таблетка с улучшенной стабильностью, содержащая по меньшей мере два активных компонента

Классы МПК:A61K9/20 пилюли, таблетки или лепешки
A61K9/16 агломераты; грануляты; микрошарики
A61K31/138  арилоксиалкиламины, например пропанолол, тамоксифен, феноксибензамин
A61K31/192  имеющие ароматические группы, например сулиндак, 2-арилпропионовые кислоты, этакриновая кислота
A61P29/00 Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)
Автор(ы):,
Патентообладатель(и):РЕКИТТ БЕНКАЙЗЕР ХЕЛТКЭА (ЮКей) ЛИМИТЕД (GB)
Приоритеты:
подача заявки:
2008-03-19
публикация патента:

Настоящее изобретение относится к медицине и описывает таблетку, включающую по меньшей мере первый и второй активный компонент, где первый активный компонент выбран из антигистаминов, симпатомиметиков (противозастойных средств), средства против кашля и отхаркивающих средств, выбранных из хлорфенирамина, бромфенирамина, дексхлорфенирамина, дексбромфенирамина, трипролидина, дифенгидрамина, доксиламина, трипеленамина, ципрогептадина, карбиноксамина, бромдифенгидрамина, фениндамина, пириламина, азатадина, псевдоэфедрина, фенилпропаноламина, фенилэфрина, карамифена, декстрометорфана, кодеина, и где первый активный компонент представлен в форме неводного гранулята, а второй активный ингредиент, который представляет собой нестероидное противовоспалительное лекарственное средство производное пропионовой кислоты, который представлен в форме гранул или гранулята (водного или неводного), полученных экструзией из расплава, где указанные формы первого и второго активных компонентов смешаны вместе, необязательно с другими наполнителями, и сформированы в таблетку. Представлен также способ получения таблетки. Изобретение обеспечивает увеличение скорости дезинтеграции и предотвращает взаимодействие между фармацевтически активными компонентами, что приводит к повышению стабильности. 2 н. и 4 з.п. ф-лы, 4 ил., 5 табл., 3 пр.

таблетка с улучшенной стабильностью, содержащая по меньшей мере   два активных компонента, патент № 2498794 таблетка с улучшенной стабильностью, содержащая по меньшей мере   два активных компонента, патент № 2498794 таблетка с улучшенной стабильностью, содержащая по меньшей мере   два активных компонента, патент № 2498794 таблетка с улучшенной стабильностью, содержащая по меньшей мере   два активных компонента, патент № 2498794

Формула изобретения

1. Таблетка, включающая по меньшей мере первый и второй активные компоненты, где первый активный компонент выбран из антигистаминов, симпатомиметиков (противозастойных средств), средства против кашля и отхаркивающих средств, выбранных из хлорфенирамина, бромфенирамина, дексхлорфенирамина, дексбромфенирамина, трипролидина, дифенгидрамина, доксиламина, трипеленамина, ципрогептадина, карбиноксамина, бромдифенгидрамина, фениндамина, пириламина, азатадина, псевдоэфедрина, фенилпропаноламина, фенилэфрина, карамифена, декстрометорфана, кодеина, и где первый активный компонент представлен в форме неводного гранулята, а второй активный ингредиент, который представляет собой нестероидное противовоспалительное лекарственное средство производное пропионовой кислоты, который представлен в форме гранул или гранулята (водного или неводного), полученных экструзией из расплава, где указанные формы первого и второго активных компонентов смешаны вместе, необязательно с другими наполнителями, и сформированы в таблетку.

2. Таблетка по п.1, где первый активный компонент представляет собой дифенгидрамин или его фармацевтически приемлемую соль.

3. Таблетка по п.1, где фенилпропионовая кислота представляет собой НСПВС и выбрана из ибупрофена, напроксена, кетопрофена и флурбипрофена.

4. Таблетка по п.1, где массовое соотношение неводный гранулят:гранулы из расплава находится в диапазоне от 1:10 до 5:1.

5. Таблетка по п.1, где гранулят из расплава представляет собой ибупрофен и массовое соотношение ибупрофен:дифенгидрамин составляет между 50:1 и 1:2.

6. Способ получения стандартной лекарственной формы, такой как таблетка по п.1, включающий стадии:

(i) получения неводного гранулята первого активного компонента;

(ii) получения экструзией из расплава гранул второго активного компонента;

(iii) смешивания указанных гранул первого и второго активных компонентов и

(iv) формирования из гранул стандартной лекарственной формы.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к новой лекарственной форме, содержащей комбинацию двух активных фармацевтических средств. В частности, описана комбинация антигистамина и НСПВС.

Во многих случаях для эффективной терапии пациента следует использовать более одного фармацевтически активного средства в одной лекарственной форме. Единичная лекарственная форма более удобна для пациента и обеспечивает дополнительную безопасность, уменьшая возможность ошибок дозирования или типа лекарственного средства, вызванными сложными многодозовыми режимами. Однако фармацевтически активные средства часто являются высокоактивными химическими соединениями, и при объединении двух или более активных компонентов в одну лекарственную форму, могут возникать проблемы в процессе производства и/или со стабильностью полученной лекарственной формы.

Для каждого активного компонента существует оптимальный способ производства и особенно подходящие наполнители, которые улучшают срок годности и способствуют поддержанию эффективности и стабильности. Однако сочетание двух или более активных компонентов в одном производственном процессе может подвергать риску оптимальный способ и условия для каждого активного компонента. Это может вызвать проблемы со стабильностью, химическим взаимодействием, оптимальными наполнителями и т.д.

Одно из решений проблемы, связанной со взаимодействием, заключается в формировании двухслойной таблетки, где каждый активный компонент получают отдельно в оптимальных условиях и затем спрессовывают активные компоненты и наполнители в два отдельных слоя. Такое решение раскрыто в US 2002/177626, US 4844907 и WO 96/24375. Несмотря на то, что двухслойные таблетки могут решить некоторые проблемы лекарственных форм, включающих несколько активных компонентов, их производство дорого, поскольку должно быть использовано два производственных процесса, которые объединяются на заключительной стадии. Кроме того, существует недостаток, заключающийся во взаимодействии на поверхности контакта слоев.

Дополнительное важное свойство таблетки - скорость дезинтеграции. Однако взаимодействие между двумя активными компонентами, возникшее при смешивании в одной лекарственной форме, может увеличить время дезинтеграции и поэтому влияет на скорость действия активных компонентов.

Поэтому существует потребность в создании лекарственной формы, содержащей несколько активных компонентов, которая предотвращает взаимодействие между фармацевтически активными компонентами.

В соответствии с первым аспектом настоящего изобретения, обеспечивается таблетка, включающая по меньшей мере первый и второй активный компонент, где первый активный компонент представлен в форме неводного гранулята, а второй активный ингредиент представлен в форме полученных экструзией из расплава гранул или гранулята (водного или неводного), указанные формы первого и второго активных компонентов смешивают вместе, необязательно, с другими наполнителями и формируют таблетку.

В соответствии со вторым аспектом настоящего изобретения обеспечивается способ получения лекарственной формы, такой как таблетка, включающий стадии:

(i) получение неводного гранулята первого активного компонента;

(ii) получение методом экструзии из расплава гранул второго активного компонента;

(iii) смешивание указанных гранул первого и второго активных компонентов; и

(iv) формирование из гранул лекарственной формы.

Предпочтительно, на одной или более стадий (i)-(iv) могут быть включены дополнительные наполнители.

Гранулы, полученные экструзией из расплава, известны и описаны в PCT/EPOO/12193 и WO 02/098391. Там описаны подходящие способы экструзии из расплава и включены в настоящее описание путем указания ссылки на них. Под полученными экструзией из расплава гранулами понимается гранулированная композиция, полученная:

(a) экструзией из расплава указанного второго активного компонента, необязательно с наполнителями;

(b) формированием гомогенного экструдата;

(c) охлаждением указанного экструдата; и

(d) формированием указанного охлажденного экструдата в гранулы.

Предпочтительно, на стадии (a) указанный второй активный компонент полностью расплавляется. Как правило, из экструдата на стадии (b) формируют две или более тонких полосы, толщиной 10 мм или менее и которые затвердевают в течение 5 минут или менее.

Неожиданно было установлено, что смешивание двух активных компонентов в форме неводного увлажненного гранулята и перемолотого расплавленного экструдата, соответственно, предотвращает химическое взаимодействие в химически нестабильной смеси. Кроме того, смешивание активных компонентов таким способом улучшает время дезинтеграции между двумя активными компонентами, которые могут взаимодействовать химически, предотвращая или препятствуя процессу дезинтеграции.

Предпочтительно, первый активный компонент может быть выбран из антигистаминов, симпатомиметиков (противозастойных средств), средства против кашля и отхаркивающих средств, выбранных из хлорфенирамина, бромфенирамина, дексхлорфенирамина, дексбромфенирамина, трипролидина, дифенгидрамина, доксиламина, трипеленамина, ципрогептадина, карбиноксамина, бромдифенгидрамина, фениндамина, пириламина, азатадина, псевдоэфедрина, фенилпропаноламина, фенилэфрина, карамифена, декстрометорфана, кодеина, терпингидрата, гвайфенезина. Предпочтительно, первый активный компонент представляет собой антигистамин из вышеуказанного списка, наиболее предпочтительно, дифенгидрамин или фармацевтически приемлемые соли всех указанных выше первых активных компонентов.

