новые лиганды ванилоидных рецепторов и их применение для изготовления лекарственных средств

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к новым производным пиридинамида общей формулы I, где n равно 1; R¹ и R² вместе означают остаток, выбранный из группы, состоящей из -CH=N-NH- и -CH=CH-N=CH-, который присоединен в любом желаемом направлении к материнской структуре, или R² и R³ вместе означают остаток, выбранный из группы, состоящей из -CH=N-NH-; -CR ²⁸=N-NH-; -S-C(=S)-NH-; -S-CR²⁹=N-; -N=CR ³⁰-O-; -N=CH-NH-; -N=N-NH-; -O-CH₂-O-; -СН ₂-CH₂-СН₂-NH, -О-СН₂-СН ₂-О-; -N=CH-CH=N-; -CH=CH-CH=N-, который присоединен в любом желаемом направлении к материнской структуре, или R ³ и R⁴ вместе означают остаток -CH=N-NH-, который присоединен в любом желаемом направлении к материнской структуре, или R⁴ и R⁵ вместе означают остаток -CH=N-NH-, который присоединен в любом желаемом направлении к материнской структуре, и остальные остатки R¹, R², R³, R⁴ и R⁵, взаимно независимо, в каждом случае означают Н; где R²⁸ означает F; Cl; Вr или I; R²⁹ и R³⁰, взаимно независимо, в каждом случае означают -NH-C(=O)-R³¹; -NH₂ ; -NH-S(=O)₂-R³²; -NH-C(=O)-O-R³³ ; -S-R³⁴; где R³¹, R³², R ³³ и R³⁴, взаимно независимо, в каждом случае означают линейный или разветвленный, насыщенный, незамещенный алифатический С_1-10 остаток; R⁶ означает Н или означает линейный или разветвленный, насыщенный, незамещенный алифатический С_1-10 остаток; R⁷ означает водород или -ОН; R⁸ означает -СF₃; или означает незамещенный трет-бутильный остаток; Т означает C-R ³⁵ и U означает C-R³⁶, V означает N и W означает C-R³⁸; где R³⁵ и R³⁶ означают Н; где R³⁸ означает -NR⁴⁰R⁴¹ ; -OR⁴² или -SR⁴³; где R⁴⁰, R⁴¹, R⁴² и R⁴³, взаимно независимо, в каждом случае означают линейный или разветвленный, насыщенный, незамещенный алифатический C_1-10 остаток; или означают насыщенный, незамещенный 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-членный циклоалифатический остаток, или где R⁴⁰ и R⁴¹ в каждом случае вместе с атомом азота в качестве члена кольца, соединяющим их вместе, образуют насыщенный 6-членный гетероциклоалифатический остаток, необязательно замещенный с помощью 1 остатка R⁵⁷ ; где R⁵⁷ означает линейный или разветвленный, насыщенный, незамещенный алифатический C_1-10 остаток; в каждом случае в виде соответствующих физиологически приемлемых солей. Также изобретение относится к способу получения соединения формулы I, лекарственному средству на основе соединения формулы I и применению соединения формулы I. Технический результат: получены новые амидные производные пиридина, полезное для лечения заболеваний, опосредованных ванилоидными рецепторами 1 (VR1/TRPV1 рецепторами). 7 н. и 18 з.п. ф-лы, 1 табл., 18 пр.

Формула изобретения

1. Замещенные соединения общей формулы I,



в которой

n принимает значение 1;

R¹ и R² вместе означают остаток, выбранный из группы, состоящей из -CH=N-NH- и -CH=CH-N=CH-, который присоединен в любом желаемом направлении к материнской структуре,

или R² и R³ вместе означают остаток, выбранный из группы, состоящей из -CH=N-NH-; -CR²⁸=N-NH-; -S-C(=S)-NH-; -S-CR²⁹=N-; -N=CR³⁰-O-; -N=CH-NH-; -N=N-NH-; -O-CH₂-O-; -CH₂-CH₂-CH₂ -NH, -O-CH₂-CH₂-O-; -N=CH-CH=N-; -CH=CH-CH=N-, который присоединен в любом желаемом направлении к материнской структуре,

или R³ и R⁴ вместе означают остаток -CH=N-NH-, который присоединен в любом желаемом направлении к материнской структуре,

или R⁴ и R⁵ вместе означают остаток -CH=N-NH-, который присоединен в любом желаемом направлении к материнской структуре,

и остальные остатки R¹, R², R³, R⁴ и R⁵, взаимно независимо, в каждом случае означают H;

где R²⁸ означает F; Cl; Br или I;

R²⁹ и R³⁰, взаимно независимо, в каждом случае означают -NH-C(=O)-R³¹; -NH₂; -NH-S(=O) ₂-R³²; -NH-C(=O)-O-R³³; -S-R ³⁴;

где R³¹,R³², R³³ и R³⁴, взаимно независимо, в каждом случае означают линейный или разветвленный, насыщенный, незамещенный алифатический C_1-10 остаток;

