композиции для личной гигиены, обеспечивающие усиленное ощущение холода
Классы МПК: | A61K8/19 содержащие неорганические ингредиенты A61K8/24 фосфор; его соединения A61K8/34 спирты A61K8/42 амиды A61K8/49 содержащие гетероциклические соединения A61K8/55 содержащие фосфор A61Q11/00 Средства для ухода за зубами, полостью рта или зубными протезами, например зубные порошки или зубные пасты; средства для полоскания рта |
Автор(ы): | ХОТ Джон Кристиан (US), ГЛЭНДОРФ Уильям Майкл (US), ДЖОНСОН Кристин Лула (US), СЭНКЕР Лоуэлл Алан (US) |
Патентообладатель(и): | ДЗЕ ПРОКТЕР ЭНД ГЭМБЛ КОМПАНИ (US) |
Приоритеты: |
подача заявки:
2009-09-22 публикация патента:
27.07.2013 |
Изобретение относится к химико-фармацевтической и косметической промышленности и представляет собой способ усиления и/или модулирования активности одного или нескольких холодящих веществ, входящих в состав композиций для личной гигиены, предназначенных для использования на коже, волосах, в полости рта и на других слизистых поверхностях, и в композиции отдушки или ароматизатора, включающий стадию, на которой составляют указанные композиции для личной гигиены, отдушки или ароматизатора с источником ионов кальция и/или транспортным агентом кальция, выбранным из фитата; органического моно-, ди- или тризамещенного сложного фосфатного эфира; поликарбоксилата; их солей щелочных металлов, щелочноземельных металлов или аммония, и их смесей, в количестве, составляющем по меньшей мере 0,1 % от веса композиции, причем композиции обеспечивают при использовании немедленное возникновение приятного свежего холодящего ощущения, которое продолжается более 15 минут, при этом весовое соотношение кальция к холодящему веществу составляет по меньшей мере примерно 0,5 к 1. 2 н. и 7 з.п. ф-лы, 2 табл., 5 пр.
Формула изобретения
1. Способ усиления и/или модулирования активности одного или нескольких холодящих веществ, входящих в состав композиций для личной гигиены, предназначенных для использования на коже, волосах, в полости рта и на других слизистых поверхностях, и в композиции отдушки или ароматизатора, включающий стадию, на которой составляют указанные композиции для личной гигиены, отдушки или ароматизатора с источником ионов кальция и/или транспортным агентом кальция, выбранным из фитата; органического моно-, ди- или тризамещенного сложного фосфатного эфира; поликарбоксилата; их солей щелочных металлов, щелочноземельных металлов или аммония, и их смесей, в количестве, составляющем по меньшей мере 0,1% от веса композиции, причем композиции обеспечивают при использовании немедленное возникновение приятного свежего холодящего ощущения, которое продолжается более 15 мин, при этом весовое соотношение кальция к холодящему веществу составляет по меньшей мере примерно 0,5 к 1.
2. Способ по п.1, в котором упомянутые одно или несколько холодящих веществ с повышенной активностью представляют собой отличные от ментола холодящие вещества.
3. Способ по п.2, в котором отличные от ментола холодящие вещества являются производными ментола, содержащими функциональные группы, включающие одну или несколько из карбокси, карбоксамидных, кеталевых, кетоновых, сложноэфирных, простых эфирных и спиртовых.
4. Способ по п.1, дополнительно включающий стадию, на которой вводят в композицию ментол.
5. Композиции для личной гигиены, предназначенные для использования на коже, волосах, в полости рта и на других слизистых поверхностях, содержащие:
(a) композицию отдушки или ароматизатора, включающую одно или несколько отличных от ментола холодящих веществ (вещество), выбранное из ментонглицеринацеталя (MGA), N-(4-цианометилфенил)-п-ментанкарбоксамида и их смесей,
(b) источник ионов кальция и/или транспортный агент кальция, выбранный из фитата; органического моно-, ди- или тризамещенного сложного фосфатного эфира; поликарбоксилата; их солей щелочных металлов, щелочноземельных металлов или аммония, и их смесей, в количестве, составляющем по меньшей мере 0,1% от веса композиции, и
(c) физиологически приемлемый носитель.
6. Композиция по п.5 для использования при уходе за полостью рта, содержащая:
(a) композицию ароматизатора, включающую одно или несколько отличных от ментола холодящих веществ (вещество), выбранное из ментонглицеринацеталя (MGA), N-(4-цианометилфенил)-п-ментанкарбоксамида и их смесей,
(b) источник ионов кальция и/или транспортный агент кальция, выбранный из фитата; органического моно-, ди- или тризамещенного сложного фосфатного эфира; поликарбоксилата; их солей щелочных металлов, щелочноземельных металлов или аммония, и их смесей, в количестве, составляющем по меньшей мере 0,1% от веса композиции, и
(c) приемлемый для полости рта носитель.
7. Композиция для использования при уходе за полостью рта по п. 6, в которой отличное от ментола холодящее вещество составляет по меньшей мере 0,001% от веса композиции.
8. Композиция для использования при уходе за полостью рта по п.6, в которой источник ионов кальция представляет собой неорганическую или органическую соль кальция, обеспечивающую содержание ионов Са+2 в композиции, равное по меньшей мере 10 млн -1, предпочтительно, по меньшей мере 50 млн-1 ионов Са+2, предпочтительнее, по меньшей мере 100 млн-1 ионов Са+2.
9. Композиция для использования при уходе за полостью рта по п.6, дополнительно содержащая ментол в количестве, составляющем по меньшей мере 0,01% от веса композиции.
Описание изобретения к патенту
Область техники
Настоящее изобретение относится к композициям для личной гигиены, таким как композиции для ухода за полостью рта и для ухода за кожей, содержащим систему отдушки/ароматизатора, включающую одно или несколько холодящих веществ, у которых приятное ощущение прохлады, создаваемое холодящим веществом, усиливается вследствие более быстрого начала действия, большей интенсивности или более сильного воздействия и/или большей продолжительности действия, тем самым повышая привлекательность и приемлемость композиций для потребителей. В случае продуктов для ухода за полостью рта особенно важны характеристики вкуса и ощущения во рту не только с точки зрения приемлемости для потребителя, но также для обеспечения предрасположенности к соблюдению режима применения, поскольку использование таких продуктов может предусматривать достаточно длительное время пребывания во рту и повторное использование для максимальной эффективности.
Известный уровень техники
Продукты для ухода за полостью рта, такие как средства для чистки зубов и зубные эликсиры, широко используются потребителями в составе их гигиенических процедур ухода за полостью рта. Хорошо известно, что продукты для ухода за полостью рта могут обеспечивать для потребителей как терапевтические, так и косметические гигиенические полезные эффекты. Терапевтические полезные эффекты включают профилактику кариеса, которая типично обеспечивается путем использования различных фтористых солей; профилактику гингивита благодаря использованию антимикробного агента, такого как триклозан, фторид олова(2) или эфирные масла; или борьбу с гиперчувствительностью путем использования таких ингредиентов, как хлорид стронция или нитрат калия. Косметические полезные эффекты, обеспечиваемые продуктами для ухода за полостью рта, включают борьбу с образованием зубного налета и зубного камня, удаление и предотвращение образование пятен на зубах, отбеливание зубов, освежение дыхания и общее улучшение воспринимаемого ощущения во рту, которые можно в общих чертах охарактеризовать как эстетические характеристики ощущения во рту. Зубной камень и зубной налет наряду с поведенческими и экологическими факторами приводят к образованию пятен на зубах, значительно влияющих на эстетический вид зубов. Поведенческие и экологические факторы, влияющие на склонность зубов к окрашиванию, включают регулярное употребление продуктов на основе кофе, чая, колы или табака, а также использование определенных продуктов для ухода за полостью рта, содержащих ингредиенты, способствующие образованию пятен, таких как катионные антимикробные средства и соли металлов,
Таким образом, ежедневный уход за полостью рта в домашних условиях требует использования продуктов со многочисленными ингредиентами, действующими по разным механизмам, для обеспечения полного спектра терапевтических и эстетических полезных эффектов, включая противокариозный, антимикробный, противогингивитный, против зубного налета, против зубного камня и антиэрозионный, а также против неприятного запаха, для создания ощущения свежения во рту, для удаления пятен, для борьбы с образованием пятен и отбеливания зубов. Для того, чтобы продукты для ухода за полостью рта для ежедневного использования, такие как средства для чистки зубов и полоскания, обеспечивали полный уход за полостью рта, необходимо объединять активные вещества и добавки, многие из которых имеют тот недостаток, что они вызывают отрицательные эстетические эффекты при использовании, в частности, неприятный вкус и ощущения, и способствуют образованию пятен. Неприятные вкус и ощущения во рту были описаны как имеющие один или несколько из горького, металлического, вяжущего, соленого, вызывающего онемение, острого, жгучего, покалывающего и даже раздражающего аспектов. Типичные ингредиенты для использования при уходе за полостью рта, ассоциированные с такими эстетически отрицательными свойствами, включают антимикробные агенты, такие как цетилпиридиний хлорид, хлоргексидин, соли олова и цинка; отбеливающие агенты для зубов, такие как пероксиды; агенты против зубного камня, такие как пирофосфат, триполифосфат и гексаметафосфат; и эксципиенты, такие как пищевая сода и поверхностно-активные вещества. Для смягчения эстетически нежелательных эффектов этих ингредиентов в продукты для ухода за полостью рта типично вводят вкусовые вещества, подсластители и холодящие вещества для создания как можно более приятного вкусового ощущения. В частности, желательно, чтобы продукты для ухода за полостью рта обеспечивали освежающее холодящее ощущение во время и после использования.
Таким образом, в одном аспекте, настоящее изобретение предусматривает композиции для ухода за полостью рта, содержащие систему ароматизатора, включающую традиционные вкусовые компоненты в комбинации с одним или смесью холодящих химических веществ, в которых холодящее и освежающее ощущение, создаваемое холодящим веществом (веществами) потенцируется по показателям начала действия, интенсивности или силы воздействия и/или продолжительности.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение касается продуктов личной гигиены, предназначенных для использования на коже, волосах, в полости рта и на других слизистых поверхностях, и композиций отдушки или ароматизатора для использования в таких продуктах личной гигиены, содержащих одно или несколько холодящих веществ с повышенной активностью. В одном варианте исполнения, изобретение предусматривает композиции для ухода за полостью рта, содержащие:
(a) композицию ароматизатора, содержащую одно или несколько холодящих веществ, отличных от ментола и, необязательно, один или несколько дополнительных вкусовых ингредиентов,
(b) источник ионов кальция или транспортный агент кальция, достаточный для потенцирования и/или модулирования холодящего и освежающего ощущения, создаваемого холодящим веществом (веществами), и
(c) приемлемый для полости рта носитель. При введении в полость рта, композиции для ухода за полостью рта обеспечивают немедленное возникновение холодящего ощущения, которое длится более примерно 15 минут, тем самым обеспечивая продолжительное ощущение чистоты и свежести во рту и способствуя соблюдению пользователем схемы применения и повторному использованию композиций.
Эти и другие признаки, аспекты и преимущества настоящего изобретения будут очевидны квалифицированным специалистам в данной области техники из приведенного далее детального описания.
Детальное описание изобретения
Хотя описание изобретения заканчивается формулой изобретения, конкретно излагающей и четко заявляющей изобретение, считается, что настоящее изобретение будет лучше понятным из приведенного ниже описания.
Все процентные доли и соотношения, используемые тут и далее, приводятся в пересчете на вес композиции в целом, если не указано иное. Все процентные доли, соотношения и уровни содержания ингредиентов, указываемые тут, основаны на действительном количестве ингредиента, и не включают растворители, наполнители или другие материалы, с которыми ингредиент может быть объединен в коммерчески доступном продукте, если не указано иное.
Все измерения, описываемые тут, выполняются при 25°С, если не указано иное.
В данном описании, слово "включающий" и его варианты означают, что могут быть добавлены другие стадии и другие компоненты, не влияющие на конечный результат. Такие термины охватывают термины "состоящий из" и "состоящий по существу из".
В используемом тут значении, слово "содержать" и его варианты должны рассматриваться как неограничивающие, так чтобы перечисление элементов списка не означало исключения других подобных элементов, которые также могут быть пригодными для использования в материалах, композициях, устройствах и способах по настоящему изобретению.
В используемом тут значении, слова "предпочтительный", "предпочтительно" и варианты относятся к вариантам исполнения изобретения, позволяющим получить определенные полезные эффекты в определенных обстоятельствах. Однако другие варианты исполнения также могут быть предпочтительными в таких же или в других обстоятельствах. Кроме того, перечисление одного или нескольких предпочтительных вариантов исполнения не подразумевает, что другие варианты исполнения являются непригодными, и не направлено на исключение других вариантов исполнения из объема изобретения.
Под "композицией для ухода за полостью рта" подразумевается продукт, который при использовании в обычном порядке не проглатывается целенаправленно с целью системного введения конкретных терапевтических агентов, а удерживается в полости рта в течение периода времени, достаточного для вхождения в контакт по существу со всеми поверхностями зубов и/или тканей полости рта с целью проявления активности в полости рта. Композиция для ухода за полостью рта может находиться в различных формах, включая зубную пасту, средства для чистки зубов, зубной гель, поддесневой гель, зубной эликсир, мусс, пенку, аэрозоль для полости рта, леденцы, жевательную таблетку, жевательную резинку или продукт для ухода за зубными протезами. Композиция для ухода за полостью рта может также быть включена в полоски или пленки для прямого нанесения на или прикрепления к поверхностям полости рта.
Термин "средства для чистки зубов", в используемом тут значении, включает пасту, гель или жидкие композиции, если не указано иное. Композиция средства для чистки зубов может быть однофазной композицией или может быть комбинацией двух или больше отдельных композиций средств для чистки зубов. Композиция средства для чистки зубов может находиться в любой желательной форме, такой как композиция с внутренними полосками, с поверхностными полосками, многослойная, с гелем, окружающим пасту, или любая их комбинация. Каждая композиция средства для чистки зубов в средстве для чистки зубов, содержащем две или больше отдельных композиции средств для чистки зубов, может содержаться в физически отделенном отсеке дозирующего устройства и дозироваться параллельно.
Термин "дозирующее устройство", в используемом тут значении, означает любой насос, тубу или контейнер, пригодные для дозирования композиций, таких как средства для чистки зубов.
Термин "зубы", в используемом тут значении, относится к природным зубам, а также искусственным зубам или зубным протезам.
Термин "приемлемый для полости рта носитель или эксципиенты" включает безопасные и эффективные материалы и обычные добавки, используемые в композициях для ухода за полостью рта, включая, без ограничений, источники фторид-ионов, антикалькулезные агенты или агенты против зубного камня, буферы, абразивы, такие как диоксид кремния, бикарбонатные соли щелочных металлов, загущающие материалы, увлажняющие вещества, воду, поверхностно-активные вещества, диоксид титана, ароматизаторы, подсластители, ксилит, красящие вещества и их смеси.
Активные и другие ингредиенты, пригодные для использования по настоящему изобретению, могут быть категоризированы или описаны тут по их косметическому и/или терапевтическому полезному эффекту или по их предполагаемому механизму действия или функции. Однако следует понимать, что активные и другие ингредиенты, пригодные для использования по настоящему изобретению, могут, в некоторых случаях, обеспечивать несколько косметических и/или терапевтических полезных эффектов или функций или действовать по нескольким механизмам. Поэтому приведенные тут классификации проведены для удобства и не предназначены для ограничения ингредиента конкретно указанной функцией (функциями) или перечисленными активностями.
В данном описании, термины "твердые отложения" и "зубной камень" используются взаимозаменяемо и относятся к минерализованным биопленкам зубного налета.
Существенные и необязательные компоненты композиций по настоящему изобретению описаны в следующих параграфах.