Наиболее предпочтительно, первый активный компонент представляет собой дифенгидрамин или его фармацевтически приемлемую соль, в частности, HCl соль.

Предпочтительно, второй активный компонент выбирается из подходящего нестероидного противовоспалительного лекарственного средства.

Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, используемые в фармацевтических композициях и способах применения по настоящему изобретению, могут быть выбраны из следующих категорий:

(1) производных пропионовой кислоты;

(2) производных уксусной кислоты;

(3) производных фенамовой кислоты;

(4) производных бифенилкарбоновой кислоты; и

(5) оксикамов.

Соответственно, термин "НСПВС" означает любое ненаркотическое обезболивающее нестероидное противовоспалительное соединение, включая его фармацевтически приемлемые нетоксичные соли, относящееся к одной из пяти структурных категорий, указанных выше, но исключая аспирин, ацетаминофен и фенацетин.

Хотя некоторые из этих соединений в основном используют в настоящее время в качестве противовоспалительных средств, а другие в основном в качестве анальгетиков, но фактически все указанные соединения обладают как анальгетической, так и противовоспалительной активностью, и могут быть использованы в дозировках, соответствующих цели, в композициях и способах по настоящему изобретению. Соединения в группах от (1) до (4), как правило, содержат функциональную карбоксильную группу; однако эти кислоты иногда вводятся в форме их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей или солей щелочных металлов, например натриевых солей.

Конкретные соединения, в соответствии с определением, приведенным выше для нестероидных противовоспалительных лекарственных средств, используемые в настоящем изобретении, известны специалистам в данной области и раскрываются в ряде различных литературных источниках, описывающих их химическую структуру, фармакологическую активность, побочные эффекты, нормальные диапазоны дозировок и т.д. См., например, Physician's Desk Reference, 35th Edition (1981); TheMerck Index, 9th Edition, Merck and Company, Rahway, New Jersey (1976); и Cutting's Handbook of Pharmacology, 6th Edition, Ed. T. Z. Czacky, M. D., Appleton-Century-Crofts, New York (1979), Chapter 49:538-550.

Используемые производные пропионовой кислоты без ограничения включают ибупрофен, напроксен, беноксапрофен, флурбипрофен, фенопрофен, фенбуфен, кетопрофен, индопрофен, пирпрофен, карпрофен, оксапрозин, пранопрофен, миропрофен, тиоксапрофен, супрофен, алминопрофен, тиапрофеновую кислоту, флупрофен и буклозовую кислоту. Структурно родственные производные пропионовой кислоты с подобной обезболивающей и противовоспалительной активностью, также включены в эту группу. Предпочтительные производные пропионовой кислоты включают ибупрофен, напроксен, флурбипрофен, фенопрофен, кетопрофен и фенбуфен.

Таким образом, "производные пропионовой кислоты" представляют собой ненаркотические анальгетики/нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, имеющие свободную -CH(CH3)COOH или -CH 2CH2COOH группу (которая необязательно может существовать в форме фармацевтически приемлемой солевой группы, например, -CH(CH3)СОО-NA+ или -CH2CH 2COO-Na+), обычно присоединенную непосредственно или через карбонильную функциональную группу к кольцевой системе, предпочтительно к ароматической кольцевой системе.

Используемые производные уксусной кислоты без ограничения включают индометацин, сулиндак, толметин, зомепирак, диклофенак, фенклофенак, алклофенак, ибуфенак, изоксепак, фурофенак, тиопинак, зидометацин, ацеметацин, фентиазак, клиданак и окспинак. Структурно родственные производные уксусной кислоты, обладающие аналогичными обезболивающими и противовоспалительными свойствами, также могут быть включены в указанную группу. Предпочтительные производные уксусной кислоты включают натрий толметин, сулиндак и индометацин.

Таким образом, "производные уксусной кислоты", как определено, представляют собой ненаркотические анальгетики/нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, имеющие свободную -CH2COOH-группу (которая необязательно может существовать в форме фармацевтически приемлемой солевой группы, например -CH2COO-Na +), как правило, соединенную непосредственно с циклической системой, предпочтительно с ароматическим или гетероароматическим кольцом.

Производные фенамовой кислоты, используемые здесь, без ограничения включают мефенамовую кислоту, меклофенаминовую кислоту, флуфенаминовую кислоту, нифлуминовую кислоту и толфенамовую кислоту. Структурно родственные производные фенаминовой кислоты, обладающие аналогичной анальгетической и противовоспалительной активностью, также могут быть включены в указанную группу. Предпочтительные члены группы фенамовой кислоты включают мефенамовую кислоту и натрий меклофенамат (натриевая соль меклофенаминовой кислоты).

Таким образом, "производные фенамовой кислоты", как определено, представляют собой ненаркотические анальгетики/нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, которые содержат основную структуру

таблетка с улучшенной стабильностью, содержащая по меньшей мере   два активных компонента, патент № 2498794 ,

которая может иметь ряд заместителей и в которой свободная -COOH группа может быть в форме фармацевтически приемлемой солевой группы, например -COO-NA+.

Используемые производные бифенилкарбоновой кислоты без ограничения включают дифлунизал и флуфенизал. Структурно родственные производные бифенилкарбоновой кислоты, обладающие аналогичной анальгетической и противовоспалительной активностью, также могут быть включены в указанную группу. Предпочтительные члены этой группы - дифлунизал и флуфенизал.

Таким образом, "производные бифенилкарбоновой кислоты", как здесь определено, представляют собой ненаркотические анальгетики/нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, которые содержат основную структуру

таблетка с улучшенной стабильностью, содержащая по меньшей мере   два активных компонента, патент № 2498794 ,

которая может иметь ряд заместителей и в которой свободная -COOH группа может быть в форме фармацевтически приемлемой солевой группы, например -COO-NA+.

Используемые оксикамы без ограничения включают пироксикам, судоксикам, изоксикам и CP-14304. Структурно родственные оксикамы, обладающие аналогичной анальгетической и противовоспалительной активностью, также могут быть включены в указанную группу. Предпочтительный член этой группы - пироксикам.

Таким образом, "оксикамы", как здесь определено, представляют собой ненаркотические анальгетики/нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, которые имеют общую формулу

таблетка с улучшенной стабильностью, содержащая по меньшей мере   два активных компонента, патент № 2498794 ,

где R представляет собой арильную или гетероарильную кольцевую систему.

Конечно, специалисту в данной области должно быть понятно, что любое из указанных выше соединений может быть использовано в форме его фармацевтически приемлемых солей.

Более предпочтительно в качестве НСПВС используется фенилпропионовая кислота, выбранная из ибупрофена, напроксена, кетопрофена и флурбипрофена, наиболее предпочтительно, используется ибупрофен.

Было установлено, что кристаллическая форма второго активного соединения изменяется при плавлении и последующем охлаждении. Например, кристаллы уменьшаются и площадь поверхности второго активного компонента в расплавленной грануле увеличивается по сравнению таковой обычных кристаллов второго активного компонента. Кроме того, изменения кристаллической структуры при охлаждении приводят к формированию более пористой гранулы.

Кристаллическая структура расплавленных гранул, сформированных после затвердевания полностью расплавленного второго активного компонента, отличается от кристаллической структуры, где второй активный компонент расплавлен только частично. В случае частичного плавления, кристаллическая структура расплавленного второго активного компонента нарушена нерасплавленным вторым активным компонентом, таким образом, получается, что второй активный компонента не образует единую кристаллическую структуру. Второй активный компонент должен быть полностью расплавлен, и тогда, при охлаждении, формируется единая непрерывная фаза второго активного компонента. То есть кристаллическая структура второго активного компонента не нарушена другой кристаллической структурой второго активного компонента. Таким образом, расплавленные гранулы находятся в форме затвердевшего расплава второго активного компонента, где указанный второй активный компонент представлен исключительно в форме непрерывной фазы.

Изобретение для любого второго активного компонента с относительно низкой точкой плавления обеспечивает лекарственную форму композиции с приемлемым вкусом и быстрой дезинтеграцией. В общем случае предусматривается, что точка плавления таких соединений будет достаточно низкой для возможности плавления на стандартном оборудовании. Также важным является то, что отсутствует вредное воздействие на второй активный компонент, как таковой, или отсутствуют ингредиенты, включенные в расплавленный второй активный компонент, например дезинтегрант. Таким образом, обычные точки плавления низкоплавкого второго активного компонента, должны находиться в пределах диапазона 30-300°C.

