гуманизированные антитела против фактора d и их применения

Формула изобретения

1. Антитело против фактора D или его антигенсвязывающий фрагмент, предназначенные для лечения заболевания, связанного с комплементом, содержащие вариабельный домен легкой цепи, включающий гипервариабельную область (HVR) 1 легкой цепи, содержащую ITSTDIDDDMN (SEQ ID NO: 30), HVR-2 легкой цепи, содержащую GGNTLRP (SEQ ID NO: 35), и HVR-3 легкой цепи, содержащую LQSDSLPYT (SEQ ID NO: 38), и вариабельный домен тяжелой цепи, включающий HVR-1 тяжелой цепи, содержащую GYTFTNYGMN (SEQ ID NO: 39), HVR-2 тяжелой цепи, содержащую WINTYTGETTYADDFKG (SEQ ID NO: 40), и HVR-3 тяжелой цепи, содержащую EGGVNN (SEQ ID NO: 41), и где аминокислота в позиции 1 вариабельного домена тяжелой цепи представляет собой Е.

2. Антитело против фактора D или его антигенсвязывающий фрагмент по п.1, где вариабельный домен легкой цепи включает каркасную область (FR) 4, содержащую FGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 51).

3. Антитело против фактора D или его антигенсвязывающий фрагмент по п.1, где вариабельный домен тяжелой цепи включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 19.

4. Антитело против фактора D или его антигенсвязывающий фрагмент по п.1, где вариабельный домен легкой цепи включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 7.

5. Антитело против фактора D или его антигенсвязывающий фрагмент по п.1, где вариабельный домен тяжелой цепи включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 19 и вариабельный домен легкой цепи включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 7.

6. Антитело против фактора D или его антигенсвязывающий фрагмент по п.1, содержащие тяжелую цепь, включающую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 63.

7. Антитело против фактора D или его антигенсвязывающий фрагмент по п.1, содержащие легкую цепь, включающую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 61.

8. Антитело против фактора D или его антигенсвязывающий фрагмент по п.1, содержащие тяжелую цепь, включающую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 63, и легкую цепь, включающую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 61.

9. Антитело против фактора D или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп.1-7, где антитело или фрагмент является моноклональным.

10. Антитело против фактора D или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп.1-7, где фрагмент выбран из фрагментов Fab, Fab'-SH, Fv, scFv или (Fab')₂.

11. Антитело против фактора D или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп.1-7, где антитело или фрагмент является гуманизированным.

12. Антитело против фактора D или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп.1-8, где фактор D представляет собой фактор D млекопитающего.

13. Антитело против фактора D или его антигенсвязывающий фрагмент по п.12, где фактор D представляет собой человеческий фактор D.

14. Антитело против фактора D или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп.1-8, где заболевание, связанное с комплементом, представляет собой заболевание глаз.

15. Антитело против фактора D или его антигенсвязывающий фрагмент по п.14, где заболевание глаз выбрано из группы, включающей возрастную макулярную дегенерацию, диабетическую ретинопатию, хороидальную неоваскуляризацию (CNV), увеит, диабетический макулярный отек, патологическую близорукость, болезнь фон Хиппель-Линдау, гистоплазмоз глаз, окклюзию центральной вены сетчатки (CRVO), неоваскуляризацию роговицы и неоваскуляризацию сетчатки.

16. Антитело против фактора D или его антигенсвязывающий фрагмент по п.15, где возрастная макулярная дегенерация выбрана из группы, включающей промежуточную сухую AMD и географическую атрофию.

17. Антитело против фактора D или его антигенсвязывающий фрагмент, предназначенные для лечения заболевания, связанного с комплементом, содержащее

полипептид, содержащий следующую аминокислотную последовательность:

X₁VQLVQSGPELKKPGASVKVSCKASGYTFTNYGMNWVRQAPGQGLE WMGWINTYTGETTYADDFKGRFVFSLDTSVSTAYLQISSLKAEDTAVY YCEREGGVX ₂X₃WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 74), где X₁ представляет собой Е; Х₂ представляет собой N; и Х₃ представляет собой N, и полипептид, содержащий следующую аминокислотную последовательность:

DIQVTQSPSSLSASVGDRVTITCITSTDIDDDX ₄X₅WYQQKPGKVPKLLISG GX₆TLRPGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCLQSDSLPYTFGQ GTKX₇EIK (SEQ ID NO: 73), где Х₄ представляет собой М; Х₅ представляет собой N; Х₆ представляет собой N; и Х₇ представляет собой L или V.