Холодящее вещество (вещества)
Холодящие вещества или соединения, обладающие физиологическим холодящим эффектом, особенно на ротовых и других слизистых поверхностях и коже, являются обычными ингредиентами различных продуктов, включая пищевые композиции и продукты личной гигиены, и композиций отдушки или ароматизатора для использования в таких продуктах. Примеры пищевых композиций включают кондитерские изделия, конфеты, шоколад, жевательную резинку, напитки и стоматологические лекарственные средства. Композиции для местного применения на коже, волосах и слизистых поверхностях включают лосьоны или кремы, очищающие средства для кожи, шампуни и кондиционеры, влажные салфетки и полотенца и косметические продукты, такие как губные помады и крема-основы. Конкретным классом композиций для местного применения, к которому относится настоящее изобретение, являются средства для ухода за полостью рта и горлом, которые включают продукты в форме порошка, пасты или жидкости, и которые после применения удерживаются в течение времени, достаточного для контакта с поверхностью и внутренней слизистой оболочкой полости рта или носа или глотки. Такие продукты включают, например, жидкости для полоскания рта, леденцы для зубов и горла, растворы для полоскания горла, жевательную резинку, средства для чистки зубов или зубные пасты, зубочистки, зубные таблетки и порошки и растворы для местного применения для использования в стоматологии, а также сиропы от кашля, жевательные антациды и препараты, улучшающие пищеварение.
Приятное холодящее ощущение, создаваемое холодящими веществами, способствует повышению привлекательности и приемлемости продуктов. В частности, продукты для ухода за полостью рта, такие как средства для чистки зубов и жидкости для полоскания рта, составляются с использованием холодящих веществ, потому что они обеспечивают эффекты освежения дыхания и ощущение чистоты, прохлады, свежести во рту.
В настоящее время надежно установлено, что ощущения, такие как прохлада или холод, могут быть отнесены к активации рецепторов периферических нервных волокон раздражителем, таким как низкая температура или химическое холодящее вещество, вырабатывающих электрохимические сигналы, поступающие в мозг, который затем интерпретирует, организует и интегрирует поступающий сигнал(ы) в восприятие или ощущение. Разные классы рецепторов вовлечены в восприятие раздражителей низких температур или химических холодящих веществ чувствительных нервных волокон млекопитающих. Среди этих рецепторов был идентифицирован важный кандидат, принимающий участие в восприятии холода, названный холод- и ментол-чувствительным рецептором (CMR1) или TRPM8. Номенклатура TRPM8 для рецептора происходит от его определения как неселективного катионного канала семейства рецепторов преходящих потенциалов (TRP), который активируется раздражителями, включающими низкие температуры, ментол и другие химические холодящие вещества. Однако точные механизмы, лежащие в основе восприятия приятного холодящего ощущения на коже или поверхностях полости рта в настоящее время точно не определены. Хотя было продемонстрировано, что рецептор TRPM8 активируется ментолом и другими холодящими веществами, нет полного понимания того, какие другие рецепторы могут быть задействованы и в какой степени эти рецепторы должны стимулироваться или, возможно, подавляться, для того, чтобы общее воспринимаемое ощущение было приятным, холодящим и освежающим. Например, ментол широко используется в качестве холодящего агента, но ментол может также вызывать другие ощущения, включая покалывание, жжение, пощипывание и острую боль, а также мятный запах и горький вкус. Таким образом, можно предположить, что ментол воздействует на многие различные рецепторы, включая рецепторы холода, тепла, боли и вкуса. Однако сложно определить, как выделить именно те активности рецептора, которые приводили бы к конкретному ощущению, такому как приятная прохлада, без нежелательных ощущений, таких как горечь или раздражение. Также непонятно, каким образом контролировать активность холодящих веществ или других сенсорных агентов, так чтобы использование определенного сенсорного агента вызывало только желательное ощущение. Настоящее изобретение, таким образом, основано на открытии агентов, которые могут быть использованы для усиления и/или модулирования активности сенсорных материалов или веществ, вызывающих ощущения (sensates), в частности, холодящих соединений, таких как описанные ниже.
Было описано большое количество холодящих соединений природного или синтетического происхождения. Наиболее хорошо известным соединением является ментол, особенно I-ментол, который встречается в природных условиях в масле перечной мяты, особенно, Mentha arvensis L. и Mentha viridis L. Из изомеров ментола, I-изомер наиболее широко распространен в природе и типично представляет собой материал под названием ментол, обладающий холодящими свойствами. I-Ментол имеет характерный запах перечной мяты, чистый свежий вкус и создает холодящее ощущение при нанесении на кожу и слизистые поверхности. Другие изомеры ментола (неоментол, изоментол и неоизоментол) обладают до некоторой степени подобными, но не идентичными запахом и вкусом, то есть, некоторые из них имеют неприятные нотки, описанные как землистые, камфорные, затхлые. Наибольшее различие между изомерами заключается в их силе холодящего действия. L-Ментол обеспечивает наиболее сильное охлаждение, то есть имеет самый низкий порог холодящего ощущения, равный примерно 800 ppb (частей/миллиард), то есть концентрацию, при которой холодящий эффект может быть четко распознан. Другие изомеры при таком уровне содержания не создают холодящего эффекта. Например, сообщается, что d-неоментол имеет порог холодящего ощущения, равный примерно 25000 ppb, a I-неоментол - примерно 3000 ppb [R.Emberger and R.Hopp, "Synthesis and Sensory Characterization of Menthol Enantiomers and Their Derivatives for the Use in Nature Identical Peppermint Oils", Specialty Chemicals (1987), 7(3), 193-201]. Эти исследования продемонстрировали выдающиеся сенсорные свойства I-ментола по показателям прохлады и свежести и влияние стереохимии на активность таких молекул.
Многие из синтетических холодящих веществ являются производными или структурно родственны ментолу, то есть, содержат циклогексановый фрагмент и дериватизированы функциональными группами, включая карбоксамидные, кеталевые, сложноэфирные, простые эфирные и спиртовые. Примеры включают п-ментанкарбоксамидные соединения, такие как N-этил-п-ментан-3-карбоксамид, известный коммерчески как "WS-3", и другие материалы этого ряда, такие как WS-5 (N-этоксикарбонилметил-п-ментан-3-карбоксамид), WS-12 [N-(4-метоксифенил)-п-ментан-3-карбоксамид] и WS-14 (N-трет-бутил-п-ментан-3-карбоксамид). Примеры сложных ментанкарбоновых эфиров включают WS-4 и WS-30. Примером синтетического карбоксамидного холодящего вещества, структурно не родственного ментолу, является N,2,3-триметил-2-изопропилбутанамид, известный как "WS-23". Дополнительные примеры синтетических холодящих веществ включают спиртовые производные, такие как 3-(I-ментокси)пропан-1,2-диол, известный как ТК-10, изопулегол (под торговой маркой Coolact Р) и п-ментан-3,8-диол (под торговой маркой Coolact 38D), все доступные от фирмы Takasago; ментонглицеринацеталь, известный как MGA; ментиловые сложные эфиры, такие как ментилацетат, ментилацетоацетат, ментиллактат, известный как Frescolat®, поставляемые фирмой Haarmann and Reimer, и мономентилсукцинат, под торговой маркой Physcool, производства фирмы V.Mane. TK-10 описан в патенте США № 4459425, на имя Amano et al. Другие спиртовые и простые эфирные производные ментола описаны, например, в GB 1315626 и в патентах США № № 4029759; 5608119; и 6956139. WS-3 и другие карбоксамидные холодящие агенты описаны, например, в патентах США № № 4136163; 4150052; 4153679; 4157384; 4178459 и 4230688. Дополнительные N-замещенные п-ментанкарбоксамиды описаны в WO 2005/049553A1, включая N-(4-цианометилфенил)-п-ментанкарбоксамид, N-(4-сульфамоилфенил)-п-ментанкарбоксамид, N-(4-цианофенил)-п-ментанкарбоксамид, N-(4-ацетилфенил)-п-ментанкарбоксамид, N-(4-гидроксиметилфенил)-п-ментанкарбоксамид и N-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-п-ментанкарбоксамид. Другие N-замещенные п-ментанкарбоксамиды включают аминокислотные производные, такие как раскрытые в WO 2006/103401 и в патентах США № № 4136163; 4178459 и 7189760, такие как этиловый сложный эфир N-((5-метил-2-(1-метилэтил)циклогексил)карбонил)глицина и этиловый сложный эфир М-((5-метил-2-(1-метилэтил)циклогексил)карбонил)аланина. Ментиловые сложные эфиры, включая сложные эфиры аминокислот, таких как глицин и аланин, раскрыты, например, в ЕР 310299 и в патентах США № № 3111127; 3917613; 3991178; 55703123; 5725865; 5843466; 6365215; 6451844; и 6884903. Кеталевые производные описаны, например, в патентах США № № 5266592; 5977166 и 5451404. Дополнительные агенты, структурно не родственные ментолу, но описанные как создающие аналогичный физиологический холодящий эффект, включают альфа-кетоенаминовые производные, описанные в патенте США № 6592884 включая 3-метил-2-(1-пирролидинил)-2-циклопентен-1-он (3-МРС), 5-метил-2-(1-пирролидинил)-2-циклопентен-1-он (5-МРС) и 2,5-диметил-4-(1-пирролидинил)-3(2Н)-фуранон (DMPF); ицилин (также известный как AG-3-5, химическое название 1-[2-гидроксифенил]-4-[2-нитрофенил]-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-2-он), описанный Wei et al., J. Pharm. Pharmacol. (1983), 35:110-112. Обзоры по холодящей активности ментола и синтетических холодящих веществ включают H.R.Watson, et al., J. Soc. Cosmet. Chem. (1978), 29, 185-200, и R.Eccles, J. Pharm. Pharmacol., (1994), 46, 618-630.
Идеально, холодящее вещество должно создавать ощущение прохлады или свежести, аналогичное вызываемому ментолом, но без определенных недостатков, ассоциированных с ментолом, таких как модификация вкуса, горькое послевкусие, неприятный вкус, сильный запах и ощущения жжения или раздражения, особенно в высоких концентрациях. Желательно, чтобы холодящие соединения практически не обладали отличительным запахом или вкусом, в то же время обеспечивая приятное свежее ощущение прохлады увеличенной продолжительности, так чтобы эффект мог ощущаться через значительный промежуток времени после использования, например, более 15 минут. Ментол обычно обеспечивает начальное сильное холодящее действие, но его эффект является в определенной степени преходящим, поскольку ощущение прохлады резко ослабевает через несколько минут после использования. В отличие от него, ряд холодящих соединений с более продолжительным действием могут не обеспечивать немедленного ощущения прохлады, то есть, через несколько секунд после применения, особенно при использовании в низких количествах. Таким образом, продолжает существовать потребность в средствах потенцирования активности химических холодящих веществ путем ускорения начала проявления холодящего ощущения, интенсификации холодящего ощущения, особенно в низких концентрациях, и создания более длительно действующего ощущения прохлады и свежести, чем обеспечиваемое ментолом.
Настоящее изобретение относится к открытию таких средств потенцирования и/или модулирования активности холодящего агента, описанных ниже.
Потенцирование/модулирование холодящей активности
Авторы настоящего изобретения обнаружили, что увеличение потока или мобилизация ионов кальция в рецепторных клетках повышает активность холодящих веществ по показателям начала действия, интенсивности или силы воздействия и продолжительности. Это открытие является особенно неожиданным с учетом предшествующих сообщений о роли кальция в увеличении активности тепловых рецепторов и угнетении активности холодовых рецепторов [Н.Hensel and К. Schafer, "Effects of Calcium on Warm and Cold Receptors", Pflugers Arch. (191 A) 352: 87-90]. Последующие электрофизиологические исследования тепловых и холодовых рецепторов в носовой области кошки, проведенные Schafer и др., продемонстрировали, что уменьшение концентрации внешнего кальция вокруг рецепторов, вызванное введением EDTA - хелатирующего агента кальция, - приводит к увеличению активности холодовых рецепторов. Также сообщалось, что снижение концентрации кальция усиливает активность холодовых рецепторов [J. Neurophysiol. (1982) 47: 1017-1028; Physiol. Res. (1992) 41: 71-75]. Кроме того, сообщалось, что внутривенная инъекция растворов кальция человеку вызывает ощущение рассеянного тепла [J.Hirschsohn and H.Maendl Wien. Arch. Inn. Med. (1922) 4: 379-414]. По результатам этих исследований можно ожидать, что эффектом кальция должно быть ингибирование холодящей активности и усиление активности агентов, создающих ощущение тепла. Поэтому сделанное нами открытие потенцирующего действия кальция на холодящую активность является непредсказуемым и неожиданным.
Как продемонстрировано в сенсорных исследованиях, описанных ниже, потенцирующее действие ионов кальция зависит от ряда факторов, включая концентрацию ионов кальция и холодящего вещества, химическую природу холодящего вещества (веществ) и солюбилизацию холодящего вещества (веществ) в процессе использования. Было также обнаружено, что потенцирующий эффект ионов кальция на холодящие вещества, особенно на синтетические ментановые производные, дополнительно усиливается в присутствии ментола. Без желания ограничиваться теорией, укажем, что, как считается, ментол обеспечивает такой усиливающий эффект вследствие его способности непосредственно стимулировать определенные терморецепторы и открывать такие ионные каналы для мобилизации ионов кальция.
Исследования сенсорной оценки холодящей активности проводились с использованием методологии, разработанной на основании методики, описанной М.С.Meilgaard, et al. Sensory Evaluation Techniques. 4th Ed. (2007). В одних исследованиях, панель из 11 обученных сенсорных экспертов оценивала холодящее ощущение, испытываемое после чистки щеткой зубов с использованием средства, содержащего холодящее вещество (вещества), с последующим полосканием водным средством для полоскания, содержащим источник ионов кальция. Члены экспертной группы чистили зубы щеткой, используя 1,5 грамма тестируемого средства для чистки зубов (содержащего холодящее вещество) или контроля (без холодящего вещества), и затем сплевывали. После сплевывания средства для чистки зубов, члены экспертной группы оценивали интенсивность охлаждения, присваивая ей числовое значение от 0 (отсутствие охлаждения) до 60 (интенсивное охлаждение). Члены экспертной группы затем полоскали рот 15 мл водного средства для полоскания (с кальцием или без него) и сплевывали. После сплевывания средства для полоскания, члены экспертной группы оценивали интенсивность охлаждения по такой же шкале от 0 до 60. Оценку производили в моменты времени 5, 15, 30, 45, 60 минут и т.д. При каждой оценке, членов экспертной группы инструктировали делать вдох через сжатые губы и оценивать общее холодящее ощущение. В этом тесте, численная оценка в 7,5 балла указывает на заметное или ощутимое охлаждение. Результаты приведены в Таблице 1 ниже.