У предпочтительных вторых активных компонентов нижние точки плавления таковы, чтобы в процессе плавления не используются значительное количество энергии, что, таким образом, уменьшает издержки производства. Предпочтительным классом соединений является 2-арилпроионовые кислоты, которые, в общем случае, по существу нерастворимы и обладают плохими вкусовыми свойствами. Точки плавления предпочтительных вторых активных компонентов находятся в диапазоне 30-200°C (такие как рацемический напроксен, точка плавления 156°C), более предпочтительно 30-150°C, дополнительно предпочтительно 40-120°C (такие как рацемический флурбипрофен, точка плавления 114°C), наиболее предпочтительно 40-100°C (такие как рацемический ибупрофен (точка плавления 75-77°C), S(+)-ибупрофен (точка плавления 52-54°C) и рацемический кетопрофен (точка плавления 96°C)). Предпочтительные вторые активные компоненты с низкой точкой плавления представляют собой напроксен, кетопрофен, флурбипрофен, ибупрофен. Предпочтительно, второй активный компонент находится в форме рацемический смеси или его энантиомера (особенно S(+)-энантиомеры). Соли рацемических вторых активных компонентов и их энантиомеров также могут быть использованы. Предпочтительными солями являются соли натрия, соли калия и соли лизина.

Для изобретения особенно предпочтительным лекарственным средством является ибупрофен. Термин "ибупрофен - лекарственное средство" предпочтительно включает рацемический ибупрофен и S(+)-ибупрофен и его соли натрия, калия и соли лизина с низкими точками плавления и имеющие очень плохое послевкусие во рту и горле. Наилучшие результаты получены для рацемического ибупрофена, для которого требуется высокая дозировка, и он обладает плохими свойствами растворимости.

На стадии (a) второй активный компонент расплавляют и экструдируют. В условиях повышенного давления лекарственное средство может быть расплавлено при температуре ниже его нормальной точки плавления. Максимальную температуру определяют по стабильности расплавленного лекарственного средства и добавленных к нему ингредиентов. Лекарственное средство можно нагреть до любой требуемой температуры. В общем случае, чем выше температура, тем быстрее лекарственное средство будет плавиться, хотя этот процесс должен регулироваться подводимой энергией, необходимой для нагревания лекарственного средства. В общем случае предусматривается, что для обеспечения наибольшей эффективности второй активный компонент нагревают до температуры не более чем 50°C, предпочтительно 1-25°C и более предпочтительно 5-20°C, выше его точки плавления, чтобы свести затраты энергии до минимума. Предпочтительный диапазон нагревания составляет 30-180°C, более предпочтительно 35-140°C и дополнительно предпочтительно 40-120°C.

Второй активный компонент в общем случае расплавляют в нагретом цилиндре экструдера, имеющем входное отверстие для подачи твердого лекарственного средства и выходное отверстие для расплавленного экструдата. Цилиндр может быть разделен на несколько нагревающих зон, если требуется. Кроме того, воздействие конфигурации шнека в экструдере на второй активный компонент также способствует плавлению второго активного компонента, таким образом, требуется меньшая температурная нагрузка. Соответственно цилиндр экструдера может быть нагрет до температуры меньшей, чем точка плавления второго активного компонента. Например, обычная точка плавления рацемического ибупрофена составляет 75-77°C, однако в условиях силы/давления (которые могут быть созданы в экструдере или подобном обрабатывающем устройстве), количество прикладываемой теплоты, необходимой для расплавления ибупрофена, может быть значительно уменьшено за счет механической теплоты, выделившейся при интенсивном перемешивании в экструдере. В общем случае предусматривается, что экструдер нагревается до температуры не меньше чем 25°C ниже точки плавления лекарственного средства, предпочтительно в диапазоне от 20°C ниже точки плавления лекарственного средства до 50°C выше точки плавления лекарственного средства, более предпочтительно от 15°C ниже точки плавления лекарственного средства до 25°C выше его точки плавления и наиболее предпочтительно до температуры в диапазоне 10°C по обе стороны от точки плавления лекарственного средства. В некоторых экструдерах предусмотрено нагревание различных зон до различных температур в экструдере. Эти температуры могут быть выбраны так, чтобы второй активный компонент полностью расплавился на стадии (a). Предпочтительно, лекарственное средство и дополнительные наполнители, например, дезинтегрант, нагреваются до температуры в диапазоне 80-130°C, более предпочтительно 100-120°C, чтобы расплавить указанное лекарственное средство. В случае если второй активный компонент представляет собой ибупрофен, его следует нагревать в диапазоне 50-130°C, более предпочтительно 60-100°C. Температура ибупрофена в цилиндре экструдера находится предпочтительно в диапазоне 66-96°C, предпочтительно 70-82°C.

В экструдере может быть размещена одна или более охлаждающих зон. Охлаждающие зоны могут быть необходимыми для отвода теплоты, выделившейся при перемешивании экструдированного материала, в частности, для обеспечения хорошей подачи вещества в экструдер и из экструдера.

В предпочтительном способе в соответствии с настоящим изобретением, в экструдере присутствуют зоны охлаждения и нагревания. Более предпочтительно, зона охлаждения находится в части входного отверстия экструдера, чтобы вещество, входящее в экструдер, можно было подавать конвейером или транспортировать вдоль экструдера к зоне нагрева. В зоне охлаждения внутреннее тепло, образовавшееся внутри экструдируемого материала, отводят для того, чтобы не происходило частичное расплавление второго активного компонента, что может плохо влиять на пропускную способность материала в экструдере. Предпочтительно, экструдер обеспечен охлаждаемой зоной передачи и нагреваемой зоной плавления.

В другом предпочтительном способе предусмотрена нагреваемая зона на концевой части экструдера при выходном отверстии или вблизи него. Экструдированный материал нагрет так, чтобы экструдат, проходящий через выход экструдера, был нагрет до такой степени, чтобы разница температур между расплавленным экструдатом и охлаждающими экструдат устройствами, была максимальной для оптимального охлаждения. Например, цилиндр может быть нагрет так, что экструдат, проходящий через выходное отверстие, предпочтительно полностью расплавлен или по существу полностью расплавлен. Давление в экструдере может вызвать снижение точки плавления второго активного компонента. Соответственно, предпочтительно, температура экструдата, проходящего через выходное отверстие, находится в диапазоне 20°C по обе стороны от нормальной точки плавления лекарственного средства, предпочтительно в пределах 10°C по обе стороны от точки плавления лекарственного средства.

В экструдере предусмотрено размещение по меньшей мере одного шнека c устройствами для нагрева второго активного компонента. Это может быть обеспечено комбинацией перемешивающих лопастей и спиральных шнеков. В общем случае предпочтительно размещать спиральные шнеки в части входного отверстия для перемещения материала от входного отверстия. Материал может быть экструдирован в цилиндре экструдера со шнеками и/или лопастями. Предпочтительно использовать более одного шнека, например сдвоенный шнек, для максимального увеличения эффекта экструзии для экструдируемого вещества. Применение лопастей также увеличивает эффект сдвига для экструдируемого вещества. Лопасти могут быть размещены под любым требуемым углом или комбинацией углов, для создания внутренней теплоты в лекарственном средстве для расплавления лекарственного средства. Конфигурация и/или размер лопастей будут зависеть от различных факторов, таких как диаметр и/или длина экструдера, соотношение длины к диаметру, скорости экструдера, прилагаемый вращающий момент и требуемая температура для расплавления второго активного компонента. Червяки и/или лопасти могут быть размещены в прямом и/или обратном направлении для создания максимального давления в зоне смешения, если требуется.

Предпочтительная схема расположения включает спиральные переносящие шнеки при входной части экструдера, множество лопастей с различными размерами и углами отклонения, и дополнительные спиральные переносящие шнеки при выходной части для отвода экструдата их экструдера. Дополнительно, предпочтительным является то, что спиральные переносящие шнеки при выходной части могут содержать обратную спираль с последующей прямой спиралью.

Предпочтительная особенность стадии (a) заключается в том, что дезинтегрант объединяют с указанным лекарственным средством также в расплавленной форме. Дополнительная предпочтительная особенность стадии (a) заключается в том, что по меньшей мере поверхностно-активное вещество и разбавитель объединяют с указанным лекарственным средством в расплавленной форме.

Удобным является то, что второй активный компонент может быть деаэрирован при транспортировке в зону плавления.

В дополнительном способе второй активный компонент может быть объединен с дополнительными наполнителями, например разбавителем, и затем они нагреваются вместе до расплавления указанного второго активного компонента. В еще одном дополнительном способе, второй активный компонент и дополнительные наполнители могут быть объединены в твердом состоянии и экструдированы вместе до расплавления указанного второго активного компонента и другие, добавляемые при необходимости наполнители, равномерно смешивают со смесью.

Альтернативно, второй активный компонент может быть расплавлен до объединения с какими-либо дополнительным наполнителем.

На стадии (b) получают гомогенный экструдат, который выходит через выходное отверстие экструдера. Предпочтительно, второй активный компонент полностью расплавлен на выходе из экструдера. Экструдат может состоять из указанного второго активного компонента, без дополнительных ингредиентов, где второй активный компонент находится в виде единой непрерывной фазы. Необязательно, экструдат может содержать дополнительные наполнители, например, один или более дезинтегрантов, поверхностно-активное вещество и разбавитель, которые смешаны с расплавленным вторым активным компонентом.