18. Антитело против фактора D или его антигенсвязывающий фрагмент по п.17, где Х₇ в последовательности SEQ ID NO: 73 представляет собой V.

19. Антитело против фактора D или его антигенсвязывающий фрагмент по п.17 или 18, где антитело или фрагмент является моноклональным.

20. Антитело против фактора D или его антигенсвязывающий фрагмент по п.17 или 18, где фрагмент выбран из фрагментов Fab, Fab'-SH, Fv, scFv или (Fab')₂.

21. Антитело против фактора D или его антигенсвязывающий фрагмент по п.17 или 18, где антитело или фрагмент является гуманизированным.

22. Антитело против фактора D или его антигенсвязывающий фрагмент по п.17 или 18, где фактор D представляет собой фактор D млекопитающего.

23. Антитело против фактора D или его антигенсвязывающий фрагмент по п.17 или 18, где фактор D представляет собой человеческий фактор D.

24. Антитело против фактора D или его антигенсвязывающий фрагмент по п.17 или п.18, где заболевание, связанное с комплементом, выбрано из группы, включающей заболевание глаз.

25. Антитело против фактора D или его антигенсвязывающий фрагмент по п.24, где заболевание глаз выбрано из группы, включающей возрастную макулярную дегенерацию, диабетическую ретинопатию, хороидальную неоваскуляризацию (CNV), увеит, диабетический макулярный отек, патологическую близорукость, болезнь фон Хиппель-Линдау, гистоплазмоз глаз, окклюзию центральной вены сетчатки (CRVO), неоваскуляризацию роговицы и неоваскуляризацию сетчатки.

26. Антитело против фактора D или его антигенсвязывающий фрагмент по п.25, где возрастная макулярная дегенерация выбрана из группы, включающей промежуточную сухую AMD и географическую атрофию.

27. Антитело против фактора D или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп.1-8, 17 и 18, где заболевание, связанное с комплементом, представляет собой воспалительное заболевание.

28. Антитело против фактора D или его антигенсвязывающий фрагмент по п.27, где воспалительное заболевание представляет собой аутоиммунное заболевание.

29. Антитело против фактора D или его антигенсвязывающий фрагмент по п.28, где аутоиммунное заболевание выбрано из группы, включающей системную красную волчанку, миастению, ревматоидный артрит, болезнь Альцгеймера и рассеянный склероз.

30. Полинуклеотид, кодирующий антитело против фактора D или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп.1-13 и 17-23.

31. Вектор экспрессии, содержащий полинуклеотид по п.30.

32. Клетка-хозяин, содержащая вектор экспрессии по п.31, продуцирующая антитело против фактора D или его антигенсвязывающий фрагмент.

33. Клетка-хозяин по п.32, являющаяся эукариотической.

34. Клетка-хозяин по п.33, являющаяся клеткой СНО.

35. Клетка-хозяин по п.32, являющаяся прокариотической.

36. Клетка-хозяин по п.35, являющаяся бактериальной.

37. Способ получения антитела против фактора D или его антигенсвязывающего фрагмента, включающий (а) культивирование клетки-хозяина по любому из пп.32-36 в условиях, подходящих для экспрессии полинуклеотида, кодирующего антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, и (b) выделение антитела или его антигенсвязывающего фрагмента.

38. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания, связанного с комплементом, содержащая эффективное количество антитела против фактора D или его антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп.1-13 и 17-23 и фармацевтически приемлемый разбавитель, носитель или эксципиент.

39. Фармацевтическая композиция по п.38, где заболевание, связанное с комплементом, представляет собой заболевание глаз.

