композиции для лечения вагинальных инфекций с хроническим воспалением

Формула изобретения

1. Композиция для местного применения для лечения вагинита различного происхождения и связанных воспалительных осложнений, содержащая:

a) бензофенантридиновые алкалоиды; и

b) соединения бензофурана формулы



где R может представлять собой водород или алкил с линейной или разветвленной цепью, содержащий от 2 до 6 атомов углерода, или алкил, замещенный аминогруппой, нитрогруппой; и, необязательно,

c) экстракт Zanthoxylum bungeanum или Echinacea angustifolia.

2. Композиция по п.1, содержащая:

a) бензофенантридиновые алкалоиды, выбранные из сангвинарина, хелеритрина, или хелидонина, или их производных; и

b) соединения бензофурана, как указано в п.1; и, необязательно,

c) экстракт Zanthoxylum bungeanum или Echinacea angustifolia.

3. Композиция по п.1, где содержание различных компонентов находится в следующих интервалах (по массе на единичную дозу):

a) бензофенантридиновые алкалоиды: от 0,15 мг до 15 мг; и

b) соединения бензофурана: от 0,2 до 25 мг; и, необязательно,

c) экстракт Zanthoxylum bungeanum или Echinacea angustifolia: от 0,1 до 10 мг.

4. Композиция по п.2, где содержание различных компонентов находится в следующих интервалах (по массе на единичную дозу):

a) бензофенантридиновые алкалоиды: от 0,15 до 15 мг; и

b) соединения бензофурана: от 0,2 до 25 мг; и, необязательно,

c) экстракт Zanthoxylum bungeanum или Echinacea angustifolia: от 0,1 до 10 мг.

5. Композиция по п.3, где содержание различных компонентов находится в следующих интервалах (по массе на единичную дозу):

a) бензофенантридиновые алкалоиды: от 0,4 до 10 мг; и/или

b) соединения бензофурана: от 0,4 до 10 мг; и, необязательно,

c) экстракт Zanthoxylum bungeanum или Echinacea angustifolia: от 0,2 до 5 мг.

6. Композиция по п.4, где содержание различных компонентов находится в следующих интервалах (по массе на единичную дозу):

a) бензофенантридиновые алкалоиды: от 0,4 до 10 мг; и

b) соединения бензофурана: от 0,4 до 10 мг; и, необязательно,

c) экстракт Zanthoxylum bungeanum или Echinacea angustifolia: от 0,2 до 5 мг.

7. Композиция по любому из предшествующих пунктов, где бензофенантридиновые алкалоиды сангвинарин и хелеритрин присутствуют в свободной форме или в форме соли, как таковые, по существу, в чистой форме или в форме экстрактов Sanguinaria canadensis, Macleaya cordata, Macleaya microcarpa или Chelidonia majus.

8. Композиция по п.7, где бензофенантридиновые алкалоиды присутствуют в форме соли лютеиновой кислоты.

9. Композиция по пп.1-6, где соединения бензофурана присутствуют как таковые или в форме содержащих их экстрактов.

10. Композиция по п.9, где соединения бензофурана присутствуют в форме экстрактов Krameria triandra, Eupomatia laurina и Piper sp.

11. Композиция по п.1 в форме эмульсий вода/масло, мягких желатиновых капсул, вагинальных пессариев или эквивалентных составов, кремов, мазей, порошков, лосьонов.

12. Применение:

a) бензофенантридиновых алкалоидов; и

b) 2-(2,4-дигидроксифенил)-5-пропенилбензофурана (неолигнана); и, необязательно,

c) экстракта Zanthoxylum bungeanum или Echinacea angustifolia для получения составов для местного применения для лечения вагинита различного происхождения и связанных воспалительных осложнений.

Описание изобретения к патенту

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к композициям, содержащим соединения бензофурана и бензофенантридиновые алкалоиды, которые обладают противовоспалительной, антибактериальной и противогрибковой активностью, полезным при лечении вагинальных инфекций и возникающих при этом воспалительных состояний.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Зачастую вагинит изначально не имеет симптомов, но со временем может переходить в потенциально опасные инфекции. Вульвовагинальные инфекции, будь они вирусного, бактериального, грибкового или протозойного происхождения (герпес, трихомониаз, кандидоз), вызывают зуд вульвы, жжение, раздражение и повреждения, за которыми следует внешняя дизурия и вульварная диспареуния. Вагинит может вести к ряду серьезных явлений с рецидивирующими инфекциями, таких как токсическое воздействие на другие органы и аппараты. Это явление имеет особое значение во многих развивающихся странах, где эти явления провоцируют у больного риск заражения ВИЧ или другими заболеваниями, передающимися половым путем.