На стадии (b) из экструдата формируют две или более тонких полос. Предпочтительно это осуществляется посредством пропускания расплавленного экструдата через каналы в выходном отверстии, которые образовывают потоки или полосы экструдата, который может быть направлен на охлаждающие устройства, предпочтительно охлаждающий ленточный транспортер или охлаждающий барабан.

Полосы расплавленного экструдата быстро охлаждаются на указанных охлаждающих устройствах, а именно полосы затвердевают через 5 минут или меньше, предпочтительно через 3 минуты или меньше, более предпочтительно через 1 минуту или меньше (например, 0-60 секунд), предпочтительно через 50 секунд или меньше (например, 1-50 секунд), более предпочтительно 1-40 секунд и наиболее предпочтительно 1-30 секунд.

Соответственно, ширина каждой полосы расплавленного экструдата больше толщины полосы для оптимизации охлаждения. Ширина каждой полосы зависит до некоторой степени, по меньшей мере, от вязкости расплавленного экструдата. Предпочтительно, толщина каждой полосы расплавленного экструдата на охлаждающих устройствах 10 мм или меньше, предпочтительно до 6 мм (например, 0,1-6 мм), предпочтительно, 0,5-5 мм, например, 3-4 мм и наиболее предпочтительно 1-3 мм, например, 2 мм.

Обычно, полоса начинает охлаждаться начинает со стороны, ближайшей к охлаждающему устройству. Соответственно, обычно, когда нижняя поверхность полосок затвердевает, верхняя поверхность полоски еще остается расплавленной. При дальнейшем охлаждении полоски экструдат затвердевает по всей своей толщине.

Чтобы выход был максимальным, множество полос размещают параллельно друг другу, например, на охлаждающем ленточном транспортере. Предпочтительно, может быть более чем две полосы, например три, четыре, пять, шесть, семь, восемь, девять или десять или более в соответствии с размером экструдера. Количество полос может быть ограничено шириной формируемой полосы и шириной охлаждающего устройства, которое обеспечивает максимальное число полос. Было обнаружено, что полосы расплавленного второго активного компонента не растекаются на охлаждающих устройствах, соответственно, требуется небольшие расстояния между полосами.

Как указывалось выше, предпочтительно создавать значительную разность температур между расплавленным экструдатом и охлаждающими устройствами, поскольку экструдат входит в контакт с охлаждающими устройствами, например, по меньшей мере 25°C, предпочтительно по меньшей мере 35°C, более предпочтительно по меньшей мере 45°C и наиболее предпочтительно по меньшей мере 55°C. Верхний предел вышеуказанных диапазонов ограничен точкой плавления лекарственного средства, однако, нежелательно нагревать экструдированный материал до слишком высоких температур, поскольку дополнительные энергетические затраты не будут оправданы какой-либо технологической выгодой. Соответственно, практический верхний предел для каждого из вышеупомянутых диапазонов составляет 100°C, чаще 80°C.

Как правило, предполагается, что расплавленная смесь будет охлаждаться до температуры ниже температуры плавления лекарственного средства до формирования гранул. Расплавленный второй активный компонент можно отлить на охлаждающие лотки, которые могут быть неподвижны или находиться движении. Неподвижные лотки могут быть помещены в холодильные камеры. Для движущихся лотков или лент могут быть использованы дополнительные охлаждающие средства, такие как охлажденная вода. Охлажденный расплав образовывает твердое вещество и может быть счищен с ленты или собран, когда он падает с одного конца непрерывно движущейся ленты. Предпочтительно расплавленная смесь лекарственного средства может быть охлаждена при прохождении расплавленной смеси по движущемуся охлаждающему ленточному транспортеру, предпочтительно непрерывно вращающемуся охлаждающему ленточному транспортеру. Предпочтительно, лента охлаждается водой. Воду можно подавать вдоль всей нижней стороны ленты или ее части, если требуется, и в соответствии с длинной ленты, количеством расплавленной смеси лекарственного средства и скорости ленты. Особенно предпочтительно охлаждать расплавленную смесь лекарственного средства по меньшей мере сначала охлаждающими средствами, например, до того, пока она не начала затвердевать. Преимущественно, лента охлаждается водой по существу по всей длине и ее минимальная длина должна быть достаточной (например, 3-7 м) для охлаждения до твердого состояния.

Из отвержденного расплава можно формировать гранулы различными способами. Например, его можно распылять или измельчать в гранулы. Его можно размалывать и/или пропускать через сито. Если его охлаждают на движущейся ленте или на барабане, охлажденный расплав можно измельчить на частицы подходящего размера, а затем размолоть и/или просеять.

Гранулированную композицию можно просеять, для получения гранул расплава соответствующего размера для эффективного таблетирования. Гранулы, полученные при охлаждении расплавленного лекарственного средства, предпочтительно имеют подходящий размер для таблетирования, предпочтительно на стандартной таблеточной машине, больших объемов. Средний размер частиц гранул расплава в гранулированной композиции предпочтительно находится в диапазоне 10-2000 мкм, более предпочтительно 50-1000 мкм и наиболее предпочтительно 100-400 мкм. Хорошие результаты были получены, когда насыпная плотность гранул расплава находится в диапазоне 0,1-1 гмл-1, более предпочтительно 0,3-0,6 гмл-1. Дополнительно предпочтительные свойства могут быть получены, когда плотность утряски находится в диапазоне 0,3-06 гмл-1 (более предпочтительно 0,4-0,6 гмл -1). Дополнительно, предпочтительно пористость гранул расплава составляет 0,5-2,0 г/мл.

Содержание второго активного компонента в гранулах расплава зависит от терапевтической дозы. Низкодозируемые лекарственные средства, такие как флурбипрофен и кетопрофен могут составлять всего 1% по массе, если требуется относительно большая лекарственная форма. Однако, особенные преимущества настоящего изобретения заключаются в снижении числа и/или количества наполнителей. Соответственно второй активный компонент может составлять до 100% масс./масс. гранул расплава. Соответственно, в общем случае предполагается, что второй активный компонент в общем случае составляет 10-100% масс./масс. гранул расплава, предпочтительно 50-100% масс./масс., более предпочтительно 70-100% гранул расплава. Предпочтительным положительным эффектом по изобретению является то, что из высокодозируемого второго активного компонента с низкой температурой плавления, такого как ибупрофен, может быть получена лекарственная форма с дезинтегрантом меньшего размера. Соответственно, второй активный компонент соответственно составляет 60-95% масс./масс. гранул расплава, предпочтительно 70-95% масс./масс. и дополнительно предпочтительно 80-95% масс./масс. гранул расплава.

Из отвержденных гранул расплава можно получить лекарственную форму непосредственно или объединить их с добавляемой к гранулам композицией и получить единую лекарственную форму. Гранулы расплава тщательно перемешивают с добавляемой композицией, содержащей первый активный компонент, формируя однородную смесь ингредиентов. Это выполняется обычными методами смешивания и перемешивания. Примеры аппаратов, который могут быть использованы для осуществления этого: смеситель с ленточной винтовой лопастью, смеситель IBC, V-смеситель и плужные смесители. Примеры включают наполнение несвязанной порошковой смесью саше или капсулы или прессование смеси в таблетку. Таблетки являются предпочтительной лекарственной формой по изобретению. Они могут быть как для проглатывания, так и для жевания. Неожиданно было обнаружено, что вкус второго активного компонента по существу маскировался, что позволяет находиться полученной лекарственной форме в ротовой полости до тех пор, пока лекарственная форма не будет проглочена.

На спрессованную таблетку по настоящему изобретению необязательно покрывают пленочным покрытием, например, на основе обычных целлюлозных полимеров, таких как гидроксипропилметилцеллюлоза, или обычное сахарное покрытие, например, на основе сахарозы или лактозы.

Гранулированные композиции по изобретению также могут включать дезинтегрант. Добавление дезинтегранта дополнительно увеличивает скорость разрушения таблетки в жидкой среде. Примеры дезинтегрантов включают один или более крахмал и модифицированный крахмал (такой как пшеничный крахмал, кукурузный крахмал, картофельный крахмал), натрий крахмал гликолят, низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, альгиновая кислота, сшитый поливинилпирролидон, магний алюминий силикат, бентонит и кроскармелозу натрия. Предпочтительными дезинтегрантами являются набухающие при воздействии воды, таким образом, вызывая выталкивание ингредиентов из таблетки и дезинтеграцию в водной среде. Предпочтительными примерами дезинтегрантов являются кроскармелоза натрия и/или натрия крахмал гликолят, в частности, кроскармелоза натрия. Дезинтегрант присутствует в количестве, эффективном для дезинтеграции, например, до 50% масс./масс. препаративной формы (например 1-50% масс./масс.), более предпочтительно 1-25% масс./масс., дополнительно предпочтительно 2-20% масс./масс. и наиболее предпочтительно 2-15% масс./масс. препаративной формы.