R⁶ означает H или означает линейный или разветвленный, насыщенный, незамещенный алифатический C_1-10 остаток;

R⁷ означает водород или -OH;

R⁸ означает -CF ₃; или означает незамещенный трет-бутильный остаток;

T означает C-R³⁵ и U означает C-R³⁶ , V означает N и W означает C-R³⁸;

где R ³⁵ и R³⁶ означают H;

где R³⁸ означает -NR⁴⁰R⁴¹; -OR⁴² или -SR⁴³;

где R⁴⁰, R⁴¹, R⁴² и R⁴³, взаимно независимо, в каждом случае означают линейный или разветвленный, насыщенный, незамещенный алифатический C_1-10 остаток; или означают насыщенный, незамещенный 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-членный циклоалифатический остаток,

или

где R⁴⁰ и R⁴¹ в каждом случае вместе с атомом азота в качестве члена кольца, соединяющим их вместе, образуют насыщенный 6-членный гетероциклоалифатический остаток, необязательно замещенный с помощью 1 остатка R⁵⁷ ;

где R⁵⁷ означает линейный или разветвленный, насыщенный, незамещенный алифатический C_1-10 остаток;

в каждом случае в виде соответствующих физиологически приемлемых солей.

2. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что

n принимает значение 1;

R¹ и R² вместе означают остаток, выбранный из группы, состоящей из -CH=N-NH- и -CH=CH-N=CH-, который присоединен в любом желаемом направлении к материнской структуре,

или R² и R³ вместе означают остаток, выбранный из группы, состоящей из -CH=N-NH-; -CR²⁸=N-NH-; -S-C(=S)-NH-; -S-CR²⁹=N-; -N=CR³⁰-O-; -N=CH-NH-; -N=N-NH-; -O-CH₂ -O-; -CH₂-CH₂-CH₂-NH, -O-CH ₂-CH₂-O-; -N=CH-CH=N-; -CH=CH-CH=N-, который присоединен в любом желаемом направлении к материнской структуре,

или R³ и R⁴ вместе означают остаток -CH=N-NH-, который присоединен в любом желаемом направлении к материнской структуре,

или R⁴ и R⁵ вместе означают остаток -CH=N-NH-, который присоединен в любом желаемом направлении к материнской структуре,

и остальные остатки R¹, R², R³, R⁴ и R⁵, взаимно независимо, в каждом случае означают H;

R⁶ означает H или означает алкильный остаток, выбранный из группы, состоящей из изопропила, н-бутила, втор-бутила, изобутила, трет-бутила, метила, этила и н-пропила;

R ⁷ означает водород или -OH;

R⁸ означает -CF₃; или означает трет-бутильный остаток;

T означает C-R³⁵ и U означает C-R³⁶, V означает N и W означает C-R³⁸;

R²⁸ означает F; Cl; I;

R²⁹ и R³⁰, взаимно независимо, в каждом случае означают -NH-C(=O)-R ³¹; -NH₂; -NH-S(=O)₂-R³² ; -NH-C(=O)-O-R³³; -S-R³⁴;

R ³¹, R³², R³³ и R³⁴, взаимно независимо, в каждом случае означают алкильный остаток, выбранный из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, втор-бутила, изобутила, трет-бутила и н-пентила;

R³⁵ и R³⁶ означают H;

R ³⁸ означает -NR⁴⁰R⁴¹; -OR⁴² или -SR⁴³;

R⁴⁰, R⁴¹ , R⁴² и R⁴³, взаимно независимо, в каждом случае означают остаток, выбранный из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, втор-бутила, изобутила, трет-бутила, н-пентила, 3-пентила, н-гептила, 4-гептила, н-октила, н-нонила, 5-нонила, (2,6)-диметил-гепт-4-ила, 3-метилбутила, н-гексила, (3,3)-диметилбутила;

означают остаток, выбранный из группы, состоящей из циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила;

или

R⁴⁰ и R⁴¹ в каждом случае вместе с атомом азота в качестве члена кольца, соединяющим их вместе, образуют остаток, выбранный из группы, состоящей из пиперидинила, пиперазинила, морфолинила и тиоморфолинила, гетероциклоалифатическая часть которого в каждом случае может быть незамещенной или замещенной 1 остатком R⁵⁷;

R⁵⁷ означает алкильный остаток, выбранный из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, трет-бутила, н-бутила, втор-бутила, и изобутила;

в каждом случае в виде соответствующих физиологически приемлемых солей.

3. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что

n означает 1;

R¹ и R² вместе означают остаток, выбранный из группы, состоящей из -CH=N-NH- и -CH=CH-N=CH-, который присоединен в любом желаемом направлении к материнской структуре,

или R² и R³ вместе означают остаток, выбранный из группы, состоящей из -CH=N-NH-; -CR²⁸=N-NH-; -S-C(=S)-NH-; -S-CR²⁹=N-; -N=CR³⁰-O-; -N=CH-NH-; -N=N-NH-; -O-CH₂-O-; -CH₂-CH₂-CH₂ -NH, -O-CH₂-CH₂-O-; -N=CH-CH=N-; -CH=CH-CH=N-, который присоединен в любом желаемом направлении к материнской структуре,

или R³ и R⁴ вместе означают остаток -CH=N-NH-, который присоединен в любом желаемом направлении к материнской структуре,

или R⁴ и R⁵ вместе означают остаток -CH=N-NH-, который присоединен в любом желаемом направлении к материнской структуре,

и остальные остатки R¹, R², R³, R⁴ и R⁵, взаимно независимо, в каждом случае означают H;

R⁶ означает H или означает алкильный остаток, выбранный из группы, состоящей из изопропила, н-бутила, втор-бутила, изобутила, трет-бутила, метила, этила и н-пропила;

R ⁷ означает водород или -OH;

R⁸ означает -CF₃; трет-бутил;

T означает C-R³⁵ и U означает C-R³⁶ и V означает N и W означает C-R ³⁸;

R²⁸ означает F; Cl; Br или I;

R²⁹ и R³⁰, взаимно независимо, в каждом случае означают -NH-C(=O)-R³¹; -NH₂; -NH-S(=O) ₂-R³²; -NH-C(=O)-O-R³³; -S-R ³⁴;

R³¹, R³², R³³ и R³⁴, взаимно независимо, в каждом случае означают алкильный остаток, выбранный из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, втор-бутила, изобутила, трет-бутила, и н-пентила;

R³⁵ и R³⁶ означают H;

R³⁸ означает -NR⁴⁰ R⁴¹; -OR⁴²; -SR⁴³;

R ⁴⁰, R⁴¹, R⁴² и R⁴³, взаимно независимо, в каждом случае означают остаток, выбранный из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, втор-бутила, изобутила, трет-бутила, н-пентила, 3-пентила, н-гексила, (3,3)-диметилбутила;

означают остаток, выбранный из группы, состоящей из циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила;

или

R⁴⁰ и R⁴¹ в каждом случае вместе с атомом азота в качестве члена кольца, соединяющим их вместе, образуют остаток, выбранный из группы, состоящей из пиперидинила, пиперазинила, морфолинила и тиоморфолинила, гетероциклоалифатическая часть которого в каждом случае может быть незамещенной или замещенной 1 остатком R⁵⁷;

R⁵⁷ означает алкильный остаток, выбранный из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, трет-бутила, н-бутила, втор-бутила, и изобутила;

в каждом случае в виде соответствующих физиологически приемлемых солей.

4. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что

n означает 1;

R¹ и R² вместе означают остаток, выбранный из группы, состоящей из -CH=N-NH- и -CH=CH-N=CH-, который присоединен в любом желаемом направлении к материнской структуре,

или R² и R³ вместе означают остаток, выбранный из группы, состоящей из -CH=N-NH-; -CR ²⁸=N-NH-; -S-C(=S)-NH-; -S-CR²⁹=N-; -N=CR ³⁰-O-; -N=CH-NH-; -N=N-NH-; -O-CH₂-O-; -CH ₂-CH₂-CH₂-NH, -O-CH₂-CH ₂-O-; -N=CH-CH=N-; -CH=CH-CH=N-, который присоединен в любом желаемом направлении к материнской структуре,

или R³ и R⁴ вместе означают остаток -CH=N-NH-, который присоединен в любом желаемом направлении к материнской структуре,

или R⁴ и R⁵ вместе означают остаток -CH=N-NH-, который присоединен в любом желаемом направлении к материнской структуре,

и остальные остатки R¹ , R², R³, R⁴ и R⁵ , взаимно независимо, в каждом случае означают H;

R ⁶ означает H или означает алкильный остаток, выбранный из группы, состоящей из изопропила, н-бутила, втор-бутила, изобутила, трет-бутила, метила, этила и н-пропила;

R⁷ означает водород или -OH;

R⁸ означает -CF ₃; трет-бутил;

T означает C-R³⁵ и U означает C-R³⁶ и V означает N и W означает C-R ³⁸;

R²⁸ означает F; Cl; Br или I;

R²⁹ и R³⁰, взаимно независимо, в каждом случае означают -NH-C(=O)-R³¹; -NH₂; -NH-S(=O) ₂-R³²; -NH-C(=O)-O-R³³ или -S-R ³⁴;

R³¹, R³², R³³ и R³⁴, взаимно независимо, в каждом случае означают алкильный остаток, выбранный из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, втор-бутила, изобутила, трет-бутила, и н-пентила;

R³⁵ и R³⁶ в каждом случае означают H;

R³⁸ означает -NR⁴⁰R⁴¹; -OR⁴²; -SR⁴³ ;

