метил 3-метил-5-[2-(4-ариламино)-2-оксоацетил]-1,6-дифенил-1н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоксилаты и метил 3-метил-5-[2-(4-ариламино)-2-оксоацетил]-6-стирил-1-фенил-1н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоксилаты и способ их получения

Формула изобретения

1. Метил 6-арил-3-метил-5-[2-(4-ариламино)-2-оксоацетил]-1-фенил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоксилаты и метил 3-метил-5-[2-(4-ариламино)-2-оксоацетил]-6-стирил-1-фенил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоксилаты формулы



где R=Ph, Ar=С₆Н₄Ме-4 (а), C₆H₄Cl-4 (б), C₆H₄ Br-4 (в); R=Ph-CH=CH, Ar=Ph (г), С₆Н₄Ме-4 (д), C₆H₄OMe-4 (е).

2. Способ получения метил 3-метил-5-[2-(4-ариламино)-2-оксоацетил]-1,6-дифенил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоксилатов и метил 3-метил-5-[2-(4-ариламино)-2-оксоацетил]-6-стирил-1-фенил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоксилатов общей формулы



где R=Ph, Ar=С₆Н₄Ме-4 (а), C₆H₄Cl-4 (б), C₆H₄ Br-4 (в); R=Ph-CH=CH, Ar=Ph (г), С₆Н₄Ме-4 (д), C₆H₄OMe-4 (е),

отличающийся тем, что метил 1-арил-3-ароил-4,5-диоксо-4,5-дигидро-1Н-пиррол-2-карбоксилаты или метил 1-арил-4,5-диоксо-3-циннамоил-4,5-дигидро-1Н-пиррол-2-карбоксилаты подвергают взаимодействию с 5-амино-3-метил-1-фенил-1H-пиразолом в среде инертного апротонного растворителя с последующим выделением целевых продуктов.

3. Способ по п.2, отличающийся тем, что процесс ведется при температуре 80-84°C.

4. Способ по п.2 и 3, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют абсолютный бензол или 1,2-дихлорэтан.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым индивидуальным соединениям класса пиразоло[3,4-b]пиридина и к способу их получения, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии в качестве потенциальных лекарственных средств.

Известны структурные аналоги заявленных соединений - диметил 4-амино-3-метилтио-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиримидин-5,6-дикарбоксилаты, получаемые взаимодействием диметилового эфира ацетилендикарбоновой кислоты с 5-амино-3-метилтио-1-фенил-1H-пиразол-4-карбонитрилом (Tominaga, Yoshinori, Yoshioka, Noriko, Seigo; Aoyama, Norihito; Masunari, Toshiyuki; Miike, Akira // Tetrahedron Letters, 1995, Vol 36, No 47, P.8641-8644) no схеме:

К недостаткам данного способа относится невозможность получения метил 3-метил-5-[2-оксо-2-(4-ариламино)ацетил]-1,6-дифенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоксилатов и метил 3-метил-5-[2-оксо-2-(4-ариламино)ацетил]-6-стирил-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоксилатов.

Задачей изобретения является разработка простого способа синтеза неописанных в литературе метил 3-метил-5-[2-(4-ариламино)-2-оксоацетил]-1,6-дифенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоксилатов и метил 3-метил-5-[2-(4-ариламино)-2-оксоацетил]-6-стирил-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пири-дин-4-карбоксилатов.

Поставленная задача осуществляется путем взаимодействия метил 1-арил-3-бензоил-4,5-диоксо-4,5-дигидро-1H-пиррол-2-карбоксилатов (Ia-в) и метил 1-арил-4,5-диоксо-3-циннамоил-4,5-дигидро-1H-пиррол-2-карбоксила-тов (1г-е) с 5-амино-3-метил-1-фенил-1H-пиразолом (II) в среде инертного апротонного растворителя по схеме:

I, III: R=Ph, Ar=C₆H ₄Me-4 (а), C₆H₄Cl-4 (б), C₆ H₄Br-4 (в); R=Ph-CH=CH, Ar=Ph (г), C₆H ₄Me-4 (д), C₆H₄OMe-4 (е).

Процесс ведут при температуре 80-84°C, а в качестве растворителя используют абсолютный бензол или 1,2-дихлорэтан.

Из патентной и технической литературы не были выявлены способы получения метил 3-метил-5-[2-(4-ариламино)-2-оксоацетил]-1,6-дифенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоксилатов и метил 3-метил-5-[2-(4-ариламино)-2-оксоацетил]-6-стирил-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоксилатов, имеющие сходные признаки с заявленным способом, а именно, не использовались исходные продукты, растворители, в которых проходит реакция, и интервал температур, на основании чего можно сделать вывод о соответствии заявленного технического решения критерию «новизна» и «изобретательский уровень».

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Метил 3-метил-5-[2-(4-метилфениламино)-2-оксоацетил]-1,6-дифенил-1H-пиразоло[3,4-6]пиридин-4-карбоксилат (IIIa).

К раствору 1.0 ммоль метил 3-бензоил-1-(4-метилфенил)-4,5-диоксо-4,5-дигидро-1H-пиррол-2-карбоксилата (Ia) в 20 мл абсолютного бензола добавляли 1.0 ммоль 5-амино-3-метил-1-фенил-1H-пиразола (II), кипятили 1 ч, охлаждали, образовавшийся осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из толуола. Выход 80%, т.пл. 195-196°C.

