством экструзии, (реакционно)-литьевого формования, формования прессованием или центробежным литьем (Патенты США № 5266325 и 5292515, полностью включенные в описание путем отсылки), в зависимости от типа используемого полиуретана.

Термопластичный полиуретан может быть обработан при помощи экструзии, литьевого прессования или формования прессованием. Термоотверждающийся полиуретан может быть обработан посредством реакционно-литьевого формования, формования прессованием или центробежным литьем. Размеры цилиндрической полой трубки задаются и могут быть точно отрегулированы.

Полимеры на основе полиуретана синтезируют из многофункциональных полиолов, изоцианатов и удлинителей цепей. Характеристики каждого полиуретана могут быть объяснены его структурой.

Термопластические полиуретаны изготавливают из макродиолов, диизоцианатов и дифункциональных удлинителей цепей (Патенты США № 4523005 и 5254662, полностью включенные в описание путем отсылки). Макродиолы составляют мягкие домены. Диизоцианаты и удлинители цепей составляют жесткие домены. Жесткие домены служат в качестве физических мест сшивания для полимеров. Изменение соотношения этих двух доменов может изменить физические характеристики полиуретанов.

Термоотверждающиеся полиуретаны можно сделать из многофункциональных (больше, чем дифункциональных) полиолов и/или изоцианатов и/или удлинителей цепей (Патенты США № 4386039 и 4131604, полностью включенные в описание путем отсылки). Термоотверждающиеся полиуретаны также можно сделать путем введения ненасыщенных связей в полимерные цепи и соответствующих кросс-линкеров (сшивателей) и/или инициаторов, чтобы получить химическую «сшивку» (Патент США № 4751133, полностью включенный в описание путем отсылки). Посредством контролирования количества мест сшивания и того, как они распределяются, можно контролировать скорости высвобождения активных веществ.

В полиуретановые полимерные цепи могут быть введены различные функциональные группы посредством модификации остовов полиолов в зависимости от желательных свойств. Когда устройство используется для доставки водорастворимых лекарственных средств, в полиолы вводят гидрофильные боковые группы, такие как ионная, карбоксильная, эфирная и гидроксигруппа, чтобы увеличить гидрофильность полимера (патенты США № 4743673 и 5354835, полностью включенные в описание путем отсылки). Когда устройство используется для доставки гидрофобных лекарственных средств, в полиолы вводят гидрофобные боковые группы, такие как алкильные, силоксановые группы, чтобы увеличить гидрофобность полимера (патент США № 6313254, полностью включенный в описание путем отсылки). Скорости высвобождения активных веществ также можно контролировать с помощью гидрофильности / гидрофобности полимеров полиуретана.

В полимер имплантируемого устройства, описанного здесь, необязательно включают одно или более высвобождающих веществ. Для вариантов осуществления, в которых картридж изготавливается при помощи прессования, например, одно или более высвобождающих средств необязательно присутствуют в полимерной матрице картриджа, чтобы способствовать удалению картриджа из пресс-формы.

Высвобождающие вещества, в общем, представляют собой соединения, способные обеспечить эффективное высвобождение формованного изделия из пресс-формы. Для устройств, описанных здесь, высвобождающее вещество обычно объединяют с полимеризуемой реакционной средой до введения полимеризуемого материала в пресс-форму.

Высвобождающие вещества, пригодные для использования в имплантируемых устройствах безопасны для введения пациенту, не реагируют неблагоприятно с полимером формованного изделия, например, вызывая ослабление структуры изделия, и необязательно защищают полимерный картридж от неблагоприятных эффектов стерилизации. Без связи с теорией, полагают, что высвобождающие вещества высокомолекулярного веса обеспечивают улучшенные характеристики высвобождения относительно характеристик, предоставленных высвобождающими средствами с более низким молекулярным весом. Высвобождающие вещества соответственно могут иметь молекулярный вес (MB) больше, чем около 1000. В других вариантах осуществления высвобождающие вещества имеют MB больше, чем около 1200, от около 1000 до около 2000, или примерно между 1200 и 1800.

Подходящие высвобождающие вещества включают неионогенные поверхностно-активные вещества. В некоторых вариантах осуществления, например, высвобождающее вещество представляет собой витамин Е TPGS. Витамин Е TPGS - это сокращение, которое обозначает D- -токоферил (Витамин Е)-полиэтиленгликоль(1000)-сукцинат. Неионогенные поверхностно-активные высвобождающие вещества обеспечивают отличные характеристики высвобождения и не реагируют с формованным изделием, обеспечивая профиль безопасности, то есть пригодны для имплантатов. Эти высвобождающие вещества дополнительно могут действовать как антиоксиданты или «ловушки» свободных радикалов и, следовательно, предотвращать или снижать неблагоприятные воздействия на формованное изделие, связанные со стерилизацией формованного изделия, особенно методов стерилизации, которые могут генерировать свободные радикалы, включая методы облучения. В отдельных вариантах осуществления высвобождающее вещество растворяется в желательной смеси мономеров. Гидрофильный мономерный материал, такой как, например комбинации НЕМА, НРМА и НВМА, может быть использован в комбинации с амфифильным высвобождающим веществом, таким как, например, витамин Е TPGS, в течение процесса прессования.

Неионогенные поверхностно-активные вещества известны в данной области техники и, как правило, могут состоять из гидрофильного «хвоста» полиэтиленгликоля и липофильной «головы». Для витамина Е TPGS, например, липофильной «головой» является токоферол сукцинат, а для Тритона Х-100 - это изооктилфенильная группа. Неионогенные поверхностно-активные вещества можно охарактеризовать с помощью нескольких параметров, таких как, например, гидрофильно-липофильный баланс (HLB), который соотносит размер «хвоста» полиэтиленгликоля с липофильной «головой»;

критическая концентрация мицелл (CMC), которая является концентрацией поверхностно-активного вещества, при которой формируются мицеллы; и MW, который описывает размер гидрофильных и липофильных частей по сравнению с другими поверхностно-активными веществами с похожими свойствами. Кроме того, CMC представляет собой показатель поверхностной активности поверхностно-активного вещества, при этом низкий CMC служит признаком более стабильных мицелл вследствие более сильной прочности связи. В таблице ниже перечисляются некоторые поверхностно-активные вещества и их физические свойства.

Название ~MWHLB CMC (мМ)
Тритон Х-100 625 13.50.2-0.9
Витамин Е TPGS 151313 0.1
Тритон Х-114 537 12.40.2
Brij 351200 16.90.05-0.1
Твин 20 122816.7 0.06
Твин 80 131015 0.012
Сахарозы монолаурат 525 ~80.2

Дополнительные высвобождающие вещества для использования в комбинации с имплантируемым устройством включают, но не ограничиваются этим, полиоксиэтилен(2) стеарил-эфир, сорбитанмонолаурат, полиоксиэтилен(5)нонилфенил-эфир, полиоксиэтилен (20)сорбитантриолеат, полиоксиэтилен(10)изооктилфенил-эфир и тому подобные, или комбинации этих высвобождающих веществ.

В определенных вариантах осуществления высвобождающее вещество представляет собой полиоксиэтиленовые сложные эфиры жирных кислот или другие гидрофобные соединения. Эти соединения известны в данной области техники и включают «хвост» полиоксиэтилена и насыщенную или ненасыщенную гидрофобную «голову». Гидрофобный фрагмент различных вариантов осуществления может включать любую ароматическую группу, содержащую фрагмент, или полициклические ароматические фрагменты, такие как, например, фенол, катехол, резорцин, гидрохинон, токоферол, витамин Е и тому подобное, и может быть изопреноидом или неизопреноидом. Боковые цепи, связанные с этими ароматическими фрагментами, могут быть любой длины и могут дополнительно включать любое число двойных связей и/или замещений. Например, неионогенные поверхностно-активные вещества могут включать, но, не ограничиваясь этим, природные или коммерчески изготовленные токоферолы, включая любую изоформу, рацемат или химически модифицированное производное, такое как, витамин Е TPGS. Токоферолы могут включать продукты окисления токоферолов, такие как продукты окисления имплантат октреотида, содержащий высвобождающее вещество, патент № 2521291 -токоферола, токоферол хиноны, токоферол гидрохиноны, эпокситокоферолы и нитротокоферолы.

Небольшие имплантаты цилиндрической формы могут содержать внутри своей сердцевины октреотид, например, ацетат октреотида, и необязательно фармацевтически приемлемый носитель. Толщина мембраны (между внутренней и внешней поверхностями) имплантата в основном одинаковая и служит в качестве барьера, ограничивающего скорость высвобождения содержащегося средства. Такие имплантаты могут быть пластифицированными или гидратированными и их можно преобразовать в изделия другой геометрической формы для различных медицинских применений.

В производстве композиции для имплантации учитывается несколько факторов. Определяется профиль высвобождения (время задержки, скорость высвобождения и продолжительность); определяется гидрофильный полимерный материал; и измеряется способность активного вещества диффундировать через него (в качестве мембраны, ограничивающей скорость). Профиль гидратации скорость-ограничивающей мембраны для данного активного вещества может быть легко определен путем изготовления пленки выбранного полимера и проведения на ней исследования диффузии с использованием двухкамерной вертикальной стеклянной ячейки, как известно в данной области техники.

Определяются коэффициент диффузии и содержание воды, при которых начинается диффузия (ниже которых, как правило, диффузии не происходит - в дальнейшем "% Hd"). Из различных полимеров изготавливают партию мембран. Затем мембраны гидратируют в соответствии с их емкостью и измеряют значения EWC. Полностью гидратированные мембраны помещают в двухкамерные, вертикальные стеклянные ячейки для измерения, и строят график диффузии макромолекулярной композиции через материалы мембран при различных значениях EWC. EWC наиболее гидратированной мембраны, через которую диффузия не происходит (например, никакое количество активного вещества не диффундирует в принимающую ячейку), представляет собой % Hd для проверяемой системы. При этом можно построить график кривой проницаемости против EWC.