R⁴² и R⁴³, взаимно независимо, в каждом случае означают остаток, выбранный из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, втор-бутила, изобутила, трет-бутила, н-пентила, 3-пентила, н-гексила, и (3,3)-диметилбутила;

или означают остаток, выбранный из группы, состоящей из циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила и циклогептила;

R⁴⁰ и R⁴¹ в каждом случае вместе с атомом азота в качестве члена кольца, соединяющим их вместе, образуют остаток, выбранный из группы, состоящей из пиперидинила, пиперазинила и морфолинила, гетероциклоалифатическая часть которого в каждом случае может быть незамещенной или замещенной 1 остатком R⁵⁷;

R⁵⁷ означает алкильный остаток, выбранный из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, трет-бутила, н-бутила, втор-бутила, и изобутила;

в каждом случае в виде соответствующих физиологически приемлемых солей.

5. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что

n означает 1;

R¹ и R² вместе означают остаток, выбранный из группы, состоящей из -CH=N-NH- и -CH=CH-N=CH-, который присоединен в любом желаемом направлении к материнской структуре,

или R² и R³ вместе означают остаток, выбранный из группы, состоящей из -CH=N-NH-; -CR²⁸ =N-NH-; -S-C(=S)-NH-; -S-CR²⁹=N-; -N=CR³⁰ -O-; -N=CH-NH-; -N=N-NH-; -O-CH₂-O-; -CH₂ -CH₂-CH₂-NH, -O-CH₂-CH₂ -O-; -N=CH-CH=N-; -CH=CH-CH=N-, который присоединен в любом желаемом направлении к материнской структуре,

или R³ и R⁴ вместе означают остаток -CH=N-NH-, который присоединен в любом желаемом направлении к материнской структуре,

или R⁴ и R⁵ вместе означают остаток -CH=N-NH-, который присоединен в любом желаемом направлении к материнской структуре,

и остальные остатки R¹, R² , R³, R⁴ и R⁵, взаимно независимо, в каждом случае означают H;

R⁶ означает H или означает алкильный остаток, выбранный из группы, состоящей из изопропила, н-бутила, втор-бутила, изобутила, трет-бутила, метила, этила и н-пропила;

R⁷ означает водород или -OH;

R⁸ означает -CF₃; трет-бутил;

T означает C-R³⁵ и U означает C-R³⁶ и V означает N и W означает C-R³⁸;

R ²⁸ означает F; Cl; Br или I;

R²⁹ означает -NH-C(=O)-R³¹; -NH₂; -NH-S(=O)₂ -R³²; -NH-C(=O)-O-R³³ или -S-R³⁴ ;

R³⁰ означает -NH₂;

R ³¹, R³², R³³ и R³⁴, взаимно независимо, в каждом случае означают алкильный остаток, выбранный из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, втор-бутила, изобутила, трет-бутила, и н-пентила;

R³⁵ и R³⁶ в каждом случае означают H;

R³⁸ означает -NR⁴⁰R⁴¹ ; -OR⁴²; -SR⁴³;

R⁴² и R⁴³, взаимно независимо, в каждом случае означают остаток, выбранный из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, втор-бутила, изобутила, трет-бутила, н-пентила, 3-пентила, н-гексила, и (3,3)-диметилбутила;

или означают остаток, выбранный из группы, состоящей из циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила и циклогептила;

R⁴⁰ и R⁴¹ в каждом случае вместе с атомом азота в качестве члена кольца, соединяющим их вместе, образуют остаток, выбранный из группы, состоящей из пиперидинила, пиперазинила и морфолинила, гетероциклоалифатическая часть которого в каждом случае может быть незамещенной или замещенной 1 остатком R⁵⁷;

R⁵⁷ означает алкильный остаток, выбранный из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, трет-бутила, н-бутила, втор-бутила, и изобутила;

в каждом случае в виде соответствующих физиологически приемлемых солей.

6. Соединения общей формулы Ib по п.1,

,

в которой

D означает N; и

R ¹, R², R³, R⁴, R⁵ , R⁸ и R⁴² имеют значения согласно п.3;

в каждом случае в виде соответствующих физиологически приемлемых солей.

7. Соединения общей формулы Ib по п.1,

,

в которой

D означает N; и

R ¹, R², R³, R⁴, R⁵ , R⁸ и R⁴² имеют значения согласно п.4;

в каждом случае в виде соответствующих физиологически приемлемых солей.

8. Соединения общей формулы Ib по п.1,



в которой

D означает N; и

R¹, R², R³, R⁴, R ⁵, R⁸ и R⁴² имеют значения согласно п.5;

в каждом случае в виде соответствующих физиологически приемлемых солей.

9. Соединения общей формулы Ic по п.1,

,

в которой

D означает N; и

R ¹, R², R³, R⁴, R⁵ , R⁸ и R⁴³ имеют значения согласно п.3;

в каждом случае в виде соответствующих физиологически приемлемых солей.