Дезинтегрант является необязательным ингредиентом гранул расплава и/или композиции, добавляемой к грануляту. Дезинтегрант соответственно составляет 0,1-25% масс./масс. гранул расплава, предпочтительно 3-15% масс./масс. и наиболее предпочтительно 4-10% масс./масс. гранул расплава. Дезинтегрант может присутствовать в композиции, добавляемой к грануляту, в количестве от 0,1 до 25% масс./масс., предпочтительно 1-15%, более предпочтительно 2-10% масс./масс.

Отношение первого и второго активных компонентов к дезинтегранту будет зависеть от соотношения первого и второго активного компонента в лекарственной форме. Таким образом, в зависимости от дозировки этих двух активных компонентов, оно может находится в диапазоне от 20:1 до 1:20, соответственно от 10:1 до 1:10. Для лекарственных средств с относительно большими дозами, отношение первого и второго активного компонента к дезинтегранту может находиться в диапазоне от 20:1 до 2:1, предпочтительно от 10:1 до 5:1 по весу. Для лекарственных средств с относительно низкой дозой отношение первого и второго активного компонента к дезинтегранту соответственно составляет от 1:10 до 10:1, предпочтительно от 1:1 до 1:5 по весу.

Хотя необязательно, но желательно для получения композиций по настоящему изобретению, чтобы лекарственная форма дополнительно включала разбавитель. Разбавитель, может быть водорастворимым или водонерастворимым. Подходящие водорастворимые разбавители включают сахарные спирты (такие как ксилит, сорбит, маннит, эритрит), сахара (такие как сахароза, фруктоза, лактоза, декстроза), циклодекстрин, мальтодекстрин и соли органических кислот (например, цитрат натрия и калия цитрат). Лактоза, цитрат натрия и калия цитрат являются особенно предпочтительными водорастворимыми разбавителями. Подходящие водонерастворимые разбавители включают производные целлюлозы (такие как, микрокристаллическая целлюлоза), крахмал и их производные (такие как предварительно клейстеризованный крахмал), дикальцийфосфат, трикальцийфосфат, кальция сульфат, карбонат кальция. Микрокристаллическая целлюлоза и дикальцийфосфат являются предпочтительными водонерастворимыми разбавителями.

Предпочтительно, разбавитель может включать основный ингредиент, такой как соль щелочного металла, например карбонат щелочного металла, бикабронат или цитрат, который может присутствовать в количестве до 50% по массе (например, в диапазоне 1-50% по массе), предпочтительно до 40% по массе (например, в диапазоне 1-40% по массе) препаративной формы (более предпочтительно 2-35% масс./масс. и наиболее предпочтительно 10-20% масс./масс.). Предпочтительно, щелочной металл представляет собой натрий или калий. Дополнительно предпочтительно, соль представляет собой цитрат, карбонат или бикарбонат натрия или калия, более предпочтительно, бикарбонат натрий или цитрат. Отношение первого и второго активного компонента (в частности, лекарственных средств дифенилгидрамин/ибупрофен) к соли щелочного металла может находится в диапазоне от 100:1 до 1:1 по массе, предпочтительно от 5:1 до 1:1 по массе. Предпочтительно, соль щелочного металла включена в любом количестве вплоть до эквимолярного количества относительно первого и второго активного компонента (например, ибупрофена). Соответственно, соль щелочного металла может быть включена в количествах меньших эквимолярного. Таким образом, соединение щелочного металла может составлять до 100% масс./масс. от первого и второго активного компонента, предпочтительно 50% масс./масс., более предпочтительно до 10% масс./масс. от первого и второго активного компонента. В предпочтительном варианте спрессованной таблетки в соответствии с настоящим изобретением первый и второй активный компонент (в частности, лекарственные средства дифенилгидрамин/ибупрофен) смешаны с солью щелочного металла. Предпочтительно, соль щелочного металла включается в гранулы расплава.

В препаративной форме, предназначенной для растворения в воде перед введением, концентрация разбавителя может быть весьма высока, например, до 50% (такого, как 0-50% масс./масс., предпочтительно 0-40% масс./масс.) от массы препаративной формы для обеспечения требуемых диспергирующих свойств. Предпочтительно, разбавитель не включается в количестве, большим 25% от массы препаративной формы (например, 0-25% масс./масс.), поскольку это увеличивает затраты на композицию и стоимость производства. Таким образом, для минимизации затрат предпочтительно, чтобы разбавитель добавлялся к препаративной форме в количестве, составляющем 0-20% от массы препаративной формы, более предпочтительно 0-10% масс./масс. Если он присутствует, то предпочтительно он может быть предпочтительно использован вплоть до 0,1-25% по массе препаративной формы, более предпочтительно 0,1-20% масс./масс., дополнительно предпочтительно 0,1-10% масс./масс. и наиболее предпочтительно 1-5% по массе препаративной формы.

Разбавитель может содержаться в неводном грануляте, гранулах расплава и/или может входить в состав добавляемой к грануляту композиции или может быть включен, как требуется, во все компоненты. Если требуется, разбавитель предпочтительно может быть добавлен в количестве до 30% масс./масс. от добавляемого к грануляту компонента (то есть 0,1-30% масс./масс., хотя для минимизирования размера и стоимости лекарственной формы, желательно включать минимальное количество таких дополнительных наполнителей). Соответственно, если разбавитель используется, то он может соответственно быть включен в добавляемую к грануляту композицию в диапазоне до 30% масс./масс. (то есть 0,1-30%), предпочтительно 0,1-15% масс./масс., более предпочтительно 0,1-10% масс./масс. Как указывалось выше, разбавитель может присутствовать в неводном грануляте и/или гранулах расплава, например, в количестве 0-30% масс./масс. (таком как 0,1-30%) по массе неводных гранул и/или гранул расплава. Если разбавитель присутствует, то он предпочтительно составляет 1-20%, более предпочтительно 1-10% масс./масс. неводного гранулята и/или гранул расплава.

Препаративная форма также может включать поверхностно-активное вещество в количестве, соответствующим свойствам поверхностно-активного вещества, предпочтительно 0,05-10% по массе препаративной формы. Поверхностно-активное вещество может быть включено в неводный гранулят, гранулы расплава и/или добавляемую к грануляту композицию. Предпочтительные поверхностно-активные вещества представляют собой лаурилсульфат натрия, полоксамер, гидрогенизированное касторовое масло и их производные, полиоксиэтиленовые поверхностно-активные вещества (включая полиоксиэтиленовые масла, сложные эфиры жирных кислот, включая стеараты) и сложные эфиры сорбитана. Они могут быть использованы в количестве вплоть до 0,05-5% масс./масс., предпочтительно 0,1-3% масс./масс., более предпочтительно 0,2-2% масс./масс. как одного или больше, так и всех из: гранул расплава, неводного гранулята расплава и композиции, добавляемой к грануляту.

Композиция, добавляемая к грануляту, включает ингредиенты, включаемые в препаративную форму, которые не содержатся в отвержденных гранулах расплава и/или неводном грануляте. Ингредиенты композиции, добавляемой к грануляту, могут быть смешаны с гранулами активного компонента одновременно или в последующих стадиях способа получения препаративной формы. Особенное преимущество настоящего изобретения состоит предпочтительно в том, что все ингредиенты композиции, добавляемой к грануляту, объединены с активными гранулами на одной стадии в производственном процессе. Кроме того, предпочтительно, что на данной стадии ингредиенты композиции, добавляемой к грануляту, объединены последовательно с активными гранулами. Препаративная форма включает однородную смесь гранул активного компонента и композиции, добавляемой к грануляту. Композиция, добавляемая к грануляту, соответственно распределяется равномерно в препаративной форме.

Композиция, добавляемая к грануляту, может также включать скользящие компоненты, такие как коллоидный диоксид кремния и тальк. Коллоидный диоксид кремния нерастворим и соответственно имеет площадь поверхности, большую, чем 50 м2г -1, более предпочтительно более чем 100 м2г -1, особенно в диапазоне 150-250 м2г-1 .

Необязательно, смазывающее вещество может быть включено в композицию, добавляемую к грануляту, для смешения с гранулами расплава. Обычные смазывающие вещества для первого и второго активных компонентов могут представлять собой, например, стеариновую кислоту, лаурилсульфат натрия, полиэтиленгликоль, гидрогенизированное растительное масло, натрий стеарил фумарат, стеарат магния или стеарат кальция. Они могут присутствовать в количестве от 0,05-5% по массе, предпочтительно 0,1-2% по массе препаративной формы. Анти-антиадгезив, такой как тальк, может быть дополнительно включен в количестве до 4% по массе лекарственной формы, например, 0,5-2% по массе лекарственной формы, предпочтительно, как часть компонента, добавляемого к грануляту.

Другие обычные наполнители для таблетирования, известные специалисту в данной области, могут быть включены в спрессованную композицию таблетки в соответствии с настоящим изобретением, если требуется, хотя должно быть отмечено, что основное преимущество настоящего изобретения заключается в том, что число наполнителей, необходимых для получения быстрораспадающейся таблетки с хорошими характеристиками растворения, минимально.