40. Фармацевтическая композиция по п.39, где заболевание глаз выбрано из группы, включающей возрастную макулярную дегенерацию, диабетическую ретинопатию, хороидальную неоваскуляризацию (CNV), увеит, диабетический макулярныи отек, патологическую близорукость, болезнь фон Хиппель-Линдау, гистоплазмоз глаз, окклюзию центральной вены сетчатки (CRVO), неоваскуляризацию роговицы и неоваскуляризацию сетчатки.

41. Фармацевтическая композиция по п.40, где возрастная макулярная дегенерация выбрана из группы, включающей промежуточную сухую AMD и географическую атрофию.

42. Фармацевтическая композиция по п.38, где заболевание, связанное с комплементом, представляет собой воспалительное заболевание.

43. Фармацевтическая композиция по п.42, где воспалительное заболевание представляет собой аутоиммунное заболевание.

44. Фармацевтическая композиция, по п.43, где аутоиммунное заболевание выбрано из группы, включающей системную красную волчанку, миастению, ревматоидный артрит, болезнь Альцгеймера и рассеянный склероз.

45. Промышленное изделие для лечения заболевания, связанного с комплементом, включающее:

(a) фармацевтическую композицию по п.38 в контейнере или контейнерах;

(b) упаковку, содержащую указанный в подпункте (а) контейнер или контейнеры, и

(c) листок-вкладыш или этикетку, указывающую на то, что соединение можно использовать для лечения заболевания, связанного с комплементом.

46. Промышленное изделие по п.45, где заболевание, связанное с комплементом, представляет собой заболевание глаз.

47. Промышленное изделие по п.46, где заболевание глаз выбрано из группы, включающей возрастную макулярную дегенерацию, диабетическую ретинопатию, хороидальную неоваскуляризацию (CNV), увеит, диабетический макулярный отек, патологическую близорукость, болезнь фон Хиппель-Линдау, гистоплазмоз глаз, окклюзию центральной вены сетчатки (CRVO), неоваскуляризацию роговицы и неоваскуляризацию сетчатки.

48. Промышленное изделие по п.47, где возрастная макулярная дегенерация выбрана из группы, включающей промежуточную сухую AMD и географическую атрофию.

49. Промышленное изделие по п.45, где заболевание, связанное с комплементом, представляет собой воспалительное заболевание.

50. Промышленное изделие по п.49, где воспалительное заболевание представляет собой аутоиммунное заболевание.

51. Промышленное изделие по п.50, где аутоиммунное заболевание выбрано из группы, включающей системную красную волчанку, миастению, ревматоидный артрит, болезнь Альцгеймера и рассеянный склероз.

52. Набор для лечения заболевания, связанного с комплементом, включающий антитело против фактора D или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп.1-13 и 17-23 в упаковке или упаковках и инструкции по введению указанного антитела или его фрагмента для лечения заболевания, связанного с комплементом.

53. Набор по п.52, где заболевание, связанное с комплементом, представляет собой заболевание глаз.

54. Набор по п.53, где заболевание глаз выбрано из группы, включающей возрастную макулярную дегенерацию, диабетическую ретинопатию, хороидальную неоваскуляризацию (CNV), увеит, диабетический макулярный отек, патологическую близорукость, болезнь фон Хиппель-Линдау, гистоплазмоз глаз, окклюзию центральной вены сетчатки (CRVO), неоваскуляризацию роговицы и неоваскуляризацию сетчатки.

55. Набор по п.54, где возрастную макулярную дегенерацию выбирают из группы, включающей промежуточную сухую AMD и географическую атрофию.

56. Набор по п.52, где заболевание, связанное с комплементом, представляет собой воспалительное заболевание.

57. Набор по п.56, где воспалительное заболевание представляет собой аутоиммунное заболевание.

58. Набор по п.57, где аутоиммунное заболевание выбрано из группы, включающей системную красную волчанку, миастению, ревматоидный артрит, болезнь Альцгеймера и рассеянный склероз.

59. Способ лечения заболевания, связанного с комплементом, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом лечении, антитела против фактора D или его антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп.1-13 и 17-23, где заболевание, связанное с комплементом, представляет собой воспалительное заболевание.

60. Способ по п.59, где воспалительное заболевание представляет собой аутоиммунное заболевание.

