способ получения 5-метокси-4-азатрицикло[4.3.1.1 3,8]ундец-4-ена

Формула изобретения

Способ получения 5-метокси-4-азатрицикло[4.3.1.1^3,8 ]ундец-4-ена реакцией 4-азатрицикло[4.3.1.1^3,8]ундекан-5-она с диметилсульфатом в мольном соотношении 1:1.0-1.5 при температуре 60-120°С в течение 3-9 ч без растворителя.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к способу получения метилового эфира 4-

азатрицикло[4.3.1.1^3,8]ундекан-5-она (I), который является основным исходным соединением для получения соединений, обладающих высокой фармакологической активностью. В частности, производные 1,2,4-триазола, конденсированные с 4-азатрицикло[4.3.1.1 ^3,8]ундеканом, выступают в качестве ингибитора фермента 11-бета-гидроксистероид дегидрогеназы типа I (lip-HSD-1 или HSD-1) [1]. Амидины, полученные конденсацией метилового эфира 4-азатрицикло[4.3.1.1 ^3,8]ундекан-5-она (I) с различными моно- и диалкиламинами, обладают высокой активностью против вирусов гриппа типа А Swine, А 2 Japan, В Johannesburg и парагриппозной инфекции Sendai, а так же обладают способностью понижать кровяное давление [2].

Данным изобретением решена задача получения 5-метокси-4-азатрицикло[4.3.1.1 ^3,8]ундец-4-ена (I) - ключевого исходного соединения для ряда биологически активных веществ.

Известны методы синтеза 5-метокси-4-азатрицикло[4.3.1.1^3,8]ундец-4-ена (I) [1, 2] и 5-этокси-4-азатрицикло[4.3.1.1^3,8]ундец-4-ена (I) [3]. Однако приведенные методы имеют ряд недостатков:

1. Использование дорогостоящих и высокотоксичных реагентов.

2. Длительное время протекания реакции.

3. Применение абсолютных растворителей.

Наиболее близким по технической сущности к заявляемому способу методом является обработка 4-азатрицикло[4.3.1.1^3,8]ундекан-5-она (II) эквимольным количеством диметилсульфата в абсолютном бензоле [2]. Проведение реакции таким способом требует длительной (22 ч) выдержки реагентов в кипящем бензоле. Существенными недостатками этого метода являются необходимость использовать абсолютный растворитель и длительное время проведения реакции.

Альтернативный подход к получению 5-метокси-4-азатрицикло[4.3.1.1^3,8 ]ундец-4-ена (I) предложен авторами [1] и заключается в обработке 4-азатрицикло[4.3.1.1^3,8]ундекан-5-она (II) метиловым эфиром трифторметансульфокислоты в хлористом метилене. Несмотря на то что реакция протекает в течение 20 мин при температуре кипения хлористого метилена, для достижения удовлетворительного выхода необходимо использование трехкратного избытка дорогостоящего метилового эфира трифторметансульфокислоты, что неоправданно с экономической точки зрения.

Известен способ получения 5-этокси-4-азатрицикло[4.3.1.1']ундец-4-ена, заключающийся во взаимодействии 4-азатрицикло[4.3.1.1^3,8]ундекан-5-она (II) с эквимольным количеством тетрафторбората триэтилоксония в безводном хлористом метилене в течение 16 ч [3]. Однако ввиду высокой стоимости и токсичности тетрафторбората триэтилоксония использование его представляется нецелесообразным. Длительное время проведения реакции является дополнительным недостатком этого метода.

Полученный нами технический результат - более простой в техническом отношении и экономически эффективный способ получения 5-метокси-4-азатрицикло [4.3.1.1^3,8 ] ундец-4-ена (I).

Технический результат достигается тем, что синтез целевого соединения проводили путем метилирования 4-азатрицикло[4.3.1.1^3,8]ундекан-5-она (II) с диметил сульфатом в мольном соотношении 1:1.0-1,5 без растворителя в течение 3-9 ч при 60-120°С. Разложение реакционной смеси осуществляли с помощью насыщенного раствора гидрокарбоната натрия. Дальнейшей экстракцией из водного раствора хлористым метиленом с последующим упариванием растворителя получали необходимый 5-метокси-4-азатрицикло[4.3.1.1 ^3,8]ундец-4-ен (I) с выходами, близкими к количественным.

Основные отличительные признаки предлагаемого метода можно сформулировать следующим образом:

1. В предлагаемом методе в качестве алкилирующего агента используется диметилсульфат, являющийся более доступным в сравнении с описанными выше реагентами.

