средство для лечения низкообменного варианта заболевания скелета у больных с хронической почечной недостаточностью

Формула изобретения

Применение алендроната в качестве средства для лечения низкообменного варианта заболевания скелета у больных с хронической почечной недостаточностью.

Описание изобретения к патенту

Средство для лечения низкообменного варианта заболевания скелета у больных с хронической почечной недостаточностью.

Изобретение относится к области экспериментальной и клинической медицины.

Хроническая почечная недостаточность (ХПН) сопровождается системными осложнениями среди которых особое внимание уделяется нарушениям минерального обмена, являющимся причиной не только костной, но и сердечно-сосудистой патологии, определяющей в 100 раз более высокую летальность этих больных, по сравнению с лицами одинаковой возрастной группы в общей популяции.

Задержка фосфатов с одной стороны и снижение гидроксилирования витамина Д в ткани почек с другой стороны являются пусковыми механизмами развития гипокальциемии, активации паращитовидных желез и фосфатурического гормона FGF-23. Это, в свою очередь, приводит к минерально-костным нарушениям при хронической болезни почек (МКН-ХБП), включающим нарушение обмена кальция, фосфора, паратиреоидного гормона (ПТГ) и витамина Д, нарушение минерализации, объема и линейного роста кости и кальцификацию сосудов и мягких тканей (KDIGO, 2009). Поражение скелета наблюдается у 75-100% больных ХПН уже на додиализном этапе (Elder G. Pathophysiology and recent advances in the management of renal osteodystrophy. J. Bone Miner. Res. 2002, 17:2094-2105).

По данным гистоморфометрии выделяют 3 варианта нарушения структуры кости.

Первый вариант - высокообменное заболевание скелета (ВОЗС), при котором резко повышен как процесс резорбции кости, так и костеобразования. Образующаяся при этом новая костная ткань имеет измененную архитектонику и не способна выдержать привычную для здоровой кости нагрузку. Этот вариант характеризуется развитием вторичного гиперпаратиреоза (ВГПТ) или фиброзного остеита.

Второй вариант - низкообменное заболевание скелета (НОЗС), при котором снижены и резорбция и образование кости. Этот вариант характеризуется развитием остеомаляции (ОМ) и адинамической болезни скелета (АБС).

Третий вариант - смешанная форма нарушения обмена, при которой резорбция преобладает над скоростью образования патологической кости. Примером может служить сочетание умеренно выраженного ВГПТ и постменопаузального остеопороза.

Наиболее сложной задачей является лечение низкообменного варианта заболевания скелета. Число больных, страдающих НОЗС, согласно данным исследований (Lobao R., Carvalho A.B., Cuppari L. et al. High prevalance of low bone mineral density in pre-dialysis chronic kidney disease patients: bone hystomorphometric analysis. Clinical Nephrol. 2004, Vol.62, № 6, 432-439), имеет отчетливую тенденцию к нарастанию. Это связано с увеличением распространенности факторов риска в популяции больных ХБП: чрезмерного применения активных метаболитов витамина D и алюминийсодержащих антацидов в рутинной практике ведения больных, возрастающей заболеваемостью сахарным диабетом, старением населения и гиподинамией, нарушениями питания, внедрением перитонеального диализа. Низкообменное заболевание скелета сопровождается гиперкальциемией и гиперфосфатемией вследствие того, что абсорбированный кальций и фосфор не усваиваются костью, в которой снижены процессы ремоделирования. Это приводит к ускорению сосудистой кальцификации и возникновению кальцифилаксии, повышающих сердечно-сосудистую и общую смертность (London G.M. et al., Arterial calcifications and bone histomorphometry in end-stage renal disease. J Am Soc Nephrol, 2004, № 15, 1943-1951).

Таким образом, переход высокообменного варианта МКН-ХБП в низкообменный является прогностически неблагоприятным с точки зрения возрастания риска смерти и трудностей лечения.

Эффективность и адекватность лечения НОЗС зависит от информативности и объективности диагностических мероприятий, в первую очередь от полноты полученной информации, необходимой для оценки степени и характера минеральных и костных нарушений.