Трихомониаз проявляется в виде таких симптомов, как желтоватый, гнойный экссудат и раздражение вульвы, воспаление эпителия вульвы и вагины, и петехиальные поражения шейки матки. Значение pH выделений превышает 5, таким образом, способствуя развитию трихомонад. При кандидозе имеет место сильный зуд вульвы с эритемой и отеком, а выделения обладают неприятным запахом, как в случае бактериального вагинита. Эти расстройства лечат пероральными антибиотиками и противогрибковыми средствами, которые вводят в высоких дозах, или гелями для местного лечения. Эти способы лечения всегда занимают длительное время и могут иметь побочные эффекты.

Бензофенантридиновые алкалоиды, выделенные из Macleaya cordata, Macleaya microcarpa, Sanguinaria canadensis и Chelidonia majus особенно активны в отношении штаммов, непосредственно участвующих в вагинальных инфекциях, таких как Trichomonas vaginalis, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa и т.п.

Согласно настоящему изобретению соединения бензофурана имеют следующую формулу

где R может представлять собой водород или алкил с линейной или разветвленной цепью, содержащий от 2 до 6 атомов углерода, или алкил, замещенный аминогруппой, нитрогруппой; R предпочтительно представляет собой водород или C₁ -C₃.

Указанные соединения бензофурана известны и могут быть получены стандартными способами, например, посредством реакции фенола, который соответствующим образом замещают для получения 2-фенокси-2',4'-диметоксиацетофенона в условиях, которые описаны в Chimie Therapeutique 1973, 8, 398, с последующей циклизацией в присутствии полифосфорной кислоты в ксилоле и гидролизом метокси- и гидроксигрупп. Соединения бензофурана, используемые в композициях по изобретению, имеют структурную формулу 1 и обладают мощным антибактериальным и противогрибковым действием в отношении многочисленных штаммов Candida.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к композициям, содержащим:

a) бензофенантридиновые алкалоиды; и

b) соединения бензофурана; и, необязательно,

c) экстракт Zanthoxylum bungeanum или Echinacea angustifolia, которые обладают противовоспалительной, антибактериальной и противогрибковой активностью и полезны для лечения вагинальных инфекций и возникающих при этом воспалительных состояний, в особенности вагинита различного происхождения с ассоциированными воспалительными осложнениями.

Более конкретно, настоящее изобретение относится к составам, содержащим:

a) бензофенантридиновые алкалоиды, выбранные из сангвинарина и/или хелеритрина и/или их производных; и

b) соединения бензофурана, как указано выше; и, необязательно,

c) экстракт Zanthoxylum bungeanum или Echinacea angustifolia.

Неожиданно было обнаружено, что композиции по изобретению обладают антибактериальной, противогрибковой и антиферментативной активностью, которая превышает сумму активностей различных компонентов при раздельном введении. Указанный эффект может возникать благодаря синергетическому механизму действия, который возникает между различными компонентами рассматриваемого комплекса. Композиции по изобретению быстро устраняют эти инфекции, исключая присутствие сапрофитов и уменьшая воспаление, зуд и вагинальный pH.

Содержание различных компонентов в композициях по изобретению будет находиться в следующих пределах (по массе на единичную дозу):

a) бензофенантридиновые алкалоиды: от 0,15 мг до 15 мг; и

b) соединения бензофурана: от 0,2 до 25 мг; и, необязательно,

c) экстракт Zanthoxylum bungeanum или Echinacea angustifolia: от 0,1 до 10 мг.

По особенно предпочтительному аспекту содержание различных компонентов в рассматриваемых композициях будет находиться в следующих интервалах (по массе на единичную дозу):

a) бензофенантридиновые алкалоиды: от 0,4 до 10 мг; и

b) соединения бензофурана: от 0,4 до 10 мг; и, необязательно,

c) экстракт Zanthoxylum bungeanum или Echinacea angustifolia: от 0,2 до 5 мг.

Бензофенантридиновые алкалоиды сангвинарин и хелеритрин могут присутствовать в свободной форме или в форме соли, как таковые по существу в чистой форме или в форме экстрактов Sanguinaria canadensis, Macleaya cordata, Macleaya microcarpa или Chelidonia majus. По предпочтительному аспекту бензофенантридиновые алкалоиды будут присутствовать в форме соли лютеиновой кислоты. Доказано, что указанные соли, получаемые посредством реакции сульфатов или хлоридов алкалоидов с натриевой или калиевой солью лютеиновой кислоты и последующей кристаллизации особенно эффективны для достижения целей данного изобретения. В частности, сангвинарин представляет собой фактор с мощной антиангиогенной активностью, который помогает уменьшить воспаление (Jong-Pil Eun 2004). Сангвинарин подавляет образование капилляров в Matrigel и в хориоаллантоисной мембране куриного эмбриона in vivo. (Jong-Pil Eun 2004).

Указанные бензофенантридиновые алкалоиды не только обладают значительной антибактериальной, противогрибковой и антитрихомонадной активностью, но также проявляют значительную активность против цитомегаловируса и папилломавируса. По этой причине архетипы этих алкалоидов, сангвинарин, хелеритрин и хелидонин, которые также обладают анальгезирующим действием, очень эффективны для лечения вагинитов различных этиологий. Совместно эти соединения оказывают синергетическое действие, которое уменьшает воспаление и, таким образом, симптомы, а также подавляет заболевание.