Результаты проницаемости (коэффициенты диффузии) получают согласно первому закону диффузии Фика с помощью уравнения

имплантат октреотида, содержащий высвобождающее вещество, патент № 2521291

в котором dQ/dt - это поток через материал мембраны (мкг/час, измеряется как наклон линейной части кривой совокупного переноса против времени; в котором А - площадь мембраны (см2); в котором Р - коэффициент проницаемости мембраны (см2/час), или DKd, где D - диффузионная способность мембраны (см2/час), и Kd - коэффициент разделения для системы мембрана/донорный раствор; в котором 1 - толщина мембраны, при измерении в конце эксперимента (см); и где Cd - концентрация донорного раствора (мкг/см3).

Затем может быть определен профиль задержки высвобождения. Можно изготовить другую партию полимерных мембран, снова изменяя количества кросс-линкеров и мономеров. Затем эти мембраны гидратируют, но только частично, например, до содержания воды меньше чем или равного % Hd. Частично гидратированные мембраны помещают в двухкамерные вертикальные стеклянные кюветы для того, чтобы провести измерения и построить графики переноса активного соединения через мембраны в зависимости от времени. Буферные растворы для донорной и принимающей кювет можно подобрать так, чтобы они контактировали с частично гидратированными мембранами и дополнительно гидратировали их, приблизительно с той же самой скоростью, при которой они будут гидратироваться в условиях окружающей среды для доставки. Время между началом исследования диффузии, т.е. добавлением активного вещества в донорную кювету, и определением фармацевтически эффективной концентрации активного вещества в принимающей кювете представляет собой время задержки высвобождения для этой комбинации полимера и исходного процента гидратации.

Чтобы установить физические размеры устройства цилиндрической формы, определяют общее количество активного вещества, которое должно доставляться. Это количество определяется желательной ежедневной дозировкой и продолжительностью доставки. В предпочтительных вариантах осуществления продолжительность доставки составляет, по меньшей мере, около 2 месяцев, по меньшей мере, около 6 месяцев, или примерно до двух лет. Желательная ежедневная дозировка, например, может составлять примерно от 10 до 1000 мкг октреотида в день, примерно от 20 до 800 мкг октреотида в день, примерно от 75 до 300 мкг октреотида в день или примерно от 30 до 300 мкг октреотида в день.

Объем цилиндрического резервуара (сердцевины) устройства цилиндрической формы равно Пri2 h, где ri - радиус резервуара, a h- его высота. Формула для равновесного состояния высвобождения из цилиндра:

[dQ/dt]=[2ПhDKdCd ]/[In (rо/ri,)]

где r о - внешний радиус цилиндрического устройства; и где C d - концентрация лекарственного средства в донорном растворе, т.е. носителе. Равновесное состояние высвобождения получается, когда Cd сохраняется при насыщении. Толщина мембраны, необходимая для желательного замедленного высвобождения, составляет, следовательно, rо - ri.

Используемое количество активного вещества зависит не только от желательной ежедневной дозы, но также от числа дней, чтобы уровень дозы сохранялся. Несмотря на то, что это количество может быть вычислено эмпирически, действительная доставленная доза зависит от любого взаимодействия с материалами и носителем, если он применяется в устройстве.

Как только подходящий полимер полиуретана выбран, специалист в данной области техники может определить наилучший метод изготовления имплантатов цилиндрической формы, чтобы достигнуть подходящих характеристик доставки, как описано здесь.

Для термопластических полиуретанов прецизионную экструзию и литьевое прессование можно использовать для изготовления полых трубок с двумя открытыми концами в соответствии с физическими размерами. Резервуар может быть загружен без ограничений подходящими композициями, содержащими активные вещества и носители, или наполнен готовыми драже, чтобы увеличить до предела «загрузку» активных веществ. Для закупоривания двух открытых концов можно использовать две готовые концевые пробки. Стадию запаивания можно выполнить путем нагревания или применения растворителя или любыми другими способами, чтобы запаять концы, предпочтительно перманентно.

Для термоотвержающихся полиуретанов можно использовать прецизионное реакционно-литьевое формование или центробежное литье, в зависимости от механизма отверждения (curing mechanism). Реакционно-литьевое формование используется, если отверждение осуществляется путем нагревания, а центробежное литье используется, если отверждение осуществляется при помощи света и/или нагревания. Например, полые трубки с одним открытым концом можно изготовить с помощью центробежного литья. Полые трубки с двумя открытыми концами можно изготовить, например, с помощью реакционно литьевого формования. Резервуар может быть загружен тем же самым способом, как в случае с термопластическими полиуретанами.

Подходящие композиции инициируемых светом и/или инициируемых нагреванием термоотверждаемых полиуретанов можно использовать, чтобы запломбировать открытый конец (to fill the open). Его обрабатывают светом и/или нагреванием, таким образом запечатывая прежде открытый конец. Заранее изготовленную концевую пробку также можно использовать для закупоривания открытого конца путем нанесения подходящей инициируемой светом и/или инициируемой нагреванием термоотверждаемой композиции полиуретана на поверхность между готовой концевой пробкой и открытым концом;

пробку можно обработать светом и/или нагреванием или любыми другими способами, чтобы запаять концы, предпочтительно перманентно. Твердое активное вещество (и необязательно носители) может быть спрессовано в форме шариков для того, чтобы увеличить до предела «загрузку» активных веществ.

Внешняя площадь поверхности имплантата, например внешняя площадь поверхности полимерного картриджа или полой трубки, может варьировать. В некоторых вариантах осуществления площадь поверхности полимерного картриджа может составлять примерно от 350 мм2 до 1500 мм2 . Гидратированные имплантаты и ксерогелевые (например, негидратированные или сухие) имплантаты имеют разные размеры и, следовательно, разные площади поверхности. В некоторых вариантах осуществления высвобождающие вещества используются в ходе подготовки более крупных устройств для имплантации. Ксерогелевый, негидратированный, или сухой имплантат, может иметь площадь поверхности, например, около 350 мм2 или больше. Альтернативно, ксерогелевый, негидратированный, или сухой имплантат может иметь площадь поверхности примерно от 350 мм2 до 1500 мм2 или примерно от 350 мм2 до 600 мм2. Сухой имплантат, например, может иметь площадь поверхности от 378 мм до 660 мм 2. Кроме того, гидратированный имплантат может иметь площадь поверхности около 500 мм2 или больше. Гидратированный имплантат альтернативно может иметь площадь поверхности от около 600 мм2 до около 1500 мм2 или от около 600 мм до около 800 мм2. При использовании в описании термин "гидратированный имплантат" относится к имплантатам, имеющим содержание воды 5% (по весу) или больше и, соответственно, они являются мягкими и гибкими. При использовании в описании "сухой имлантат" относится к имплантатам, которые являются жесткими и негибкими, имея содержание воды менее чем 5% (по весу), в некоторых вариантах осуществления, и менее чем 1% (по весу) в других вариантах осуществления.

Имплантируемые устройства могут быть вставлены подкожно человеку или другому животному любыми подходящими способами, известными в данной области техники, например, с помощью перфорации (для подкожной имплантации) или с помощью других способов, например открытого оперативного вмешательства (патент США № 5266325, который раскрывает примеры способов и устройств, которые можно использовать для имплантации; полное содержание патента США № 5266325 включено в описание путем отсылки). Имплантируемое устройство можно вставить подкожно человеку или животному, например, с помощью перфорации (создания отверстия). Кроме того, человеку или животному можно имплантировать больше, чем одно устройство одновременно, например, практически одновременно, так что несколько устройств присутствуют в качестве имплантатов у человека или животного. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере, одно устройство имплантируется человеку или животному. Альтернативно, несколько устройств могут быть имплантированы последовательно, так что только одно устройство присутствует у человека или животного в любой момент.

Перед имплантацией вживляемые композиции можно необязательно гидратировать (насыщать водой) или "заполнять (prime)" в течение заранее установленного периода времени. «Заполнение» может способствовать тому, что активный ингредиент начинает проникать и пропитывать стенки гидрогеля и потенциально начинает вымывать гидрогель до имплантации в зависимости от количества времени, в течение которого имплантат заполняется. Заполненный имплантат начинает высвобождать активный ингредиент в основном после имплантации, и может обеспечить максимальное высвобождение лекарственного средства вскоре после имплантации. В отличие от этого небольшое «заполнение» или отсутствие «заполнения» может приводить практически к отсутствию высвобождения активного ингредиента после имплантации в течение периода времени, пока имплантат не станет гидратированным, и при этом активный ингредиент начнет высвобождаться. Эти характеристики заполнения зависят от конкретных композиций, которые используются.

Подходящие среды для кондиционирования (увлажнения) и «заполнения» выбирают в зависимости от типа активного ингредиента, гидрофильного или гидрофобного. Среды на водной основе являются предпочтительными для гидрофильных активных веществ, а среды на масляной основе являются предпочтительными для гидрофобных активных веществ. Альтернативно, определенные трансплантаты не нуждаются в «заполнении» до трансплантации. В некоторых случаях «заполнение» улучшает доставку активного вещества контролируемым образом, но в других случаях «заполнение» до имплантации субъекту не оказывает влияния на доставку до такой степени, чтобы оправдывать дополнительное время, необходимое для «заполнения» имплантата.

Гидратирующая жидкость, пригодная в осуществлении на практике изобретения, как правило, представляет собой жидкость, напоминающую окружающую среду, в которую будет высвобождаться активное соединение, например жидкость организма, стерильная вода, слезная жидкость, физиологический раствор, раствор фосфатного буфера и тому подобное. Когда жидкости, иные, чем вода, являются пригодными в качестве гидратирующей жидкости, степень, до которой гидратируется гидрофильная мембрана, называется "содержанием воды".

«Заполнение» и кондиционирование устройств для доставки лекарственных средств касается «загрузки» активных веществ (лекарств) в полимер, который окружает резервуар, и таким образом предотвращает потерю активного вещества до фактического использования имплантата. Условия, используемые для стадии «заполнения» и кондиционирования, зависят от активного вещества, температуры и среды, в которой они осуществляются. Условия для «заполнения» и кондиционирования могут быть одинаковыми в некоторых случаях.

Стадия кондиционирования и «заполнения» в процессе подготовки устройств для доставки лекарственных средств проводится для получения определенной скорости высвобождения конкретного лекарственного средства. Стадия кондиционирования и «заполнения» имплантата, содержащего гидрофильное лекарственное средство, может осуществляться в водной среде, например в физиологическом растворе. Для гидрофобных лекарственных средств среда может быть средой, подобной плазме, включая, например, циклодекстрин. Стадии кондиционирования и «заполнения» осуществляют при помощи регулирования трех конкретных факторов, а именно температуры, среды и промежутка времени.