Таблица 1. | ||||||||
Балльная оценка холодящего ощущения в различные моменты времени после применения | ||||||||
Холодящее вещество в пасте, ppm | Ca+2, ppm | Ca+2/холодящее вещество | 0 мин. | 5 мин. | 15 мин. | 30 мин. | 45 мин. | 60 мин. |
75 ppm G-180 | 0 | 0 | 21,1 | 23,7 | 22,9 | 15,0 | 11,0 | 5,8 |
75 ppm G-180 | 271 | 3,6 | 17,5 | 18,3 | 20,7 | 16,8 | 13,3 | 8,4 |
75 ppm G-180 | 542 | 7,2 | 18,8 | 25,0 | 29,2 | 24,4 | 18,6 | 14,1 |
150 ppm G-180 | 0 | 0 | 16,7 | 16,0 | 25,7 | 19,5 | 10,0 | 1,5 |
150 ppm G-180 | 271 | 1,8 | 12,1 | 22,5 | 26,0 | 17,1 | 11,2 | 0 |
150 ppm G-180 | 542 | 3,6 | 15,1 | 21,9 | 27,2 | 24,8 | 18,2 | 8,0 |
1000 ppm WS-3 | 0 | 0 | 26,2 | 25,4 | 11,3 | 0 | 0 | 0 |
1000 ppm WS-3 | 271 | 0,3 | 23,8 | 21,4 | 10,8 | 2,4 | 0 | 0 |
1000 ppm WS-3 | 542 | 0,5 | 23,6 | 14,0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
1500 ppm WS-3 | 0 | 0 | 18,1 | 29,4 | 12,7 | 0 | 0 | 0 |
1500 ppm WS-3 | 271 | 0,2 | 20,0 | 29,8 | 9,5 | 1,1 | 0 | 0 |
1500 ppm WS-3 | 542 | 0,4 | 19,3 | 23,7 | 5,0 | 2,7 | 0 | 0 |
1500 ppm ментола | 542 | 0,4 | 18,0 | 17,5 | 4,4 | 0 | 0 | 0 |
1500 ppm ментола + 150 ppm G180 | 271 | 1,8 | 19,8 | 28,0 | 29,7 | 22,9 | 16,2 | 9,2 |
1500 ppm MGA | 0 | 0 | 16,5 | 13,6 | 4,4 | 0 | 0 | 0 |
1500 ppm MGA | 723 | 0,5 | 20,7 | 18,3 | 7,0 | 1,4 | 0 | 0 |
800 ppm WS-23 | 0 | 0 | 15,4 | 7,4 | 3,0 | 0 | 0 | 0 |
800 ppm WS-23 | 723 | 0,9 | 18,8 | 4,9 | 1,0 | 0 | 0 | 0 |
800 ppm WS-5 | 0 | 0 | 29,2 | 22,4 | 8,3 | 1,0 | 0 | 0 |
800 ppm WS-5 | 723 | 0,9 | 30,8 | 22,2 | 8,4 | 2,2 | 0 | 0 |
1000 ppm ментиллактата | 0 | 0 | 23,0 | 12,7 | 2,3 | 0 | 0 | 0 |
1000 ppm ментиллактата | 723 | 0,7 | 23,5 | 12,4 | 2,2 | 0 | 0 | 0 |
Холодящее вещество G-180 поставлялось фирмой Givaudan в виде 7,5% раствора в масле кудрявой мяты. |
В общем, обеспечение присутствия ионов кальция приводило к потенцирующему эффекту, особенно, в отношении интенсивности и продолжительности охлаждения. Этот эффект особенно заметен для холодящих веществ, обозначенных MGA, химически - ментонглицеринацеталь, и холодящего вещества G-180, химически - N-(4-цианометилфенил)-п-ментанкарбоксамид, поставляемого фирмой Givaudan в виде 7,5% раствора в ароматизированном масле, таком как кудрявой мяты или перечной мяты. Добавление ионов кальция усиливало холодящий эффект для формулы 75 ppm G-180 до эффекта, соответствующего формуле 150 ppm G-180, что может позволить составлять композиции продуктов с более низкими уровнями содержания холодящего вещества. Этот результат особенно важен для таких холодящих веществ, как G-180, которое члены экспертной группы описали как создающее "жгучее" ощущение, особенно при использовании с повышенными уровнями содержания. Эффект кальция, по-видимому, является дозазависимым, причем более высокий уровень содержания кальция дает большее усиление охлаждения в концентрациях, испытанных для G-180. Однако как показывают данные, эффект также зависит от уровня содержания и химической структуры холодящего вещества, а также от весового соотношения кальция и холодящего вещества. Для ряда исследованных холодящих веществ не наблюдалось сколько-нибудь значительного потенцирующего эффекта кальция при использованных уровнях содержания холодящего вещества и кальция. Считается, что потенцирующий эффект кальция будет более заметным при низких уровнях содержания холодящего вещества и оптимизированном соотношении кальция к холодящему веществу. При высоких уровнях содержания холодящего вещества, кальций может обеспечивать скорее модулирующий эффект, такой как смягчение резких, жгучих, едких или горьких ощущений от холодящего вещества (веществ). Весовое соотношение кальция к холодящему веществу составляет по меньшей мере примерно 0,5 к 1, предпочтительно, по меньшей мере 1:1 или выше.
Усиливающий эффект кальция также наблюдался для MGA при уровне содержания 1500 ppm; то есть, охлаждение наблюдалось в момент времени 15 минут или больше. Для ментола при уровне содержания 1500 ppm аналогичный усиливающий эффект кальция не наблюдался. В отличие от этого, кальций увеличивал продолжительность холодящего эффекта при использовании G-180 до 60 минут. Однако объединение ментола с кальцием и G-180 увеличивало интенсивность охлаждения и длительность холодящего ощущения, особенно при повышенных величинах соотношения кальция к холодящему веществу. При этом ментол действует как потенцирующий агент.
Добавление внешнего источника ионов кальция является одним из способов увеличения потока ионов кальция в рецепторных клетках. Источником ионов кальция может быть любое физиологически приемлемое соединение кальция, включая неорганические или органические соли, такие как галогениды (хлорид, бромид, йодид, фторид), нитрат, нитрит, фосфат, пирофосфат, полифосфат, сульфат, карбонат, гипохлорит, формиат, ацетат, цитрат, лактат, малеат, глюконат, тартрат, глицерофосфат, бутират, изобутират, оксалат, пептид, фосфопептид, или оксиды или гидроксиды. Источник ионов кальция может быть водорастворимым, малорастворимым или нерастворимым и может обеспечивать минимальный уровень содержания, равный от по меньшей мере примерно 10 ppm ионов кальция до примерно 10000 ppm для проявления потенцирующей активности. Предпочтительно, добавленный источник кальция обеспечивает по меньшей мере примерно 50 ppm ионов кальция, предпочтительнее, от по меньшей мере примерно 150 ppm до примерно 500 ppm. Уровень содержания источника ионов кальция, конечно, также зависит от вторичных соображений, таких как эстетические характеристики и стабильность композиций. Некоторые соединения кальция могут изменять общий вкус композиций, например, на описанный как "меловой", и потому будут нежелательными в количествах, создающих такие эффекты.
Другим средством, которое, как было обнаружено, увеличивает поток ионов кальция в рецепторах, является добавление агентов, солюбилизирующих кальций, таких как фосфатные соединения, например фитат, полифосфат и органофосфаты. Считается, что такие соединения функционируют как носитель или агент транспортировки кальция, переносящие внешний кальций к рецепторам или помогающие транспорту ионов кальция, высвобождаемых из внутриклеточных запасов кальция при активации холодящим веществом. В описанных ниже исследованиях сравнивалось влияние различных компонентов композиций для ухода за полостью рта на внутриклеточные уровни содержания иона кальция (Са +2) в рецепторах TRPM8.
В этих исследованиях, клетки НЕК-23 (почка эмбриона человека), стабильно трансфицированные TRPM8 человека, выращивали в 15 мл питательной среды [высокоглюкозная DMEM (модифицированная по Дульбекко среда Игла) с добавкой 10% FBS (сыворотка плода коровы), 100 мкг/мл пенициллина/стрептомицина, 5 мкг/мл бластициндина и 100 мкг/мл зеоцина) в колбе на 75 см 2 в течение 3 дней при 37°С в инкубаторе для культур клеток млекопитающего, установленном на 5% СO2. Клетки отделяли добавлением 2 мл буфера трипсин-EDTA (GIBCO® 25200, Invitrogen) в течение примерно 2-3 мин. Трипсин инактивируют добавлением 8 мл питательной среды. Клетки переносят в пробирку на 50 мл и центрифугируют при 850 об/мин в течение 3 минут для удаления среды. После центрифугирования на дне пробирки образуется осадок клеток, отделившихся от раствора супернатанта. Супернатант отбрасывают и клеточный осадок суспендируют в 1 мл свежей питательной среды, к которой прибавляют 5 мкл (12,5 мкг) индикатора кальция Fluo-4 AM (Molecular Probes, Inc.) и инкубируют в течение 30 мин при осторожном встряхивании (Fluo-4 представляет собой флуоресцентный краситель, используемый для количественного определения клеточных концентраций Ca2+ в диапазоне значений от 100 нМ до 1 мкМ). По истечении 30 минут добавляют 45 мл буфера для анализа [I×HBSS (сбалансированный солевой раствор Хенка), 20 мМ HEPES (4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновая кислота)] для смывания клеток, и полученную смесь затем центрифугируют при 850 об/мин в течение 3 минут для удаления избытка буфера и индикатора кальция Fluo-4 AM. Клетки осадка ресуспендируют в 10 мл буфера для анализа и аликвоты 90 мкл (ок. 50000 клеток) на лунку помещают на 96-луночный планшет для анализов, содержащий 10 мкл тестируемого соединения (1 мМ в буфере для анализа, конечная концентрация 100 мкМ) или контрольного буфера и инкубируют при комнатной температуре в течение 30 минут. Через 30 минут планшет помещают в планшет-ридер с флуорометрической визуализацией (FLIPR фирмы Molecular Devices) и регистрируют базовую флуоресценцию (длина волны возбуждения 488 нм и длина волны излучения 510 нм). Анализ FLIPR является принятым способом детектирования изменений внутриклеточной концентрации кальция. Затем прибавляют 20 мкл 37,5 мкМ агониста TRPM8 холодящего вещества G-180 в буфере для анализа (конечная концентрация 6,25 мкМ) и регистрируют флуоресценцию. Для определения прямого эффекта воздествия тестируемых соединений на TRPM8, флуоресценцию измеряют немедленно после прибавления каждого соединения. Результаты приведены в Таблице 2 ниже. Из испытанных соединений холодящее вещество G-180 активировало рецептор TRPM8, на что указывает значительное увеличение потока ионов кальция по сравнению с контролем. В одном тесте наблюдалось позитивное модулирование активности G-180 для фитиновой кислоты, на что указывает 23,36% увеличение флуоресценции кальция для комбинации по сравнению с одним лишь G-180. В отдельных экспериментах с использованием этого же протокола, позитивное модулирование было подтверждено для фитиновой кислоты и продемонстрировано для других фосфатных соединений, включая неорганические полифосфатные соли и органофосфаты и для поликарбоксилатов, таких как сополимер малеинового ангидрида или кислоты и метилвинилового простого эфира (доступен под наименованием Gantrez®).
Таблица 2. | ||
Влияние предварительной обработки тестируемыми соединениями на кальциевый поток в рецепторах TRPM8, измеряемый по флуоресценции | ||
Обработка | Средняя флуоресценция (n=3) | % изменения от значения для G-180 |
Буфер для анализа | 110,59 | - |
100 мкМ Carbomer 956 | 85,31 | - |
100 мкМ CMC (карбоксиметилцеллюлоза) | 40,47 | - |
100 мкМ фитиновой кислоты | 129,38 | - |
100 мкМ лаурилсульфата натрия | 484,55 | - |
6,25 мкМ G-180 | 14901,88 | - |
100 мкМ фитиновой кислоты + 6,25 мкМ G-180 | 18382,62 | 23,36 |
100 мкМ Carbomer 956 + 6,25 мкМ G-180 | 13228,25 | -11,23 |
100 мкМ CMC + 6,25 мкМ G-180 | 8774,76 | -41,12 |
100 мкМ лаурилсульфата натрия + 6,25 мкМ G-180 | 13707,57 | -8.01 |
Обработка | Средняя флуоресценция (n=3) | % изменения от значения для G-180 |
6,25 мкМ G-180 | 17511,73 | |
100 мкМ поливинилпирролидона + 6,25 мкМ G-180 | 17147,6 | -2.08 |
100 мкМ пентанатрийтрифосфата + 6,25 мкМ G-180 | 17628.02 | 0,66 |
100 мкМ кислого пирофосфата натрия + 6,25 мкМ G-180 | 18075,77 | 3,22 |
100 мкМ фосфата натрия + 6,25 мкМ G-180 | 18209,98 | 3,99 |
100 мкМ дикальцийфосфата + 6,25 мкМ G-180 | 18262,74 | 4,29 |
100 мкМ лаурилфосфата натрия + 6,25 мкМ G-180 | 18404,83 | 5,10 |
100 мкМ триполифосфата натрия + 6,25 мкМ G-180 | 18508,43 | 5,69 |
100 мкМ гексаметафосфата натрия (Glass Н) + 6,25 мкМ G-180 | 18632,54 | 6,40 |
100 мкМ Gantrez® S-97 + 6,25 мкМ G-180 | 20126,81 | 14,93 |
6,25 мкМ G-180 | 17474,37 | |
100 мкМ фитиновой кислоты | 21178,86 | 21,20 |
Таким образом, композиции в соответствии с настоящим изобретением содержат источник ионов кальция и/или носитель или транспортный агент ионов кальция в качестве потенцирующего агента для усиления холодящего и освежающего ощущения, создаваемого холодящим веществом. В одном варианте исполнения, композиция содержит один или несколько материалов из соли кальция, фитатной соли или другого фосфатного соединения или карбоксилатного соединения, в комбинации с отличным от ментола холодящим веществом, предпочтительно, ментанкарбоксамидного типа. Композиция предпочтительно будет также содержать ментол, который может быть введен в композицию в виде отдельного или очищенного химического соединения и/или путем прибавления природных масел или экстрактов, содержащих ментол, таких как перечной мяты и полевой мяты. Фитатные, фосфатные и карбоксисоединения, пригодные для использования в качестве носителей ионов кальция, описаны подробнее ниже как субстантивные по отношению к зубам и хелатирующие агенты при уровнях содержания, составляющих по меньшей мере примерно 0,1% от веса композиции. Эффективными носителями ионов кальция для использования по настоящему изобретению являются вещества, субстантивные по отношению к зубам, и хелатирующие агенты, связывающие кальций с образованием растворимых продуктов, которые могут транспортироваться через рецептор TRPM8.
Система ароматизатора
Холодящее вещество (вещества) и, необязательно, ментол, типично будут входить в состав системы ароматизатора, предпочтительно, эффективно маскирующей любой неприятный вкус и ощущения, вызываемые определенными компонентами композиций, такими как антимикробные активные вещества или пероксиды. Композиции, имеющие приятный вкус, повышают склонность пользователя придерживаться предписанной или рекомендованной схемы использования продуктов для ухода за полостью рта. Система ароматизатора по настоящему изобретению может также содержать традиционные ароматизирующие компоненты, в частности, являющиеся относительно стабильными в присутствии обычных материалов носителя или эксципиентов продукта для ухода за полостью рта. Комбинация выбранных ароматизирующих компонентов с холодящим веществом (веществами) обеспечивает сильное освежающее ощущение с гармоничными вкусовыми характеристиками.
Композиция для ухода за полостью рта будет содержать от примерно 0,001% до 1,5% мас. отличного от ментола холодящего вещества (веществ). В случае его присутствия, типично, уровень содержания ментола в готовой композиции находится в интервале значений от примерно 0,010% до примерно 2,0%.
