гетероциклические ингибиторы аспартильной протеазы
| Классы МПК: | |
| Патентообладатель(и): | |
| Приоритеты: |
подача заявки:
0000-00-00 публикация патента:
00.00.0000 |
Настоящее изобретение относится к соединениям, являющимся ингибиторами аспартильных протеаз, пригодным для лечения сердечно-сосудистых, нейродегенеративных заболеваний и грибковых инфекций, формулы
где W представляет собой -C(=O)-; X представляет собой -NH-; U представляет собой -C(R6)(R7)-; R1 представляет собой метил; R2, R3 и R6 представляют собой H; R4 и R7 представляют собой необязательно замещенный фенил, а также их таутомерам и фармацевтически приемлемым солям. Предложены новые эффективные ингибиторы аспартильных протеаз, выбранных из ренина, катепсина D, BACE-1, для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, когнитивных и нейродегенеративных заболеваний, а также грибковых инфекций. 16 н. и 41 з.п. ф-лы, 1 табл., 4393 пр.
Описание изобретения к патенту
Текст описания приведен в факсимильном виде.
1. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:
или его таутомер, или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или указанного таутомера.
2. Соединение по п.1, где фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или указанного таутомера выбирают из:
ацетата, адипата, альгината, аскорбата, аспартата, бензоата, бензолсульфоната, бисульфата, бората, бутирата, цитрата, камфората, камфорсульфоната, циклопентанпропионата, диглюконата, додецилсульфоната, этансульфоната, фумарата, глюкогептаноата, глицерофосфата, гемисульфата, гептаноата и гексаноата.
3. Соединение по п.1, где фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или указанного таутомера выбирают из:
гидрохлорида, гидробромида, гидроиодида, 2-гидроксиэтансульфоната, лактата, малеата, метансульфоната, метилсульфата, 2-нафталинсульфоната, никотината, нитрата, оксалата, памоата, пектината, персульфата, 3-фенилпропионата, фосфата, пикрата, пивалата, пропионата, салицилата, сукцината, сульфата, сульфоната, тартрата, тиоцианата, тозилата и ундеканоата.
4. Соединение по п.1, где фармацевтически приемлемая соль указанного соединения представляет собой тозилатную соль.
5. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:
или его таутомер, или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или указанного таутомера.
6. Соединение по п.5, где фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или указанного таутомера выбирают из:
ацетата, адипата, альгината, аскорбата, аспартата, бензоата, бензолсульфоната, бисульфата, бората, бутирата, цитрата, камфората, камфорсульфоната, циклопентанпропионата, диглюконата, додецилсульфоната, этансульфоната, фумарата, глюкогептаноата, глицерофосфата, гемисульфата, гептаноата и гексаноата.
7. Соединение по п.5, где фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или указанного таутомера выбирают из:
гидрохлорида, гидробромида, гидроиодида, 2-гидроксиэтансульфоната, лактата, малеата, метансульфоната, метилсульфата, 2-нафталинсульфоната, никотината, нитрата, оксалата, памоата, пектината, персульфата, 3-фенилпропионата, фосфата, пикрата, пивалата, пропионата, салицилата, сукцината, сульфата, сульфоната, тартрата, тиоцианата, тозилата и ундеканоата.
8. Соединение по п.5, где фармацевтически приемлемая соль указанного соединения представляет собой тозилатную соль.
9. Соединение, имеющее формулу:
или его таутомер, или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или указанного таутомера.
10. Соединение по п.9, где фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или указанного таутомера выбирают из:
ацетата, адипата, альгината, аскорбата, аспартата, бензоата, бензолсульфоната, бисульфата, бората, бутирата, цитрата, камфората, камфорсульфоната, циклопентанпропионата, диглюконата, додецилсульфоната, этансульфоната, фумарата, глюкогептаноата, глицерофосфата, гемисульфата, гептаноата и гексаноата.
11. Соединение по п.9, где фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или указанного таутомера выбирают из:
гидрохлорида, гидробромида, гидроиодида, 2-гидроксиэтансульфоната, лактата, малеата, метансульфоната, метилсульфата, 2-нафталинсульфоната, никотината, нитрата, оксалата, памоата, пектината, персульфата, 3-фенилпропионата, фосфата, пикрата, пивалата, пропионата, салицилата, сукцината, сульфата, сульфоната, тартрата, тиоцианата, тозилата и ундеканоата.