Специалисту в данной области техники понятно, что стадия кондиционирования и «заполнения» устройства для доставки лекарственного средства определяется средой, в которую помещается устройство.

Температура, используемая для кондиционирования и «заполнения» устройства для доставки лекарственного средства, может варьировать в широком диапазоне температур, однако, в некоторых вариантах осуществления используется температура 37°С.

Период времени, используемого для кондиционирования и «заполнения» устройств для доставки лекарственных средств, может изменяться от около часа, примерно от 1 до 12 часов, примерно от 2 до 24 часов, около одного дня, или до нескольких недель, например 6 недель, в зависимости от желательной скорости высвобождения для конкретного имплантата или лекарственного средства.

Специалисту в данной области техники будет понятно, что стадии кондиционирования и «заполнения» имплантатов, когда уместно или необходимо, существуют для того, чтобы оптимизировать скорость высвобождения лекарственного препарата, содержащегося в имплантате. Соответственно, более короткий период времени, использованный на кондиционирование и «заполнение» устройства для доставки лекарственного средства может приводить, например, к более низкой скорости высвобождения лекарственного средства по сравнению с похожим устройством для доставки лекарственного средства, которое подверглось более длинной стадии кондиционирования и «заполнения». Однако было неожиданно обнаружено, что без «заполнения» эффективное высвобождение происходит в течение более длительного периода времени (например, 28 недель и больше), и было обнаружено, что более низкие концентрации активного ингредиента в сыворотке дают благоприятные эффекты.

Температура на стадии кондиционирования и «заполнения» также может влиять на скорость высвобождения в том смысле, что более низкая температура приводит к более низкой скорости высвобождения лекарственного средства, содержащегося в устройстве для доставки лекарственного средства по сравнению с похожим устройством для доставки лекарственного средства, которое подверглось обработке при более высокой температуре. Подобным образом, в случае водных растворов, например солевых растворов, содержание натрия хлорида в растворе определяет скорость высвобождения в отношении устройства для доставки лекарственного средства. Конкретнее, более низкое содержание натрия хлорида может приводить к более высокой скорости высвобождения лекарственного средства по сравнению с устройством для доставки лекарственного средства, которое подвергалось стадии кондиционирования и «заполнения», когда содержание натрия хлорида было более высоким.

Для установления местоположения имплантата в устройство для доставки может быть включен рентгеноконтрастный материал путем вставления его в резервуар или путем введения его в концевую пробку, которая будет использоваться для запечатывания картриджа.

Композиция настоящего изобретения может содержать фармацевтически приемлемый носитель, который может включать, например, суспендирующие среды, растворители, водные системы и твердые субстраты или матрицы. Суспендирующие среды и растворители, пригодные в качестве носителей, включают, например, масла, такие как, например, силиконовое масло (в частности, для использования в медицине), кукурузное масло, касторовое масло, арахисовое масло и кунжутное масло; продукты конденсации касторового масла и этиленоксид; жидкие триэфиры глицерина и жирных кислот с низким молекулярным весом; низшие алифатические спирты (алканолы);

гликоли; и полиалкиленгликоли. Водные системы включают, например, стерильную воду, солевой раствор, декстрозу, декстрозу в воде или солевом растворе и тому подобное. Присутствие электролитов в водных системах может способствовать понижению растворимости макромолекулярных лекарственных средств в них. Твердые субстраты или матрицы включают, например, крахмал, желатин, сахара (например, глюкозу), природные камеди (например, гуммиарабик, альгинат натрия), модифицированные целлюлозы (например, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, метилцеллюлозу, натрийкарбоксиметилцеллюлозу), модифицированный крахмал, сшитый поливинилпирролидон и тому подобное. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция дополнительно содержит примерно от 2% до 20% (например, около 10%) гидроксипропилцеллюлозы.

Носитель также может содержать вспомогательные средства; консервирующие, стабилизирующие, увлажняющие и эмульгирующие вещества и тому подобное; или другие эксципиенты, такие как, например, вещества, способствующие скольжению (глиданты), растворяющие средства, поверхностно-активные вещества, разбавители, связующие вещества, разрыхлители и/или смазывающие вещества. Например, в некоторых вариантах осуществления носитель содержит эксципиент, такой как стеарат магния, стеариновая кислота, растительный стеарин, тальк или диоксид кремния.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит композицию ацетата октреотида в смеси НЕМА и НРМА сополимера, например, около 20% НЕМА и около 80% НРМА. Фармацевтическая композиция может содержать, например, примерно от 20 до 150 миллиграмм октреотида, примерно от 40 до 120 миллиграмм, или примерно от 40 до 90 миллиграмм октреотида. В некоторых вариантах осуществления, например, фармацевтическая композиция содержит около 50 миллиграмм октреотида или около 85 миллиграмм октреотида. Композиция может дополнительно содержать примерно от 2% до около 20% эксципиентов. Композиция также может содержать около 10% гидроксипропилцеллюлозы и/или около 2% стеарата магния.

Фармацевтический состав может содержать, например, композицию примерно из 83 мг октреотида со смесью НЕМА и НРМА сополимера, например около 40% НЕМА и около 60% НРМА. В дополнительном варианте осуществления композиция дополнительно содержит около 10% гидроксипропилцеллюлозы и 2% стеарата магния с ацетатом октреотида.

Фармацевтический состав также может содержать композицию примерно от 20 миллиграмм до 150 миллиграмм, примерно от 40 до 120 миллиграмм или примерно от 40 миллиграмм до 90 миллиграмм октреотида в полимере на основе полиуретана.

Предоставляется способ лечения болезни или расстройства, или облегчения его симптомов, например способ лечения болезни, связанной с гормональными нарушениями, такими как гормональные нарушения ГР или GF-1, или ее симптомов. Способ может включать введение октреотида субъекту, нуждающемуся в этом, так что доза октреотида, полученная субъектом, приводит к уровням октреотида в сыворотке в пределах от около 0,8 нг/мл до около 1,8нг/мл, или при котором доза октреотида, полученная субъектом, приводит к таким уровням октреотида в сыворотке, когда показатель Сmах падает ниже примерно 1,3 нг/мл, или приводит к уровням октреотида в сыворотке, когда показатель Сmах понижается ниже примерно 1,0 нг/мл. В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере, одно имплантируемое устройство, описанное здесь, имплантируют субъекту, нуждающемуся в этом, при этом устройство доставляет октреотид субъекту с профилем высвобождения практически нулевого порядка и в течение длительного периода времени, например не менее шести месяцев. Устройство может быть имплантировано подкожно в гидратированном или сухом состоянии. Устройство также может включать октреотидсодержащий препарат, заключенный в гидрофильный полимер, который может содержать один или более полимеров на основе полиуретана, или один или более полимеров на основе метакрилата. В некоторых вариантах осуществления наблюдается задержка в высвобождении октреотида, которая длится примерно один или более дней от даты имплантации.

В некоторых вариантах осуществления предоставляется способ доставки октреотида субъекту, нуждающемуся в этом, с профилем высвобождения практически нулевого порядка и в течение длительного периода времени, но не меньше, чем около шести месяцев, способ, включающий имплантацию субъекту, нуждающемуся в этом, подкожно и в сухом состоянии, по меньшей мере, одного имплантируемого устройства, содержащего октреотидсодержащий препарат, заключенный в гидрофильный полимер так, что субъект получает каждый день в течение, по меньшей мере, шестимесячного периода дозу октреотида, которая является эффективной для лечения расстройства или облегчает его симптомы.

Данные способы также могут включать введение октреотида, посредством этого, например, снижая ГР и/или IGF-1 и сохраняя концентрацию октреотида в плазме в устойчивом состоянии между около 0,1 нг/мл и около 9 нг/мл в течение длительного периода времени, например, по меньшей мере, около двух месяцев, около шести месяцев, примерно до одного года, по меньшей мере, в течение периода около 12 месяцев или одного года, и/или примерно до двух лет.Концентрация октреотида в плазме в устойчивом состоянии может сохраняться, например, примерно между 1 нг/мл и около 4 нг/мл, около 1 нг/мл и около 2 нг/мл или от около 1,2 нг/мл до около 1,6 нг/мл в течение длительного периода времени, например, по меньшей мере, около двух месяцев и около шести месяцев и примерно до двух лет.Гормональные расстройства включают, например, акромегалию.

Изобретение дополнительно относится к способам лечения акромегалии, включающим введение, по меньшей мере, одного имплантата, двух имплантатов, или двух или более имплантатов, как описано здесь. Каждый введенный имплантат может содержать примерно от 20 до 150 миллиграмм октреотида, примерно от 40 до 90 миллиграмм октреотида или около 50 миллиграмм октреотида, и высвобождать терапевтически эффективное количество октреотида в течение периода, по меньшей мере, двух месяцев, примерно шести месяцев или примерно до двух лет.

Изобретение дополнительно относится к способам лечения симптомов, связанных с карциноидными опухолями, ВИПомами и нейроэндокринными опухолями, такими как, например, тяжелая диарея, водянистый стул и гиперемия, и к способам лечения карциноидного синдрома. Изобретение дополнительно направлено на лечение симптомов, связанных с химиотерапией и СПИДом.

Карциноидные опухоли обычно появляются в аппендиксе, в бронхиолах, толстой кишке или тонком кишечнике и секретируют химические вещества, которые вызывают расширение кровеносных сосудов, такие как серотонин. Расширение кровеносных сосудов может обуславливать симптомы, обычно наблюдаемые при карциноидных опухолях, такие как диарея, гиперемия и астма. В зависимости от гормонов и биохимических веществ, секретируемых опухолями, может присутствовать некоторое количество симптомов, в совокупности известных как карциноидный синдром. Биохимически, у людей с карциноидными опухолями имеется тенденция к большей выработке серотонина, с использованием аминокислоты триптофана в качестве основы. Затем серотонин расщепляется в организме до 5-гидроксииндол-уксусной кислоты (5-HIAA), которая наблюдается в моче таких пациентов.

Изобретение также относится к способам лечения водянистого стула, тяжелой диареи и случаев гиперемии, связанных с карциноидными опухолями, путем введения имплантируемой композиции октреотида, которая высвобождает терапевтически эффективное количество октреотида в течение, по меньшей мере, около двух месяцев, около шести месяцев и примерно до двух лет.