10. Соединения общей формулы Ic по п.1,

,

в которой

D означает N; и

R ¹, R², R³, R⁴, R⁵ , R⁸ и R⁴³ имеют значения согласно п.4;

в каждом случае в виде соответствующих физиологически приемлемых солей.

11. Соединения общей формулы Ic по п.1,



в которой

D означает N; и

R¹, R², R³, R⁴, R ⁵, R⁸ и R⁴³ имеют значения согласно п.5;

в каждом случае в виде соответствующих физиологически приемлемых солей.

12. Соединения общей формулы Id по п.1,

,

в которой

D означает N; и

R ¹, R², R³, R⁴, R⁵ , R⁸, R⁴⁰ и R⁴¹ имеют значения согласно п.3;

в каждом случае в виде соответствующих физиологически приемлемых солей.

13. Соединения общей формулы Id по п.1,

,

в которой

D означает N; и

R ¹, R², R³, R⁴, R⁵ , R⁸, R⁴⁰ и R⁴¹ имеют значения согласно п.4;

в каждом случае в виде соответствующих физиологически приемлемых солей.

14. Соединения общей формулы Id по п.1,

,

в которой

D означает N; и

R ¹, R², R³, R⁴, R⁵ , R⁸, R⁴⁰ и R⁴¹ имеют значения согласно п.5;

в каждом случае в виде соответствующих физиологически приемлемых солей.

15. Соединения по п.1, выбранные из группы, состоящей из

[13] 2-(1H-бензо[d]имидазол-5-ил)-N-((2-(4-метилпиперидин-1-ил)-6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метил)пропанамида,

[15] 2-(1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-N-((2-(4-метилпиперидин-1-ил)-6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метил)пропанамида,

[22] 2-(1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-N-((2-бутокси-6-трет-бутилпиридин-3-ил)метил)пропанамида,

[23] 2-(1H-бензо[d]имидазол-5-ил)-N-((2-бутокси-6-трет-бутилпиридин-3-ил)метил)пропанамида,

[24] 2-(1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-N-((6-трет-бутил-2-(4-метилпиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)метил)пропанамида,

[25] 2-(1H-бензо[d]имидазол-5-ил)-N-((6-трет-бутил-2-(4-метилпиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)метил)пропанамида,

[26] 2-(1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-N-((6-трет-бутил-2-(циклогексилтио)пиридин-3-ил)метил)пропанамида,

[27] 2-(1H-бензо[d]имидазол-5-ил)-N-((6-трет-бутил-2-(циклогексилтио)пиридин-3-ил)метил)пропанамида,

[28] N-((2-бутокси-6-трет-бутилпиридин-3-ил)метил)-2-(2-оксо-2,3-дигидробензо[d]тиазол-6-ил)пропанамида,

[29] N-(2-бутокси-6-трет-бутилпиридин-3-илметил)-2-(2-этилсульфанилбензотиазол-6-ил)-пропионамида,

[30] N-((2-(4-метилпиперидин-1-ил)-6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метил)-2-(2-(метилтио)бензо[d]тиазол-6-ил)пропанамида,

[31] N-((2-бутокси-6-трет-бутилпиридин-3-ил)метил)-2-гидрокси-2-(2-(метилтио)бензо[d]тиазол-6-ил)пропанамида,

[32] N-((2-(4-метилпиперидин-1-ил)-6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метил)-2-(2-тиоксо-2,3-дигидробензо[d]тиазол-6-ил)пропанамида,

[33] N-((6-трет-бутил-2-(4-метилпиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)метил)-2-(2-тиоксо-2,3-дигидробензо[d]тиазол-6-ил)пропанамида,

[34] N-((6-трет-бутил-2-(4-метилпиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)метил)-2-(2-(метилтио)бензо[d]тиазол-6-ил)пропанамида,

[35] 2-(2-аминобензо[d]оксазол-5-ил)-N-((2-(4-метилпиперидин-1-ил)-6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метил)пропанамида,

[37] 2-(2-ацетамидобензо[d]тиазол-6-ил)-N-((2-(4-метилпиперидин-1-ил)-6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метил)пропанамида,

[38] 2-(2-аминобензо[d]тиазол-6-ил)-N-((2-(4-метилпиперидин-1-ил)-6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метил)пропанамида,

[39] N-((2-(4-метилпиперидин-1-ил)-6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метил)-2-(2-(метилсульфонамидо)бензо[d]тиазол-6-ил)пропанамида,

[40] трет-бутил-6-(1-((2-(4-метилпиперидин-1-ил)-6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метиламино)-1-оксопропан-2-ил)бензо[d]тиазол-2-илкарбамата,

[41] 2-(2-ацетамидобензо[d]тиазол-6-ил)-N-((2-(4-метилпиперидин-1-ил)-6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метил)пропанамида,

[42] 2-(2-ацетамидобензо[d]тиазол-5-ил)-N-((2-(4-метилпиперидин-1-ил)-6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метил)пропанамида,