В дополнение к холодящему веществу (веществам), описанным выше, система ароматизатора может содержать дополнительные вкусовые ингредиенты, включая, без ограничений, масло перечной мяты, масло полевой мяты, масло кудрявой мяты, винтергреновое масло, масло цветов гвоздичного дерева, кассию, шалфей, масло петрушки, майоран, лимон, лайм, апельсин, цис-жасмон, 2,5-диметил-4-гидрокси-3(2Н)-фуранон, 5-этил-3-гидрокси-4-метил-2(5Н)-фуранон, ванилин, этилванилин, анисовый альдегид, 3,4-метилендиоксибензальдегид, 3,4-диметоксибензальдегид, 4-гидроксибензальдегид, 2-метоксибензальдегид, бензальдегид; коричный альдегид, гексилкоричный альдегид, альфа-метилкоричный альдегид, орто-метоксикоричный альдегид, альфа-амилкоричный альдегид, пропенилгваэтол, гелиотропин, 4-цис-гептеналь, диацетил, метил-р-трет-бутилфенилацетат, ментол, метилсалицилат, этилсалицилат, 1-ментилацетат, оксанон, альфа-ирисон, метилциннамат, этилциннамат, бутилциннамат, этилбутират, этилацетат, метилантранилат, изо-амилацетат, изо-амилбутират, аллилкапроат, эвгенол, эвкалиптол, тимол, коричный спирт, октанол, октаналь, деканол, деканаль, фенилэтиловый спирт, бензиловый спирт, альфа-терпинеол, линалоол, лимонен, цитраль, мальтол, этилмальтол, анетол, дигидроанетол, карвон, ментон, (3-дамасценон, ионон, гамма-декалактон, гамма-ноналактон, гамма-ундекалактон и их смеси. Обычно пригодными ароматизирующими ингредиентами являются вещества, содержащие структурные признаки и функциональные группы, менее склонные к окислительно-восстановительным реакциям. Они включают производные ароматических химических соединений, которые являются насыщенными или содержат стабильные ароматические кольца или сложноэфирные группы. Также пригодными являются ароматизирующие химические соединения, которые могут подвергаться до некоторой степени окислению или деградации без значительного изменения вкусовых характеристик или профиля. Вкусовые ингредиенты могут быть введены в композицию в виде отдельно взятых или очищенных химических соединений или путем добавления природных масел или экстрактов, предпочтительно подвергнутых очистке для удаления компонентов, которые являются относительно нестабильными и могут деградировать и изменять желательные вкусовые характеристики, приводя к получению менее приемлемого продукта с органолептической точки зрения. Вкусовые вещества обычно используются в композициях в количествах, составляющих от примерно 0,001% до примерно 5%, от веса композиций.
Система ароматизатора будет типично содержать подсластитель. Пригодные подсластители включают вещества, хорошо известные специалистам, включая как природные, так и искусственные подсластители. Некоторые пригодные водорастворимые подсластители включают моносахариды, дисахариды и полисахариды, такие как ксилоза, рибоза, глюкоза (декстроза), манноза, галактоза, фруктоза (левулоза), сахароза (сахар), мальтоза, инвертный сахар (смесь фруктозы и глюкозы, полученная из сахарозы), частично гидролизованный крахмал, сухая кукурузная патока, дигидрохальконы, монеллин, стевиозиды и глицирризин. Пригодные водорастворимые искусственные подсластители включают растворимые соли сахарина, а именно, натриевые или кальциевые соли сахарина, цикламатные соли, натриевые, аммониевые или кальциевые соли 3,4-дигидро-6-метил-1,2,3-оксатиазин-4-он-2,2-диоксида, калиевая соль 3,4-дигидро-6-метил-1,2,3-оксатиазин-4-он-2,2-диоксида (ацесульфам-К), форма свободной кислоты сахарина и т.п. Другие пригодные подсластители включают подсластители на основе дипептидов, такие как подсластители, производные от L-аспарагиновой кислоты, такие как метиловый сложный эфир L-аспартил-L-фенилаланина (аспартам) и материалы, описанные в патенте США № 3492131, L-альфа-аспартил-N-(2,2,4,4-тетраметил-3-тиэтанил)-D-аланинамида гидрат, метиловые сложные эфиры L-аспартил-L-фенилглицерина и L-аспартил-L-2,5,дигидрофенилглицина, L-аспартил-2,5-дигидро-L-фенилаланин, L-аспартил-L-(1-циклогексилен)аланин и т.п. Могут быть использованы водорастворимые подсластители, производные от встречающихся в природе водорастворимых подсластителей, такие как хлорированное производное обычного сахара (сахарозы), известное, например, под наименованием продукта сукралоза, а также подсластители на белковой основе, такие как thaumatoccous danielli (тауматин I и II). Композиция предпочтительно содержит от примерно 0,1% до примерно 10% подсластителя, предпочтительно, от примерно 0,1% до примерно 1%, от веса композиций.
Дополнительно, система ароматизатора может включать агенты, вызывающие слюноотделение, агенты, вызывающие ощущение тепла, и агенты, вызывающие онемение. Такие агенты присутствуют в композициях в количествах от примерно 0,001% до примерно 10%, предпочтительно, от примерно 0,1% до примерно 1%, от веса композиций. Пригодные агенты, вызывающие слюноотделение, включают Jambu® производства фирмы Takasago. Пригодные агенты, вызывающие онемение, включают бензокаин, лидокаин, масло цветов гвоздичного дерева и этанол. Примеры агентов, вызывающих ощущение тепла, включают этанол, стручковый перец и никотинатные сложные эфиры, такие как бензилникотинат.Использование агентов, создающих эффект тепла, может, конечно, изменять эффект действия холодящих веществ, и должно приниматься во внимание, особенно, при оптимизации уровня содержания холодящих веществ.
В дополнение к компонентам, описанным выше, композиции по настоящему изобретению могут содержать дополнительные необязательные компоненты, коллективно называемые тут приемлемыми для полости рта материалами носителя, которые описаны далее.
Приемлемые для полости рта материалы носителя
Приемлемый для полости рта носитель содержит один или несколько совместимых твердых или жидких эксципиентов или разбавителей, пригодных для местного введения в полости рта. "Совместимый", в используемом тут значении, означает, что компоненты композиции могут быть смешаны без взаимодействия, которое могло бы существенно снизить стабильность и/или эффективность.
Носители или эксципиенты по настоящему изобретению могут включать обычные и традиционные компоненты средств для чистки зубов, неабразивных гелей, поддесневых гелей, жидкостей или растворов для полоскания рта, аэрозолей для полости рта, жевательных резинок, леденцов и мятной леденцовой карамели для освежения дыхания, как полнее описано тут и далее.
Выбор носителя для использования определяется в основном способом введения композиции в полость рта. Материалы носителя для зубной пасты, зубного геля и т.п. включают абразивные материалы, вспенивающие агенты, связующие, увлажняющие вещества, ароматизаторы и подсластители и т.д., как раскрыто, например, в патенте США № 3988433, на имя Benedict. Материалы носителя для двухфазных композициий средств для чистки зубов раскрыты в патентах США № № 5213790; 5145666 и 5281410, все на имя Lukacovic et al., и в патентах США 4849213 и 4528180, на имя Schaeffer. Материалы носителя жидкости для полоскания рта, эликсира или аэрозоля для полости рта типично включают воду, ароматизатор и подсластители и т.д., как раскрыто, например, в патенте США № 3988433, на имя Benedict. Материалы носителя леденцов типично включают карамельную основу; материалы носителя жевательной резинки включают гуммиоснову, ароматизатор и подсластители, как, например, в патенте США № 4083955, на имя Grabenstetter et al. Материалы носителя саше типично включают пакетик саше, ароматизатор и подсластители. Для поддесневых гелей, используемых для доставки активных веществ в периодонтальные карманы или вокруг периодонтальных карманов, "носитель поддесневого геля" выбирают, как раскрыто, например, в патентах США № № 5198220 и 5242910, оба на имя Damani. Носители, пригодные для изготовления композиций по настоящему изобретению, хорошо известны специалистам. Их выбор будет зависеть от вторичных соображений, таких как вкус, стоимость и стабильность при хранении и т.д.
Композиции по настоящему изобретению также могут иметь форму неабразивных гелей и поддесневых гелей, которые могут быть водными или неводными. В еще одном аспекте, изобретение предусматривает стоматологическое приспособление, импрегнированное композицией по настоящему изобретению. Стоматологическое приспособление включает приспособление для контакта с зубами и другими тканями полости рта, причем указанное приспособление импрегнировано композицией по настоящему изобретению. Стоматологическое приспособление может быть импрегнированными волокнами, включая зубную нить или ленту, зубочистки, олоски, пленки и полимерные волокна.
В одном варианте исполнения, композиции по настоящему изобретению имеют форму средств для чистки зубов, таких как зубные пасты, зубные гели и зубные порошки. Компоненты таких зубных паст и зубных гелей обычно включают один или несколько зубных абразивов (в количестве от примерно 6% до примерно 50%), поверхностно-активное вещество (в количестве от примерно 0,5% до примерно 10%), загущающий агент (в количестве от примерно 0,1% до примерно 5%), увлажняющее вещество (в количестве от примерно 10% до примерно 55%), вкусовое вещество (в количестве от примерно 0,04% до примерно 2%), подсластитель (в количестве от примерно 0,1% до примерно 3%), красящий агент (в количестве от примерно 0,01% до примерно 0,5%) и воду (в количестве от примерно 2% до примерно 45%). Такая зубная паста или зубной гель могут также содержать один или несколько противокариозных агентов (в количестве от примерно 0,05% до примерно 0,3% в пересчете на фторид-ионы) и агентов против зубного камня (в количестве от примерно 0,1% до примерно 13%). Зубные порошки, конечно, содержат по существу все нежидкие компоненты.
Другие варианты исполнения настоящего изобретения представляют собой жидкие продукты, включая жидкости для полоскания рта или эликсиры, аэрозоли для полости рта, зубные растворы и жидкости для орошения. Компоненты таких жидкостей для полоскания рта и аэрозолей для полости рта типично включают один или несколько материалов из воды (в количестве от примерно 45% до примерно 95%), этанола (в количестве от примерно 0% до примерно 25%), увлажняющего вещества (в количестве от примерно 0% до примерно 50%), поверхностно-активного вещества (в количестве от примерно 0,01% до примерно 7%), вкусового вещества (в количестве от примерно 0,04% до примерно 2%), подсластителя (в количестве от примерно 0,1% до примерно 3%) и красящего агента (в количестве от примерно 0,001% до примерно 0,5%). Такие жидкости для полоскания рта и аэрозоли для полости рта могут также содержать один или несколько противокариозных агентов (в количестве от примерно 0,05% до примерно 0,3%, в пересчете на фторид-ионы) и агент против зубного камня (в количестве от примерно 0,1% до примерно 3%).
Компоненты зубных растворов обычно включают один или несколько материалов из воды (в количестве от примерно 90% до примерно 99%), консерванта (в количестве от примерно 0,01% до примерно 0,5%), загущающего агента (от 0% до примерно 5%), вкусового вещества (в количестве от примерно 0,04% до примерно 2%), подсластителя (в количестве от примерно 0,1% до примерно 3%) и поверхностно-активного вещества (от 0% до примерно 5%).
Типы перорально приемлемых носителей или эксципиентов, которые могут быть включены в композиции по настоящему изобретению, наряду с конкретными неограничивающими примерами, описаны далее.
Источник фтора
Обычно водорастворимое соединение фтора присутствует в средстве для чистки зубов и других композициях для ухода за полостью рта в количестве, достаточном для создания концентрации фторид-ионов в композиции и/или при ее использовании от примерно 0,0025% до примерно 5,0% мас., предпочтительно, от примерно 0,005% до примерно 2,0% мас., для обеспечения противокариозной эффективности. Широкий спектр материалов, выделяющих фторид-ионы, может быть использован в качестве источников растворимого фтора в композициях по настоящему изобретению. Примеры пригодных материалов, выделяющих фторид-ионы, приведены в патенте США № 3535421, на имя Briner et al., и патенте США № 3678154, на имя Widder et al. Типичные примеры источников фторид-ионов включают: фторид олова, фторид натрия, фторид калия, монофторфосфат натрия, фторид индия, аминфторид и многие другие.
Абразивы
Зубные абразивы, пригодные для использования в композициях по настоящему изобретению, включают большое количество разных материалов. Выбранный материал должен быть совместимым с представляющими интерес композициями и не истирать чрезмерно дентин. Пригодные абразивы включают, например, диоксиды кремния, включая гели и преципитаты, нерастворимый полиметафосфат натрия, гидратированный оксид алюминия, карбонат кальция, дикальцийортофосфат дигидрат, пирофосфат кальция, трикальцийфосфат, полиметафосфат кальция и смолистые абразивные материалы, такие как дисперсные продукты конденсации мочевины и формальдегида.
Другой класс абразивов для использования в композициях по настоящему изобретению представляет собой дисперсные термореактивные полимеризованные смолы, описанные в патенте США № 3070510, выданном на имя Cooley & Grabenstetter. Пригодные смолы включают, например, меламиновые, фенольные, мочевинные, меламин-мочевинные, меламин-формальдегидные, мочевина-формальдегидные, меламин-мочевина-формальдегидные, сшитые эпоксидные и сшитые сложные полиэфирные.
Зубные абразивы на основе диоксида кремния различных типов являются предпочтительными благодаря их уникальным полезным эффектам исключительного качества очистки и полировки зубов без чрезмерного истирания зубной эмали или дентина. Абразивные полировальные материалы на основе диоксида кремния, а также другие абразивы, обычно имеют средний размер частиц в интервале значений от примерно 0,1 до примерно 30 микрон, предпочтительно, от примерно 5 до примерно 15 микрон. Абразив может быть осажденным диоксидом кремния или силикагелями, такими как ксерогели диоксида кремния, описанные Pader et al., патент США № 3538230, и DiGiulio, патент США № 3862307. Примеры включают ксерогели диоксида кремния, поставляемые под торговой маркой "Syloid" фирмой W.R.Grace & Company, Davison Chemical Division, и осажденные материалы диоксида кремния, такие как поставляемые фирмой J.M.Huber Corporation под торговой маркой, Zeodent®, особенно диоксиды кремния, имеющие наименования Zeodent® 119, Zeodent® 118, Zeodent® 109 и Zeodent® 129. Типы зубных абразивов на основе диоксида кремния, пригодных для использования в зубных пастах по настоящему изобретению, описаны более детально Wason, патент США 4340583, выданный 29 июля 1982 г.; и в переданных в общественное пользование патентах США № № 5603920; 5589160; 5658553; 5651958 и 6740311.
Могут быть использованы смеси абразивов, такие как смеси различных сортов абразивов на основе диоксида кремния Zeodent®, перечисленных выше. Общее количество абразива в композициях средств для чистки зубов по настоящему изобретению типично составляет от примерно 6% до примерно 70% мас.; зубные пасты предпочтительно содержат от примерно 10% до примерно 50% абразивов, от веса композиций. Зубные растворы, аэрозоли для полости рта, жидкости для полоскания рта и неабразивные гелевые композиции по настоящему изобретению типично содержат незначительное количество или не содержат абразивов.
Источник пероксида
Композиции по настоящему изобретению могут необязательно содержать источник пероксида, из-за многих его полезных эффектов для полости рта. Давно известно, что перекись водорода и другие агенты, содержащие перекисный кислород, являются эффективными средствами лечебной и/или профилактической обработки при кариесе, зубном налете, гингивите, периодонтите, неприятном запахе изо рта, пятнах на зубах, рецидивирующих афтозных язвах, раздражении от зубного протеза, повреждениях от ортодонтических приспособлений, постэкстракционной и постпериодонтической хирургии, травматических повреждениях полости рта и инфекциях слизистой оболочки, герпетическом стоматите и т.п. Пероксид-содержащие агенты в полости рта проявляют хемомеханическое действие, генерируя тысячи крошечных пузырьков кислорода, продуцируемых при взаимодействии с тканями и ферментами слюны. Смывающее действие зубного эликсира усиливает такое присущее ему хемомеханическое действие. Такое действие рекомендовалось для доставки других агентов в инфицированные десневые борозды. Пероксидные зубные эликсиры предотвращают колонизацию и размножение анаэробных бактерий, как известно, ассоциированных с заболеваниями периодонта. Однако композиции, содержащие перекись водорода или другие высвобождающие пероксид соединения, обычно создают неприятные вкус и ощущения во рту. Такие ощущения были описаны как жгучие, покалывающие и раздражающие, аналогичные испытываемым при контакте языка с вкусовыми веществами, имеющими резкий вкус, или с сильно газированными жидкостями, такими как содовая вода. Кроме того, пероксиды взаимодействуют с другими обычными эксципиентами и склонны к нестабильности при хранении, непрерывно теряя способность к выделению или высвобождению активного кислорода за относительно короткие периоды времени и создавая тенденцию к уменьшению или потере желательных функций таких эксципиентов. К таким эксципиентам относятся ароматизаторы, сенсорные материалы и красящие вещества, добавляемые для повышения приемлемости продукта для ухода за полостью рта.