Дезинтегрант предпочтительно является единственным ингредиентом, добавленным к гранулам первого и второго активного компонента (предпочтительно, дифенилгидрамин/ибупрофен), или они могут быть объединены с разбавителем и необязательно поверхностно-активным веществом и другими наполнителями для таблетирования. Соответственно, в одном предпочтительном варианте выполнения изобретения, гранулы могут включать (состоять из) более чем 90% масс./масс. первого и второго активного компонента и дезинтегранта (то есть, 90-100% масс./масс.). Предпочтительные гранулы расплава включают второй активный компонент (предпочтительно ибупрофен), дезинтегрант и необязательно поверхностно-активное вещество и/или разбавитель. В дополнительном предпочтительном варианте выполнения изобретения препаративная форма включает более чем 90% масс./масс. (то есть 95-100% масс./масс.) комбинации первого и второго активного компонента, кислотного компонента и дезинтегранта. Дополнительно предпочтительно, препаративная форма состоит из по существу (то есть 98-100% масс./масс.) комбинации первого и второго активного компонента и дезинтегранта. Дополнительно предпочтительные гранулы расплава состоят по существу из второго активного компонента (предпочтительно ибупрофена), дезинтегранта и поверхностно-активного вещества. Дополнительно предпочтительные гранулы состоят по существу из второго активного компонента (предпочтительно ибупрофена), дезинтегранта и поверхностно-активного вещества. Предпочтительно второй активный компонент представляет собой ибупрофен.

Ибупрофен и его производные относятся в основном к противовоспалительным, обезболивающим и жаропонижающим средствам, но также были предложены для других терапевтических целей, включая лечение периодонтальной потери костной массы, зуда и болезни Альцгеймера. Таким образом, лекарственные формы по настоящему изобретению предназначены для применения для лечения всех во всех случаях, когда ибупрофен эффективен, включая ревматоидный артрит, остеоартрит, анкилозирующий спондилит, серонегативные артропатии, вокругсуставные нарушения и повреждения мягких тканей. Они могут также быть использованы для лечения послеоперационной боли, послеродовой боли, зубной боли, дисминореи, головной боли, мигрени, ревматической боли, мышечной боли, боли в пояснице, невралгии и/или скелетно-мышечной боли или боли или дискомфорта, ассоциируемого со следующим: инфекции дыхательных путей, простуды или гриппом, подагрой или утренней неподвижностью.

Соответственно, в еще одном аспекте по настоящему изобретению, обеспечивается композиция в соответствии с настоящим изобретением для применения для лечения боли и/или воспаления и/или лихорадки. Кроме того, изобретение также обеспечивает способ лечения боли и/или воспаления и/или лихорадки, включающий введение композиции по настоящему изобретению млекопитающему, имеющему в этом потребность.

Единичные дозировки для эффективной терапии известны специалистам в данной области для любого второго активного компонента. Например, второй активный компонент может быть включен в количестве вплоть до 5 мг, 10 мг, 12,5 мг, 25 мг, 50 мг, 100 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг, 300 мг, 350 мг, 400 мг, 500 мг, 600 мг и 800 мг. В случае использования производных, обычно выбирают точные единичные дозировки для получения эквивалентных доз второго активного компонента, приведенные выше. Для описанных здесь способов лечения максимальная суточная доза ибупрофена составляет в общем случае 3200 мг. Суточная доза в единичной лекарственной форме может составлять 100 мг. Предпочтительные единичные дозы находятся в диапазоне 100-400 мг, более предпочтительно 100-300 мг и особенно 200 мг ибупрофена. Максимальная суточная доза флурбипрофена составляет в общем случае 300 мг. Единичная доза в лекарственной форме может составлять 12,5 мг. Предпочтительные единичные дозы находятся в диапазоне 12,5-150 мг, более предпочтительно 25-100 мг и особенно 50 мг флурбипрофена. Максимальная суточная доза напроксена составляет в общем случае 1500 мг. Суточная доза в единичной лекарственной форме может составить 125 мг. Предпочтительные унифицированные дозы находятся в диапазоне 220-750 мг, более предпочтительно 220-500 мг и особенно 220-250 мг напроксена. Максимальная суточная доза кетопрофена составляет в общем случае 200 мг. Единичная доза в лекарственной форме может составлять 25 мг. Предпочтительные единичные дозы находятся в диапазоне 25-100 мг, более предпочтительно 25-75 мг и особенно 50 мг кетопрофена.

В предпочтительном варианте выполнения композиция, добавляемая к грануляту, дополнительно включает по меньшей мере диоксид кремния, стеариновую кислоту или его соль, поверхностно-активное вещество и разбавитель.

В предпочтительном способе по настоящему изобретению, указанный второй активный компонент включает ибупрофен.

Предпочтительно, неводный увлажненный гранулят включает, помимо первого активного компонента, другие необходимые наполнители, такие как дезинтегранты, выбранные из альгиновой кислоты, трехосновный фосфат кальция, кальций карбоксиметилцеллюлозу, натрий карбоксиметилцеллюлозу, порошковую целлюлозу, хитозан, коллоидный диоксид кремния, кроскармелулозу натрия, кроскармелозу натрия, кросповидон, натрий докузат, гуаровую камедь, гидроксипропилцеллюлозу, магний алюминия силикат, метилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, повидон, альгинат натрия, натрий крахмал гликолят, предварительно клейстеризованный крахмал; связующие вещества, выбранные из лактозы BP, акации, альгиновой кислоты, карбомеров, натрий карбоксиметилцеллюлозы, карагенана, ацетатфталатцеллюлозы, цератонии, хитозана, сахарной глазури, хлопкового масла, декстратов, декстрина, декстрозы, этилцеллюлозы, желатина, глюкозного сиропа, глицерилбегената, гуаровой камеди, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксиметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гипромелозы, Mg алюминий силиката, мальтодекстрина, мальтозы, метилцеллюлозы, микрокристаллической целлюлозы, полоксамера, полидекстрозы, полиэтиленоксида, полиметакрилатов, повидон, альгината натрия, предварительно клейстеризованного крахмала, стеариновой кислоты, сахарозы, подсолнечного масла, зеина.

Подходящие растворители для неводного гранулята включают: изопропиловый спирт (IPA) и другие растворители, известные специалистам в области грануляции, или их смеси.

Предпочтительно, изопропиловый спирт используют как растворитель для влажной грануляции.

Под «неводным» понимается, что влажная грануляцию проводят в растворителе, содержащим менее чем 30% воды, более предпочтительно, менее чем 10% воды, наиболее предпочтительно, меньше чем 1% воды.

Предпочтительно, экструдат расплава может быть получен любым известным методом экструзии расплавленного активного компонента, необязательно, вместе с другими наполнителями, где упомянутые другие наполнители могут быть экструдированы, как в расплавленном состоянии, так и в нерасплавленном состоянии, и предпочтительно, нерасплавленном состоянии. Под гранулами расплава понимается твердый экструдат расплава, из которого были получены подходящего размера частицы любым подходящим способом, предпочтительно, физическими методами измельчения, такими как размалывание, бомбардирование и т.д.

Предпочтительно диапазон дозировок активного компонента в таблетке может быть любым, соответствующим требованиям безопасности и эффективности. Предпочтительно, диапазон дозировок в таблетке второго активного компонента может быть любым, соответствующим требованиям безопасности и эффективности. Подходящие диапазоны для обоих активных компонентов независимо включают 0,1-2000 мг, более предпочтительно, 0,5-1000 мг, наиболее предпочтительно 1-500 мг.

Предпочтительный диапазон дозировок для ибупрофена в одной таблетке 25-500 мг, более предпочтительно, 50-400 мг, наиболее предпочтительно, 200-300 мг, как правило, 250 мг.

Предпочтительный диапазон дозировок для дифенилгидрамина в одной таблетке 1-200 мг, более предпочтительно 5-100 мг, наиболее предпочтительно 20-50 мг, как правило, 50 мг. Предпочтительная суточная доза дифенилгидрамина составляет 50-400мг, более предпочтительно 100-300 мг, особенно 200 мг.

Соотношение первого и второго активного компонента в одной таблетке может быть в широком диапазоне в зависимости от требований безопасности и эффективности, например, соотношение первого:второго активного компонента может быть между 1:1000 и 1000:1 масс./масс., более предпочтительно 1:100 и 100:1, наиболее предпочтительно 1:50 и 50:1.

В комбинации ибупрофен:дифенилгидрамин предпочтительное соотношение составляет от 50:1 до 1:2, более предпочтительно от 20:1 до 1:1, наиболее предпочтительно от 15:1 до 2:1, как правило, 8:1.

Предпочтительно, отношение влажный гранулят:гранулы расплава находится в диапазоне от 1:10 до 5:1, более предпочтительно, от 1:5 до 2:1, наиболее предпочтительно от 1:1 до 1:3.

Предпочтительно, необязательные дополнительные наполнители могут быть выбраны из обычных известных специалисту в данной области.

Как правило, дополнительные наполнители включают смазывающие вещества, такие как стеариновая кислота и стеарат кальция.

Далее изобретение будет без ограничения поясняться соответствующими примерами и фигурами.

