новые лиганды ванилоидных рецепторов и их применение для изготовления лекарственных средств
| Классы МПК: | C07D213/64 в положении 2 или 6 C07D213/70 атомы серы C07D213/74 амино- или иминогруппы, замещенные углеводородными радикалами, содержащими или не содержащими заместители A61K31/44 не конденсированные пиридины; их гидрированные производные их A61K31/4545 содержащие шестичленное кольцо с атомом азота в качестве гетероатома, например пипамперон, анабазин A61P25/00 Лекарственные средства для лечения нервной системы |
| Автор(ы): | ФРАНК Роберт (DE), БАРЕНБЕРГ Грегор (DE), КРИСТОФ Томас (DE), ШИНЕ Клаус (DE), ДЕ-ВРИ Жан (DE), СОНДЕРС Дерек (DE), ПШЕВОСНИ Михаэль (DE), ЗУНДЕРМАНН Бернд (DE), ЛИ Чжиу (KR) |
| Патентообладатель(и): | ГРЮНЕНТАЛЬ ГМБХ (DE) |
| Приоритеты: |
подача заявки:
2008-04-15 публикация патента:
10.07.2013 |
Настоящее изобретение относится к замещенным соединениям общей формулы I
в которой n означает 1; R1 означает Н; F; Cl; Br или I; R2 означает Н; F; Cl; Br; I; -CF3; -CN; -NH2; -ОН или -OR 16; R3 означает Н; F; Cl; Br; I; -NH2 ; -NO2; -ОН; -C(=O)-NH2; -C(=NH)-NH 2; -NH-C(=O)-R13; -OR16; -C(=O)-NHR 18; -C(=O)-R25 или линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или по меньшей мере монозамещенный алифатический C1-10 радикал, где указанные заместители независимо друг от друга выбраны из группы, включающей F; -ОН; -NH2; -NH(C1-5-алкил) и -N(C 1-5-алкил)(C1-5-алкил); R4 означает Н; F; Cl; Br; I или линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный алифатический C1-10 радикал; R5 означает Н; F; Cl; Br или I; R6 означает Н или линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный алифатический C1-10 радикал; R7 означает водород; R8 означает -CF3; -O-CFH 2; -O-CF2H; -CFH2; -CF2 H или незамещенный или по меньшей мере монозамещенный трет-бутильный радикал; Т означает C-R35; U означает C-R36 ; V означает N или C-R37; W означает C-R38 ; и где значения для R13, R16, R18, R25, R35, R36, R37 и R38 такие, как указано в п.1 формулы изобретения. Кроме того, изобретение относится к способам получения описанных выше соединений, к лекарственному соединению на основе этих соединений для лечения нарушений или заболеваний, опосредуемых ванилоидными рецепторами, а также к применению соединений формулы I для изготовления лекарственного средства. Технический результат: получены и описаны новые соединения, которые найдут свое применение в качестве лигандов ванилоидных рецепторов. 7 н. и 18 з.п. ф-лы, 34 пр., 1 табл.