Источники пероксида включают пероксидные соединения, пербораты, перкарбонаты, пероксикислоты, персульфаты и их комбинации. Пригодные пероксидные соединения включают перекись водорода, пероксид мочевины, пероксид кальция, пероксид натрия, пероксид цинка и их смеси. Предпочтительным перкарбонатом является перкарбонат натрия. Предпочтительными персульфатами являются оксоны. Предпочтительные источники пероксида для использования в композициях средств для чистки зубов включают пероксид кальция и пероксид мочевины. Перекись водорода и пероксид мочевины являются предпочтительными для использования в композициях зубных эликсиров. Указанные ниже количества представляют собой количества пероксидного сырьевого материала, хотя источник пероксида может содержать ингредиенты, отличных от пероксидного сырьевого материала. Композиция по настоящему изобретению может содержать от примерно 0,01% до примерно 30%, предпочтительно, от примерно 0,1% до примерно 10%, и предпочтительнее, от примерно 0,5% до примерно 5% источника пероксида, от веса композиций.
Агент против зубного камня
Композиции по настоящему изобретению могут необязательно содержать агент против зубного камня, такой как пирофосфатная соль, в качестве источника пирофосфат-иона, обладающего хелатирующей активностью. Хелатирующие агенты, как известно специалистам, замедляют образование зубного камня и удаляют зубной камень после его образования. Химический подход к ингибированию зубного камня обычно связан с хелатированием иона кальция и/или ингибированием роста кристаллов, что предотвращает образование зубного камня и/или разрушает зрелый зубной камень благодаря удалению кальция. Кроме того, хелатирующие агенты могут в принципе удалять пятна путем связывания с поверхностями зубов, тем самым вытесняя окрашенные тела или хромогены. Пирофосфатные соли, пригодные для использования в композициях по настоящему изобретению, включают двузамещенные пирофосфатные соли щелочных металлов, тетразамещенные пирофосфатные соли щелочных металлов и их смеси. Дигидропирофосфат натрия (Na2H2 P2O7), тетранатрийпирофосфат (Na2 P2O7) и тетракалийпирофосфат (K4 P2O7) в их негидратированной, а также гидратированных формах, являются предпочтительными материалами. В композициях по настоящему изобретению, пирофосфатные соли могут присутствовать одним из трех способов: преимущественно растворенными, преимущественно нерастворенными, или в виде смеси растворенных и нерастворенных пирофосфатов. Композиции, содержащие преимущественно растворенный пирофосфат, относятся к композициям, в которых по меньшей мере один источник пирофосфат-иона присутствует в количестве, достаточном для обеспечения по меньшей мере примерно 1,0% свободных пирофосфат-ионов. Количество свободных пирофосфат-ионов может составлять от примерно 1% до примерно 15%, от примерно 1,5% до примерно 10% в одном варианте исполнения, и от примерно 2% до примерно 6% в другом варианте исполнения. Свободные пирофосфат-ионы могут присутствовать в различных протонированных состояниях в зависимости от рН композиций.
Композиции, содержащие преимущественно нерастворенный пирофосфат, относятся к композициям, содержащим не более примерно 20% от общего количества пирофосфатной соли в растворенном в композиции виде, предпочтительно, менее примерно 10% от общего количества пирофосфата в растворенном в композиции виде. Тетранатрийпирофосфатная соль является предпочтительной пирофосфатной солью в таких композициях. Тетранатрийпирофосфат может быть безводной солевой формой или декагидратной формой, или любым другим материалом, стабильным в твердой формк в композициях средств для чистки зубов. Соль имеет форму твердых частиц, которые могут находиться в кристаллическом и/или аморфном состоянии, причем размер частиц соли, предпочтительно, достаточно мал для того, чтобы они были эстетически приемлемыми и легко растворимыми в процессе использования. Количество пирофосфатной соли, пригодное для изготовления таких композиций, представляет собой любое количество, эффективное для борьбы с зубным камнем, обычно, от примерно 1,5% до примерно 15%, предпочтительно, от примерно 2% до примерно 10% и наиболее предпочтительно, от примерно 3% до примерно 8%, от веса композиции средства для чистки зубов.
Композиции могут также содержать смесь растворенных и нерастворенных пирофосфатных солей. Могут быть использованы любые из вышеупомянутых пирофосфатных солей.
Пирофосфатные соли описаны более детально в Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, Third Edition, Volume 17, Wiley-Interscience Publishers (1982).
Необязательные агенты для использования вместо или в комбинации с пирофосфатной солью включают такие известные материалы, как синтетические анионные полимеры, включая полиакрилаты и сополимеры малеинового ангидрида или кислоты и метилвинилового простого эфира (например, Gantrez), как описано, например, в патенте США 4627977, на имя Gaffar et al., а также, например, полиаминопропансульфоновую кислоту (AMPS), дифосфонаты (например, EHDP; АНР), полипептиды (такие как полиаспарагиновая и полиглутаминовая кислоты) и их смеси.
Агент, субстантивный по отношению к зубам
Настоящее изобретение может включать агент, субстантивный по отношению к зубам, такой как полимерные поверхностно-активные агенты (PMSA), которые представляют собой полиэлектролиты, более конкретно, анионные полимеры. PMSA содержат анионные группы, например, фосфатные, фосфонатные, карбоксильные или их смеси и, таким образом, обладают способностью к взаимодействию с катионными или положительно заряженными группами. Прилагательное "минеральный" предназначено для обозначения того, что поверхностная активность или субстантивность полимера проявляется в отношении минеральных поверхностей, таких как кальцийфосфатные минералы или зубы.
PMSA пригодны для использования в композициях по настоящему изобретению благодаря многим своим полезным эффектам, таким как предотвращение образования пятен. Считается, что PMSA обеспечивает эффект предотвращения образования пятен благодаря своей реакционной способности или субстантивности по отношению к минеральным или зубным поверхностям, приводящей к десорбции частей нежелательных адсорбированных белков пленки, в частности, ассоциированных со связыванием цветных тел, окрашивающих зубы, развитием зубного камня и привлечением нежелательных видов микроорганизмов. Удерживание таких PMSA на зубах может также препятствовать увеличению пятен за счет разрушения сайтов связывания цветных тел на поверхностях зубов.
Способность PMSA связывать ингредиенты продуктов для ухода за полостью рта, способствующие образованию пятен, такие как ионы олова(2) и катионные антимикробные средства, также считается полезной. PMSA будут также обеспечивать эффекты кондиционирования поверхности зубов, которые желательным образом влияют на термодинамические свойства поверхности и свойства поверхностной пленки, создавая улучшенное эстетическое ощущение чистоты как вовремя, так и, что наиболее важно, после полоскания или чистки зубов. Также ожидается, что многие такие агенты будут создавать полезные эффекты борьбы с зубным камнем при включении в композиции для ухода за полостью рта, тем самым обеспечивая улучшение как внешнего вида зубов, так и их тактильного ощущения потребителями.
Желательные поверхностные эффекты могут включать: 1) создание гидрофильной поверхности зубов немедленно после обработки; и 2) поддержание эффектов кондиционирования поверхности и борьбу с образованием пленки налета в течение длительных периодов времени после использования продукта, в том числе после чистки щеткой или полоскания и на протяжении более длительных периодов времени. Эффект придания поверхности повышенной гидрофильности может быть измерен по относительному уменьшению краевых углов смачивания водой. Гидрофильный характер, что важно, сохраняется на поверхности зубов на протяжении длительного периода времени после использования продукта.
PMSA включают любые агенты, которые будут обладать сильным сродством к поверхности зубов, откладываться в виде полимерного слоя или покрытия на поверхности зубов и создавать желательные эффекты модификации поверхности. Пригодными примерами таких полимеров являются полиэлектролиты, такие как конденсированные фосфорилированные полимеры; полифосфонаты; сополимеры фосфат- или фосфонат-содержащих мономеров или полимеров с другими мономерами, такими как этиленненасыщенные мономеры и аминокислоты, или с другими полимерами, такими как белки, полипептиды, полисахариды, поли(акрилат), поли(акриламид), поли(метакрилат), поли(этакрилат), поли(гидроксиалкилметакрилат), поливиниловый спирт), поли(малеиновый ангидрид), поли(малеат) поли(амид), поли(этиленамин), поли(этиленгликоль), поли(пропиленгликоль), поли(винилацетат) и поли(винилбензилхлорид); поликарбоксилаты и карбокси-замещенные полимеры; и их смеси. Пригодные полимерные агенты, активные по отношению к минеральным поверхностям, включают полимеры карбокси-замещенных спиртов, описанные в патентах США № № 5292501; 5213789 5093170; 5009882; и 4939284; все на имя Degenhardt et al., и дифосфонат-дериватизированные полимеры в патенте США 5011913, на имя Benedict et al.; синтетические анионные полимеры, включая полиакрилаты и сополимеры малеинового ангидрида или кислоты и метилвинилового простого эфира (например, Gantrez), как описано, например, в патенте США 4627977, на имя Gaffar et al. Предпочтительным полимером является модифицированная дифосфонатом полиакриловая кислота. Обладающие активностью полимеры должны иметь достаточную способность к связыванию с поверхностью для того, чтобы десорбировать белки пленки налета и оставаться закрепленными на поверхности эмали. Для зубных поверхностей, полимеры с фосфатными или фосфонатными функциями на концах цепей или в боковых цепях являются предпочтительными, хотя другие полимеры, проявляющие активность связывания с минеральной активностью, могут оказаться эффективными, в зависимости от адсорбционного сродства.
Дополнительные примеры пригодных фосфонатсодержащих полимерных агентов, активных по отношению к минеральным поверхностям, включают геминальные дифосфонатные полимеры, раскрытые в качестве агентов против зубного камня в US 4877603, на имя Degenhardt et al.; сополимеры, содержащие фосфонатные группы, раскрытые в US 4749758, на имя Dursch et al., и в GB 1290724 (оба переданы Hoechst), пригодные для использования в композициях моющих и чистящих средств; и сополимеры и котеломеры, раскрытые как пригодные для использования в областях применения, включающих ингибирование образования накипи и коррозии, покрытия, клеи и ионообменные смолы, в US 5980776, на имя Zakikhani et al., и US 6071434, на имя Davis et al. Дополнительные полимеры включают водорастворимые сополимеры винилфосфоновой кислоты и акриловой кислоты и их соли, раскрытые в GB 1290724, где сополимеры содержат от примерно 10% до примерно 90% мас. винилфосфоновой кислоты и от примерно 90% до примерно 10% мас. акриловой кислоты, более конкретно, где сополимеры имеют весовое соотношение винилфосфоновой кислоты к акриловой кислоте, составляющее 70% винилфосфоновой кислоты на 30% акриловой кислоты; 50% винилфосфоновой кислоты на 50% акриловой кислоты; или 30% винилфосфоновой кислоты на 70% акриловой кислоты. Другие пригодные полимеры включают водорастворимые полимеры, раскрытые Zakikhani and Davis, получаемые путем сополимеризации дифосфонатых или полифосфонатных мономеров, имеющих одну или несколько ненасыщенных С=С связей (например, винилиден-1,1-дифосфоновая кислота и 2-(гидроксифосфинил)этилиден-1,1-дифосфоновая кислота), с по меньшей мере одним дополнительным соединением, имеющим ненасыщенные С=С связи (например, акрилатные и метакрилатные мономеры), такие как имеющие следующую структуру:
1. Котеломер акриловой кислоты и 2-(гидроксифосфинил)этилиден-1,1-дифосфоновой кислоты структуры:
2. Сополимер акриловой кислоты и винилдифосфоновой кислоты структуры:
Пригодные полимеры включают дифосфонат/акрилатные полимеры, поставляемы фирмой Rhodia под наименованиями IТС 1087 (средний молекулярный вес (MW) 3000-60000) и Polymer 1154 (средний молекулярный вес 6000-55000).
Предпочтительные PMSA будут стабильны с другими компонентами композиции для ухода за полостью рта, такими как ионный фтор и ионы металлов. Также предпочтительными являются полимеры, подвергающиеся ограниченному гидролизу в композициях с высоким содержанием воды, что позволяет составлять простые однофазные композиции средств для чистки зубов или зубных эликсиров. Если PMSA не обладает такими характеристиками стабильности, одним из возможных вариантов являются двухфазные композиции с полимерным агентом, активным по отношению к минеральной поверхности, отделенным от фторида или другого несовместимого компонента. Другим вариантом является составление неводных композиций, по существу неводных или с ограниченным содержанием воды композиций, для минимизации реакций между PMSA и другими компонентами.
Одним из предпочтительных PMSA является полифосфат. Полифосфат обычно понимается как состоящий из двух или больше фосфатных молекул, расположенных преимущественно в линейной конфигурации, хотя могут присутствовать некоторые циклические производные. Хотя пирофосфаты (n=2) технически представляют собой полифосфаты, желательными полифосфатами являются материалы, содержащие примерно три или больше фосфатных групп, так чтобы адсорбция на поверхности в эффективных концентрациях обеспечивала достаточное количество несвязанных фосфатных функций, которые увеличивают анионный поверхностью заряд, а также гидрофильный характер поверхностей. Неорганические полифосфатные соли желательно включают триполифосфат, тетраполифосфат и гексаметафосфат, в числе прочего. Полифосфаты крупнее тетраполифосфата обычно представляют собой аморфные стекловидные материалы. Предпочтительными в композициях по настоящему изобретению являются линейные полифосфаты, имеющие формулу:
ХО(ХРО3)n X
где Х обозначает натрий, калий или аммоний и n имеет среднее значение от примерно 3 до примерно 125. Предпочтительными полифосфатами являются материалы, имеющие среднее значение n от примерно 6 до примерно 21, такие как коммерчески известные под наименованиями Sodaphos (n 6), Hexaphos (n 13) и Glass H (n 21), производимые фирмами FMC Corporation и Astaris. Эти полифосфаты могут быть использованы сами по себе или в комбинациях. Полифосфаты склонны к гидролизу в композициях с высоким содержанием воды при кислотных рН, особенно, ниже рН 5. Таким образом, предпочтительно использовать длинноцепочечные полифосфаты, в частности Glass H со средней длиной цепи примерно 21. Считается, что такие длинноцепочечные полифосфаты в процессе гидролиза образуют более короткоцепочечные полифосфаты, которые сохраняют способность эффективно откладываться на зубах и обеспечивают полезный эффект предотвращения образования пятен.
Другие полифосфорилированные соединения могут быть использованы в дополнение к или вместо полифосфатов, в частности, полифосфорилированные соединения инозита, такие как фитиновая кислота, миоинозитпентакис(дигидрофосфат); миоинозиттетракис(дигидрофосфат), миоинозиттрикис(дигидрофосфат) и их соли щелочных металлов, щелочноземельных металлов или аммония. Предпочтительными по настоящему изобретению являются фитиновая кислота, также известная как миоинозит-1,2,3,4,5,6-гексакис(дигидрофосфат) или инозитгексафосфорная кислота и ее соли щелочных металлов, щелочноземельных металлов или аммония. В данном описании, термин "фитат" включает фитиновую кислоту и ее соли, а также другие полифосфорилированные соединения инозита.