12. Соединение по п.9, где фармацевтически приемлемая соль указанного соединения представляет собой тозилатную соль.
13. Соединение, имеющее формулу:
или его таутомер, или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или указанного таутомера.
14. Соединение по п.13, где фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или указанного таутомера выбирают из:
ацетата, адипата, альгината, аскорбата, аспартата, бензоата, бензолсульфоната, бисульфата, бората, бутирата, цитрата, камфората, камфорсульфоната, циклопентанпропионата, диглюконата, додецилсульфоната, этансульфоната, фумарата, глюкогептаноата, глицерофосфата, гемисульфата, гептаноата и гексаноата.
15. Соединение по п.13, где фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или указанного таутомера выбирают из:
гидрохлорида, гидробромида, гидроиодида, 2-гидроксиэтансульфоната, лактата, малеата, метансульфоната, метилсульфата, 2-нафталинсульфоната, никотината, нитрата, оксалата, памоата, пектината, персульфата, 3-фенилпропионата, фосфата, пикрата, пивалата, пропионата, салицилата, сукцината, сульфата, сульфоната, тартрата, тиоцианата, тозилата и ундеканоата.
16. Соединение по п.13, где фармацевтически приемлемая соль указанного соединения представляет собой тозилатную соль.
17. Соединение, имеющее формулу:
или его таутомер, или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или указанного таутомера.
18. Соединение по п.17, где фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или указанного таутомера выбирают из:
ацетата, адипата, альгината, аскорбата, аспартата, бензоата, бензолсульфоната, бисульфата, бората, бутирата, цитрата, камфората, камфорсульфоната, циклопентанпропионата, диглюконата, додецилсульфоната, этансульфоната, фумарата, глюкогептаноата, глицерофосфата, гемисульфата, гептаноата и гексаноата.
19. Соединение по п.17, где фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или указанного таутомера выбирают из:
гидрохлорида, гидробромида, гидроиодида, 2-гидроксиэтансульфоната, лактата, малеата, метансульфоната, метилсульфата, 2-нафталинсульфоната, никотината, нитрата, оксалата, памоата, пектината, персульфата, 3-фенилпропионата, фосфата, пикрата, пивалата, пропионата, салицилата, сукцината, сульфата, сульфоната, тартрата, тиоцианата, тозилата и ундеканоата.
20. Соединение по п.17, где фармацевтически приемлемая соль указанного соединения представляет собой тозилатную соль.
21. Соединение, имеющее формулу:
или его таутомер, или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или указанного таутомера.
22. Соединение по п.21, где фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или указанного таутомера выбирают из:
ацетата, адипата, альгината, аскорбата, аспартата, бензоата, бензолсульфоната, бисульфата, бората, бутирата, цитрата, камфората, камфорсульфоната, циклопентанпропионата, диглюконата, додецилсульфоната, этансульфоната, фумарата, глюкогептаноата, глицерофосфата, гемисульфата, гептаноата и гексаноата.
23. Соединение по п.21, где фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или указанного таутомера выбирают из:
гидрохлорида, гидробромида, гидроиодида, 2-гидроксиэтансульфоната, лактата, малеата, метансульфоната, метилсульфата, 2-нафталинсульфоната, никотината, нитрата, оксалата, памоата, пектината, персульфата, 3-фенилпропионата, фосфата, пикрата, пивалата, пропионата, салицилата, сукцината, сульфата, сульфоната, тартрата, тиоцианата, тозилата и ундеканоата.
24. Соединение по п.21, где фармацевтически приемлемая соль указанного соединения представляет собой тозилатную соль.
25. Соединение, имеющее формулу:
или его таутомер, или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или указанного таутомера.
26. Соединение по п.25, где фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или указанного таутомера выбирают из:
ацетата, адипата, альгината, аскорбата, аспартата, бензоата, бензолсульфоната, бисульфата, бората, бутирата, цитрата, камфората, камфорсульфоната, циклопентанпропионата, диглюконата, додецилсульфоната, этансульфоната, фумарата, глюкогептаноата, глицерофосфата, гемисульфата, гептаноата и гексаноата.