61. Способ по п.60, где аутоиммунное заболевание выбрано из группы, включающей системную красную волчанку, миастению, ревматоидный артрит, болезнь Альцгеймера и рассеянный склероз.

62. Способ лечения заболевания, связанного с комплементом, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом лечении, антитела против фактора D или его антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп.1-13 и 17-23, где заболевание, связанное с комплементом, представляет собой заболевание глаз.

63. Способ по п.62, где заболевание глаз выбрано из группы, включающей возрастную макулярную дегенерацию, диабетическую ретинопатию, хороидальную неоваскуляризацию (CNV), увеит, диабетический макулярный отек, патологическую близорукость, болезнь фон Хиппель-Линдау, гистоплазмоз глаз, окклюзию центральной вены сетчатки (CRVO), неоваскуляризацию роговицы и неоваскуляризацию сетчатки.

64. Способ по п.63, где возрастную макулярную дегенерацию выбирают из группы, включающей промежуточную сухую AMD и географическую атрофию.

65. Антитело против фактора D или его антигенсвязывающий фрагмент, полученное способом по п.37, где антитело против фактора D или его антигенсвязывающий фрагмент содержат вариабельный домен легкой цепи, включающий гипервариабельную область (HVR) 1 легкой цепи, содержащую ITSTDIDDDMN (SEQ ID NO: 30), HVR-2 легкой цепи, содержащую GGNTLRP (SEQ ID NO: 35), и HVR-3 легкой цепи, содержащую LQSDSLPYT (SEQ ID NO: 38), и вариабельный домен тяжелой цепи, включающий HVR-1 тяжелой цепи, содержащую GYTFTNYGMN (SEQ ID NO: 39), HVR-2 тяжелой цепи, содержащую WINTYTGETTYADDFKG (SEQ ID NO: 40), и HVR-3 тяжелой цепи, содержащую EGGVNN (SEQ ID NO: 41), и где аминокислота в позиции 1 вариабельного домена тяжелой цепи представляет собой Е.

66. Антитело против фактора D или его антигенсвязывающий фрагмент, предназначенные для лечения заболевания, связанного с комплементом, содержащее вариабельный домен легкой цепи, включающий гипервариабельную область (HVR) 1 легкой цепи, содержащую ITSTDIDDDMN (SEQ ID NO: 30), HVR-2 легкой цепи, содержащую GGNTLRP (SEQ ID NO: 35), и HVR-3 легкой цепи, содержащую LQSDSLPYT (SEQ ID NO: 38), и вариабельный домен тяжелой цепи, включающий HVR-1 тяжелой цепи, содержащую GYTFTNYGMN (SEQ ID NO: 39), HVR-2 тяжелой цепи, содержащую WINTYTGETTYADDFKG (SEQ ID NO: 40), и HVR-3 тяжелой цепи, содержащую EGGVNN (SEQ ID NO:41),

где аминокислота в позиции 1 вариабельного домена тяжелой цепи представляет собой Е и вариабельный домен легкой цепи включает каркасную область (FR) 4, содержащую FGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 51).

67. Антитело против фактора D или его антигенсвязывающий фрагмент, содержащее вариабельный домен тяжелой цепи, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 19, и вариабельный домен легкой цепи, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 7.

68. Способ лечения заболевания, связанного с комплементом, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом лечении, антитела против фактора D или его антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп.66 или 67, где заболевание, связанное с комплементом, представляет собой заболевание глаз.

69. Способ по п.68, где заболевание глаз выбрано из группы, включающей возрастную макулярную дегенерацию, диабетическую ретинопатию, хороидальную неоваскуляризацию (CNV), увеит, диабетический макулярный отек, патологическую близорукость, болезнь фон Хиппель-Линдау, гистоплазмоз глаз, окклюзию центральной вены сетчатки (CRVO), неоваскуляризацию роговицы и неоваскуляризацию сетчатки.

70. Способ по п.69, где возрастную макулярную дегенерацию выбирают из группы, включающей промежуточную сухую AMD и географическую атрофию.

Описание изобретения к патенту

Текст описания приведен в факсимильном виде.