[44] 2-(1H-индазол-5-ил)-N-((2-(4-метилпиперидин-1-ил)-6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метил)пропанамида,

[45] 2-(3-фтор-1H-индазол-5-ил)-N-((2-(4-метилпиперидин-1-ил)-6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метил)пропанамида,

[46] N-((2-бутокси-6-трет-бутилпиридин-3-ил)метил)-2-(1H-индазол-5-ил)пропанамида,

[48] N-((6-трет-бутил-2-(циклогексилтио)пиридин-3-ил)метил)-2-(1H-индазол-5-ил)пропанамида,

[49] N-(2-бутокси-6-трет-бутилпиридин-3-илметил)-2-(2-тиоксо-2,3-дигидробензотиазол-6-ил)-пропионамида,

[52] 2-(2-аминобензо[d]тиазол-6-ил)-N-((2-(4-метилпиперидин-1-ил)-6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метил)пропанамида,

[55] трет-бутил-6-(1-((6-трет-бутил-2-(4-метилпиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)метиламино)-1-оксопропан-2-ил)бензо[d]тиазол-2-илкарбамата,

[56] 2-(2-аминобензо[d]тиазол-6-ил)-N-((6-трет-бутил-2-(4-метилпиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)метил)пропанамида,

[58] 2-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-N-((2-(4-метилпиперидин-1-ил)-6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метил)ацетамида,

[59] N-((2-(циклогексилтио)-6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метил)-2-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)ацетамида,

[60] 2-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-((2-(4-метилпиперидин-1-ил)-6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метил)пропанамида,

[62] 2-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-N-((2-(4-метилпиперидин-1-ил)-6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метил)пропанамида,

[66] N-((2-(4-метилпиперидин-1-ил)-6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метил)-2-(хинолин-6-ил)пропанамида,

[67] N-((2-(4-метилпиперидин-1-ил)-6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метил)-2-(хиноксалин-6-ил)пропанамида,

[70] 2-(1H-индазол-4-ил)-N-((2-(4-метилпиперидин-1-ил)-6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метил)пропанамида,

[71] 2-(1H-индазол-6-ил)-N-((2-(4-метилпиперидин-1-ил)-6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метил)пропанамида и

[72] 2-(1H-индазол-7-ил)-N-((2-(4-метилпиперидин-1-ил)-6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метил)пропанамида,

в каждом случае в виде соответствующих физиологически приемлемых солей.

16. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что в FLIPR-анализе с использованием клеток CHO-K1, которые были трансфицированы геном человека VR1, в концентрации менее чем 2000 нМ, предпочтительно менее чем 1000 нМ, особенно предпочтительно менее чем 300 нМ, более предпочтительно менее чем 100 нМ, все же более предпочтительно менее чем 75 нМ, более того предпочтительно менее чем 50 нМ и наиболее предпочтительно менее чем 10 нМ, они приводят к приблизительно 50%-ному замещению капсаицина, присутствующего в концентрации 100 нМ.

17. Способ получения соединения по одному или нескольким из пп.1-16, отличающийся тем, что по меньшей мере одно соединение общей формулы II,

,

в которой R⁸, U, T, V, и W имеют значения в соответствии с одним или несколькими из пп.1-16, m принимает значение 0, 1, 2 или 3 и R означает водород или означает линейный или разветвленный C_1-6 алкильный остаток, превращают в реакционной среде, в присутствии по меньшей мере одного восстановителя, предпочтительно в присутствии по меньшей мере одного восстановителя, выбранного из группы, состоящей из гидрида натрия, гидрида калия, алюмогидрида лития, борогидрида натрия и гидрида ди(изобутил)алюминия

с получением по меньшей мере одного соединения общей формулы III,

,

в которой R⁸, U, T, V и W имеют значения в соответствии с одним или несколькими из пп.1-16, и m принимает значение 0, 1, 2 или 3, и указанное соединение необязательно очищают и/или выделяют,

и по меньшей мере одно соединение общей формулы III превращают в реакционной среде в присутствии дифенилфосфорилазида или в присутствии HN₃ с получением по меньшей мере одного соединения общей формулы IV,

,

в которой R⁸, U, T, V и W имеют значения в соответствии с одним или несколькими из пп.1-16, и m принимает значение 0, 1, 2 или 3, и указанное соединение необязательно очищают и/или выделяют,

и по меньшей мере одно соединение общей формулы IV превращают в реакционной среде в присутствии по меньшей мере одного восстановителя, предпочтительно в присутствии по меньшей мере одного восстановителя, выбранного из группы, состоящей из гидрида натрия, гидрида калия, алюмогидрида лития, борогидрида натрия и гидрида ди(изобутил)алюминия

или в реакционной среде в присутствии катализатора, предпочтительно в присутствии катализатора на основе платины или палладия, особенно предпочтительно в присутствии палладия на угле, и в присутствии водорода или в присутствии гидразина