27. Соединение по п.25, где фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или указанного таутомера выбирают из:
гидрохлорида, гидробромида, гидроиодида, 2-гидроксиэтансульфоната, лактата, малеата, метансульфоната, метилсульфата, 2-нафталинсульфоната, никотината, нитрата, оксалата, памоата, пектината, персульфата, 3-фенилпропионата, фосфата, пикрата, пивалата, пропионата, салицилата, сукцината, сульфата, сульфоната, тартрата, тиоцианата, тозилата и ундеканоата.
28. Соединение по п.25, где фармацевтически приемлемая соль указанного соединения представляет собой тозилатную соль.
29. Соединение, имеющее формулу:
или его таутомер, или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или указанного таутомера.
30. Соединение по п.29, где фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или указанного таутомера выбирают из:
ацетата, адипата, альгината, аскорбата, аспартата, бензоата, бензолсульфоната, бисульфата, бората, бутирата, цитрата, камфората, камфорсульфоната, циклопентанпропионата, диглюконата, додецилсульфоната, этансульфоната, фумарата, глюкогептаноата, глицерофосфата, гемисульфата, гептаноата и гексаноата.
31. Соединение по п.29, где фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или указанного таутомера выбирают из:
гидрохлорида, гидробромида, гидроиодида, 2-гидроксиэтансульфоната, лактата, малеата, метансульфоната, метилсульфата, 2-нафталинсульфоната, никотината, нитрата, оксалата, памоата, пектината, персульфата, 3-фенилпропионата, фосфата, пикрата, пивалата, пропионата, салицилата, сукцината, сульфата, сульфоната, тартрата, тиоцианата, тозилата и ундеканоата.
32. Соединение по п.29, где фармацевтически приемлемая соль указанного соединения представляет собой тозилатную соль.
33. Соединение, имеющее формулу:
или его таутомер, или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или указанного таутомера.
34. Соединение по п.33, где фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или указанного таутомера выбирают из:
ацетата, адипата, альгината, аскорбата, аспартата, бензоата, бензолсульфоната, бисульфата, бората, бутирата, цитрата, камфората, камфорсульфоната, циклопентанпропионата, диглюконата, додецилсульфоната, этансульфоната, фумарата, глюкогептаноата, глицерофосфата, гемисульфата, гептаноата и гексаноата.
35. Соединение по п.ЗЗ, где фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или указанного таутомера выбирают из:
гидрохлорида, гидробромида, гидроиодида, 2-гидроксиэтансульфоната, лактата, малеата, метансульфоната, метилсульфата, 2-нафталинсульфоната, никотината, нитрата, оксалата, памоата, пектината, персульфата, 3-фенилпропионата, фосфата, пикрата, пивалата, пропионата, салицилата, сукцината, сульфата, сульфоната, тартрата, тиоцианата, тозилата и ундеканоата.
36. Соединение по п.33, где фармацевтически приемлемая соль указанного соединения представляет собой тозилатную соль.
37. Соединение, имеющее формулу:
или его таутомер, или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или указанного таутомера.
38. Соединение по п.37, где фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или указанного таутомера выбирают из:
ацетата, адипата, альгината, аскорбата, аспартата, бензоата, бензолсульфоната, бисульфата, бората, бутирата, цитрата, камфората, камфорсульфоната, циклопентанпропионата, диглюконата, додецилсульфоната, этансульфоната, фумарата, глюкогептаноата, глицерофосфата, гемисульфата, гептаноата и гексаноата.
39. Соединение по п.37, где фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или указанного таутомера выбирают из:
гидрохлорида, гидробромида, гидроиодида, 2-гидроксиэтансульфоната, лактата, малеата, метансульфоната, метилсульфата, 2-нафталинсульфоната, никотината, нитрата, оксалата, памоата, пектината, персульфата, 3-фенилпропионата, фосфата, пикрата, пивалата, пропионата, салицилата, сукцината, сульфата, сульфоната, тартрата, тиоцианата, тозилата и ундеканоата.
40. Соединение по п.37, где фармацевтически приемлемая соль указанного соединения представляет собой тозилатную соль.
41. Соединение, имеющее формулу:
или его таутомер, или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или указанного таутомера.
42. Соединение по п.41, где фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или указанного таутомера выбирают из:
ацетата, адипата, альгината, аскорбата, аспартата, бензоата, бензолсульфоната, бисульфата, бората, бутирата, цитрата, камфората, камфорсульфоната, циклопентанпропионата, диглюконата, додецилсульфоната, этансульфоната, фумарата, глюкогептаноата, глицерофосфата, гемисульфата, гептаноата и гексаноата.