Формула изобретения
1. Замещенные соединения общей формулы I,
в которой n означает 1;
R1 означает Н; F; Cl; Br или I;
R2 означает Н; F; Cl; Br; I; -CF3; -CN; -NH2; -ОН или -OR16;
R3 означает Н; F; Cl; Br; I; -NH2; -NO2; -ОН; -C(=O)-NH2 ; -C(=NH)-NH2; -NH-C(=O)-R13; -OR16 ; -C(=O)-NHR18; -С(=O)-R25 или линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или по меньшей мере монозамещенный алифатический C1-10 радикал, где указанные заместители независимо друг от друга выбраны из группы, включающей F; -ОН; -NH2; -NH(C 1-5-алкил) и -N(C1-5-алкил)(C1-5-алкил);
R4 означает Н; F; Cl; Br; I или линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный алифатический C1-10 радикал;
R5 означает Н; F; Cl; Br или I;
R6 означает Н или линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный алифатический C1-10 радикал;
R7 означает водород;
R8 означает -CF3; -O-CFH2 ; -O-CF2H; -CFH2; -CF2H или незамещенный или по меньшей мере монозамещенный трет-бутильный радикал;
Т означает C-R35;
U означает C-R36;
V означает N или C-R37;
W означает C-R38;
R13 означает незамещенный или по меньшей мере монозамещенный 5-14-членный арильный радикал; или линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный алифатический C1-10 радикал;
R16 означает линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный алифатический C 1-10 радикал;
R18 означает линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный алифатический C1-10 радикал; незамещенный или по меньшей мере монозамещенный 5-14-членный арильный или гетероарильный радикал; или ненасыщенный или насыщенный, незамещенный или по меньшей мере монозамещенный, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-членный циклоалифатический радикал, необязательно содержащий по меньшей мере один гетероатом в качестве члена кольца;
R25 означает линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный алифатический C1-10 радикал;
R35 означает Н или незамещенный или по меньшей мере монозамещенный 5-14-членный арильный или гетероарильный радикал, который может быть сконденсирован с насыщенной или ненасыщенной, незамещенной или по меньшей мере монозамещенной моноциклической или полициклической кольцевой системой, и/или может быть присоединен через линейную или разветвленную, незамещенную или по меньшей мере монозамещенную C1-6-алкиленовую группу или C 2-6-алкениленовую группу или C2-6-алкиниленовую группу;
R36 означает Н или незамещенный или по меньшей мере монозамещенный 5-14-членный арильный или гетероарильный радикал, который может быть сконденсирован с насыщенной или ненасыщенной, незамещенной или по меньшей мере монозамещенной моноциклической или полициклической кольцевой системой, и/или может быть присоединен через линейную или разветвленную, незамещенную или по меньшей мере монозамещенную C1-6-алкиленовую группу или C 2-6-алкениленовую группу или C2-6-алкиниленовую группу;
R37 означает H;
R38 означает линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или по меньшей мере монозамещенный алифатический C1-10 радикал; незамещенный или по меньшей мере монозамещенный 5-14-членный арильный или гетероарильный радикал, который может быть присоединен через линейную или разветвленную, незамещенную или по меньшей мере монозамещенную C1-6-алкиленовую группу или C2-6-алкениленовую группу или C2-6 -алкиниленовую группу; ненасыщенный или насыщенный, незамещенный или по меньшей мере монозамещенный 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-членный циклоалифатический радикал, необязательно имеющий по меньшей мере один гетероатом в качестве члена кольца, каждый из которых присоединен к материнской структуре через атом углерода в кольце циклоалифатического радикала; NHR39, NR 40R41, OR42 или SR43;
R39 означает линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный алифатический C1-10 радикал;
R40 и R41 вместе со связующим атомом азота в качестве члена кольца образуют насыщенный или ненасыщенный 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-членный гетероциклоалифатический радикал, который является незамещенным или замещенным 1, 2, 3, 4, или 5 радикалами R57 и необязательно имеет по меньшей мере один дополнительный гетероатом в качестве члена кольца;