Еще одни поверхностно-активные органофосфатные соединения, пригодные для использования в качестве агентов, субстантивных по отношению к зубам, включают моно-, ди- или тризамещенные сложные фосфатные эфиры, представленные следующей общей структурой:
где Z1, Z2 или Z 3 могут быть идентичными или разными, по меньшей мере один из них представляет собой органический фрагмент, предпочтительно, выбранный из линейных или разветвленных, алкильных или алкенильных групп, содержащих от 6 до 22 атомов углерода, необязательно замещенных одной или несколькими фосфатными группами; алкоксилированным алкилом или алкенилом, (поли)сахаридом, полиолом или простой полиэфирной группой.
Некоторые предпочтительные агенты включают сложные алкил- или алкенилфосфатные эфиры, представленные следующей структурой:
где R1 обозначает линейную или разветвленную, алкильную или алкенильную группу, содержащую от 6 до 22 атомов углерода, необязательно замещенную одной или несколькими фосфатными группами; пит, индивидуально и отдельно, имеют значения от 2 до 4, и а и Ь, индивидуально и отдельно, имеют значения от 0 до 20; Z2 и Z3 могут быть идентичными или разными и обозначают каждый водород, щелочной металл, аммоний, протежированный алкиламин или протонированный функциональный алкиламин, такой как алканоламин, или группу R 1-(OCnH2n)а(OCm H2m)b-. Примеры предпочтительных агентов включают моно-, ди- и триалкил- и алкил(поли)алкоксифосфаты, такие как додецилфосфат, лаурилфосфат; лаурет-1 фосфат; лаурет-3 фосфат; лаурет-9 фосфат; дилаурет-10 фосфат; трилаурет-4 фосфат; С12-18 PEG-9 фосфат и их соли. Многие из таких материалов являются коммерчески доступными от поставщиков, включая Croda; Rhodia; Nikkol Chemical; Sunjin; Alzo; Huntsman Chemical; Clariant и Cognis. Некоторые предпочтительные агенты являются полимерными, например, содержащие повторяющиеся алкоксигруппы в полимерной части, в частности, 3 или больше этокси-, пропокси-, изопропокси- или бутоксигрупп.
Дополнительные пригодные полимерные органофосфатные агенты включают декстранфосфат, полиглюкозидфосфат, алкилполиглюкозидфосфат, полиглицерилфосфат, алкилполиглицерилфосфат, полиэфирфосфаты и алкоксилированные полиолфосфаты. Некоторыми конкретными примерами являются ПЭГ-фосфат, ППГ-фосфат, алкил-ППГ-фосфат, ПЭГ/ППГ-фосфат, алкил-ПЭГ/ППГ-фосфат, ПЭГ/ППГ/ПЭГ-фосфат, дипропиленгликольфосфат, ПЭГ-глицерилфосфат, PBG (полибутиленгликоль)-фосфат, ПЭГ-циклодекстринфосфат, ПЭГ-сорбитанфосфат, ПЭГ-алкилсорбитанфосфат и ПЭГ-метилглюкозидфосфат.
Дополнительные пригодные неполимерные фосфаты включают алкилмоноглицеридфосфат, алкилсорбитанфосфат, алкилметилглюкозидфосфат, алкилсахарозафосфаты.
Количество агента, субстантивного по отношению к зубам, будет типично составлять от примерно 0,1% до примерно 35% от общей массы композиция для ухода за полостью рта. В композициях средств для чистки зубов, его количество, предпочтительно, составляет от примерно 2% до примерно 30%, предпочтительнее, от примерно 5% до примерно 25%, и наиболее предпочтительно, от примерно 6% до примерно 20%. В композициях зубных эликсиров, количество агента, субстантивного по отношению к зубам, предпочтительно, составляет от примерно 0,1% до 5%, и предпочтительнее, от примерно 0,5% до примерно 3%.
В дополнение к созданию эффектов модификации поверхности, агент, субстантивный по отношению к зубам, может также обеспечивать функцию солюбилизации нерастворимых солей. Например, было обнаружено, что Glass H олюбилизирует нерастворимые соли олова. Таким образом, в композициях, содержащих, например, фторид олова(2), Glass H способствует уменьшению окрашивания под действием олова.
Хелатирующие агенты
Композиции по настоящему изобретению могут необязательно содержать хелатирующие агенты, также называемые секвестрантами, многие из которых также проявляют активность против зубного камня. Использование хелатирующих агентов в продуктах для ухода за полостью рта является предпочтительным благодаря их способности к комплексообразованию с кальцием, например, присутствующим в клеточных оболочках бактерий. Хелатирующие агенты могут также разрушать зубной налет путем удаления кальция из кальциевых мостиков, помогающих удерживать эту биомассу целостной. Однако, нежелательно использовать хелатирующий агент, имеющий слишком высокое сродство к кальцию, поскольку это может приводить к деминерализации зубов, что противоречит целям и намерениям настоящего изобретения. Пригодные хелатирующие агенты будут обычно иметь константу связывания кальция примерно от 101 до 105 для обеспечения улучшенной очистки с уменьшенным образованием зубного налета и зубного камня. Хелатирующие агенты также способны к комплексообразованию с ионами металлов и, таким образом, помогают предотвращать их нежелательное влияние на стабильность или внешний вид продуктов. Хелатирование ионов, таких как железо или медь, помогает замедлить окислительную деградацию готовых продуктов.
Поскольку хелатирующие агенты связывают кальций, их присутствие в композиции может повлиять на доступность ионов кальция для обеспечения потенцирующего эффекта воздействия на холодящее вещество. Уровень содержания источника кальция в композиции может поэтому потребовать регулировки в зависимости от используемого хелатирующего агента. Идеальным хелатирующим агентом для композиций по настоящему изобретению будут агенты, обладающие кальцийсвязывающей способностью, а также выполняющие функцию агента, солюбилизирующего и транспортирующего кальций через ионные каналы рецептора. Такие агенты включают растворимые фосфатые соединения, такие как фитаты и линейные полифосфаты, содержащие три или больше фосфатных групп, такие как описанные выше, включая триполифосфат, тетраполифосфат и гексаметафосфат, в числе прочего. Предпочтительными являются полифосфаты, имеющие в среднем число фосфатных группы n от примерно 6 до примерно 21, такие как коммерчески известные как Sodaphos (n 6), Hexaphos (n 13) и Glass H (n 21). Количество хелатирующего агента в композициях будет зависеть от используемого хелатирующего агента и типично будет составлять от по меньшей мере примерно 0,1% до примерно 20%, предпочтительно, от примерно 0,5% до примерно 10%, и предпочтительнее, от примерно 1,0% до примерно 7%.
Другими фосфатными соединениями, пригодными для использования по настоящему изобретению благодаря их способности связывать, солюбилизировать и транспортировать кальций, являются описанные выше поверхностно-активные органофосфатные соединения, пригодные для использования в качестве агентов, субстантивных по отношению к зубам, включая органические сложные моно-, ди- или тризамещенные фосфатные эфиры.
Другими примерами хелатирующих агентов являются глюконат и цитрат натрия или калия; комбинация лимонной кислоты/цитратов щелочных металлов; динатрийтартрат; дикалийтартрат; тартрат натрия-калия; кислый тартрат натрия; кислый тартрат калия; и их смеси.
Другими хелатирующими агентами, пригодными для использования по настоящему изобретению, являются анионные полимерные поликарбоксилаты. Такие материалы хорошо известны специалистам и используются в форме их свободных кислот или частично или, предпочтительно, полностью нейтрализованных водорастворимых солей щелочных металлов (например, калия и, предпочтительно, натрия) или аммония. Примерами являются сополимеры в соотношении от 1:4 до 4:1 малеинового ангидрида или кислоты с другим полимеризуемым этиленненасыщенным мономером, предпочтительно, метилвиниловым простым эфиром (метоксиэтиленом), имеющие молекулярный вес (M.W.) от примерно 30000 до примерно 1000000. Такие сополимеры являются доступными, например как Gantrez® AN 139 (M.W. 500000), AN 119 (M.W. 250000) и S-97 для фармацевтики (Pharmaceutical Grade) (M.W. 70000), производства фирмы GAF Chemicals Corporation.
Другие функционально пригодные полимерные поликарбоксилаты включают 1:1 сополимеры малеинового ангидрида с этилакрилатом, гидроксиэтилметакрилатом, N-винил-2-пирролидоном или этиленом, последний из которых доступен, например, как Monsanto EMA No. 1103, M.W. 10000, и ЕМА Grade 61, и 1:1 сополимеры акриловой кислоты с метил- или гидроксиэтилметакрилатом, метил- или этилакрилатом, изобутилвиниловым простым эфиром или N-винил-2-пирролидоном.
Дополнительные функционально пригодные полимерные поликарбоксилаты раскрыты в патенте США 4138477, 6 февраля 1979 г., на имя Gaffar, и патенте США 4183914, 15 января 1980 г., на имя Gaffar et al., и включают сополимеры малеинового ангидрида со стиролом, изобутиленом или этилвиниловым простым эфиром; полиакриловые, полиитаконовые и полималеиновые кислоты; и сульфоакриловые олигомеры с M.W. всего лишь 1000, доступные как Uniroyal ND-2.
Другие активные агенты
Композиции по настоящему изобретению могут необязательно содержать другие активные агенты, такие как антимикробные агенты. Такие агенты включают водонерастворимые некатионные антимикробные средства, такие как галогенированные дифениловые простые эфиры, фенольные соединения, включая фенол и его гомологи, моно- и полиалкил- и ароматические галоидфенолы, резорцин и его производные, бисфенольные соединения и галогенированные салициланилиды, сложные бензойные эфиры и галогенированные карбанилиды. Водорастворимые антимикробные средства включают четвертичные аммониевые соли и бисбигуанидные соли и триклозанмонофосфат. Четвертичные аммониевые агенты включают материалы, в которых один или два заместителя четвертичного азота имеют длину углеродной цепи (типично, алкильной группы) от примерно 8 до примерно 20, типично, от примерно 10 до примерно 18 атомов углерода, в то время как остальные заместители (типично, алкильные или бензильные группы) содержат меньшее число атомов углерода, такое как от примерно 1 до примерно 7 атомов углерода, типично, являются метильными или этильными группами. Типичными примерами четвертичных аммониевых антибактериальных агентов являются додецилтриметиламмоний бромид, тетрадецилпиридиний хлорид, домифен бромид, N-тетрадецил-4-этилпиридиний хлорид, додецилдиметил-(2-феноксиэтил)аммоний бромид, бензилдиметилстеариламмоний хлорид, цетилпиридиний хлорид, кватернизированный 5-амино-1,3-бис(2-этилгексил)-5-метилгексагидропиримидин, бензалкония хлорид, бензетония хлорид и метилбензетония хлорид. Другими соединениями являются бис[4-(R-амино)-1-пиридиний]алканы, как раскрыто в патенте США 4206215, на имя Bailey. Другие антимикробные средства, такие как соли меди, соли цинка и соли олова(2), также могут быть включены в состав композиций. Также пригодными являются ферменты, включая эндогликозидазу, папаин, декстранзу, мутаназу и их смеси. Такие агенты раскрыты в патенте США 2946725, на имя Morris et al., и в патенте США 4051234, на имя Gieske et al. Предпочтительные антимикробные агенты включают соли цинка, соли олова, цетилпиридиний хлорид, хлоргексидин, триклозан, триклозанмонофосфат и ароматизированные масла, такие как тимол. Триклозан и другие агенты такого типа раскрыты в Parran, Jr. et al., патент США 5015466 и патент США 4894220, на имя Nabi et al. Такие агенты обеспечивают полезные эффекты против зубного налета и типично присутствуют в количестве от примерно 0,01% до примерно 5,0%, от веса композиций.
Другим необязательным активным агентом, который может быть добавлен в композиции по настоящему изобретению, являются агенты десенсибилизации дентина для борьбы с гиперчувствительностью, такие как соли калия, кальция, стронция и олова, включая нитрат, хлорид, фторид, фосфаты, пирофосфат, полифосфат, цитрат, оксалат и сульфат.
Поверхностно-активные вещества
Композиции по настоящему изобретению могут также содержать поверхностно-активные вещества, также обычно называемые вспенивающими агентами. Пригодными поверхностно-активными веществами являются материалы, обладающие достаточной стабильностью и вспенивающиеся в широком интервале значений рН. Поверхностно-активное вещество может быть анионным, неионным, амфотерным, цвиттерионным, катионным, или их смесями.
Анионные поверхностно-активные вещества, пригодные для использования по настоящему изобретению, включают водорастворимые соли алкилсульфатов, содержащие от 8 до 20 атомов углерода в алкильном радикале (например, алкилсульфат натрия), и водорастворимые соли сульфонированных моноглицеридов жирных кислот, содержащих от 8 до 20 атомов углерода. Лаурилсульфат натрия (SLS) и натриевые соли моноглицеридсульфонатов жирных кислот кокосового масла являются примерами анионных поверхностно-активных веществ такого типа. Другие пригодные анионные поверхностно-активные вещества представляют собой саркозинаты, такие как лауроилсаркозинат натрия, таураты, лаурилсульфоацетат натрия, лауроилизетионат натрия, лауреткарбоксилат натрия и додецилбензолсульфонат натрия. Также могут быть использованы смеси анионных поверхностно-активных веществ. Многие пригодные анионные поверхностно-активные вещества раскрыты Agricola et al., патент США 3959458. Композиция по настоящему изобретению типично содержит анионное поверхностно-активное вещество в количествах от примерно 0,025% до примерно 9%, от примерно 0,05% до примерно 5% в некоторых вариантах исполнения, и от примерно 0,1% до примерно 1% в других вариантах исполнения.
Другим пригодным поверхностно-активным веществом является материал, выбранный из группы, состоящей из саркозинатных поверхностно-активных веществ, изетионатных поверхностно-активных веществ и тауратных поверхностно-активных веществ. Предпочтительными для использования в настоящем изобретении являются соли щелочных металлов или аммония таких поверхностно-активных веществ, такие как натриевые и калиевые соли следующих материалов: лауроилсаркозината, миристоилсаркозината, пальмитоилсаркозината, стеароилсаркозината и олеоилсаркозината. Саркозинатное поверхностно-активное вещество может присутствовать в композициях по настоящему изобретению в количестве от примерно 0,1% до примерно 2,5%, предпочтительно, от примерно 0,5% до примерно 2,0%, от общего веса композиции.
Катионные поверхностно-активные вещества, пригодные для использования в настоящем изобретении, включают производные алифатических четвертичных аммониевых соединений, имеющие одну длинную алкильную цепь, содержащую от примерно 8 до 18 атомов углерода, такие как лаурилтриметиламмоний хлорид; цетилпиридиний хлорид; цетилтриметиламмоний бромид; диизобутилфеноксиэтилдиметилбензиламмоний хлорид; (алкил жирных кислот кокосоого масла)триметиламмоний нитрит; цетилпиридиний фторид; и т.д. Предпочтительными соединениями являются фториды четвертичного аммония, описанные в патенте США 3535421, на имя Briner et al., причем указанные фториды четвертичного аммония обладают моющими свойствами. Определенные катионные поверхностно-активные вещества могут также выступать в роли гермицидов в композициях, раскрытых тут. Катионные поверхностно-активные вещества, такие как хлоргексидин, хотя и пригодны для использования в настоящем изобретении, не являются предпочтительными из-за их способности окрашивать твердые ткани полости рта. Квалифицированные специалисты в данной области техники знают о такой возможности и должны использовать катионные поверхностно-активные вещества с учетом этого ограничения.
Неионные поверхностно-активные вещества, которые могут быть использованы в композициях по настоящему изобретению, включают соединения, получаемые путем конденсации алкиленоксидных групп (гидрофильных по природе) с органическим гидрофобным соединением, которое может быть алифатическим или алкилароматическим по природе. Примеры пригодных неионных поверхностно-активных веществ включают материалы Pluronics, продукты конденсации полиэтиленоксидов и алкилфенолов, продукты, получаемые путем конденсации этиленоксидов с продуктом реакции пропиленоксида и этилендиамина, продукты конденсации этиленоксида с алифатическими спиртами, длинноцепочечные третичные аминоксиды, длинноцепочечные третичные фосфиноксиды, длинноцепочечные диалкилсульфоксиды и смеси таких материалы.