43. Соединение по п.41, где фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или указанного таутомера выбирают из:
гидрохлорида, гидробромида, гидроиодида, 2-гидроксиэтансульфоната, лактата, малеата, метансульфоната, метилсульфата, 2-нафталинсульфоната, никотината, нитрата, оксалата, памоата, пектината, персульфата, 3-фенилпропионата, фосфата, пикрата, пивалата, пропионата, салицилата, сукцината, сульфата, сульфоната, тартрата, тиоцианата, тозилата и ундеканоата.
44. Соединение по п.41, где фармацевтически приемлемая соль указанного соединения представляет собой тозилатную соль.
45. Соединение, имеющее формулу:
или его таутомер, или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или указанного таутомера.
46. Соединение по п.45, где фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или указанного таутомера выбирают из:
ацетата, адипата, альгината, аскорбата, аспартата, бензоата, бензолсульфоната, бисульфата, бората, бутирата, цитрата, камфората, камфорсульфоната, циклопентанпропионата, диглюконата, додецилсульфоната, этансульфоната, фумарата, глюкогептаноата, глицерофосфата, гемисульфата, гептаноата и гексаноата.
47. Соединение по п.45, где фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или указанного таутомера выбирают из:
гидрохлорида, гидробромида, гидроиодида, 2-гидроксиэтансульфоната, лактата, малеата, метансульфоната, метилсульфата, 2-нафталинсульфоната, никотината, нитрата, оксалата, памоата, пектината, персульфата, 3-фенилпропионата, фосфата, пикрата, пивалата, пропионата, салицилата, сукцината, сульфата, сульфоната, тартрата, тиоцианата, тозилата и ундеканоата.
48. Соединение по п.45, где фармацевтически приемлемая соль указанного соединения представляет собой тозилатную соль.
49. Соединение, имеющее формулу:
или его таутомер, или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или указанного таутомера.
50. Соединение по п.49, где фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или указанного таутомера выбирают из:
ацетата, адипата, альгината, аскорбата, аспартата, бензоата, бензолсульфоната, бисульфата, бората, бутирата, цитрата, камфората, камфорсульфоната, циклопентанпропионата, диглюконата, додецилсульфоната, этансульфоната, фумарата, глюкогептаноата, глицерофосфата, гемисульфата, гептаноата и гексаноата.
51. Соединение по п.49, где фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или указанного таутомера выбирают из:
гидрохлорида, гидробромида, гидроиодида, 2-гидроксиэтансульфоната, лактата, малеата, метансульфоната, метилсульфата, 2-нафталинсульфоната, никотината, нитрата, оксалата, памоата, пектината, персульфата, 3-фенилпропионата, фосфата, пикрата, пивалата, пропионата, салицилата, сукцината, сульфата, сульфоната, тартрата, тиоцианата, тозилата и ундеканоата.
52. Соединение по п.49, где фармацевтически приемлемая соль указанного соединения представляет собой тозилатную соль.
53. Фармацевтическая композиция, имеющая свойства ингибитора в отношении аспартильных протеаз человека, выбранных из ренина, катепсина D, ВАСЕ-1, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп.1, 5, 9, 13, 17, 21, 25, 29, 33, 37, 41, 45 и 49, или его таутомера, или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного таутомера и фармацевтически приемлемый носитель.
54. Применение соединения по любому из пп.1, 5, 9, 13, 17, 21, 25, 29, 33, 37, 41, 45 и 49, или его таутомера, или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного таутомера для приготовления лекарственного средства для ингибирования аспартильных протеаз человека, выбранных из ренина, катепсина D, ВАСЕ-1.
55. Применение соединения по любому из пп.1, 5, 9, 13, 17, 21, 25, 29, 33, 37, 41, 45 и 49, или его таутомера, или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного таутомера для приготовления лекарственного средства для лечения сердечнососудистых заболеваний, когнитивных и нейродегенеративных заболеваний или грибковой инфекции.
56. Применение по п.55, где лечению подвергается когнитивное или нейродегенеративное заболевание.
57. Применение по п.56, где когнитивным или нейродегенеративным заболеванием является болезнь Альцгеймера.