Золотым стандартом диагностики НОЗС является биопсия кости, которая практически недоступна в рутинной клинической практике. Другим методом диагностики является исследование лабораторных показателей, отражающих состояние фосфорно-кальциевого метаболизма и процессов ремоделирования кости, а так же исследование минеральной плотности кости методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DXA). Признаками низкообменного варианта МКН-ХБП считаются уровень ПТГ<70 пг/мл, уровень кальция 2,5 ммоль/л, нормальный или низкий уровень ЩФ в сочетании со снижением минеральной плотности кости (МПК) по данным DXA (KDIGO, 2009).

Для лечения минеральных и костных нарушений при хронической болезни почек в настоящее время используется несколько групп препаратов, которые, однако, в большинстве своем непригодны для лечения НОЗС вследствие клинических и патогенетических особенностей этого состояния:

1. Метаболиты витамина Д: холекальциферол, кальцитриол, альфакальцидол, доксеркальциферол и парикальцитол. (Gonzalez EA et al., Vitamin D insufficiency and deficiency in chronic kidney disease: a single center observational study. Am J Nephrol, 2004, № 24, 503-510. Hamdy NAT et al, Effect of alfacalcidol on the natural course of renal bone disease in mild to moderate renal failure. BMJ, 1995, № 310:358-363. Lindberg J et al., A longterm, multicenter study of the efficacy and safety of paricalcitol in end-stage renal disease. Clin Nephrol, 2001, № 56, 315-323.)

Метаболиты витамина Д приводят к усилению адсорбции кальция в кишечнике и нарастанию гиперкальциемии, а так же подавляют и без того низкий уровень секреции ПТГ паращитовидными железами, окончательно прекращая процессы ремоделирования кости.

2. Фосфатсвязывающие препараты: кальцийсодержащие, такие как карбонат или ацетат кальция, и безкальциевые - севеламер и карбонат лантана. (Friedman E.A. An introduction to phosphate binders for the treatment of hyperphosphatemia in patients with chronic kidney disease. Kidney Int Suppi, 2005, S13-S20)

Кальцийсодержащие фосфатбиндеры также способствуют увеличению уровня кальция крови и опосредованному снижению секреции ПТГ. Эти препараты способствуют в условиях низкого обмена кости распространению сосудистой кальцификации и повышению риска смерти. Безкальциевые фосфатбиндеры хотя и способны снизить риск кальцификации сосудов и мягких тканей, но не улучшают обмен кости. К тому же, применение этих препаратов затруднительно из-за их чрезвычайно высокой стоимости - 22-30 тыс. руб./мес, а продолжительность лечения составляет от нескольких месяцев до нескольких лет.

3. Кальцитонин (Chesnut С.et al., For the PROOF study group 2000. A randomized trial of nasal sprey salmon calcitonin in postmenopausal women with established osteoporosis: The prevent reccurence of osteoporotic fractures study. Am J Med, 2000, V109, 267-276)

Кальцитонин является гормоном щитовидной железы, способствующим активации остеобластов и усилению костеобразования. В лечении нарушений минерального и костного метаболизма используется кальцитонин лосося, опыт применения которого насчитывает более 20 лет. Длительное наблюдение показало малую эффективность этого препарата и значительное число аллергических реакций при его применении, в связи с чем монотерапия кальцитонином не приветствуется.

4. Рекомбинантный человеческий паратиреоидный гормон - терипаратид (Elder G.J, Kumar K.S. Calciphylaxis associated with chronic kidney disease and low bone turnover: management with recombinante human PTH (1-34). NDT Plus, 2008, № 1, 97-99). Применение рекомбинантного паратиреоидного гормона, возможно, могло бы явиться действенным средством в борьбе с низкообменным заболеванием скелета, но опыт его применения у больных с хронической болезнью почек пока ограничен единичными исследованиями, не дающими твердого представления о его эффективности. Стоимость этого препарата, как и всех других, созданных с применением генно-инженерных технологий, делает его малодоступным даже в экономически преуспевающих странах Европы и Северной Америки (500-6006/мес). В России препарат к настоящему времени не прошел процедуру одобрения Фармкомитетом и отсутствует на отечественном лекарственном рынке.

5. Кальцимиметики (цинакальцет). (Lindberg JS, Culleton В, Wong G, et al. Cinacalcet HCl, an oral calcimimetic agent for the treatment of secondary hyperparathyroidism in hemodialysis and peritoneal dialysis: a randomized, double-blind, multicenter study. J Am Soc Nephrol, 2005; № 16, 800-7).

Кальцимиметики эффективно снижают уровень кальция крови, однако одновременно с этим резко подавляют секрецию ПТГ. Кроме того, их применение одобрено только для больных, находящихся на постоянном гемо- или перитонеальном диализе и запрещено для больных более ранних стадий хронической болезни почек.