или в реакционной среде в присутствии трифенилфосфина

с получением по меньшей мере одного соединения общей формулы V,

,

в которой R⁸, U, T, V и W имеют значения в соответствии с одним или несколькими из пп.1-16, и m принимает значение 0, 1, 2 или 3, и указанное соединение необязательно очищают и/или выделяют,

или по меньшей мере одно соединение общей формулы VI,

,

в которой R⁸, U, T, V и W имеют значения в соответствии с одним или несколькими из пп.1-16, и m принимает значение 0, 1, 2 или 3, превращают в реакционной среде

в присутствии по меньшей мере одного катализатора, предпочтительно в присутствии по меньшей мере одного катализатора на основе палладия или платины, особенно предпочтительно в присутствии палладия на угле, в атмосфере водорода, необязательно в присутствии по меньшей мере одной кислоты, предпочтительно в присутствии соляной кислоты,

или в присутствии по меньшей мере одного восстановителя, выбранного из группы, состоящей из BH₃S(CH₃ )₂, алюмогидрида лития и борогидрида натрия, необязательно в присутствии NiCl₂,

с получением по меньшей мере одного соединения общей формулы V, необязательно в виде соответствующей соли, предпочтительно в виде соответствующего гидрохлорида, и указанное соединение необязательно очищают и/или выделяют,

и по меньшей мере одно соединение общей формулы V вводят в реакцию с по меньшей мере одним соединением общей формулы VII,

,

в которой R¹, R², R ³, R⁴, R⁵, R⁶ и R ⁷ имеют значения в соответствии с одним или несколькими из пп.1-16, в реакционной среде, необязательно в присутствии по меньшей мере одного пригодного агента сочетания, необязательно в присутствии по меньшей мере одного основания,

или с по меньшей мере одним соединением общей формулы VIII,

,

в которой R¹, R², R ³, R⁴, R⁵, R⁶ и R ⁷ имеют значения в соответствии с одним или несколькими из пп.1-16, и LG означает уходящую группу, предпочтительно атом хлора или брома, в реакционной среде, необязательно в присутствии по меньшей мере одного основания, с получением по меньшей мере одного соединения общей формулы I,

,

в которой T, U, V, W, R¹, R ², R³, R⁴, R⁵, R⁶ R⁷ и R⁸ имеют значения в соответствии с одним или несколькими из пп.1-16, и n означает 1, 2, 3 или 4, и указанное соединение необязательно очищают и/или выделяют.

18. Способ получения по меньшей мере одного соединения по одному или нескольким из пп.1-16, отличающийся тем, что по меньшей мере одно соединение общей формулы X,

,

в которой R⁸, U, T, V и W имеют значения в соответствии с одним или несколькими из пп.1-16, вводят в реакцию с по меньшей мере одним соединением общей формулы VII,

,

в которой R¹, R², R ³, R⁴, R⁵, R⁶ и R ⁷ имеют значения в соответствии с одним или несколькими из пп.1-16, в реакционной среде, необязательно в присутствии по меньшей мере одного пригодного агента сочетания, необязательно в присутствии по меньшей мере одного основания, с получением по меньшей мере одного соединения общей формулы Im,

,

в которой T, U, V, W, R¹, R² , R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ имеют значения в соответствии с одним или несколькими из пп.1-16, и это соединение необязательно очищают и/или выделяют.

19. Лекарственное средство для использования для лечения нарушений или заболеваний, которые по меньшей мере частично опосредуются ванилоидными рецепторами 1 (VR1/TRPV1 рецепторы), содержащее по меньшей мере одно соединение по одному или нескольким из пп.1-16 и необязательно одно или несколько физиологически приемлемых вспомогательных веществ.

20. Лекарственное средство по п.19 для лечения или предотвращения одного или нескольких заболеваний, выбранных из группы, состоящей из боли, предпочтительно боли, выбранной из группы, состоящей из острой боли, хронической боли, невропатической боли и висцеральной боли; боли в суставах; гипералгезии; аллодинии; каузалгии и мигрени.

21. Лекарственное средство по п.19 для лечения или предотвращения одного или нескольких заболеваний, выбранных из группы, состоящей из депрессии; невропатии; повреждений нервов; нейродегенеративных заболеваний, предпочтительно выбранных из группы, состоящей из рассеянного склероза, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и хореи Хантингтона; когнитивной дисфункции, предпочтительно состояний когнитивной недостаточности, особенно предпочтительно нарушений памяти; и эпилепсии.