Изобретение также относится к способам лечения состояния, выбранного из группы, состоящей из пролиферативной диабетической ретинопатии, розовых угрей, панкреатита, желудочно-кишечного кровотечения, панкреатических и кишечных свищей, офтальмопатии Граве-Базедова, глаукомы и болезни роговицы, связанной с васкуляризацией, способ, включающий подкожное имплантирование в сухом состоянии, по меньшей мере, одного имплантируемого устройства, содержащего октреотидсодержащий препарат, заключенный в гидрофильный полимер, при этом гидрофильный полимер, а не октреотид-содержащий препарат, дополнительно содержит витамин Е TPGS.

Композиции, описанные здесь, демонстрируют специфический желательный профиль высвобождения, который увеличивает до максимума терапевтический эффект, при этом уменьшая до минимума вредные побочные действия имплантата. Желательный профиль высвобождения можно описать в терминах максимальной концентрации в плазме лекарственного средства или активного вещества (Стах) и концентрации в плазме лекарственного средства или активного вещества в равновесном состоянии (Css). Например, введение композиций может приводить к получению субъектом дозы октреотида, которая дает в результате такие уровни октреотида в сыворотке у субъекта, когда показатель Стах понижается ниже примерно 1,3 нг/мл, или дает в результате такие уровни октреотида в сыворотке, когда Стах понижается ниже примерно 1,0 нг/мл.

Настоящее изобретение также относится к терапевтическим композициям гидрогеля и октреотида, при которых (после имплантации) октреотид высвобождается со скоростью, которая обеспечивает и/или поддерживает значение Css примерно от 0,1 нг/мл до 9 нг/мл, от около 0,5 нг/мл до около 1 нг/мл, около 1 нг/мл и около 4 нг/мл, от около 1 нг/мл до около 2 нг/мл или от около 1,2 нг/мл до около 1,6 нг/мл. Дополнительный вариант осуществления представляет собой терапевтическую композицию гидрогеля и октреотида, при которой (после имплантации) октреотид высвобождается со скоростью примерно от 10 мкг до 1000 мкг в день в течение длительного периода времени, например примерно от 20 мкг до 800 мкг, примерно от 30 мкг до 800 мкг, примерно от 75 мкг до 300 мкг в день или примерно от 30 мкг до 300 мкг в день. Октреотид может высвобождаться в течение периода, по меньшей мере, около двух месяцев, около шести месяцев, по меньшей мере, около 12 месяцев или одного года, или примерно до двух лет. Гидрогель может содержать полимеры на основе метакрилата или полимеры на основе полиуретана.

Другой вариант осуществления представляет собой композицию с контролируемым высвобождением, содержащую октреотид и гидрофильный полимер (например, композиция с контролируемым высвобождением, содержащая октреотидсодержащий препарат, заключенный в гидрофильный полимер), при этом композиция с контролируемым высвобождением является эффективной для обеспечения высвобождения октреотида со скоростью примерно от 30 мкг до около 800 мкг в день в течение, по меньшей мере, около двух месяцев, около шести месяцев, около одного года, по меньшей мере, 12 месяцев или года, или около двух лет in vitro. В некоторых вариантах осуществления доставка составляет примерно от 100 мкг до 250 мкг в день или примерно от 100 мкг до 130 мкг в день. В дополнительном варианте осуществления гидрофильный полимер композиции обеспечивает высвобождение октреотида со средней скоростью около 100 мкг в день in vitro. В некоторых вариантах осуществления композиция с контролируемым высвобождением дополнительно содержит высвобождающее вещество, имеющее молекулярный вес (MW), по меньшей мере, 1000. Гидрофильный полимер можно выбрать из полимеров на основе полиуретана и полимеров на основе метакрилата.

Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к композиции с контролируемым высвобождением для имплантации, содержащей октреотидсодержащий препарат, заключенный в гидрофильный полимер, такой как, например, полимеры на основе полиуретана и полимеры на основе метакрилата, при этом указанная композиция с контролируемым высвобождением является эффективной для обеспечения высвобождения октреотида со скоростью примерно от 30 мкг до 800 мкг в день в течение примерно шести месяцев in vivo, при этом гидрофильный полимер, а не октреотидсодержащий препарат, дополнительно содержит высвобождающее вещество, имеющее молекулярный вес (MW), по меньшей мере, 1000.

Еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения является композиция с контролируемым высвобождением для имплантации, содержащая октреотид, при этом композиция содержит октреотид в гидрофильном полимере и является эффективной для обеспечения высвобождения in vitro не более чем примерно 20% октреотида из композиции после примерно шести недель; и около 60% октреотида из композиции после примерно шести месяцев.

Количество фармацевтически приемлемого октреотида (например, различных солей, состояний сольватации или его пролекарств), включенного в фармацевтическую композицию настоящего изобретения, изменяется в зависимости от ряда факторов, включая, например, конкретный используемый октреотид, желательный уровень дозирования, тип и количество используемого гидрогеля и присутствия, типов и количеств дополнительных материалов, включенных в композицию. Количество октреотида, или его производных, в композиции изменяется в зависимости от желательной дозы для эффективной доставки лекарственного средства, молекулярного веса и активности соединения. Фактическое количество использованного лекарственного средства может зависеть от возраста пациента, веса, пола, медицинского состояния, болезни или любых других медицинских критериев. Фактическое количество лекарственного средства определяется в соответствии с предполагаемым медицинским применением, с помощью методов, известных в данной области техники. Лекарственную форму, созданную согласно изобретению, можно вводить, например, примерно один раз каждые шесть месяцев, что устанавливает лечащий врач.

Октреотид может быть заключен в состав имплантата или другой фармацевтической композиции в количествах примерно от 20 миллиграмм до 150 миллиграмм, например примерно от 40 до 120 миллиграмм октреотида, примерно от 40 до 90 миллиграмм октреотида или примерно от 50 до 85 миллиграмм. Для взрослых ежедневная доза для лечения акромегалии, как правило, составляет примерно от 300 мкг до 600 мкг октреотида с быстрым высвобождением в день (100 мкг или 200 мкг Сандостатина®). Количество октреотида в композиции может быть подобрано, например, чтобы высвобождалось примерно от 10 мкг до 1000 мкг в день в течение длительного периода времени, примерно от 20 мкг до 800 мкг в день или примерно от 30 мкг до 300 мкг в день. Такие скорости высвобождения поддерживают желательные терапевтические уровни в крови пациента примерно от 0,1 до 9 нг/мл в течение длительного периода времени.

Устройство с гидрогелем, в котором содержится октреотид, обеспечивает контролируемое высвобождение октреотида в плазму пациента. Гидрогели, подходящие для контролирования скорости высвобождения октреотида для применения в фармацевтических композициях настоящего изобретения, включают полимеры гидрофильных мономеров, включая, но не ограничиваясь этим, НРМА, НЕМА и тому подобные. Такие гидрогели также способны предотвращать деградацию или потерю октреотида из композиции.

Фармацевтическая композиция может содержать ацетат октреотида в гидрофильном сополимере 2-гидроксиэтилметакрилата и гидроксипропилметакрилата. Сополимер фармацевтической композиции может содержать, например, около 20% НЕМА и около 80% НРМА. Сополимер фармацевтической композиции может альтернативно содержать, например, около 40% НЕМА и около 60% НРМА.

Размер, форма и площадь поверхности имплантата может быть модифицирована для увеличения или уменьшения скорости высвобождения октреотида из имплантата.

Фармацевтическая композиция также может включать вспомогательные вещества или эксципиенты, например глиданты, растворяющие средства, поверхностно-активные вещества, разбавители, связующие вещества, включая связующие вещества, плавящиеся при низкой температуре, разрыхлители и/или смазывающие вещества. Растворяющие средства увеличивают скорость растворения октреотида из лекарственной формы и могут работать, увеличивая растворимость октреотида. Подходящие растворяющие средства включают, например, органические кислоты, такие как лимонная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, янтарная кислота, аскорбиновая кислота, уксусная кислота, яблочная кислота, глутаровая кислота и адипиновая кислота, которые можно использовать отдельно или в комбинации. Эти вещества также можно комбинировать с солями этих кислот, например цитрат натрия с уксусной кислотой, чтобы получить буферную систему.

Другие средства, которые могут изменять рН микросреды, исходя из растворения и создания терапевтически эффективного профиля концентрации октреотида в плазме, включают соли неорганических кислот и гидроксид магния. Другими веществами, которые могут использоваться, являются поверхностно-активные вещества и другие повышающие растворимость материалы. Поверхностно-активные вещества, которые пригодны для применения в фармацевтической композиции настоящего изобретения, включают, например, лаурилсульфат натрия, полиэтилен стеараты, эфиры полиэтиленсорбита и жирных кислот, полиоксиэтиленовые производные касторового масла, полиоксиэтилен алкилэфиры, бензилбензоат, цетримид, цетиловый спирт, докузат натрия, глицерилмоноолеат, глицерилмоностеарат, глицерилпальмитостеарат, лецитин, триглицериды средней цепи, моноэтаноламин, олеиновая кислота, полоксамеры, поливиниловый спирт и эфиры сорбита и жирных кислот.

Разбавители, которые пригодны для применения в фармацевтических композициях, описанных здесь, включают, например, фармацевтически приемлемые инертные наполнители, такие как, например, микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, сахароза, фруктоза, глюкоза, декстроза или другие сахара, двухосновной фосфат кальция, сульфат кальция, целлюлоза, этилцеллюлоза, производные целлюлозы, каолин, маннитол, лактитол, мальтит, ксилит, сорбит или другие сахарные спирты, сухой крахмал, сахариды, декстрин, мальтодекстрин или другие полисахариды, инозитол или их смеси. Разбавитель может быть водорастворимым разбавителем. Примеры разбавителей включают, например:

микрокристаллическую целлюлозу, такую как Avicel PHI 12, Avicel PHI 01 и Avicel PHI 02, доступные от компании FMC Corporation; лактозу, такую как моногидрат лактозы, безводную лактозу и Фарматозу DCL 21; двухосновной фосфат кальция, такой как Emcompress, доступный от компании Penwest Pharmaceuticals; маннитол; крахмал;

сорбитол; сахарозу; и глюкозу. Разбавители тщательно выбирают, чтобы они подходили для отдельной композиции, обращая внимание на свойства сжатия. Растворитель можно использовать в количестве примерно от 2% до 80% по весу, например примерно от 20% до 50% по весу композиции с контролируемым высвобождением.