6. Бисфосфонаты - этидронат, алендронат, ибандронат, ризендронат. (N.T. Toussaint et al., Bisphosphonates in Chronic Kidney Disease; Balancing potential benefitsand adverse effects on bone and soft tissue. Clin J Am Soc Nephrol, 2009, № 4, 221-233.)

Бисфосфонаты хорошо зарекомендовали себя в лечении различных вариантов первичного и вторичного остеопороза, в том числе у больных со сниженной почечной функцией. Антирезорбтивный эффект бисфосфонатов достаточно изучен и сопровождается снижением уровня кальция и фосфора. Однако в лечении МКН-ХБП до сих пор они применялись ограниченно, только при высоко обменном варианте и только в рамках комплексной терапии с аналогами витамина Д и препаратами кальция.

Таким образом, лечение низкообменного варианта минеральных и костных нарушений при хронической болезни почек остается серьезной проблемой.

Задачей изобретения является расширение арсенала лекарственных средств для лечения низкообменного варианта заболевания скелета у больных с хронической почечной недостаточностью, предотвращающего развитие инкурабельной адинамической болезни скелета и способствующего трансформации его в высокообменный вариант.

Сущность изобретения состоит в применении алендроната в качестве средства для лечения низкообменного варианта заболевания скелета у больных с хронической почечной недостаточностью.

Использование изобретения позволяет получить следующий технический результат.

Применение алендроната в качестве средства для лечения НОЗС у больных с ХБП впервые позволило предотвратить развитие инкурабельной адинамической болезни скелета и трансформировать НОЗС в высокообменный вариант. При этом снижаются риски переломов и сердечно-сосудистой патологии, увеличивается выживаемость больных с ХПН.

Высокая эффективность алендроната по сравнению с бисфосфонатами первого поколения позволяет улучшить результаты, используя более низкие дозы, а пероральная форма позволяет избежать таких побочных эффектов, как гриппоподобные и аллергические реакции, возможные при внутривенном введении.

Хорошая переносимость и высокая эффективность позволяют применять этот препарат у широкого круга больных, в том числе пожилого и старческого возраста, как в додиализных стадиях ХПН, так и на заместительной почечной терапии.

Возможность применения алендроната в качестве средства, позволяющего предотвратить развитие инкурабельной адиномической болезни скелета и способного трансформировать низкообменный вариант в высокообменный при лечении НОЗС у больных с хронической почечной недостаточностью, установлена авторами впервые.

Пероральный азотосодержащий бисфосфонат третьего поколения - ибандронат - является устойчивой к действию гидролитических ферментов органической солью ибандроновой кислоты (ибандронат натрия моногидрат), представляющей собой аналог неорганического пирофосфата, в котором центральный атом кислорода заменен на изостеричный атом углерода. Основным фармакологическим действием ибандроната является ингибирование резорбции кости за счет нарушения процессов метаболизма и стимуляции апоптоза остеокластов, а так же вследствие прочного связывания с кальцием и стабилизации гидроксиапатита (основного минерального компонента кости). Ибандронат уменьшает разрушение первичных и вторичных трабекул губчатого вещества и увеличивает механическую прочность кости. Снижение резорбции повышает содержание кальция и в целом минеральных веществ в костях. Под действием ибандроната уменьшается кальцификация хрящей, сосудов, почек, кожи, клапанов сердца. В целом ибандронат хорошо переносится, но у некоторых больных может вызвать диспептические явления (тошноту, метеоризм) и обострение хронической язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки, эзофагита. В отличие от бисфосфонатов первого поколения (этидронат и клодронат) при длительном применении не приводит к отсроченному снижению минерализации костей. Препарат относится к группе средств для лечения постменопаузального и глюкокортикоидного остеопороза. Применение ибандроната для лечения НОЗС у больных ХБП предложено авторами впервые.

Эффективность алендроната как средства для лечения НОЗС у больных ХПН достигается за счет впервые установленного авторами механизма его действия.