Фиг.1 - схематический вид сбоку аппарата для получения экструдата из расплава;

На фиг.2 показан вид в перспективе экструдера с удаленной верхней частью цилиндра, чтобы показать детали конфигурации шнека.

На фиг.3 показан вид сверху торцевой пластины, закрепленной на экструдере.

На фиг.4 показан вид в перспективе, показывающий экструдат, подаваемый на охлаждающую ленту из торцевой пластины, закрепленной на экструдере.

Время дезинтеграции (минуты)

Время дезинтеграции измеряют по методике дезинтеграции, описанной в European Pharmacopoeia 1986, Ref V.5.1.1 (updated 1995), используя водопроводную воду (pH приблизительно 7) в качестве жидкости. В соответствии с методикой измеряют время (секунды) за которое распадаются шесть таблеток, приготовленных в соответствии с композицией по каждому примеру.

Экструзионный аппарат

В соответствии с фиг.1 экструзионный аппарат содержит загрузочную воронку (4), экструдер (6) с торцевой пластиной (44), закрепленной на нем, охлаждающую ленту (8) для охлаждения полос экструдата (50) и накопительный бункер (10).

В соответствии с Фиг.2, представлен сдвоенный экструдер APV MPC40 (с диаметром цилиндра 40 мм, отношение длина:диаметр цилиндра составляет 1:20 и скорость экструдера 600 об/мин). Экструдер содержит цилиндр (12) экструдера, сдвоенные шнеки (14, 16), входное отверстие (18) для порошка, зону переноса (20) (длиной 44 см), окруженную рубашкой водяного охлаждения (24), нагреваемую зону перемешивания (28) (длиной 36 см), окруженную термической рубашкой (30) и выходное отверстие (42) экструдера.

В зоне переноса (20) каждый их шнеков снабжен перекрещивающимися, направленными вперед, вращающимися спиральными червяками (22), посредством которых второй активный компоненты, необязательно смешанный с наполнителями, поступает в нагреваемую зону перемешивания (28). При перемещении второй активный компонент деаэрируется и тепло, образующееся внутри второго активного компонента, отводится через рубашку с водяным охлаждением (24). В нагреваемой зоне перемешивания (28) каждый из шнеки снабжен рядом позитивных скребущих лопастей (31, 32, 33) с углом отклонения 30о, 60 о и 90о, соответственно, для вымешивания материала в нагреваемой зоне перемешивания, лопасти (34) половинного размера для дополнительной переработки смеси и для генерирования внутреннего тепла внутри смеси лекарственных средств, перекрещивающиеся месильные лопасти (36), расположенные в таком порядке, чтобы обеспечить тщательное смешивание, обратные спиральные винты (38) для обратного потока для поддерживания давления внутри зоны перемешивания и дополнительные, направленные вперед, вращающиеся червяки (40) для вывода расплавленного экструдата через выходное отверстие (42) экструдера.

На фиг.3 показан конкретный вариант выполнения изобретения с формированием полос экструдата. Торцевая пластина (44) закреплена на конце цилиндра экструдера так, чтобы жидкий экструдат проходил через торцевую пластину из цилиндра экструдера. Торцевая пластина нагревается за счет теплопереноса от главного блока экструдера. Расплавленный экструдат делится на множество тонких потоков посредством каналов (46) в торцевой пластине. На фиг.4, потоки расплавленного экструдата вытекают из торцевой пластины (44), образуя полосы (50) на непрерывно вращающейся охлаждающей ленте (8) из нержавеющей стали (при скорости 6,6 м/мин), охлаждаемой водой по всей длине. Длина ленты от торцевой пластины (44) до накопительного бункера (10) составляет 4 м. Защитная решетка (46) защищает от прерывания экструдата, вытекающего из концевой пластины.

Сравнительный пример 1

Таблетки ибупрофена 200 мг дифенилгидрамина HCl 25 мг

Сравнительный пример 1 стабилен химически, но физически нестабилен. В таблице 1 представлен состав сравнительного примера 1. В таблице 3 показана концентрация бензофенона (продукт разложения дифенилгидрамина HCl) и время дезинтеграции таблеток по сравнению с таблетками Nytol (сравнение 3), через 6 месяцев при 4°C и 40°C/75%RH.

Таблица 1
Сравнительный Пример 1
Компонент мг/таб% масс./масс.
Дифенилгидрамин HCl 258,27
Ибупрофен 38200 66,23
Кроскармелоза натрия 309,93
Цитрат натрия BP Pdr 43,514,40
Лаурилсульфат натрия0,5 0,17
Коллоидный диоксид кремния, безводный10,33
Стеариновая кислота 20,66
Всего302 мгтаблетка с улучшенной стабильностью, содержащая по меньшей мере   два активных компонента, патент № 2498794

Способ получения

Ибупрофен, кроскармелозу натрия, цитрат натрия и лаурилсульфат натрия предварительно тщательно перемешивали в барабанном смесителе до образования однородной смеси. Твердую порошковую смесь подавали через загрузочную воронку (4) во входное отверстие (18) для порошка при расходе 120-180 кг/часов в охлаждаемую водой зону переноса (20) экструдера. В зоне переноса (20), порошковая смесь тщательно смешивается между спиральными червяками и транспортируется к нагреваемой зоне перемешивания экструдера, где цилиндр экструдера нагрет до 100°C. В нагреваемой зоне перемешивания смесь перерабатывается между перекрещивающимися лопастями (31, 32, 33), что создает индуцируемое сдвигом тепло, чтобы обеспечить полное расплавление ибупрофена. Температура экструдируемого материала достигает приблизительно 100-120°С. Затем экструдируемый материал дополнительно перерабатывают лопастями половинного размера (34), месильными лопастями (36) и обратными спиральными червяками (38), которые создают обратное давление на систему, дополнительно повышая давление в нагреваемой зоне. Экструдат подают направленными вперед вращающимися червяками (40) через выходное отверстие экструдера (42) под давлением и через концевую пластину.

Отрезки отвержденного экструдата размалывали и пропускали через сито с круглым отверстием размером 1 мм для получения гранулированного материала.

Затем порошковый дифенилгидрамин HCl примешивают растиранием к экструдату. Добавляли стеариновую кислоту и безводный коллоидный оксид кремния и всю смесь перемешивали в барабанном смесителе.

Сравнительный пример 2

Сравнительный пример 2 физически стабилен, но химически нестабилен. В таблице 2 показан состав сравнительного примера 2. В таблице 3 показана концентрация бензофенона (Продукт разложения дифенилгидрамина HCl) и время дезинтеграции таблеток по сравнению с таблетками Nytol (сравнительные 3), после 6 месяцев в 4°C и 40°C/75%RH.

таблетка с улучшенной стабильностью, содержащая по меньшей мере   два активных компонента, патент № 2498794

Способ получения

Дифенилгидрамин HCl сравнительного примера 2 смешивали с кроскармелозой натрия, микрокристаллической целлюлозой и лактозой. Затем смесь гранулировали с водой. После высушивания гранул, добавляли ибупрофен, стеарат кальция и стеариновую кислоту и всю смесь перемешивали в барабанной мешалке.

Таблица 3
Исследование лекарственных форм через 6 месяцев
Пример Таблетки ибупрофен 200 мг/ Дифенгидрамин HCl 25 мг Содержание бензофенонаВремя дезинтеграции
Источник Ибупрофен Источник дифенгидрамина % при 4оС% при 40о С/75%RH
Сравнительный 1 Экструдат ибупрофенаПорошковый дифенгидрамин 0,0350,085 Не распадается
Сравнительный 2Порошковый ибупрофен 50 Гранулы дифенгидрамина (в качестве гранулирующей жидкости Н 2О)0,13 1,25<2 мин
Сравнительный 3N/A Таблетки Nytol (дифенилгидрамин HCl 50 мг) Отсутствует0,04 <2 мин

Пример 1 физически и химически стабилен. В таблице 4 показана композиция в соответствии с примером 1. В таблице 5 показана концентрация бензофенона (продукт разложения дифенилгидрамина HCl) и время дезинтеграции таблеток по сравнению с таблетками Nytol (сравнительный 3), после 5 дней в условиях повышенных теплоты и влажности.

Таблица 4
Пример 1
Компонент мг/таб%масс./масс.
Дифенилгидрамин HCl25 5,52
Микрокристаллическая целлюлоза 10022,08
Лактоза ВР50 11,04
Ибупрофен 20044,16
Кроскармелоза натрия 306,62
Натрия цитрат ВР Pdr43,5 9,60
Кальция стеарат 20,44
Стеариновая кислота20,44
Всего 453 мг

Способ получения

Смешивали дифенилгидрамин HCl с микрокристаллической целлюлозой и лактозой. Затем эту смесь гранулировали с IPA. Высушенные гранулы смешивали с размолотым экструдатом (как в сравнительном примере 1), стеариновой кислотой и стеаратом кальция.

таблетка с улучшенной стабильностью, содержащая по меньшей мере   два активных компонента, патент № 2498794

Контейнеры закупоривали и содержали пробирку с 1 мл воды.