Соединения с вышеописанной бензофурановой структурой могут присутствовать как таковые или в форме содержащих их экстрактов, таких как экстракты Krameria triandra, Eupomatia laurina и Piper sp. Проверенными особенно активными соединениями, выделенными из Krameria triandra, являются эвпоматеноид 6 и неолигнан 2-(2,4-дигидроксифенил)-5-(E)-пропенил-бензофуран, которые проявляют антибактериальную и противогрибковую активность в отношении множества штаммов грамположительных бактерий, грибков и анаэробных бактерий.

По особенно предпочтительному аспекту рассматриваемые композиции также содержат экстракт Zanthoxylum bungeanum или Echinacea angustifolia, которые помогают устранить зуд и/или боль, если они присутствуют. Это действие возможно благодаря присутствию изобутиламидов, которые связывают каннабиоидные рецепторы CB2 и CB1. Составы по изобретению можно получить в соответствии с хорошо известными стандартными способами, такими как те, что описаны в «Remington's Pharmaceutical Handbook», Mack Publishing Co., N. Y., USA, вместе с подходящими эксципиентами.

Композиции по изобретению удобно составлять в виде эмульсий вода/масло с использованием других совместимых эксципиентов для наружного применения в аногенитальной области; для применения внутрь данные соединения следует суспендировать в масле в мягких желатиновых капсулах, которые легко распадаются после введения в вагинальное отверстие.

Примеры составов по изобретению включают кремы, мази, порошки, лосьоны и т.п., вагинальные пессарии или равноценные составы, включая капсулы, которые растворяются при внутренней температуре тела. Приведенные ниже примеры иллюстрируют изобретение без ограничения его объема.

Пример 1 - Получение соединений бензофурана

Стадия A. Получение 2-фенокси-2',4'-диметоксиацетофенона (a)

Раствор 2-бром-2',4'-диметоксиацетофенон (5 г, 19,1 ммоль) в 25 мл 2-бутанона добавляли к суспензии фенола (1,8 г, 19,1 ммоль), K₂CO₃ (2,6 г, 19,1 ммоль) и KI (41,5 мг, 0,25 ммоль) в 20,0 мл того же растворителя. Затем раствор кипятили с обратным холодильником в течение 20 часов. Смесь фильтровали, а растворитель удаляли под вакуумом. Полученный остаток растворяли в EtOAc и промывали 10% водным раствором NaOH, а затем водой. Органический экстракт сушили над Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали под вакуумом. В итоге неочищенный остаток промывали Et₂O и сушили при пониженном давлении, чтобы получить 4,4 г (выход: 84%) указанного в заголовке соединения.

Стадия B. Получение 2-(2',4'-диметоксифенил)бензофурана (b)

12 г полифосфорной кислоты добавляли к раствору соединения, полученного на стадии A (4,4 г, 16,2 ммоль), в 130,0 мл ксилола. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов, а затем оставляли остывать при температуре окружающей среды. Затем раствор декантировали и выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток (3,7 г, выход: 90%) использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия C. Получение 2-(2',4'-дигидроксифенил)бензофурана (1)

Смесь соединения, полученного на стадии B (3,7 г, 14,5 ммоль), и пиридин гидрохлорида (11,1 г, 96,4 ммоль) нагревали до 225°C в течение 45 минут. Образовавшийся красный продукт выливали в 10% HCl. Смесь промывали несколько раз EtOAc; объединенные органические слои сушили над Na₂SO ₄ и выпаривали. Чтобы выделить, остаток очищали колоночной хроматографией (гексан/EtOAc=7:3). После кристаллизации из бензола выход полученного конечного соединения составил 41% (1,36 г).

Пример состава 1

Масляная суспензия для мягких желатиновых капсул для введения в вагинального отверстия

Липофильный экстракт Macleaya cordata (75%)	10 мг
2,4-дигидроксифенил-3-бензофуран	10 мг
Соевый лецитин	60 мг
Пчелиный воск	50 мг
Растительное масло в достаточном количестве, до	800 мг

Пример состава 2

Крем (эмульсия «масло-в-воде»)

Экстракт Krameria triandra	0,4 г
Фракция алкалоидов Macleaya cordata	0,4 г
Липофильный экстракт Zanthoxylum bungeanum	0,2 г
Пропиленгликоль	10,00 г
Изопропилмиристилат	5,00 г
Цетиловый спирт	5,00 г
Полисорбат 80	3,00 г
Карбомер	0,40 г
Метилпарагидроксибензоат	0,10 г
Пропилпарагидроксибензоат	0,05 г
Растительное масло в достаточном количестве, до	100 г

Пример состава 3

Вагинальный пессарий

2,4-дигидроксифенил-3-бензофуран	10 мг
Фракция алкалоидов Macleaya	3 мг
Глицериды жирных кислот в достаточном количестве, до	2,0 г