R42 означает линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный алифатический C1-10 радикал; ненасыщенный или насыщенный, незамещенный или по меньшей мере монозамещенный 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-членный циклоалифатический радикал, необязательно имеющий по меньшей мере один гетероатом в качестве члена кольца, который может быть присоединен через линейную или разветвленную, незамещенную или по меньшей мере монозамещенную C1-6-алкиленовую группу или C2-6 -алкениленовую группу или C2-6-алкиниленовую группу;
R43 означает линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный алифатический C1-10 радикал; ненасыщенный или насыщенный, незамещенный или по меньшей мере монозамещенный 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-членный циклоалифатический радикал, необязательно имеющий по меньшей мере один гетероатом в качестве члена кольца, который может быть присоединен через линейную или разветвленную, незамещенную или по меньшей мере монозамещенную C1-6-алкиленовую группу или 2-6-членную гетероалкиленовую группу;
R57 означает -NHR 58, -NR59R60 или линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный алифатический C 1-10 радикал;
R59 означает линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный алифатический C1-10 радикал; и
R60 означает линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный алифатический C1-10 радикал;
где каждый из вышеупомянутых алифатических C1-10 радикалов и трет-бутильных радикалов необязательно может быть замещенным 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, или 9 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -NH2 , -O(C1-5алкил), -NH(C1-5алкил) и -N(C 1-5алкил)(C1-5алкил);
каждая из вышеупомянутых 2-6-членных гетероалкиленовых групп, C1-6алкиленовых групп и C2-6алкениленовых групп и C2-6алкиниленовых групп необязательно может быть замещенной 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, или 9 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, -CN, -ОН, -NH2, -O(C1-5 алкил), -NH(C1-5алкил) и -N(C1-5алкил)(C 1-5 алкил);
каждая из вышеупомянутых гетероалкиленовых групп необязательно имеет 1, 2, или 3 гетероатом(а), независимо выбранных из группы, состоящей из кислорода, серы и азота (NH) в качестве звена(ьев);
каждый из вышеупомянутых (гетеро)циклоалифатических радикалов необязательно замещен 1, 2, 3, 4, или 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -OH, -O-C1-5-алкила, -NH2 , -О-CF3, -NH-C1-5-алкила и -N(C1-5 алкил)2;
и, если не определено иное, каждый из вышеупомянутых (гетеро)циклоалифатических радикалов необязательно может иметь 1, 2, или 3 (дополнительных) гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы;
и каждый из вышеупомянутых арильных или гетероарильных радикалов необязательно может быть замещенным 1, 2, 3, 4, или 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -ОН, -O-(C1-5-алкил), -NH2 , -NO2, -OCF3, -S-(C1-5-алкил), C1-5-алкила, -NH(C1-5алкил), -N(C1-5 алкил)2, -NH-S(=O)2-(C1-5-алкил), -С(=O)-(C1-5-алкил), -C(=O)-NH2, -С(=O)-NH-(C 1-5-алкил) и -C(=O)-N-(C1-5алкил)2 ; и
каждый из вышеупомянутых гетероарильных радикалов может необязательно иметь 1, 2, 3, 4, или 5 гетероатом(а), независимо выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы в качестве члена(ов) кольца;
каждое необязательно в виде одного из его чистых стереоизомеров, в частности его энантиомеров или диастереоизомеров, его рацематов или в виде смеси стереоизомеров, в частности его энантиомеров или диастереоизомеров, при любом соотношении компонентов смеси, или каждое в виде соответствующих солей, или каждого в виде соответствующих сольватов.
2. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что
n означает 1;
R1 означает H; F; Cl; Br или I;
R 2 означает H; F; Cl; Br; I; -CF3; -CN; -NH 2; -ОН или -OR16;
R3 означает H; F; Cl; Br; I; -NH2; -NO2; -OH; -C(=O)-NH 2; -NH-C(=O)-R13; -OR16 или радикал, выбранный из группы, состоящей из метила, -CF3, -CHF 2, -CH2F, этила,
-CF2-CH 3, -CH2-CF3, -C2F 5, н-пропила, -CF2-CF2-CF3 , -CF(CF3)2, изопропила, н-бутила, втор-бутила, изобутила и трет-бутила;
R4 означает H; F; Cl; Br; I или радикал, выбранный из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, втор-бутила, изобутила и трет-бутила;