Подавление активности остеокластов приводит к уменьшению резорбции, при этом активность остеобластов и скорость костеобразования не снижаются. Результатом сдвига обмена кости в сторону остеогенеза является повышение минерализации кости и расходование избытка кальция в плазме. Снижение уровня кальция стимулирует секрецию паратиреоидного гормона, уровень которого начинает повышаться, что, с одной стороны, поддерживает высокий уровень костеобразования и повышает минеральную плотности кости, с другой - предотвращает чрезмерное снижение уровня резорбции. НОЗС трансформируется в ВЗОС. Утилизация кальция и фосфора костной системой обеспечивает торможение процесса кальцификации стенок сосудов и клапанов сердца. Действие алендроната выгодно отличается от всех вышеперечисленных средств, применяемых для лечения МКН-ХБП: в отличие от метаболитов витамина Д и кальций-содержащих фосфатбиндеров, алендронат не повышает, а снижает уровень кальция крови, стимулирует а не подавляет секрецию ПТГ в сравнении с кальцимиметиками, эффективно снижает резорбцию. Таким образом, алендронат действует комплексно, затрагивая все механизмы патогенеза низкообменного заболевания скелета при ХПН, при этом препарат значительно доступнее терипаратида и бескальциевых фосфатбиндеров.

Эффективность алендроната в лечении НОЗС у больных с ХПН подтверждена клиническими исследованиями.

В период с 2008 по 2011 гг. было отобрано для участия в исследовании 30 пациентов-добровольцев с ХПН - 9 мужчин и 21 женщина, средний возраст 57±13,1 лет со средней СКФ 27,1±8,2 мл/мин.

Критерии включения в группу исследуемых: низкая МПК, высокая скорость резорбции (оцениваемая по уровню C-концевых телопептидов коллагена I типа - -cross-laps), кальций сыворотки (sCa)>2,5 ммоль/л. Больные получали перорально алендронат 70 мг/нед 1500 мг/мес в течение 12 мес. МПК поясничных позвонков, бедренной кости и костей предплечья определялась методом денситометрии (DXA) и параметры костного метаболизма исследовались перед началом лечения и каждые 6 мес. Прогрессия аортальной и клапанной кальцификации оценивалась по данным ЭХО-КГ и латеральной абдоминальной рентгенографии на исходном и конечном этапах исследования.

Полученные результаты: три пациента, у которых на фоне приема алендроната развились симптомы раздражения ЖКТ (тошнота, изжога, боли в эпигастрии) исключены из исследования в течение первых 2 месяцев приема препарата. 27 пациентов закончили исследование без каких-либо нежелательных явлений. У всех пациентов исходно определялась потеря МПК до степени остеопении/остеопороза во всех точках измерения. Кальцификация клапанов сердца имела место у 67% больных, кальцификация брюшной аорты - у 39%.

В таблице 1 представлены изменения исходных параметров МПК и костного метаболизма через 6 и 12 мес приема препаратов. Средняя МПК достоверно возрастала пропорционально снижению уровня sCa. Отмечено достоверное, но умеренное увеличение уровня ПТГ. B-cross-laps постепенно снизился до нормы к концу наблюдения. Не было отмечено достоверной разницы в уровнях остеокальцина, щелочной фосфатазы и фосфатов сыворотки (sPi). СКФ имела тенденцию к улучшению. В течение года у пациентов не отмечено прогрессии кальцификации клапанов и аорты.

Таблица 1
Параметры	Исходные	6 мес	12 мес
МПК позвонков (Т score)	-2,87±0,98	-2,25±0,67	-1,89±0,92
МПК шейки бедра (Т score)	-2,33±0,76	-2,05±0,45	-1,94±0,88
ПТГ (пг/мл)	108±24	123±27	156±35
sCa (ммоль/л)	2,63±0,16	2,44±0,15	2,35±0,28
sPi (ммоль/л)	1,14±0,50	1,12±0,52	1,18±0,32
ALP (ед/л)	98±57	103±25	96±62
-cross-laps (нг/мл)	1,328±0,556	1,025±0,486	0,435±0,248
остеокальцин (нг/мл)	108,4±46,3	105,2±54,1	96,9±42,5
СКФ (мл/мин)	27,1±8,2	28,3±3,6	32,1±6,3
- p<0,05

Применение алендроната для лечения НОЗС у больных ХПН предложено авторами впервые.

Применяют алендронат в пероральной форме для лечения НОЗС у больных ХПН следующим образом.

Алендронат принимают 1 раз в неделю перорально в дозе 70 мг в течение не менее 6 месяцев. Учитывая раздражающее действие на желудочно-кишечный тракт, прием препарата пациент осуществляет натощак, за 2 часа до еды, запивая стаканом воды и пребывая в вертикальном положении не менее 30 мин. после приема препарата.