22. Лекарственное средство по п.19 для лечения или предотвращения одного или нескольких заболеваний, выбранных из группы, состоящей из заболеваний дыхательных путей, предпочтительно выбранных из группы, состоящей из астмы, бронхита и воспаления легких; кашля; недержания мочи; гиперактивности мочевого пузыря (ГАМП); заболеваний и/или травм желудочно-кишечного тракта; язв двенадцатиперстной кишки; язв желудка; синдрома раздраженной толстой кишки; удара; раздражения глаз; раздражения кожи; невротических кожных состояний; аллергических кожных болезней; псориаза; витилиго; простого герпеса; воспалений, предпочтительно воспалений кишечника, глаз, мочевого пузыря, кожи или слизистой оболочки носа; диареи; зуда; остеопороза; артрита; остеоартрита; ревматических заболеваний; нарушений приема пищи, предпочтительно выбранных из группы, состоящей из булимии, кахексии, анорексии и ожирения; зависимости от лекарственных средств; злоупотребления лекарственными средствами; абстинентного синдрома, связанного с зависимостью от лекарственных средств; развития стойкости к лекарственным средствам, предпочтительно к природным или синтетическим опиоидам; зависимости от наркотиков; злоупотребления наркотиками; абстинентного синдрома, связанного с зависимостью от наркотиков; зависимости от алкоголя; злоупотребления алкоголем и абстинентного синдрома, связанного с зависимостью от алкоголя; для стимулирования диуреза; для уменьшения чрезмерной экскреции натрия с мочой; для воздействия на сердечно-сосудистую систему; для повышения внимания; для лечения ран и ожогов; для лечения разрывов нервов; для повышения либидо; для модулирования локомоторной активности; для анксиолизиса; для местной анестезии; и/или подавления нежелательных побочных эффектов, предпочтительно выбранных из группы, состоящей из гипертермии, высокого кровяного давления и спазма бронхиол, вызванных введением агонистов ванилоидного рецептора 1 (VR1/TRPV1 рецептор), предпочтительно выбранных из группы, состоящей из капсаицина, резинифератоксина, олванила, арванила, SDZ-249665, SDZ-249482, нуванила и капсаванила.

23. Применение по меньшей мере одного соединения по одному или нескольким из пп.1-16 для изготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения одного или нескольких заболеваний, выбранных из группы, состоящей из боли, предпочтительно боли, выбранной из группы, состоящей из острой боли, хронической боли, невропатической боли и висцеральной боли; боли в суставах; гипералгезии; аллодинии; каузалгии и мигрени.

24. Применение по меньшей мере одного соединения по одному или нескольким из пп.1-16 для изготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения одного или нескольких заболеваний, выбранных из группы, состоящей из депрессии; невропатии; повреждений нервов; нейродегенеративных заболеваний, предпочтительно выбранных из группы, состоящей из рассеянного склероза, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и хореи Хантингтона; когнитивной дисфункции, предпочтительно состояний когнитивной недостаточности, особенно предпочтительно нарушения памяти; и эпилепсии.

25. Применение по меньшей мере одного соединения по одному или нескольким из пп.1-16 для изготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения одного или нескольких заболеваний, выбранных из группы, состоящей из заболеваний дыхательных путей, предпочтительно выбранных из группы, состоящей из астмы, бронхита и воспаления легких; кашля; недержания мочи; гиперактивности мочевого пузыря (ГАМП); заболеваний и/или травм желудочно-кишечного тракта; язв двенадцатиперстной кишки; язв желудка; синдрома раздраженной толстой кишки; удара; раздражения глаз; раздражения кожи; невротических кожных состояний; аллергических кожных болезней; псориаза; витилиго; простого герпеса; воспалений, предпочтительно воспалений кишечника, глаз, мочевого пузыря, кожи или слизистой оболочки носа; диареи; зуда; остеопороза; артрита; остеоартрита; ревматических заболеваний; нарушений приема пищи, предпочтительно выбранных из группы, состоящей из булимии, кахексии, анорексии и ожирения; зависимости от лекарственных средств; злоупотребления лекарственными средствами; абстинентного синдрома, связанного с зависимостью от лекарственных средств; развития стойкости к лекарственным средствам, предпочтительно к природным или синтетическим опиоидам; зависимости от наркотиков; злоупотребления наркотиками; абстинентного синдрома, связанного с зависимостью от наркотиков; зависимости от алкоголя; злоупотребления алкоголем и абстинентного синдрома, связанного с зависимостью от алкоголя; для стимулирования диуреза; для уменьшения чрезмерной экскреции натрия с мочой; для воздействия на сердечно-сосудистую систему; для повышения внимания; для лечения ран и ожогов; для лечения разрывов нервов; для повышения либидо; для модулирования локомоторной активности; для анксиолизиса; для местной анестезии; и/или подавления нежелательных побочных эффектов, предпочтительно выбранных из группы, состоящей из гипертермии, высокого кровяного давления и спазма бронхиол, вызванных введением агонистов ванилоидного рецептора 1 (VR1/TRPV1 рецептор), предпочтительно выбранных из группы, состоящей из капсаицина, резинифератоксина, олванила, арванила, SDZ-249665, SDZ-249482, нуванила и капсаванила.

Описание изобретения к патенту

Текст описания приведен в факсимильном виде.