Соединение (IIIa) C₃₀H₂₄N ₄O₄.

Найдено, %: C 71.44; H 4.75, N 11.12.

Вычислено, %: C 71.42; H 4.79, N 11.10.

Соединение (IIIa) - бледно-желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре соединения (IIIa), снятом в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний группы NH при 3364 см^-1, метоксикарбонильной группы при 1727 см ^-1, кетонной и амидной карбонильных групп оксамоильного фрагмента при 1698 и 1686 см^-1.

В спектре ЯМР ¹H соединений (IIIa), снятом в растворе ДМСО-d ₆, кроме сигналов протонов ароматических колец присутствуют синглеты двух метальных групп при 2.26 м.д. и 2.64 м.д., синглет протонов метоксикарбонильной группы при 3.94 м.д. и синглет протона группы NH при 10.74 м.д.

Пример 2. Метил 3-метил-5-[2-оксо-2-(4-хлорфениламино)ацетил]-1,6-дифенил-1H-пиразоло[3,4-6]пиридин-4-карбоксилат (IIIб).

К раствору 1.0 ммоль метил 3-бензоил-1-(4-хлорфенил)-4,5-диоксо-4,5-дигидро-1H-пиррол-2-карбоксилата (16) в 20 мл абсолютного 1,2-дихлорэтана добавляли 1.0 ммоль 5-амино-3-метил-1-фенил-1H-пиразола (II), кипятили 1 ч охлаждали, образовавшийся осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из 1,2-дихлорэтана. Выход 83%, т.пл. 252-253°C.

Соединение (IIIб) C₂₉H₂₁ClN₄ O₄.

Найдено, %: C 66.35; H 4.03, Cl 6.75 N 10.67

Вычислено, %: C 66.37; H 4.00, Cl 6.74 N 10.69.

Соединение (IIIб) - бледно-желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре соединения (IIIб), снятом в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний группы NH при 3352 см^-1, метоксикарбонильной группы при 1739 см^-1, кетонной и амидной карбонильных групп оксамоильного фрагмента при 1705 и 1687 см"¹

В спектре ЯМР ¹H соединений (IIIб), снятом в растворе ДМСО-d₆, кроме сигналов протонов ароматических заместителей присутствуют синглетные сигналы протонов метальной и метоксикарбонильной группы при 2.64 и 3,94 м.д. соответственно и группы NH при 10.96 м.д.

Соединения (IIIв-е) синтезировали аналогично.

Предлагаемый способ прост в осуществлении, одностадиен и позволяет получить неописанные в литературе метил 3-метил-5-[2-(4-ариламино)-2-оксоацетил]-1,6-дифенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоксилаты и метил 3-метил-5-[2-(4-ариламино)-2-оксоацетил]-6-стирил-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоксилаты с хорошими выходами, которые найдут применение в качестве исходных продуктов для синтеза гетероциклических систем и в фармакологии в качестве потенциальных лекарственных средств.

Пример 3. Фармакологическое исследование метил 3-метил-5-[2-оксо-2-(4-метилфениламино)ацетил]-1,6-дифенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоксилата (IIIа), метил 5-[2-оксо-2-(4-хлорфениламино)ацетил]-3-метил-1,6-дифенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоксилата (IIIб) и метил 3-метил-5-[2-(4-метилфениламино]-2-оксоацетил)-6-стирил-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоксилата (IIIд) на наличие анальгетической активности.

Анальгетическую активность соединений (IIIа, б, д) изучали на беспородных мышах массой 18-22 г с помощью теста «горячая пластинка» [Radell Z.O., Selitto J.J. A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue. // Arch. Intermat. Pharmacodun. Et ther. 1957. - Vol.11. - № 4 - S.409-419].

Исследуемые соединения вводили внутрибрюшинно в виде 2% крахмальной слизи в дозе 50 мг/кг за 0,5 ч до помещения животных на нагретую до 53,5°C металлическую пластинку. Показателем болевой чувствительности служила длительность пребывания животного на горячей пластинке до момента облизывания задних лапок, измеряемая в секундах. Эффект сравнивали с метамизолом натрия

Статическую обработку экспериментального материала проводили с использованием t критерия Стьюдента (М.Л. Беленький, Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. - 2-е изд. - Л., 1963. - с.152). Эффект считали достоверным при p<0,05.

Проведенные исследования показали (см. таблицу), что соединения (IIIа, б, д) обладают анальгетической активностью. Следовательно, предлагаемые соединения (IIIа, б, д) могут найти применение в медицинской практике в качестве анальгетического лекарственного средства.

Анальгетическая активность соединений (IIIа, б, д)
№ п/п	Шифр соединения	Доза мг/кг	Время оборонительного рефлекса через 2 часа
1	Контроль 2% крахм. слизь	50 мг/кг, в/б	10,20±0,29
2	Метамизол натрия	93 мг/кг (ЕД50)	16,33±3,02 p<0,1
3	IIIа	50 мг/кг, в/б	22,9±1,8 p<0,05
4	IIIб	50 мг/кг, в/б	18,40±2,1 p<0,05
5	IIIд	50 мг/кг, в/б	18,30±1,30 p<0,001