Контроль уровней кальция, фосфора, щелочной фосфатазы и паратиреоидного гормона (ПТГ) осуществляется не реже 1 раза в 3 месяца. Контроль минеральной плотности кости (МПК) методом DXA определяется 1 раз в полгода. По мере снижения уровней кальция и фосфора, повышения ПТГ и МПК, прием алендроната может быть дополнен низкими дозами активных метаболитов витамина Д и препаратами кальция.

Общая продолжительность терапии может составлять от 0,5 до 2 лет, в зависимости от скорости перехода низкообменного заболевания скелета в высокообменное и степени снижения резорбции кости.

Пример 1. Больная Ф., 68 л, поступила с жалобами на боли в позвоночнике, костях конечностей, периодический зуд кожи, снижение аппетита, вялость. Из анамнеза: страдает хроническим гломерулонефритом неактивного нефритического типа в течение 30 лет. Патогенетическая терапия глюкокортикоидами или цитостатиками не проводилась. Стойкое повышение уровня креатинина более 140 мкмоль/л (хроническая почечная недостаточность) впервые диагностировано 4 года назад. Менопауза в течение 20 лет. Сопутствующая патология: калькулезный холецистит вне обострения.

При осмотре: рост 152 см, вес 85 кг (ИМТ 37). Кожные покровы бледные, отеков нет. В легких дыхание проводится над всеми отделами, хрипы не выслушиваются. Тоны сердца ритмичны, приглушены, систолический шум на верхушке, АД 150/80 мм рт.ст. (на фоне гипотензивных препаратов). Живот мягкий, умеренно болезненный в области проекции желчного пузыря. Печень не увеличена, почки не пальпируются, симптом поколачивания отрицателен с обеих сторон. Мочеиспускание безболезненное. Полиурия. Никтурия.

Диагноз: Хронический гломерулонефрит, неактивный нефритический тип. Артериальная гипертензия смешанного генеза (ренальная и эссенциальная). Хроническая почечная недостаточность, консервативно-курабельная стадия. Хронический калькулезный холецистит вне обострения. Ожирение I ст.

Клинические и лабораторные обследования (до лечения алендронатом):

Клинический анализ крови без патологии.

Клинический анализ мочи: удельный вес 1010, белок 0,15 г/л, эритроциты 2-4 в п/зрения, лейкоциты 6-8 в п/зрения.

Биохимический анализ крови: креатинин 204 мкмоль/л, мочевина 16,2 ммоль/л, кальций 2,5 ммоль/л, фосфор 1,2 ммоль/л, ЩФ 175 ед/л (норма от 120 до 260 ед/л), ПТГ 68 пг/мл (норма от 7 до 69 пг/мл), сахар 6,4 ммоль/л, триглицериды 2,3 мкмоль/л, холестерин 8,4 ммоль/л.

Скорость клубочковой фильтрации по формуле Cockcroft & Gault 31,4 мл/мин, что соответствует ХБП 3 стадии.

Данные денситометрии: Критерий Т поясничного отдела позвоночника - 3,6 SD

Критерий Т правого бедра - 4 SD

Критерий Т левого бедра - 2,7 SD

Критерий Т предплечья - 1,9 SD

Рентгенография кистей, стоп и поясничного отдела позвоночника: в костях стоп и кистей - признаки диффузного остеопороза, снижение высоты позвонков L2 и L3, более чем на 1/3 от нормы (нетравматические переломы позвонков L2 и L3)

ЭХО-КГ: кальциноз аорты, фиброзного кольца митрального клапана, уплотнение и кальциноз створок митрального и аортального клапанов. Умеренная гипертрофия миокарда левого желудочка. ФВ 56%

Учитывая высокий уровень кальция, уровень ПТГ ниже безопасного по критериям KDIGO 2009, отсутствие повышения ЩФ в сочетании с резко выраженной потерей МПК до степени тяжелого остеопороза с нетравматическими компрессионными переломами L2 и L3, признаки выраженной внекостной кальцификации, и наличие факторов риска (снижение толерантности к глюкозе, пожилой возрасту, длительная менопауза) у больной диагностировано НОЗС. Назначена монотерапия алендронатом по 70 мг 1 p/нед.