Глиданты используются для улучшения текучести и сжимаемости ингредиентов во время обработки. Подходящие глиданты включают, например, коллоидный диоксид кремния, высокодисперсный оксид кремния, который можно приготовить, например, с помощью парофазного гидролиза кремниевого соединения, такого как, например, четыреххлористый кремний. Коллоидный диоксид кремния представляет собой сверхтонкий аморфный порошок, который коммерчески доступен от целого ряда источников, включая Cabot Corporation (под торговой маркой Cab-0-Sil®); Degussa, Inc. (под торговой маркой Aerosil®); и E.I. DuPont & Со. Коллоидный диоксид кремния так же известен как коллоидный кремнезем, пирогенный кремнезем, слабая безводная кремниевая кислота, кремневый ангидрид и высокодисперсный диоксид кремния, в числе прочих. В одном варианте осуществления глидант содержит Aerosil® 200.

Разрыхлители, которые подходят для применения в фармацевтической композиции настоящего изобретения, включают, например, крахмалы, карбоксиметилкрахмал натрия, кросповидон, кроскармелозу, микрокристаллическую целлюлозу, гидроксипропил целлюлозу с низкой степенью замещения, пектины, сополимер калий метакрилата и дивинилбензола, поливиниловый спирт, тиламид, бикарбонат натрия, карбонат натрия, производные крахмала, декстрин, бета-циклодекстрин, производные декстрина, оксид магния, глины, бентонит и их смеси.

Активный ингредиент, например октреотид или его соли, можно смешать с эксципиентами, которые являются фармацевтически пригодными и совместимыми с активным ингредиентом и в количествах, подходящих для применения в терапевтических способах, описанных здесь. Как известно специалистам в данной области техники, различные эксципиенты можно гомогенно смешать с октреотидом. Октреотид, например, можно смешивать или комбинировать с эксципиентами, такими как, но, не ограничиваясь этим, микрокристаллическая целлюлоза, коллоидный диоксид кремния, лактоза, крахмал, сорбит, циклодекстрин и их комбинации.

Смазывающие вещества, которые пригодны для применения в фармацевтических композициях настоящего изобретения, включают вещества, которые влияют на текучесть порошка, который будет подвергаться сжатию, включают, но не ограничиваются этим, диоксид кремния, такой как, например, Aerosil® 200, тальк, кремнезем, стеариновая кислота, стеарат магния, стеарат кальция, растительный стеарин, гидрогенезированные растительные масла, бензоат натрия, хлорид натрия, лейцин карбовакс, лаурилсульфат магния и глицерилмоностеарат.

Дополнительно изобретение относится к имплантируемой лекарственной форме с контролируемым высвобождением, которая включает эффективное количество октреотида в гидрогеле и которая после введения пациенту, или как часть курса лечения, обеспечивает профиль высвобождения (терапевтически эффективного уровня октреотида в плазме крови), продолжающийся в течение периода, по меньшей мере, около двух месяцев, около шести месяцев или примерно до двух лет.

Лекарственная форма может содержать один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов. Лекарственная форма, например, может содержать разбавители и смазывающие вещества в дополнение к стандартной дозе октреотида и полимеру, контролирующему скорость. Для этой цели подходящим эксципиентом является стеарат магния. При использовании этих материалов стеарат магния может составлять примерно от 0,5 до 5% вес/вес лекарственной формы (например, около 2%), при этом гидрогель и октреотид составляют остальную часть композиции.

Другим подходящим эксципиентом является гидроксипропилцеллюлоза. При использовании гидроксипропилцеллюлозы она может составлять примерно от 0,5 до 20% вес/вес лекарственной формы (например, около 10%), при этом гидрогель и октреотид составляют остальную часть композиции.

В одном варианте осуществления композиция содержит и стеарат магния и гидроксипропилцеллюлозу, например около 2% стеарата магния и около 10% гидроксипропилцеллюлозы, при этом гидрогель и октреотид составляют остальную часть композиции.

Композиции, описанные здесь, можно применять для лечения гормональных болезней, характеризующихся повышенными уровнями ГР и IGF-1, например, акромегалии, путем введения пациенту имплантируемой композиции настоящего изобретения. Имплантат может быть введен, например, примерно каждые шесть месяцев и может высвобождать терапевтически эффективное количество октреотида. Имплантируемая композиция высвобождает октреотид у пациента в концентрации около минимального терапевтически эффективного уровня, еще относительно низкой по сравнению с максимальной концентрацией, чтобы облегчить гормональное расстройство и увеличить «спокойные» периоды для пациента в течение дня. Композиции можно вводить субъекту в дозе и в течение периода, достаточных для того, чтобы субъект переносил дозу без проявления побочных эффектов, и впоследствии увеличивая дозу активного вещества, если необходимо, через подобранные интервалы времени до тех пор, пока не будет достигнута терапевтическая доза для субъекта. Активное вещество, например, можно вводить в дозе примерно от 10 мкг до 1000 мкг, примерно от 20 мкг до 800 мкг или примерно от 30 мкг до 300 мкг октреотида ежедневно в течение периода, по меньшей мере, около двух месяцев, около шести месяцев или примерно до двух лет. Ацетат октреотида в соответствии с изобретением также является пригодным для лечения симптомов, связанных с карциноидным синдромом и ВИПомами.

Дополнительные признаки и варианты осуществления настоящего изобретения иллюстрируются с помощью следующих неограничивающих примеров.

Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения

Пример 1. Скорости высвобождения октреотида in vitro

Этот пример иллюстрирует приготовление имлантируемых композиций октреотида настоящего изобретения и высвобождение из них октреотида in vitro. Был испытан ряд имплантатов для определения стабильности и характеристик высвобождения октреотида in vitro из гидрогелевых композиций в течение около 22 недель ( № 146), 28 недель ( № 136) и 33 недель (все другие композиции). Каждый имплантат содержал около 50 миллиграмм ацетата октреотида и около 2% стеариновой кислоты, при этом полимерный картридж включал разные количества НЕМА и НРМА и, следовательно, демонстрировал разные значения %EWC, как показано в Таблице 1.

Таблица 1
Номер композиции% НЕМА % НРМА% EWCЭксципиенты/Другие ингредиенты
146 099,522,9 2% стеариновой кислоты
145 1089,5 23,42% стеариновой кислоты
14715 84,524,42% стеариновой кислоты
133 2079,525,2 2% стеариновой кислоты
144 2574,5 25,62% стеариновой кислоты
14330 69,526,12% стеариновой кислоты
142 3564,526,6 2% стеариновой кислоты
136 4059,5 27,62% стеариновой кислоты

Фиг.2, 3 и 4 показывают высвобождение октреотида из имплантата в день для каждой композиции, показанной выше. Как показано на Фиг.2, для композиции № 136 первоначальное высвобождение является относительно высоким и падает относительно быстро. Как показано на Фиг.3, для композиции № 146 скорость первоначального высвобождения является относительно низкой. Фиг.4 представляет профиль высвобождения для композиций № 145, 147, 133, 144, 143 и 142. Как показано на Фиг.4, скорости первоначального высвобождения демонстрируют хорошую взаимосвязь с %EWC, находясь в пределах от 20 до 450 мкг в день при %EWC от 22,9 до 27,6%. Однако встречались затруднения в отношении осмотического давления, разного в имплантате и среде элюирования. Чтобы стабилизировать композиции октреотида, был разработан ряд экспериментов с использованием эксципиентов, которые могли бы обеспечить лучшую стабильность, исходя из принципа "предпочтительной гидратации".

Пример 2. Исследование композиции в телячьей сыворотке

Для определения влияния осмотического давления на набухание два имплантата, соответствующие Композиции № 136 и Композиции № 143, помещали в телячью сыворотку. В частности, были протестированы Композиция № 136, состоящая примерно из 40% НЕМА и 60% НРМА, содержащая ацетат октреотида с 2% стеариновой кислоты, и Композиция № 143, состоящая примерно из 30% НЕМА и 70% НРМА, содержащая смесь 20% PEG3300 и 80% ацетата октреотида. Через три месяца имплантаты показали нормальное состояние, являясь относительно ровными (straight) и только немного набухшими.

Пример 3. Исследование композиции

Было видно, что имплантаты, описанные в Примере 1, вследствие разницы осмотического давления значительно набухли, что привело в конечном итоге к разрыву имплантатов. Этот пример иллюстрирует композиции, созданные для отбора веществ, пригодных в стабилизации имплантатов октреотида. Был проверен ряд имплантатов, чтобы определить действие эксципиента на форму имплантата и стабильность. Каждый из полимерных картриджей состоял примерно из 28% НЕМА, около 66,5% НРМА и 5% глицерина. Содержимое состояло из ацетата октреотида с различными эксципиентами, как показано в Таблице 2.

Таблица 2
Образец № Эксципиенты/Другие ингредиенты
1Нет
220% PEG 3300
340% PEG 3300
42% стеариновая кислота (контроль)
5 10% гликолевая кислота
6 20% поли(молочная кислота)
710% маннитол
810% МСС (микрокристаллическая целлюлоза)
920% МСС
1010% кунжутовое масло

Гидрофобные вещества, такие как кунжутовое масло и МСС, отделялись в композиции и не обеспечивали "предпочтительной гидратации". Гидрофильные вещества, подобные PEG 3300, повышали разницу осмотического давления и увеличивали набухание. Добавки с низким молекулярным весом, подобные маннитолу и гликолевой кислоте, не обеспечивали стабилизирующего действия и приводили к уменьшению цельности. Ни одно из этих веществ не обеспечивало удовлетворительной стабилизации композиций октреотида.

Пример 4. Исследование композиции и скорости высвобождения октреотида in vitro

Это исследование было проведено для оценки стабильности октреотида в гидрогелевых имплантатах с использованием различных эксципиентов, как показано в Таблице 3. Были выбраны эксципиенты, имеющие высокий молекулярный вес и некоторую гидрофильность. Каждый имплантат был сделан из полимерных картриджей, состоящих из 20% НЕМА и около 80% НРМА. Следили за внешним видом имплантатов в физиологическом растворе и оценивали его на протяжении девяти недель. Результаты показаны в Таблице 3.