Экструзионный процесс

Как указано выше, порошковую смесь ибупрофена вводили в нагретую камеру APV с диаметром 40 мм двухшнекового экструдера по засыпной воронке со шнековой подачей. Плавиться только ибупрофен, тогда как кроскармелоза натрия, лаурилсульфат натрия и цитрат натрия не растворяются и распределяются по расплавленному ибупрофену. Регулируют скорость подачи для надлежащего плавления ибупрофена при выходе из экструдера. Обычные скорость подачи находится в диапазоне 120-180 кг в час. Ингредиенты в экструдере нагревают, как правило, в пределах максимальной температуры от 110°C до 130°C, а также перерабатываются в соответствии с расположением винтов в экструдере до полного расплавления ибупрофена. Непрерывная расплавленная полоса экструдата выходит из экструдера на поверхность охлаждаемой ленты из нержавеющей стали. Схемы экструзионных систем показаны на фиг.1-4.

Экструдат охлаждается и затвердевает при движении по перемещающейся охлаждаемой ленте. На конце ленты собирают твердую массу, перемалывают на конусной мельнице для получения гранулята и перемещают на смешивание.

Следует обратить внимание на все публикации и документы, которые поданы одновременно с или до этого описания, связанные с этой заявкой и которые являются общедоступными в связи в с этим описанием, и содержание всех указанных публикаций и документов включено сюда посредством указания ссылки. Все признаки, раскрытые в этом описании (включая формулу изобретения, реферат и фигуры), и/или все стадии любого метода или способа, раскрытого здесь, могут быть объединены в любой комбинации, кроме комбинаций, где по меньшей мере некоторые из таких признаков и/или стадий являются взаимно исключающими.

Каждый признак, раскрытый в этом описании (включая формулу изобретения, реферат и фигуры), может быть заменен альтернативными признаками для той же цели, эквивалентной или аналогичной цели, если явно не отмечено иное. Таким образом, если явно не указано иное, каждый раскрытый признак является лишь единичным примером ряда эквивалентных или аналогичных признаков.

Изобретение не ограничено конкретными вышеуказанными вариантами выполнения изобретения. Изобретение охватывает на любой новый или любую новую комбинацию признаков, раскрытых в этом описании (включая формулу изобретения, реферат и фигуру), или к любому новому или любой новой комбинации стадий любого метода или способа, раскрытого здесь.

Класс A61K9/20 пилюли, таблетки или лепешки

способ изготовления таблетки и установка, подходящая для применения этого способа -  патент 2529785 (27.09.2014)
сублингвальная форма 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина и ее применение в качестве средства, обладающего стимулирующей, анорексигенной, антидепрессивной, анксиолитической, противогипоксической, антиамнестической (ноотропной) и антиалкогольной активностью -  патент 2527342 (27.08.2014)
полутвердые композиции и фармацевтические продукты -  патент 2526803 (27.08.2014)
коронародилатирующее лекарственное средство -  патент 2526118 (20.08.2014)
композиция для орального применения, содержащая охлаждающее вещество -  патент 2524640 (27.07.2014)
орально распадающиеся таблеточные композиции темазепама -  патент 2524638 (27.07.2014)
способ получения таблеток рутина -  патент 2523562 (20.07.2014)
твердая кишечнорастворимая лекарственная форма с-пептида проинсулина для перорального применения (варианты) и способ ее получения (варианты) -  патент 2522897 (20.07.2014)
лекарственная форма замедленного высвобождения глюкозамина -  патент 2521231 (27.06.2014)
применение 5-аминолевулиновой кислоты и ее производных в твердой форме для фотодинамического лечения и диагностики -  патент 2521228 (27.06.2014)

Класс A61K9/16 агломераты; грануляты; микрошарики

способ получения лекарственных соединений, содержащих дабигатран -  патент 2529798 (27.09.2014)
содежащий октреотид состав с замедленным высвобождением со стабильно высоким уровнем воздействия -  патент 2526822 (27.08.2014)
способ получения микросфер для приготовления инъецируемой лекарственной формы диклофенака, композиция и лекарственная форма -  патент 2524649 (27.07.2014)
фармацевтические лекарственные формы, содержащие поли-(эпсилон-капролактон) -  патент 2523896 (27.07.2014)
способ формирования микрочастиц -  патент 2521388 (27.06.2014)
поддающаяся прямому прессованию и быстро распадающаяся матрица таблетки -  патент 2519768 (20.06.2014)
фармацевтические гранулы, содержащие модифицированный крахмал, и их терапевтические применения -  патент 2519715 (20.06.2014)
гранулы оксида магния -  патент 2519222 (10.06.2014)
смешанные соединения металлов для применения в качестве антацидов -  патент 2510265 (27.03.2014)
фармацевтическая композиция, содержащая микрочастицы с поверхностным покрытием -  патент 2508093 (27.02.2014)

Класс A61K31/138  арилоксиалкиламины, например пропанолол, тамоксифен, феноксибензамин

адгезивный пластырь, содержащий бисопролол -  патент 2526194 (20.08.2014)
способ раннего выявления высокого риска развития нарушения толерантности к глюкозе у больных стабильной стенокардией напряжения на фоне бета-адреноблокаторов без дополнительных вазодилатирующих свойств -  патент 2523691 (20.07.2014)
1-арил-3-аминоалкоксипиразолы как сигма-лиганды, усиливающие обезболивающее действие опиоидов и ослабляющие зависимость от них -  патент 2519060 (10.06.2014)
производные аминоалканолов, способ получения аминоалканолов и их применение -  патент 2515213 (10.05.2014)
способ профилактики синдрома малого сердечного выброса и его осложнений у пациентов после репротезирования клапанов сердца -  патент 2512745 (10.04.2014)
фармацевтическая композиция, содержащая алкалоиды, резистентная к рекреационным злоупотреблениям (варианты), и способ ее получения, способ приема фармацевтической субстанции, содержащей алкалоиды, теплокровным существом, добавка для предотвращения рекреационных злоупотреблений фармацевтической субстанцией, содержащей алкалоиды, и способ ее получения -  патент 2501569 (20.12.2013)
комбинированное анальгезирующее и спазмолитическое средство -  патент 2500399 (10.12.2013)
способ раннего выявления высокого риска развития нарушения толерантности к глюкозе на фоне приема метопролола у больных стабильной стенокардией напряжения -  патент 2498306 (10.11.2013)
лечение кахексии -  патент 2485950 (27.06.2013)
способ комплексного лечения нормогонадотропного бесплодия у мужчин -  патент 2480256 (27.04.2013)

Класс A61K31/192  имеющие ароматические группы, например сулиндак, 2-арилпропионовые кислоты, этакриновая кислота

соединение сальвианоловой кислоты л, способ его приготовления и применения -  патент 2529491 (27.09.2014)
четырехзамещенные бензолы -  патент 2527177 (27.08.2014)
композиции, включающие по меньшей мере одно производное нафтойной кислоты, бензоилпероксид и по меньшей мере один пленкообразующий компонент, способы их получения и их применения -  патент 2526905 (27.08.2014)
применение бензофенонового производного или его соли и ингибитора tnf- в комбинации, и фармацевтическая композиция, содержащая данное производное или его соль и ингибитор -  патент 2522272 (10.07.2014)
сокристаллическая форма фенбуфена -  патент 2521572 (27.06.2014)
соединение для лечения метаболических расстройств -  патент 2521284 (27.06.2014)
средство, обладающее анксиолитической активностью -  патент 2519191 (10.06.2014)
средство для профилактики и снижения деструкции белков скелетных мышц при их атрофии, вызванной гипокинезией и/или гравитационной разгрузкой -  патент 2517576 (27.05.2014)
способ профилактики и снижения деструкции белков скелетных мышц при их атрофии, вызванной гипокинезией и/или гравитационной разгрузкой -  патент 2517259 (27.05.2014)
содержащее конденсированную кольцевую структуру производное и его применение в медицине -  патент 2512547 (10.04.2014)

Класс A61P29/00 Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

ациламино-замещенные производные конденсированных циклопентанкарбоновых кислот и их применение в качестве фармацевтических средств -  патент 2529484 (27.09.2014)
модулирующие jak киназу хиназолиновые производные и способы их применения -  патент 2529019 (27.09.2014)
способ повышения адаптационных возможностей предстательной железы крыс при действии низких сезонных температур -  патент 2528906 (20.09.2014)
новые бензолсульфонамидные соединения, способ их получения и применение в терапии и косметике -  патент 2528826 (20.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
соединения и способы лечения боли и других заболеваний -  патент 2528333 (10.09.2014)
средство пептидной структуры, обладающее анальгетическим, противовоспалительным действием, и лекарственные формы на его основе -  патент 2528094 (10.09.2014)
2, 5-дизамещенные арилсульфонамидные антагонисты ссr3 -  патент 2527165 (27.08.2014)
1-(4-этилфенил)-2-[3-(4-этилфенил)-2-(1н)-хиноксалинилиден]-1-этанон, обладающий анальгетической активностью -  патент 2525397 (10.08.2014)
средство для лечения ревматоидного артрита -  патент 2524152 (27.07.2014)
Наверх