Контрольное обследование проведено через 6 мес. Больная отметила уменьшение болей в позвоночнике, исчезновение болей в костях конечностей, улучшение самочувствия. Переносимость препарата была хорошей, побочных эффектов не отмечено.

Рост 152 см. Вес 81 кг. ИМТ 35 АД 120/80 (на фоне гипотензивных препаратов)

Общий анализ крови и мочи - без отрицательной динамики.

Биохимический анализ крови: креатинин 169 мкмоль/л, мочевина 14,2 ммоль/л, кальций 2,42 ммоль/л, фосфор 1,1 ммоль/л, ЩФ 150 ед/л, ПТГ 74 пг/мл, глюкоза 6,0 ммоль/л, триглицериды 1,6 мкмоль/л, холестерин 6,4 ммоль/л.

Скорость клубочковой фильтрации 35 мл/мин

Данные денситометрии: Критерий Т поясничного отдела позвоночника - 3,1 SD

Критерий Т правого бедра - 3,6 SD

Критерий Т левого бедра - 2,8 SD

Критерий Т предплечья - 1,7 SD

Рентгенография поясничного отдела позвоночника и ЭХО-КГ без отрицательной динамики.

По данным проведенного контрольного обследования можно сделать заключение, что у больной сохраняется НОЗС, однако, имеется тенденция к улучшению показателей фосфорно-кальциевого обмена и повышение МПК во всех отделах скелета. Кроме того, лечение алендронатом хорошо переносится больной, показатели функции почек стабильны, улучшился гликемический и липидный статус. Принято решение продолжить терапию алендронатом в прежней дозе еще на 6 мес.

Контрольное обследование, проведенное через год от начала терапии:

Жалобы на умеренные боли в позвоночнике.

Рост 152 см. Вес 83 кг. ИМТ 36. АД 120/80 (на фоне гипотензивных препаратов).

Клинический анализ крови и мочи - без отрицательной динамики.

Биохимический анализ крови: креатинин 167 мкмоль/л, мочевина 14,5 ммоль/л, кальций 2,3 ммоль/л, фосфор 1,4 ммоль/л, ЩФ 176 ед/л, ПТГ 167 пг/мл, глюкоза 6,2 ммоль/л, триглицериды 1,6 мкмоль/л, холестерин 5,6 ммоль/л.

Скорость клубочковй фильтрации 37 мл/мин

Данные денситометрии: Критерий Т поясничного отдела позвоночника - 2,9 SD

Критерий Т правого бедра - 3,4 SD

Критерий Т левого бедра - 2,6 SD

Критерий Т предплечья - 1,6 SD

Новых костных деструктивных изменений при рентгенографии позвоночника, кистей и стоп - не обнаружено. ЭХО-КГ - без отрицательной динамики.

Таким образом, через год постоянного приема алендроната в дозе 70 мг 1 раз в неделю НОЗС трансформировался в ВОЗС, значимо улучшились показатели минеральной плотности костей всех сегментов скелета, существенно снизился болевой синдром, улучшились показатели фосфорно-кальциевого, углеводного и липидного обмена. Уровни кальция, фосфора и ПТТ соответствуют целевым значениям для больных ХБП 3 ст. Функция почек остается стабильной (см. табл. 2). Прием алендроната рекомендовано прекратить, больной назначены альфакальцидол (активный метаболит витамина Д) в дозе 0,25 мкг/сут и карбонат кальция в дозе 500 мг/сут.

Таблица 2
Показатели		Исходные	Через 0,5 года	Через год
ПТГ (пг/мл)		68	74	167
Са (ммоль/л)		2,5	2,42	2,3
Pi (ммоль/л)		1,2	1,1	1,4
ЩФ (ед/л)		175	150	176
Т позвонков (SD)		-3,6	-3,1	-2,9
Т эпифиза левого бедра (SD)		-2,7	-2,8	-2,6
Т эпифиза правого бедра (SD)		-4,0	-3,6	-3,4
Т костей предплечья (SD)	-1,9		-1,7	-1,6
СКФ (мл/мин)	31,4		35	37