Таблица 3
Композиция № Эксципиенты/Другие ингердиенты Внешний вид имплантатов на 9 неделе (см. ключ ниже)
133 20% декстран3
13320% TPGS (производное витамина Е) 2
133 20% НЕС (гидроксиэтил целлюлоза)3
13320%НРС (гидроксипропил целлюлоза)2
13320% Альбумин2
13320% Пектин 2
133 20% AcDiSol (кросскармелоза натрия)1,5
13320% карбопол 1
133 2% SA (стеариновая кислота) - контроль4

Как показано на фиг.5, композиция, содержащая декстран, имела самую высокую скорость элюирования. Композиции, содержащие пектин, AcDiSol и карбопол, показали менее чем удовлетворительное высвобождение, после двух недель гидратации и девяти недель элюирования. Соответственно, желательные характеристики, включая, например, лучший стабилизирующий эффект, комбинацию хорошего элюирования и внешнего вида, были достигнуты при использовании гидроксипропилцеллюлозы.

Пример 5. Исследование имплантации на здоровой собаке в течение одного месяца

Этот пример иллюстрирует приготовление композиций настоящего изобретения и высвобождение из них октреотида или его фармацевтически приемлемой соли. Здоровой собаке имплантировали подкожно один имплантат октреотида. Композиция подкожного имплантата с октреотидом имела содержание воды 26,6% и содержала 44 мг ацетата октреотида. Скорости высвобождения были оценены in vitro и составляли около 500 мкг/день в течение 1 недели, снижаясь примерно до 300 мкг/день к 4 неделе, что касается общего высвобождения, оно составляло около 10 мг октреотида в течение периода исследования. Имплантат удалили через 28 дней после имплантации. Использованный в данном исследовании имплантат имел около 3,5 см в длину. Образцы крови (1,5 мл) для определения концентрации в сыворотке ацетата октреотида, IGF-1 и ГР отбирали на 0, 1-7, 11, 14, 18, 21, 25 и 28 дни с помощью пункции яремной вены без анестезии и не натощак.

Композиции импланата с октреотидом были хорошо переносимы, потребление пищи было нормальным и не наблюдалось ненормальное поведение.

Анализ сыворотки показал пик ацетата октреотида на 4 день и обнаружимые количества ацетата октреотида во всех измеренных интервалах. Концентрации IGF-1 снижались после имплантации до 4 дня, затем возвращались до предозовых уровней к 25 дню. Уровни IGF-1 опускались с 40 до 90% относительно уровней до имплантации, как видно на фиг.6.

Пример 6. Исследование имплантации на шести здоровых собаках в течение шести месяцев

Этот пример иллюстрирует приготовление композиций настоящего изобретения и высвобождение из них октреотида или его фармацевтически приемлемых солей. Шесть собак разделили на две группы и имплантировали подкожно один или два имплантата, соответственно. Подкожные имплантаты с октреотидом имели содержание воды около 25,2% и содержали около 60 мг ацетата октреотида. Имплантаты удалили через шесть месяцев после имплантации. Образцы крови (10 мл) для определения концентрации в сыворотке ацетата октреотида, IGF-1 и ГР отбирали один раз ежедневно в течение первых 7 дней после имплантации, а потом два раза в неделю в течение трех недель и затем один раз в неделю до завершения шестимесячного периода. За четыре дня до трансплантации были взяты исходные образцы сыворотки в качестве контроля.

Результаты показывают уровни октреотида в сыворотке в пределах от 200 до 700 мкг/мл у собак, получивших один имплантат, и от 400 до 1000 мкг/мл у собак, получивших два имплантата. Уровни IGF-1 снижались до 90% в обеих лечебных группах, как можно видеть на фиг.7 и 8. Измерение уровней ГР в сыворотке прекращали примерно после первого месяца исследования, так как уровни у здоровых животных были слишком низкими, чтобы можно было обнаружить дальнейшее снижение. Клинические наблюдения показали, что композиция импланатата с октреотидом была хорошо переносима, потребление пищи было нормальным и не наблюдалось ненормальное поведение.

Пример 7. Исследование имплантации на людях в течение шести месяцев

Этот пример иллюстрирует приготовление композиций настоящего изобретения и высвобождение из них октреотида или его фармацевтически приемлемых солей. Было проведено шестимесячное исследование с участием одиннадцати пациентов с акромегалией. Один или два имплантата были подкожно имплантированы 11 пациентам с диагнозом акромегалии, которых ранее лечили коммерчески доступной LAR композицией октреотида. Уровни ГР и IGF-1 были измерены в начале (базовый уровень) и каждый месяц после этого в течение шести месяцев. Каждый имплантат содержал приблизительно 60 мг ацетата октреотида в сополимере из 20% НЕМА и 79,5% НРМА, при значении EWC около 25,2%. Использованные в этом исследовании имплантаты были около 44 мм в длину в сухом состоянии и 50 мм в длину в гидратированном состоянии. Диаметры имплантатов были около 2,8 мм в сухом состоянии и примерно от 3,5 до 3,6 мм в длину в гидратированном состоянии. Имплантаты гидратировали в течение 1 недели перед имплантацией.

Нормальные значения для ГР составляют до 2,5 мг/л, независимо от возраста. Таблица 4 иллюстрирует базовые уровни ГР в мг/л в течение шести месяцев после имплантации имплантатов с октреотидом. Пациент № 11 не участвовал в исследовании, т.к. не соответствовал критериям отбора.

Таблица 4
Пациент# Импланта

ты
Скри

нинг ГР (мг/л)
Визит 1 (Вставление) Базо

вый ГР (мг/л)
Визит 2 (Ме

сяц 1) Базо

вый ГР (мг

/л)
Ви

зит 3 (Ме

сяц 2) Базовый ГР (мг/л)
Визит 4 (Ме

сяц 3) Базо

вый ГР (мг/

л)
Визит 5 (Ме

сяц 4) Базовый ГР (мг/

л)
Визит 6 (Ме

сяц 5) Базовый ГР (мг/

л)
Визит 7 (Ме

сяц 6) Базовый ГР (мг/

л)
ЛетRec'd
00139 126 16,30,91,5 1,11,1 1,12,1
002382 17,820,71,4 0,20,3 0,20,30,48
00349 167 552,83,1 3,35,0 5,35,8
004472 7.972,6 3,82,83,7 4,02,4
00543 110,811 2,21,82,2 1,62,2 1,3
006 4311,7 1.71,82,3 1,91,7 1.81,9
007302 23,321,82,4 2,22,9 2,01,10,51
00858 21,9 3,20,10,1 2,00,1 0,60,11
009472 14,914,11,4 0,91,5 1,11,41,4
01078 14 5,20,40,2 0,50,2 0,31,0
012402 21,127,813,5 13,714 11,98,913,1
среднее 16,72,72,7 3,02,6 2,72,7

Через шесть месяцев у 89% субъектов наблюдались нормальные уровни гормона роста. Нормальные уровни IGF-1 представляют собой, как указано ниже: (i) при возрасте 17-24 лет 180-780 нг/мл; (ii) при возрасте 25-39 лет около 114-400 нг/мл; (iii) при возрасте 40-54 лет около 90-360 нг/мл; и (iv)>54 лет примерно 70-290 нг/мл.

Таблица 5 иллюстрирует базовые уровни IGF-1 в нг/мл в течение шести месяцев после имплантации имплантатов октреотида настоящего изобретения.

Таблица 5
Па

Ци

ент
Лет # Им

плантаты Rec'd
Скри

нинг IGF-1(нг/мл)
Визит 1 (Вставление) IGF-1(нг/мл)Визит 2 (Месяц 1) IGF-1(нг/мл) Визит 3 (Месяц 2) IGF-1(нг/мл) Визит 4 (Месяц 3) IGF-1(нг/мл)Визит 5 (Месяц 4) IGF-1(нг/мл)Визит 6 (Месяц 5) IGF-1(нг/мл)Визит 7 (Месяц 6) IGF-1(нг/мл)
00139 11500 1500820600 900880 790750
002382 17001300210 180190 170130230
00349 11100 1200610550 750660 850660
004472 170018001100 12001200 1100910990
00543 11100 1000450510 480600 490430
006431 520580470 430440 480440460
00730 21900 1700440560 560600 430520
008582 17001200220 240170 260160240
00947 22200 1800590830 950930 11001100
010781 590490270 260230 310220350
01240 21600 160013001500 14001700 15001400
среднее1288589 624661 699602648

К шестому месяцу у 22% субъектов наблюдались нормальные уровни IGF-1. Фиг.9А и 9 В демонстрируют сравнение имплантата октреотида с коммерчески доступной композицией ацетата октреотида. Эффективность имплантата является почти такой же, как эффективность коммерчески доступной LAR композиции октреотида. Терапевтический эффект этих имплантатов успешно сохранялся в течение полных шести месяцев исследования.

Уровни IGF-1 были уменьшены у всех пациентов, а нормализация наблюдалась у двух пациентов. Снижение наблюдалось уже после месяца лечения, и средний уровень IGF-1 был постоянным в течение следующих пяти месяцев. Сравнение с ранее наблюдавшимся у тех же самых пациентов снижением (в ответ на лечение коммерчески доступной LAR композицией октреотида) было возможно у восьми из девяти пациентов. У шести из восьми пациентов процент снижения IGF-1 во время применения имплантата был больше, чем процент снижения в ответ на коммерчески доступную LAR композицию октреотида, тогда как у двух пациентов, он был меньше. После 6 месяцев лечения с помощью имплантата уровни ГР у 3 пациентов были <1 нг/мл, а у других 5 пациентов были <2,5 нг/мл. Это выигрывало в сравнении с результатами лечения коммерчески доступной LAR композицией октреотида, когда уровни ГР только у 2 пациентов были <1 нг/мл, а у других двух были ниже 2,5 нг/мл. Также были измерены уровни октреотида в сыворотке пациентов, как показано в Таблице 6.