2. Проведение реакции без растворителя полностью соответствует принципам «зеленой химии» и позволяет избежать дополнительных временных затрат на абсолютизацию и регенерацию растворителей.

3. Значительно сокращается время проведения реакции (с 22 ч [2] или 16 ч [1] до 3 ч).

4. Предлагаемый метод не предполагает использование инертной атмосферы, что существенно упрощает схему реактора, и не требует применения сложного и дорогостоящего оборудования.

Получение исходного 4-азатрицикло[4.3.1.1^3,8]ундекан-5-она (II) проводили по ранее описанному методу [4].

Выполнение метода

Строение синтезированного соединения подтверждено данными ИК и масс-спектров, контроль над ходом реакции и индивидуальность соединения определялись с помощью ТСХ и ГЖХ. ГЖХ анализы проводились на газовом хроматографе «Кристалл 2000М». ИК-спектр записан на спектрометре Shimadzu FTIR-8400S в таблетках бромида калия либо в тонком слое в призмах. Масс-спектр получен на хроматомасс-спектрометре «Finnigan Trace DSQ» при энергии ионизирующих электронов 70 эВ. Элементный анализ выполнен на автоматическом CHNS-анализаторе Euro Vector ЕА-3000 .

Способ получения 5-метокси-4-азатрицикло[4.3.1.1 ^3,8]ундец-4-ена (I)

Пример 1. Смесь 16.50 г (0.100 моль) 4-азатрицикло[4.3.1.1^3,8]ундекан-5-она (II) и 18.90 г (14.18 мл, 0.150 моль) диметилсульфата выдерживали 9 ч при 60°C при перемешивании. После охлаждения смесь нейтрализовали 30 мл насыщенного раствора NaHCO₃ до слабощелочной среды, экстрагировали CHCl₃, сушили над Na₂ SO₄ и упаривали досуха в вакууме. Выход: 16.47 г (92%). n_D ²⁰=1.6383. ИК-спектр, см^-1: 2912 (Ad), 1685 (C=N), 1442 (СН₃). Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 179 (100) [М⁺]; 164 (53) [М⁺-СН₃]; 148 (24) [М⁺-ОСН ₃]; 136 (25) [M⁺-OCH₃-N-CH₂ ]; 122 (23) [М⁺-57]. Найдено, %: С 73.64; Н 9.60; N 7.82. C₁₁H₁₇NO. Вычислено, %: С 73.70; Н 9.56; N 7.81.

Пример 2. Смесь 16.50 г (0.100 моль) 4-азатрицикло[4.3.1.1^3,8]ундекан-5-она (II) и 15.75 г (11.82 мл, 0.125 моль) диметилсульфата выдерживали 6 ч при 90°С при перемешивании. После охлаждения смесь нейтрализовали 30 мл насыщенного раствора NaHCO₃ до слабощелочной среды, экстрагировали CHCl₃, сушили над Na₂ SO₄ и упаривали досуха в вакууме. Выход: 17.18 г (96%).

Пример 3. Смесь 16.50 г (0.100 моль) 4-азатрицикло[4.3.1.1 ^3,8]ундекан-5-она (II) и 12.60 г (9.45 мл, 0.100 моль) диметилсульфата выдерживали 3 ч при 120°C при перемешивании. После охлаждения смесь нейтрализовали 30 мл насыщенного раствора NaHCO₃ до слабощелочной среды, экстрагировали СНСl ₃, сушили над Na₂SO₄ и упаривали досуха в вакууме. Выход: 16.65 г (93%).

Литература

[1] Патент WO 2004/106294 А2. Triazole derivatives as inhibitors of 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase-1. / Waddell ST., Santorelli G.M., Maletic M.M., Leeman A.H. -Заявлено 29.05.2003. - Опубликовано 26.05.2004

[2] Keizer V. G., Korsloot J. G., Derivatives of 4-azahomoadamantane. Their synthesis and biological evaluation// J. Med. Chem., vol. 5,1971, p.411-415

[3] Dourin A., Winter D.K., Pichette S., Auber-Nicol S., Lessard J., Spino C. Photochemical Rearrangement of 7V-mesyloxylactams: stereospecific formation of N-heterocycles. // J. Org. Chem., vol. 76,2011,164-169

[4] Korsloot J. G., Keizer V. G., The Beckmann rearrangement of adamantanone oxime// Tetrahedron Lett., 1969, vol.40, p.3517-3520.