Пример 2. Больная Ч., 33 л. Впервые обратилась к врачу 2 года назад с жалобами на утомляемость, боли в костях, судороги икроножных мышц и мышц кистей рук. Из опроса стало известно, что больная в течение 10 лет злоупотребляла фуросемидом, принимая ежедневно 400-480 мг (10-12 таб.) с целью снижения веса. При обследовании выявлено истощение (ИМТ 17,8), стойкое повышение креатинина до 270 мкмоль/л, мочевины до 16 ммоль/л, гипокальциемия 2,0 моль/л, фосфор 0,89 ммоль/л, ЩФ 340 ед/л, ПТГ 88 пг/мл, рН крови 7,28, НВ 117 г/л. Скорость клубочковой фильтрации 22 мл/мин. Остальные показатели, а так же данные рентгенографии костей конечностей и позвоночника, ЭХО-КГ - без особенностей. По данным денситометрии выявлена остеопения бедренных костей - критерий Z правого бедра - 1,2 SD, левого бедра - 1,8 SD, в поясничном отделе позвоночника и в костях предплечья потеря МПК носила незначительный характер, не достигая степени остеопении.

Диагноз: Хронический лекарственный интерстициальный нефрит. ХПН, консервативно-курабельная стадия. ХБП 4 ст. Ренальный ацидоз. Ренальная анемия. МКН-ХБП.

Учитывая выраженное снижение уровня кальция, клинически проявляющееся судорогами в мышцах, остеопению костей н/конечностей, отсутствие гиперфосфатемии, высокий уровень ЩФ и повышение ПТГ был поставлен диагноз высокообменного варианта МКН-ХБП (вторичный гиперпаратиреоз) и начато лечение альфакальцидолом в дозе 0,5 мкг/сут и препаратами кальция карбоната в дозе 1,5 г/сут.

Через 6 мес при контрольном обследовании отмечено уменьшение болевого синдрома, исчезновение судорог в мышцах, снижение уровня ПТГ до 78 пг/мл, нормализация уровня кальция - 2,4 ммоль/л, некоторое улучшение состояния костной ткани по данным DXA: критерий Z правого бедра - 0,89 SD, левого - 1,6 SD. Однако уровень ЩФ оставался выше нормальных значений 460 ед/л. Диагноз МКН-ХБП оставлен без изменений и лечение активными метаболитами витамина Д и препаратами кальция продолжено в прежней дозе.

Следующее контрольное обследование проведено через 1 год после начала терапии ВГПТ. При этом выявлено снижение уровня ПТГ до 35 пг/мл, повышение уровня кальция до 2,7 ммоль/л, фосфатов - до 1,6 ммоль/л. ЩФ снизилась до 56 ед/л. Денситометрия скелета выявила отрицательную динамику состояния минеральной плотности кости: критерий Z правого бедра - 2,4 SD, левого бедра - 2,8 SD, в поясничном отделе позвоночника - 1.9 в костях предплечья - 3,2. Скорость клубочковой фильтрации так же снизилась до 18 мл/мин.

Таким образом, у больной, в результате длительного лечения относительно высокими дозами витамина Д и кальция была чрезмерно подавлена секреторная активность паращитовидных желез и скорость обмена кости резко снизилась, было констатировано развитие низкообменного варианта МКН-ХБП с высоким риском трансформации в инкурабельную адинамическую болезнь скелета. Витамин Д и карбонат кальция были отменены, назначен алендронат 70 мг/нед.

Контрольное обследование через 1,5 года: уровень кальция нормализовался - 2,35 ммоль/л, фосфора - без отрицательной динамики. ПТГ возрос до 115 пг/мл, ЩФ - 120 ед/л, СКФ - вновь вернулась к исходному уровню 22 мл/мин. По данным денситометрии отмечена положительная динамика МПК во всех сегментах скелета: критерий Z правого бедра - 1,95 SD, левого бедра - 2,2 SD, в поясничном отделе позвоночника - 1.1 в костях предплечья - 2,6 SD (см. табл. 3).

Таблица 3
Показатели	Исходные	Через год	Через 1,5 года
ПТГ (пг/мл)	88	35	115
Са (ммоль/л)	2,0	2,7	2,35
Pi (ммоль/л)	0,89	1,6	1,6
ЩФ (ед/л)	340	35	120
Т позвонков (SD)	-0,23	-1,9	-1,1
Т эпифиза левого бедра (SD)	-1,8	-2,8	-2,2
Т эпифиза правого бедра (SD)	-1,2	-2,4	-1,95
Т костей предплечья (SD)	-0,4	-3,2	-2,6
СКФ (мл/мин)	22	18	22

Полученные данные свидетельствуют о повышении обмена кости и улучшении состояния фосфорно-кальциевого метаболизма на фоне приема алендроната.