Таблица 6

ИмплантатыМесяц Пациент ID1 Визит 2 2 Визит 33 Визит 4 4 Визит 55 Визит 6 5 Визит 77 Визит 8 Пол
1 11181874.5 738.0894.3 699.2722.3169.0 Ж
2 226862478 16251833 13881203280 м
1 325702351 1332980.5 1131775.2173 ж
2 442683308 25822650 24551984166 м
1 512181022 610.0783.2 709.4545.8144 ж
1 618991445 14271123 1148747.7206 ж
2 755242621 36563141 22051466154 ж
2 886843387 48993336 34541765170 ж
2 93850860.6 26381766 17291510203 м
1 1020551628 1192863.9 164112311130 ж
2 1225271366 2006962.8 14841156189 м

Сравнение уровней октреотида, достигнутых с помощью одного или двух имплантатов, показано на графике на Фиг.10. В целом, результаты показали, что имплантат октреотида является, по меньшей мере, таким же эффективным как коммерчески доступная LAR композиция ацетата октреотида при снижении уровней ГР и уровней IGF-1 у пациентов с акромегалией.

Пример 8. Доставка октреотида in vitro с применением сухих имплантатов

Этот пример иллюстрирует приготовление композиций и высвобождение из них октреотида или его фармацевтически приемлемых солей. Двум здоровым собакам имплантировали один подкожный имплантат с октреотидом настоящего изобретения. Имплантаты не гидратировали перед имплантацией. Подкожные имплантаты октреотида состояли примерно из 59,5% НРМА и примерно 40% НЕМА и имели равновесную влажность около 27,6%. Имплантаты содержали около 84 мг ацетата октреотида, гидроксипропилцеллюлозу и стеарат магния. Имплантаты удаляли через шесть месяцев после имплантации. Образцы крови (10 мл) брали для определения в сыворотке концентрации ацетата октреотида и IGF-1 один раз в день через день в течение первых четырех недель после имплантации, а затем отбирали образцы дважды в неделю в течение четырех недель, а далее раз в неделю до завершения шестимесячного периода. За два дня до имплантации были взяты базовые образцы сыворотки в качестве контроля.

Фиг.11 показывает уровни октреотида в сыворотке собак, а фиг.12 показывает уровни IGP-1 у собак.

Пример 9. Композиции имплантатов

Были протестированы возможные композиции имплантатов, перечисленные в Таблице 7. Картриджи имплантатов больше, чем примерно 3,2-3,4 мм (сухой), применяли с использованием веществ, способствующих высвобождению, например, витамина Е TPGS (во время процесса создания).

Таблица 7. Композиция имплантата
имплантат октреотида, содержащий высвобождающее вещество, патент № 2521291 имплантат октреотида, содержащий высвобождающее вещество, патент № 2521291 Небольшой имплантат Большой имплантат
API имплантат октреотида, содержащий высвобождающее вещество, патент № 2521291 60 мг ацетата октреотида 84 мг ацетата октреотида
Эксципиенты дражеимплантат октреотида, содержащий высвобождающее вещество, патент № 2521291 10% Гидроксипропилцеллюлоза (~ 6,8 мг/имплантат) 2% стеарат магния (~ 1.3 мг/имплантат) 10% Гидроксипропилцеллюлоза (~ 9,5 мг/имплантат) 2% стеарат магния (~2 мг/имплантат)
Смесь мономеров композицииимплантат октреотида, содержащий высвобождающее вещество, патент № 2521291 20% НЕМА 79,5% НРМА 0,5% ТМРТМА К смеси добавлено: 1% Тритон Х-100 0.3% ВМЕ 0.1%Р-16 40% НЕМА 59,5% НРМА 0,5% ТМРТМА К смеси добавлено: 1% Витамин Е TPGS 0.3% ВМЕ 0.1%Р-16
Размер сухого имплантатаимплантат октреотида, содержащий высвобождающее вещество, патент № 2521291 2.8 мм × 43 мм 3.4 мм × 43 мм
Площадь поверхности имплантат октреотида, содержащий высвобождающее вещество, патент № 2521291 378 мм459 мм2
Размер гидратированного имплантатаимплантат октреотида, содержащий высвобождающее вещество, патент № 2521291 3.4 мм × 50 мм 4.3 мм × 50 мм
Площадь поверхности имплантат октреотида, содержащий высвобождающее вещество, патент № 2521291 534 мм2 675 мм2
EWC имплантат октреотида, содержащий высвобождающее вещество, патент № 2521291 26,0%28,7%
Стерилизацияимплантат октреотида, содержащий высвобождающее вещество, патент № 2521291 Гамма-облучение Гамма-облучение
Packaging раствор имплантат октреотида, содержащий высвобождающее вещество, патент № 2521291 Имплантаты помещали сухими в 2-камерную кювету с 0,9% физиологическим раствором во второй камере. Имплантат объединяют с физиологическим раствором за 7-14 дней до имплантации, чтобы дать возможность гидратации имплантату. Имплантаты помещали сухими в 2-камерную кювету с 0,9% физиологическим раствором во второй камере. Имплантат объединяют с физиологическим раствором за 3 -7 дней до имплантации, чтобы дать возможность гидратации имплантату.
Упаковка имплантат октреотида, содержащий высвобождающее вещество, патент № 2521291 Разделенный на части пакет с LF4835W Foil Barrier/FR5500 PET/PE Clear Sleeve как составные части. LF4835W - DMF # 15796 FR5500 - применяется для лучшего контакта Разделенный на части пакет с JT48FLLP Foil Barrier/IT-CB259B Aluminum Oxide CTD PET Clear Sleeve как составные части. Для применения в стерильной медицинской упаковке
Средняя ежедневная скорость высвобождения имплантат октреотида, содержащий высвобождающее вещество, патент № 2521291 130 мкг/день в течение 6 месяцев 250 мкг/день в течение 6 месяцев

Пример 10. Открытое исследование для оценки фармакокинетического и фармакодинамического ответа при использовании гидратированного и негидратированного имплантата с 84 мг октреотида у пациентов с акромегалией.

Приблизительно 30 пациентов с акромегалией были включены в исследование после получения письменного информированного согласия. Пациентов разделили на две группы согласно программе рандомизированного исследования: 15 пациентов получили один гидратированный имплантат с 84 мг октреотида и 15 пациентов получили один негидратированный имплантат с 84 мг октреотида. Подходящие пациенты получили имплантат в течение 7 дней после отборочного (скринингового) визита. Имплантат с октреотидом вставляли подкожно на внутренней стороне их недоминантной руки под местной анестезией. Образцы крови для определения концентраций IGF-1, ГР или октреотида в сыворотке отбирали в заранее определенные моменты времени в течение первых 6 недель после имплантации. Затем пациенты наносили визиты на Неделе 8, 12, 16, 20 и 24 для отбора образцов крови для определения концентраций IGF-1, ГР и октреотида в сыворотке, а также для оценки безопасности лечения. В конце 6-месячной (24-недели) фазы лечения имплантат удаляли. После удаления имплантата пациенты получали инструкцию о нанесении последнего визита исследования через 4 недели (на Неделе 28). Безопасность и эффективность тщательно контролировали на всем протяжении исследования.

Исследуемые продукты

Гидратированный имплантат октреотида (84 мг ацетата октреотида) для подкожной имплантации.

Негидратированный имплантат октреотида (84 мг ацетата октреотида) для подкожной имплантации.

Продолжительность лечения

Подходящие пациенты получали один импланатат или гидратированный или негидратированный. В конце 6-месячной (24-недели) фазы лечения имплантат удаляли. Критерии включения:

1. Пациенты (мужчины и женщины) с карциноидным синдромом.

2. Возраст должен быть имплантат октреотида, содержащий высвобождающее вещество, патент № 2521291 18 лет.

3. Установленный диагноз роста гормон-секретирующей опухоли (повышение уровня IGF-1 на > 20% выше верхней границы нормального значения с поправкой на возраст и пол или ГРимплантат октреотида, содержащий высвобождающее вещество, патент № 2521291 1,0 нг/мл после глюкозы (post-glucose) или опухоль гипофиза, показанная с помощью магниторезонансной визуализации (MRI)). Если пациент подвергался хирургическому вмешательству по поводу гипофиза и имеет резидуальную (остаточную) опухоль, она должна находиться на расстоянии, по меньшей мере, 3 мм от перекреста зрительных нервов (если пациент не является кандидатом для хирургического вмешательства) и уровень IGF-1 должен быть повышенным, как описано выше. Если резидуальной опухоли нет или пациент является неоперабельным, тогда пациент должен удовлетворять и IGF-1 и ГР критериям, как описано выше.

4. Должен быть полным или частичным респондентом на лечение октреотидом, что продемонстрировано данными лабораторных исследований из анамнеза, как описано ниже:

а. Полный респондент (пациент, ответивший на лечение): подавление IGF-1 в сыворотке

до нормальных уровней с поправкой на возраст и пол и подавление ГР в сыворотке до <1,0 нг/мл после OGTT.

b. Частичный респондент (пациент, частично ответивший на лечение): снижение значений

IGF-1 и ГРимплантат октреотида, содержащий высвобождающее вещество, патент № 2521291 30% по сравнению со значениями до лечения, но не удовлетворяющий

критериям полного респондера

OR

с. Должен являться респондентом на лечение октреотидом, что продемонстрировано с

помощью данных лабораторных анализов, полученных посредством острого водного

теста во время скринингового визита для пациентов, которых ранее не лечили

октреотидом, или пациентов, у которых ответ на октреотид неизвестен, как определено

ниже:

d. Респондент, установленный посредством острого водного теста: снижение значений ГР>30% в любой момент времени из 4-часового периода тестирования в ответ на подкожную инъекцию 100 ? водного октреотида.

5. Пациенты должны быть способны к общению, должны предоставить письменное информированное согласие и быть готовыми участвовать и выполнять требования исследования.

6. Пациент имеет право принимать участие в заключении (мнении) исследователя. Критерии исключения:

1. Беременные женщины, женщины, у которых вырабатывается молоко или возможно беременные, которые не применяют подходящие с медицинской точки зрения методы предупреждения беременности.

2. Пациенты, перенесшие хирургическое вмешательство по поводу гипофиза менее чем за 12 недель до отбора.

3. Пациенты с болезнью печени (например, циррозом, хроническим активным или персистирующим гепатитом или персистирующими аномалиями ALT, AST (уровень >2×нормальный), щелочной фосфатазы (уровень>2×нормальный) или прямого билирубина (уровень>1,5×нормальный).

4. Другие данные лабораторных анализов, рассматриваемые исследователем или

спонсором как клинически значимые.