Цвиттерионные или амфотерные поверхностно-активные вещества, пригодные для использования в настоящем изобретении, включают производные алифатических четвертичных аммониевых, фосфониевых и сульфониевых соединений, в которых алифатические радикалы могут быть линейными или разветвленными, и в которых один из алифатических заместителей содержит от примерно 8 до 18 атомов углерода, и один содержит анионную солюбилизирующуюся в воде группу, например, карбокси, сульфонат, сульфат, фосфат или фосфонат. Пригодные амфотерные поверхностно-активные вещества включают бетаиновые поверхностно-активные вещества, такие как раскрытые в патенте США № 5180577, на имя Polefka et al. Типичные алкилдиметилбетаины включают децилбетаин или 2-(N-децил-N,N-диметиламмонио)ацетат, коко-бетаин или 2-(N-коко-N,N-диметиламмонио)ацетат, миристилбетаин, пальмитилбетаин, лаурилбетаин, цетилбетаин, цетилбетаин, стеарилбетаин и т.д. Амидобетаины представлены кокоамидоэтилбетаином, кокамидопропилбетаином (САРВ) и лаурамидопропилбетаином.
Загущающие агенты
При изготовлении зубных паст или гелей, загущающие агенты прибавляют для обеспечения желательной консистенции композиции, для обеспечения желательных характеристик высвобождения активных веществ при использовании, для обеспечения стабильности при хранении и для обеспечения стабильности композиции и т.д. Пригодные загущающие агенты включают какой-либо один материал из или комбинацию карбоксивинильных полимеров, каррагенана, гидроксиэтилцеллюлозы (НЕС), природных и синтетических глин (например, Veegum и лапонит) и водорастворимых солей простых эфиров целлюлозы, таких как натрия карбокси метил целлюлоза (CMC) и натрия карбоксиметилгидроксиэтилцеллюлоза. Также могут быть использованы природные смолы, такие как камедь карайи, ксантановая камедь, гуммиарабик и трагакантовая камедь. Коллоидный алюмосиликат магния или тонкодисперсный диоксид кремния могут быть использованы в качестве части загущающего агента для дополнительного улучшения текстуры.
Карбоксивинильные полимеры, пригодные для использования в качестве загущающих или желатинизирующих агентов, включают карбомеры, которые представляют собой гомополимеры акриловой кислоты, сшитые с простым алкилным эфиром пентаэритрита или простым алкильным эфиром сахарозы. Карбомеры коммерчески доступны от фирмы B.F. Goodrich как серия продуктов Carbopol®, включая Carbopol 934, 940, 941, 956 и их смеси.
Загущающие агенты типично присутствуют в количестве от примерно 0,1% до примерно 15%, предпочтительно, от примерно 2% до примерно 10%, предпочтительнее, может быть использовано от примерно 4% до примерно 8%, от общего веса композиции зубной пасты или геля. Более высокие концентрации могут быть использованы для жевательных резинок, леденцов и мятной леденцовой карамели для освежения дыхания, саше, неабразивных гелей и поддесневых гелей.
Увлажняющие вещества
Другим необязательным материалом носителя композиций по настоящему изобретению является увлажняющее вещество. Увлажняющее вещество служит для предотвращения отвердевания композиций зубной пасты при контакте с воздухом, для придания композициям влажного ощущения во рту и, для определенных увлажняющих веществ, для придания желательного сладкого вкуса композициям зубной пасты. Увлажняющее вещество, в пересчете на чистое увлажняющее вещество, обычно составляет от примерно 0% до примерно 70%, предпочтительно, от примерно 5% до примерно 25%, от веса композиций по настоящему изобретению. Пригодные увлажняющие вещества для использования в композициях по настоящему изобретению включают пищевые многоатомые спирты, такие как глицерин, сорбит, ксилит, бутилен гликоль, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль и триметилглицин.
Различные материалы носителя
Вода, используемая для приготовления коммерчески пригодных композиций для ухода за полостью рта, должна предпочтительно иметь низкое содержание ионов и не содержать органических примесей. Вода может составлять до примерно 99% от веса водных композиций по настоящему изобретению. Это количество воды включает свободную воду, которая добавляется в композицию, плюс воду, вносимую с другими материалами, такими как сорбит.
Настоящее изобретение может также содержать бикарбонатную соль щелочных металлов, которая может выполнять ряд функций, включая абразивную, дезодорирующую, буферную и регулировки рН. Бикарбонатные соли щелочных металлов растворимы в воде и, не будучи стабилизированы, выделяют двуокись углерода в водных системах. Бикарбонат натрия, также известный как пищевая сода, является обычно используемой бикарбонатной солью щелочных металлов. Композиция по настоящему изобретению может содержать от примерно 0,5% до примерно 30%, предпочтительно, от примерно 0,5% до примерно 15%, и наиболее предпочтительно, от примерно 0,5% до примерно 5% бикарбонатной соли щелочных металлов.
Величина рН композиций по настоящему изобретению может быть отрегулирована путем использования буферных агентов. Буферные агенты, в используемом тут значении, относятся к агентам, которые могут быть использованы для регулировки рН водных композиций, таких как зубные эликсиры и растворы для зубов, предпочтительно, в интервале значений от примерно рН 4,0 до примерно рН 8,0. Буферные агенты включают бикарбонат натрия, мононатрийфосфат, тринатрийфосфат, гидроксид натрия, карбонат натрия, кислый пирофосфат натрия, лимонную кислоту и цитрат натрия. Буферные агенты типично используются в количествах от примерно 0,5% до примерно 10%, от веса композиций по настоящему изобретению.
В композициях по настоящему изобретению могут быть использованы полоксамеры. Полоксамеры классифицируются как неионные поверхностно-активные вещества и могут также выполнять функции эмульгатора, связующего, стабилизатора и другие родственные функции. Полоксамеры представляют собой дифункциональные блоксополимеры с концевыми первичными гидроксильными группами, имеющие молекулярные веса в интервале значений от 1000 до более 15000. Полоксамеры продаются под торговой маркой Pluronics и Pluraflo фирмой BASF. Пригодными для настоящего изобретения полоксамерами являются Poloxamer 407 и Pluraflo L4370.
Другие эмульгирующие агенты, которые могут быть использованы в композициях по настоящему изобретению, включают полимерные эмульгаторы, такие как серия продуктов Pemulen®, поставляемая фирмой B.F. Goodrich, которые преимущественно представляют собой высокомолекулярные полимеры полиакриловой кислоты, пригодные для использования в качестве эмульгаторов для гидрофобных веществ.
Диоксид титана также может быть добавлен в композицию по настоящему изобретению. Диоксид титана представляет собой белый порошок, придающий композициям непрозрачность. Диоксид титана обычно используется в количестве от примерно 0,25% до примерно 5% от веса композиции средств для чистки зубов.
Другие необязательные агенты, которые могут быть использованы в композициях по настоящему изобретению, включают диметиконкополиолы, выбранные из алкил- и алкоксидиметиконкополиолов, таких как С12-С20 алкилдиметиконкополиолы и их смеси, которые помогают обеспечить эффект позитивного восприятия зубов. В высшей степени предпочтительным является цетилдиметиконкополиол, поставляемый под торговой маркой Abil EM90. Диметиконкополиол может присутствовать в количествах от примерно 0,01% до примерно 25%, предпочтительно, от примерно 0,1% до примерно 5%, предпочтительнее, от примерно 0,5% до примерно 1,5% мас.
Способ применения
Способ применения по настоящему изобретению включает введение в контакт поверхностей зубной эмали и слизистой субъекта с композициями для ухода за полостью рта в соответствии с настоящим изобретением. Способ обработки может представлять собой чистку зубов щеткой с использованием средства для чистки зубов или полоскание суспензией средства для чистки зубов или зубным эликсиром. Другие способы включают введение в контакт геля для местного применения в полости рта, продукта для ухода за зубными протезами, аэрозоля для полости рта или другой формы с зубами и слизистой оболочкой полости рта субъекта. Субъект может быть любой особой или животным, полость рта которых вводят в контакт с композицией для ухода за полостью рта. Подразумевается, что животные включают домашних питомцев или других одомашненных животных, или животных, содержащихся в неволе.
Например, способ обработки может включать чистку человеком щеткой зубов собаки с использованием одной из композиций средств для чистки зубов. Другой пример будет включать полоскание рта кошки композицией для ухода за полостью рта в течение достаточного периода времени для проявления полезного эффекта. Продукты для ухода за домашними питомцами, такие как; жевательные изделия и игрушки, могут быть изготовлены таким образом, чтобы они содержали композиции для ухода за полостью рта по настоящему изобретению. Композиция может быть введена в относительно податливый, но прочный и крепкий материал, такой как сыромятная кожа, канаты, изготовленные из природных или синтетическх волокон и полимерные изделия, изготовленные из найлона, полиэфира или термопластичного полиуретана. Когда животное жует, лижет или грызет продукт, включенные в него активные элементы высвобождаются в полости рта животного в среду слюны, что сопоставимо по эффективности с чисткой зубов щеткой или полосканием.
В одном варианте исполнения настоящего изобретения, способ использования предусматривает схему применения, включающую чистку щеткой с использованием средств для чистки зубов, содержащих холодящее вещество (вещества), с последующим полосканием эликсиром, содержащим потенцирующий агент для холодящего вещества (веществ). Или же средства для чистки зубов могут содержать потенцирующий агент, а эликсир - холодящее вещество (вещества). Подход с использованием схемы применения является предпочтительным, например, когда потенцирующий агент, такой как источник ионов кальция, может создавать проблемы стабильности компонентов средства для чистки зубов или эликсира, или когда желательно отсрочить начало проявления усиливающего эффекта. Кроме того, полоскание обеспечивает распределение холодящего вещества и потенцирующего агента во рту, что приводит к освежающему ощущению прохлады во всей полости рта. В другом варианте исполнения, схема применения включает чистку щеткой или полоскание продуктом, содержащим источник ионов кальция и/или транспортный агент кальция, с последующим использованием жевательной резинки или сосанием леденца, содержащих холодящее вещество (вещества), для создания длительного ощущения прохлады. Альтернативно, холодящее вещество (вещества) и потенцирующий агент(ы) могут присутствовать во всех продуктах, используемых по схеме применения.
ПРИМЕРЫ
Приведенные ниже примеры дополнительно описывают и иллюстрируют варианты исполнения, входящие в объем настоящего изобретения. Эти примеры приводятся только с целью иллюстрации и не должны истолковываться как ограничивающие настоящее изобретение, поскольку возможны многие варианты, не выходящие за пределы его сущности и объема. Ингредиенты композиции приводятся в % мас., если не указано иное.
Пример I. Композиции зубных эликсиров
Композиции зубных эликсиров в соответствии с настоящим изобретением (Ia, Ib и Id-Ij), приготовленные с использованием обычных методов, и сравнительный пример 1 с приведены ниже с указанием количеств компонентов в % мас. Композиции Ia и Ib, имеющие довольно низкие уровни содержания холодящего вещества G-180 (22,5 ppm и 12,75 ppm) и примерно 90 ppm ионов кальция, были определены при проведении сенсорных тестов как создающие холодящее ощущение, длящееся по меньшей мере 30 минут. В качестве сравнения, композиция зубного эликсира (Ic), содержащая только ментол в качестве холодящего вещества, и не содержащая G-180 и кальций, создавала низкие уровни охлаждения меньшей продлжительности. Балльная оценка холодящего ощущения для композиций в различные момент времени приведена ниже. Потенцирующий эффект кальция является еще более значительным с учетом того, что композиции зубных эликсиров содержат этанол, создающий эффект ощущения тепла, вследствие чего, таким образом, следовало бы ожидать снижения интенсивности охлаждения.
Ингредиент | Ia | Ib | Ic | ||||
Этанол, USP 190 proof | 15,0 | 15,0 | 15,0 | ||||
Глицерин | 7,5 | 7,5 | 7,5 | ||||
Полисорбат 80, NF | 0,12 | 0,12 | 0,12 | ||||
Ароматизатор1 | 0,16 | 0,16 | 0,16 | ||||
Сахарин натрия | 0,067 | 0,067 | 0,06 | ||||
Раствор красителя | 0,04 | 0,04 | 0,04 | ||||
Холодящее вещество G-1802 (7,5% раствор) | 0,03 | 0,017 | - | ||||
Хлорид кальция | 0,025 | 0,025 | - | ||||
Цетилпиридиний хлорид | 0,045 | 0,045 | 0,045 | ||||
Бензойная кислота | 0,005 | 0,005 | 0,005 | ||||
Бензоат натрия | 0,054 | 0,054 | 0,054 | ||||
Вода | QS | QS | QS | ||||
Весовое соотношение кальций: холодящее вещество | 4,0 | 7,1 | - | ||||
Балльная оценка холодящего ощущения | |||||||
Прошедшее время | Ia | Ib | Ic | ||||
0 минут (после сплевывания) | 29,7 | 26,9 | 25,7 | ||||
5 минут | 31,8 | 26,5 | 26,2 | ||||
15 минут | 25,7 | 18,7 | 13,4 | ||||
30 минут | 17,4 | 9,1 | 4,1 | ||||
45 минут | 8,3 | 5,5 | 1,6 | ||||
60 минут | 3,6 | 2,4 | 0,2 | ||||
75 минут | 1,9 | 1,7 | 0,4 | ||||
90 минут | 0,8 | 1,4 | 0,4 | ||||
Ингредиент | Id | Ie | If | Ig | Ih | Ii | Ij |
Этанол, USP 190 proof | 15,0 | 15,0 | 15,0 | 15,0 | 15,0 | 15,0 | 15,0 |
Глицерин | 7,5 | 7,5 | 7,5 | 7,5 | 7,5 | 7,5 | 7,5 |
Полисорбат 80, NF | 0,12 | 0,12 | 0,12 | 0,12 | 0,12 | 0,12 | 0,12 |
Ароматизатор 1 | 0,16 | 0,16 | 0,16 | 0,16 | 0,16 | 0,16 | 0,16 |
Сахарин натрия | 0,067 | 0,067 | 0,06 | 0,06 | 0,067 | 0,06 | 0,06 |
Раствор красителя | 0,04 | 0,04 | 0,04 | 0,04 | 0,04 | 0,04 | 0,04 |
G-1802 (7,5% p-p) | 0,03 | 0,017 | - | - | 0,03 | 0,03 | 0,03 |
Хлорид кальция | 0,025 | 0,025 | - | - | - | - | 0,025 |
Цетилпиридиний хлорид | 0,045 | 0,045 | 0,045 | 0,045 | 0,045 | 0,045 | 0,045 |
Бензойная кислота | 0,005 | 0,005 | 0,005 | 0,005 | 0,005 | 0,005 | 0,005 |
Бензоат натрия | 0,054 | 0,054 | 0,054 | 0,054 | 0,054 | 0,054 | 0,054 |
Фитиновая кислота | 0,05 | 0,1 | 0,4 | 3,0 | 0,4 | 3,0 | |
Алкилфосфат3 (30% р-р) | - | - | - | - | 0,50 | 0,8 | |
Вода | QS | QS | QS | QS | QS | QS | QS |
1 Ароматизатор содержит примерно 31,3% ментола, что составляет примерно 500 ppm ментола. 2 Холодящее вещество G-180 поставляется фирмой Givaudan в виде 7,5% раствора в масле перечной мяты. 3 Лауретфосфат натрия, поставляется фирмой Rhodia QS = достаточное количество |
Пример II. Композиции зубных эликсиров, содержащие пероксид
Пероксидсодержащие композиции зубных эликсиров в соответствии с настоящим изобретением (IIa-IIf) приведены ниже с указанием количеств компонентов в % мас. Такие композиции готовят обычными методами. Композиции зубных эликсиров обеспечивают приятный сильный мятный вкус в процессе использования и заметное в течение длительного времени свежее дыхание.
Ингредиент | IIa | IIb | IIc | IId | IIe | IIf |
35% раствор H 2O2 | 4,286 | 4,286 | 4,286 | 2,143 | 4,286 | 4,286 |
Ментол | 0,075 | 0,02 | 0,04 | 0,04 | 0,03 | 0,04 |
Холодящее вещество WS-3 | 0,02 | 0,02 | 0,02 | 0,025 | ||
Холодящее вещество WS-23 | 0,01 | |||||
Холодящее вещество G-1801 (7,5% р-р) | 0,03 | 0,03 | ||||
Холодящее вещество MGA | 0,15 | |||||
Искусственный мятный ароматизатор2 | 0,145 | 0,135 | 0,135 | 0,15 | 0,135 | 0,135 |
Хлорид кальция | 0,025 | 0,025 | 0,02 | 0,025 | 0,025 | |
Полоксамер 407 | 0,75 | 0,75 | 0,750 | 0,10 | 0,10 | 0,10 |
Глицерин | 11,00 | 11,00 | 11,00 | 20,00 | 20,00 | 20,00 |
Пропиленгликоль | 3,00 | 3,00 | 4,00 | 4,00 | 4,00 | |
Сукралоза | 0,05 | - | - | |||
Сахарин натрия | 0,08 | - | 0,068 | 0,06 | 0,08 | 0,06 |
Полифосфат 3 | 1,00 | |||||
Фитиновая кислота | 2,00 | |||||
Цетилпиридиний хлорид | 0,074 | 0,10 | 0,10 | |||
Цитрат Na | 0,212 | 0,212 | ||||
Лимонная кислота | 0,052 | 0,052 | 0,052 | |||
Спирт, USP | 5,00 | |||||
Вода, очищенная, USP | QS | QS | QS | QS | QS | QS |
1 G-180 поставляется фирмой Givaudan в виде 7,5% раствора в масле перечной мяты. 2 Искусственный мятный ароматизатор содержит метилсалицилат, коричный спирт, эвкалиптол, ментон и другие ароматизирующие агенты. Вместо искусственного мятного ароматизатора может быть использован мятный ароматизатор, содержащий природные масла (например, перечной мяты, анисовое, масло цветов гвоздичного дерева, березы граболистной). 3 Полифосфат представляет собой Glass H (n 21), поставляемый фирмой Astaris. |
Пример III. Двухфазные композиции средств для чистки зубов
Двухфазные композиции средств для чистки зубов в соответствии с настоящим изобретением состоят из первой композиции средства для чистки зубов (IIIa-IIIc), содержащей источник ионов кальция, и второй композиции средства для чистки зубов (IIId-IIIf), содержащей ингредиенты, которые могут взаимодействовать с кальцием, такие как фторид, предпочтительно, дозируемые в соотношении 50:50. Холодящее вещество (вещества) могут находиться в первой или второй композиции средства для чистки зубов. Такие композиции готовят обычными методами.
Ингредиент | Первое средство для чистки зубов | Второе средство для чистки зубов | ||||
IIIa | IIIb | IIIc | IIId | IIIe | IIIf | |
Полифосфат Glass H | 7,0 | 7,0 | ||||
Пероксид кальция | 1,0 | 5,0 | ||||
Хлорид кальция | 0,075 | |||||
Фторид натрия | 0,486 | 0,486 | ||||
Фторид олова(2) | 0,908 | |||||
Хлорид олова(2) | 3,0 |
Глюконат натрия | 4,16 | |||||
Искусственный мятный ароматизатор1 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 0,4 | 0,9 | 1,0 |
Ментол | 0,075 | 0,05 | 0,04 | |||
Холодящее вещество WS-3 | 0,02 | 0,02 | ||||
Холодящее вещество WS-23 | 0,01 | 0,3 | 0,4 | 0,4 | ||
Холодящее вещество G-1802 (7,5% р-р) | 0,4 | |||||
Сахарин натрия | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,3 | 0,5 | 0,3 |
Раствор красителя | 0,30 | 0,40 | 0,30 | |||
Глицерин | 43,2 | 26,8 | 24,2 | 44,5 | 9,0 | 29,0 |
Сорбит | 29,594 | |||||
Полоксамер 407 | 5,0 | 5,0 | 5,0 | 21,0 | 15,5 | |
Полиэтилен гликоль | 3,0 | 3,0 | 3,0 | 3,0 | ||
Пропиленгликоль | 5,0 | 5,0 | 5,0 | |||
Карбоксиметилцеллюлоза | 0,6 | 0,6 | 0,6 | |||
Карбомер | 0,2 | |||||
Алкилсульфат натрия (27,9% р-р) | 4,0 | 4,0 | 4,0 | 4,0 | ||
Абразив на основе диоксидакремния | 20,0 | 22,0 | 22,0 | 22,5 | 23,0 | |
Гидроксид натрия (50% р-р) | 1,0 | |||||
Бикарбонат натрия | 15,0 | |||||
Карбонат натрия | 2,0 | 2,0 | 2,0 | |||
Диоксид титана | 0,5 | 0,5 | 0,5 | |||
Ксантановая камедь | 0,2 | 0,2 | 0,2 | 0,6 | ||
Кислый пирофосфат натрия | 0,5 | |||||
Тетранатрийпирофосфат | 3,22 | |||||
Фитиновая кислота | 0,2 | 0,8 | 5,0 | |||
Вода | QS | QS | QS | QS | QS | QS |
1 Искусственный мятный ароматизатор содержит метилсалицилат, коричный спирт, эвкалиптол, ментон и другие ароматизирующие агенты. Вместо искусственного мятного ароматизатора может быть использован мятный ароматизатор, содержащий природные масла (например, перечной мяты, анисовое, масло цветов гвоздичного дерева, березы граболистной). 2 G-180 поставляется фирмой Givaudan в виде 7,5% раствора в масле перечной мяты. |
Пример IV. Композиции средств для чистки зубов
Примеры IVa-IVk иллюстрируют композиции средств для чистки зубов в соответствии с настоящим изобретением. Композиции могут быть приготовлены обычными методами.
Ингредиент | IVa | IVb | IVc | IVd | IVe | IVf | IVg | IVh | IVi |
Пероксид кальция | 0,10 | ||||||||
Хлорид кальция | 0,1 | 0,075 | 0,15 | 0,2 | |||||
Карбомер 956 | 0,2 | 0,3 | 0,2 | 0,2 | 0,2 | 0,2 | 0,2 | ||
CMC | 0,75 | 0,2 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | |||
Раствор красителя (1%) | 0,05 | 0,05 | 0,50 | 0,75 | 0,18 | 0,02 | 0,25 | 0,05 | 0,05 |
Ароматизатор Wintergreen Spice | 0,15 | ||||||||
Ароматизатор Fruit Mint | 0,55 | ||||||||
Мятный ароматизатор | 0,59 | 0,45 | 0,42 | 1,0 | 1,2 | 1,0 | 1,0 | ||
Коричный ароматизатор | 0,5 | ||||||||
Ваниллилбутиловый простой эфир | 0,02 | ||||||||
WS-23 | 0,02 | 0,05 | 0,02 | ||||||
WS-3 | 0,02 | 0,05 | 0,02 | ||||||
MGA | 0,2 | ||||||||
Ментол | 0,52 | 0,55 | 0,56 | 0,15 | 0,58 | ||||
G-180 | 0,01 | 0,03 | 0,015 | 0,004 | 0,01 | 0,01 | 0,03 | 0,008 | 0,02 |
Сорбат калия | 0,004 | 0,008 | 0,004 | 0,004 | |||||
Полоксамер 407 | 1,0 | 0,2 | 0,2 | 0,2 | 0,2 | 0,2 |
Полиэтиленгликоль 300 | 3,0 | 3,0 | 3,00 | ||||||
Полиэтиленгликоль 600 | 2,3 | ||||||||
Пропиленгликоль | 10,0 | ||||||||
Сахарин натрия | 0,46 | 0,5 | 0,45 | 0,4 | 0,58 | 0,4 | 0,4 | 0,4 | 0,4 |
Сукралоза | 0,02 | 0,02 | 0,02 | ||||||
Абразив на основе диоксида кремния | 22,0 | 31,0 | 20,0 | 21,0 | 17,0 | 15,0 | 15,0 | 15,0 | 15,0 |
Бензоат натрия | 0,004 | 0,004 | 0,004 | 0,004 | |||||
Загуститель на основе диоксида кремния | 2,0 | 7.0 | 7,0 | 7,0 | 7,0 | ||||
Бикарбонат натрия | 1,50 | 9.0 | |||||||
Карбонат натрия | 0,50 | ||||||||
NaOH 50% р-р | 1,74 | 2,20 | 2,0 | 2,0 | 2,0 | 2,0 | |||
Лаурилсульфат Na (27,9% р-р) | 4,0 | 5,0 | 3,0 | 4,0 | 4,0 | 3,0 | 2,0 | ||
Фторид натрия | 0,243 | 0,243 | 0,243 | ||||||
MFP натрия (монофторфосфат) | 0,76 | 0,76 | 0,76 | 0,76 | 0,76 | 0,76 | |||
Глицерин, USP 99,7% | 9.0 | 11,9 | 33,0 | 9.0 | |||||
Сорбит, р-р, USP | 24,3 | 24,5 | 4,0 | 44,7 | 56,9 | 43,0 | 43,0 | 40,0 | 38,0 |
Тетра-Na пирофосфат, безводный | 2,05 | 5,045 | 3,85 | 3,85 | |||||
Тетракалийпирофосфат (60% р-р) | 6,38 | ||||||||
Кислый пирофосфат Na | 2,1 | 4,0 | 1,0 | 4,3 | 4,5 | 4,5 | 2,0 | ||
Алкилфосфат 3 | 3,5 | 6,7 | 3,5 | 3,5 | |||||
Кокамидопропилбетаин (30% р-р) | 3,5 | ||||||||
Диоксид титана | 0,5 | 1,0 | 0,25 | 0,3 | 0,3 | 0,2 | 0,2 | ||
TiO 2/карнаубский воск, | 0,6 | 0,3 |
гранулы | |||||||||
Ксантановая камедь | 0,6 | 0,4 | 0,45 | 0,7 | 0,3 | 0,3 | 0,3 | 0,3 | |
Вода, очищенная, USP | QS | QS | QS | QS | QS | QS | QS | QS | QS |
3 Лауретфосфат натрия, поставляемый фирмой Rhodia | |||||
Ингредиент | IVj | IVk | IVl | IVm | IVn |
Карбонат кальция | 40,0 | ||||
Дикальцийфосфат дигидрат | 35,0 | ||||
Хлорид кальция | 0,05 | ||||
Абразив на основе диоксида кремния | 24,0 | 12,5 | 17,0 | ||
Фитиновая кислота | 0,8 | 2,0 | |||
Gantrez® S-97 | 2,0 | ||||
Раствор красителя (1%) | 0,05 | 0,05 | 0,175 | ||
Сахарин натрия | 0,47 | 0,25 | 0,3 | 0,3 | 0,58 |
Ароматизатор Spice Mint | 1,0 | ||||
Ароматизатор Wintergreen Spice | 1,2 | 0,15 | |||
Мятный ароматизатор | 0,3 | 0,6 | 0,5 | 0,42 | |
Коричный ароматизатор | 0,184 | ||||
Холодящее вещество WS-23 | 0,03 | 0,02 | |||
Холодящее вещество WS-3 | 0,03 | 0,02 | |||
MGA | 0,08 | 0,08 | |||
Ментол | 0,38 | 0,24 | 0,2 | 0,5 | 0,58 |
G-180 | 0,075 | 0,005 | 0,004 | 0,008 | 0,01 |
Глицерин | 16,5 | 15,00 | |||
Раствор сорбита | 10,5 | 33,0 | 11,5 | 14,0 | 57,0 |
Полоксамер 407 | 0,20 | ||||
Полиэтиленгликоль 300 | 2,5 | ||||
Полиэтиленгликоль 600 | 3,0 | ||||
Карбомер 956 | 0,3 | 0,2 | |||
CMC 7M8SF | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | |
НЕС 250МХ | 0,5 | ||||
Лаурилсульфат натрия (27,9% р-р) | 7,5 | 7,0 | 5,5 | 7,0 | 4,0 |
NaOH 50% р-р | 1,0 |
Монофторфосфат натрия | 0,76 | 0,76 | 0,76 | 0,76 | |
Фторид натрия | 0,32 | ||||
Глюконат натрия | 1,0 | ||||
Хлорид олова(2), дигидрат | 1,0 | ||||
Цитрат цинка | 0,5 | ||||
Нитрат калия | 5,0 | ||||
Фосфат натрия, тризамещенный | 3,2 | ||||
Тетранатрийпирофосфат, безводный | 0,5 | 0,5 | 3,85 | ||
Кислый пирофосфат натрия | 1,0 | ||||
Диоксид титана | 0,5 | 0,5 | 0,25 | ||
Ксантановая камедь (Keltrol 1000) | 0,5 | 0,7 | |||
Каррагенан | 0,5 | ||||
Вода, очищенная, USP | QS | QS | QS | QS | QS |
Пример V. Средства для чистки зубов + Схема полоскания
Пример V иллюстрирует схему применения, включающую средства для чистки зубов, содержащие холодящее вещество (вещества), и зубной эликсир, содержащий потенцирующий агент. Схема может предусматривать сначала чистку зубов щеткой с использованием средства для чистки зубов, с последующим полосканием с использованием любого из или смеси зубных эликсиров.
Средство для чистки зубов | Эликсир | А | В | |
Ингредиент | % мас. | Ингредиент | % мас. | % мас. |
Каррагенан | 0,6 | Этанол, USP 190 proof | 15,0 | 7,5 |
Раствор красителя (1%) | 0,3 | Глицерин | 7,5 | 10,5 |
Ароматизатор Wintergreen Spice | 0,56 | Полисорбат 80 | 0,12 | 0,12 |
Холодящее вещество WS-3 | 0,09 | Ароматизатор | 0,16 | 0,16 |
Ментол | 0,35 | Сахарин натрия | 0,06 | 0,06 |
Холодящее вещество G-180 | 0,015 | Раствор красителя | 0,04 | 0,04 |
Полиэтиленгликоль 300 | 7,0 | Цетилпиридиний хлорид | 0,045 | 0,045 |
Пропиленгликоль | 7,0 | Бензойная кислота | 0,005 | 0,005 |
Сахарин натрия | 0,5 | Бензоат натрия | 0,054 | 0,054 |
Абразив на основе диоксида кремния | 25,0 | Фитиновая кислота | 0,4 | |
Глюконат натрия | 0,652 | Вода | QS | QS |
Лаурилсульфат натрия | 3,4 | |||
Фосфат натрия, тризамещенный | 1,1 | |||
Полифосфат натрия (Glass Н) | 13,0 | |||
Фторид олова(2) | 0,454 | |||
Ксантановая камедь | 0,25 | |||
Лактат цинка, дигидрат | 2,5 | |||
Глицерин USP | QS |
Размеры и значения величин, раскрытые тут, не следует понимать как строго ограниченные приведенными точными численными значениями. Вместо этого, если не указано иное, каждый такой размер должен обозначать как приведенное значение, так и функционально эквивалентый интервал, окружающий данное значение. Например, размер, раскрытый как «40 мм» должен обозначать «примерно 40 мм».
Класс A61K8/19 содержащие неорганические ингредиенты
Класс A61K8/24 фосфор; его соединения
Класс A61K8/49 содержащие гетероциклические соединения
Класс A61K8/55 содержащие фосфор
Класс A61Q11/00 Средства для ухода за зубами, полостью рта или зубными протезами, например зубные порошки или зубные пасты; средства для полоскания рта