5. Пациенты с нестабильной стенокардией, устойчивой желудочковой аритмией, сердечной недостаточностью (NYHA III и IV) или острым инфарктом миокарда в анамнезе в пределах 3 месяцев отбора.

6. Пациенты с симптоматической желчнокаменной болезнью.

7. Пациенты с лекарственной или алкогольной зависимостью в анамнезе в пределах 6 месяцев отбора.

8. Пациенты, которые получали какой-либо лекарственный препарат, проходящий клинические испытания в пределах 1 месяца отбора.

9. Пациенты, получавшие радиотерапию по поводу опухоли гипофиза в какое-либо время до отбора.

10. Пациенты, которые прервали лечение октреотидом из-за переносимости или эффективности вытекания.

Были определены уровни октреотида в сыворотке (см. графические данные на Фиг.13 и 14). Эффективность модуляции концентрации цитокина после вставления имплантата октреотида, или в сухом виде или после гидратации показана на Фиг.15, 16 и 17.

Пример 11. Открытое исследование для оценки фармакокинетического и фармакодинамического ответа при использовании гидратированного и негидратированного имплантата с 84 мг октреотида у пациентов с карциноидным синдромом

Пациентов с карциноидным синдромом зачисляли в исследование после получения письменного информированного согласия. Пациентов разделили на две группы согласно программе рандомизированного исследования: 15 пациентов получили один гидратированный имплантат с 84 мг октреотида и 15 пациентов получили один негидратированный имплантат с 84 мг октреотида. Подходящие пациенты получили имплантат в течение 7 дней после отборочного (скринингового) визита. Имплантат с октреотидом вставляли подкожно на внутренней стороне их недоминантной руки под местной анестезией. Образцы крови для определения концентраций IGF-1, ГР или октреотида в сыворотке отбирали в заранее определенные моменты времени в течение первых 6 недель после имплантации. Затем пациенты наносили визиты на Неделе 8, 12, 16, 20 и 24 для отбора образцов крови для определения концентраций IGF-1, ГР и октреотида в сыворотке, а также для оценки безопасности лечения. В конце 6-месячной (24-недели) фазы лечения имплантат удаляли. После удаления имплантата пациенты получали инструкцию о нанесении завершающего визита исследования через 4 недели (на Неделе 28). Безопасность и эффективность тщательно контролировали на всем протяжении исследования.

Исследуемые продукты

Гидратированный имплантат октреотида (84 мг ацетата октреотида) для подкожной имплантации.

Негидратированный имплантат октреотида (84 мг ацетата октреотида) для подкожной имплантации.

Продолжительность лечения

Подходящие пациенты получали один имплантат или гидратированный или негидратированный. В конце 6-месячной фазы лечения (24-недели) имплантат удаляли. После удаления имплантата пациента просили нанести завершающий визит исследования через 4 недели.

Критерии включения:

1. Пациенты (мужчины и женщины) с карциноидным синдромом.

2. Возраст должен бытьимплантат октреотида, содержащий высвобождающее вещество, патент № 2521291 18 лет.

3. Установленный диагноз карциноидного синдрома, при этом у пациента наблюдаются повышенные уровни 5-HIAA (5-гидроксиндолилуксусная кислота) в моче, низкий уровень триптофана в крови и высокий уровень в крови хромогранина А и серотонина, которые оценивали с помощью стандартных медицинских методов диагностического исследования.

4. Пациенты должны быть способны к общению, должны предоставить письменное информированное согласие и быть готовыми участвовать и выполнять требования исследования.

5. Пациент имеет право принимать участие в заключении (мнении) исследователя Критерии исключения:

1. Беременные женщины, женщины, у которых вырабатывается молоко или возможно-беременные, которые не применяют подходящие с медицинской точки зрения методы предупреждения беременности.

2. Пациенты, перенесшие хирургическое вмешательство по поводу гипофиза менее чем за 12 недель до отбора.

3. Пациенты с болезнью печени (например, циррозом, хроническим активным или персистирующим гепатитом или персистирующими аномалиями ALT, AST (уровень>2× нормальный), щелочной фосфатазы (уровень>2× нормальный) или прямого билирубина (уровень>1,5×нормальный).

4. Другие данные лабораторных анализов, рассматриваемые исследователем или спонсором как клинически значимые.

5. Пациенты с нестабильной стенокардией, устойчивой желудочковой аритмией, сердечной недостаточностью (NYHA III и IV) или острым инфарктом миокарда в анамнезе в пределах 3 месяцев отбора.

6. Пациенты с симптоматической желчнокаменной болезнью.

7. Пациенты с лекарственной или алкогольной зависимостью в анамнезе в пределах 6 месяцев отбора.

8. Пациенты, которые получали какой-либо лекарственный препарат, проходящий клинические испытания в пределах 1 месяца отбора.

9. Пациенты, получавшие радиотерапию по поводу опухоли гипофиза в какое-либо время до отбора.

10. Пациенты, которые прервали лечение октреотидом из-за переносимости или эффективности вытекания.

Уровни октреотида в сыворотке определяются для каждого пациента. Во время лечения каждого пациента проверяли на уменьшение случаев гиперемии и других симптомов, характерных для кардиноидного синдрома, которые проявлялись у пациента до лечения, и обследовали относительно уменьшения средней величины 24 час уровней 5-HIAA в моче.

Несмотря на то, что настоящее изобретение описано очень подробно со ссылкой на определенные варианты его осуществления, возможны другие варианты. Поэтому сущность и объем прилагаемых пунктов формулы изобретения не должны ограничиваться описанием и предпочтительными вариантами, содержащимися в этом описании изобретения.

Класс A61K9/00 Медицинские препараты, характеризуемые специальными физическими формами

стабильные составы бортезомиба -  патент 2529800 (27.09.2014)
способ получения лекарственных соединений, содержащих дабигатран -  патент 2529798 (27.09.2014)
регулирование роста кости с использованием цеолита в комбинации с заменителями костного трансплантата -  патент 2529791 (27.09.2014)
офтальмологический ирригационный раствор -  патент 2529787 (27.09.2014)
способ изготовления таблетки и установка, подходящая для применения этого способа -  патент 2529785 (27.09.2014)
внутриматочная система для лечебного использования -  патент 2529477 (27.09.2014)
стабилизатор липосомальных суспензий и способ его получения -  патент 2529179 (27.09.2014)
фармакологическая композиция с антибактериальными свойствами для лечения наружных отитов -  патент 2528917 (20.09.2014)
рецептура для перорального трансмукозального применения гиполипидемических лекарственных средств -  патент 2528897 (20.09.2014)
композиции матриксных носителей, способы и применения -  патент 2528895 (20.09.2014)

Класс A61K38/31 соматостатины

циклический октапептид, радиофармацевтическое средство на его основе и способ применения радиофармацевтического средства для получения лекарственных (фармацевтических) средств для лечения новообразований, экспрессирующих соматостатиновые рецепторы -  патент 2528414 (20.09.2014)
пептидные лиганды соматостатиновых рецепторов -  патент 2525468 (20.08.2014)
доставка октреотида из сухих лекарственных форм -  патент 2518745 (10.06.2014)
фармацевтические композиции -  патент 2504360 (20.01.2014)
слитый белок дефектная хлорамфеникол ацетилтрансфераза (сат)-соматостатин и его применения -  патент 2501565 (20.12.2013)
инъекционный препарат для повышения спермопродукции у производителей сельскохозяйственных животных и петухов и способ его применения -  патент 2493873 (27.09.2013)
лечение нейроэндокринных опухолей -  патент 2487711 (20.07.2013)
конъюгаты дисоразолов, фармацевтическая композиция на их основе, названные конъюгаты для изготовления лекарственного средства, набор и способ их получения -  патент 2473562 (27.01.2013)
композиции с замедленным высвобождением, включающие октреотид и два или более сополимера полилактида и гликолида -  патент 2464972 (27.10.2012)
фармацевтические композиции конъюгатов соматостатин-дофамин -  патент 2464039 (20.10.2012)

Класс A61K47/34 получаемые иначе, чем реакциями с участием только ненасыщенных углерод-углеродных связей

способ лечения атрофической возрастной макулярной дегенерации -  патент 2521338 (27.06.2014)
композиции и устройства -  патент 2519329 (10.06.2014)
усовершенствование всасывания терапевтических средств через слизистые оболочки или кожу -  патент 2519193 (10.06.2014)
перфторуглеродный кровезаменитель - газотранспортный заменитель донорской крови: состав и средство лечения -  патент 2518313 (10.06.2014)
способ получения микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов в полудане -  патент 2514111 (27.04.2014)
способы и композиции, содержащие клонидин, предназначенные для лечения послеоперационной боли -  патент 2510263 (27.03.2014)
усилитель чрескожного всасывания и трансдермальный препарат с его использованием -  патент 2504363 (20.01.2014)
фармацевтические композиции -  патент 2504360 (20.01.2014)
трехфункциональные блоксополимеры этиленоксида и пропиленоксида для доставки активных веществ в живые клетки -  патент 2501570 (20.12.2013)
биодеградируемый полимерный носитель для доставки противоопухолевого лекарственного средства -  патент 2500428 (10.12.2013)

Класс A61P5/08 для уменьшения, блокирования или противодействия активности гормонов гипофиза

доставка октреотида из сухих лекарственных форм -  патент 2518745 (10.06.2014)
способ лечения доброкачественных гиперпластических процессов репродуктивной системы женщин -  патент 2471485 (10.01.2013)
способ проведения суперовуляции у коров-доноров эмбрионов -  патент 2469738 (20.12.2012)
лечение или профилактика синдрома гиперстимуляции яичников (ohss) с использованием агониста дофамина -  патент 2416410 (20.04.2011)
способ лечения или профилактики физиологических и/или патофизиологических состояний, опосредуемых рецепторами, стимулирующими секрецию гормона роста, триазолы и фармацевтическая композиция на их основе -  патент 2415134 (27.03.2011)
производные тетрагидрохинолина, фармацевтическая композиция на их основе, их применение в качестве регуляторов фертильности -  патент 2328488 (10.07.2008)
производные тетрагидрохинолина, фармацевтическая композиция на их основе, их применение в качестве регуляторов фертильности -  патент 2328487 (10.07.2008)
Наверх