R5 означает H; F; Cl; Br или I;
R6 означает Н или алкильный радикал, выбранный из группы, состоящей из изопропила, н-бутила, втор-бутила, изобутила, метила, этила и н-пропила;
R7 означает Н;
R8 означает -CF3; -O-CFH2 ; -O-CF2H; -CFH2; -CF2H или трет-бутильный радикал, каждый из которых может быть незамещенным или замещенным 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, или 9 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, -CN, -ОН, -NH 2, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CH(CH 3)2, -NH-CH3 и -NH-C2H 5;
Т означает C-R35;
U означает C-R36;
V означает N или C-R37;
W означает C-R38;
R13 означает радикал, выбранный из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, втор-бутила, изобутила, трет-бутила, н-пентила, 3-пентила, н-гептила, 4-гептила, н-октила, н-нонила, 5-нонила, (2,6)-диметил-гепт-4-ила, 3-метилбутила, н-гексила, (3,3)-диметилбутила, этенила, пропенила, 2-бутенила, 3-бутенила, 2-пентенила и 3-пентенила;
или радикал, выбранный из группы, состоящей из фенила и нафтила, которые могут быть незамещенными или необязательно замещенными 1, 2, 3, 4, или 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -ОН, -O-CH 3, -O-C2H5, -O-CH(CH3) 2, -O-С(CH3)3, -NH2, -NO 2, -OCF3, -S-CH3, -S-C2 H5, -S-CH(CH3)2, -S-С(CH 3)3, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, втор-бутила, изобутила, трет-бутила, н-пентила, -NH-CH3 , -NH-C2H5, -NH-C(CH3)3 , -N(CH3)2, -N(C2H5 )2, -N(CH3)-(C2H5 ), -С(=O)-CH3, -С(=O)-C2H5, -С(=O)-CH(CH3)2, -С(=O)-С(CH3 )3, -C(=O)-NH2, -С(=O)-NH-CH3 , -C(=O)-NH-C2H5, -С(=O)-N(CH3 )2, -C(=O)-N(C2H5)2 ;
R16 означает радикал, выбранный из группы, состоящей из метила, н-пропила, изопропила, втор-бутила, изобутила, трет-бутила, н-пентила, 3-пентила, н-гептила, 4-гептила, н-октила, н-нонила, 5-нонила, (2,6)-диметил-гепт-4-ила, 3-метилбутила, н-гексила, (3,3)-диметилбутила, этенила, пропенила, 2-бутенила, 3-бутенила, 2-пентенила и 3-пентенила;
R35 означает Н;
R36 означает Н; и
R 37 означает Н;
R38 означает -NHR 39; -NR40R41; -OR42 или -SR43; или радикал, выбранный из группы, состоящей из циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, циклогексенила, имидазолидинила, тетрагидрофуранила, тетрагидротиофенила, пирролидинила, пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, азепанила, диазепанила, азоканила и тиоморфолинила, каждый из которых присоединен к основному скелету через атом углерода колец вышеупомянутых радикалов или через -(СН=СН)-, -С
С или -С С-CH2- группу и является незамещенным или необязательно может быть замещенным 1, 2, 3, 4, или 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -CN, - -ОН, -O-CH3 , -O-C2H5, -O-CH(CH3)2 , -O-С(CH3)3, -О-CF3;
или радикал, выбранный из группы, состоящей из (1,3)-бензодиоксолила, (1,4)-бензодиоксанила, тетразолила, (2,3)-дигидротиено[3.4-b][1.4]диоксинила, бензо[b]фуранила, фенила, нафтила, тиофенила, фуранила, пирролила, пиразолила, пиразинила, пиранила, триазолила, пиридинила, имидазолила, индолила, изоиндолила, тиазолила, оксазолила, изоксазолила, пиридазинила, пиразинила, пиримидинила, индазолила, хиноксалинила, хинолинила и изохинолинила, каждый из которых может быть присоединен через -(СН=СН)-, -С С-, -(CH2)-, -(CH2)2- или -(CH2)3 группу и/или является незамещенным или необязательно может быть замещенным 1, 2, 3, 4, или 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -ОН, -O-CH3, -O-C2H 5, -O-CH(CH3)2, -O-С(CH3 )3, -NH2, -NO2, -О-CF3 , -S-CH3, -S-C2H5, -S-CH(CH 3)2, -S-С(CH3)3, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, втор-бутила, изобутила, трет-бутила, н-пентила, -NH-CH3, -NH-C2 H5, -NH-С(CH3)3, -N(CH3 )2, -N(C2H5)2, -N(CH 3)-(C2H5), -NH-S(=O)2-CH 3, -NH-S(=O2)-C2H5, -NH-S(=O) 2-CH(CH3)2, -С(=O)-Н, -С(=O)-CH 3, -C(=O)-C2H5, -С(=O)-CH(CH 3)2, -C(=O)-С(CH3)3, -C(=O)-NH 2, -С(=O)-NH-CH3, -С(=O)-NH-C2H 5, -С(=O)-N(CH3)2, -C(=O)-N(C 2H5)2;
R39 означает радикал, выбранный из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, втор-бутила, изобутила, трет-бутила, н-пентила, 3-пентила, н-гептила, 4-гептила, н-октила, н-нонила, 5-нонила, (2,6)-диметил-гепт-4-ила, 3-метилбутила, н-гексила, (3,3)-диметилбутила, этенила, пропенила, 2-бутенила, 3-бутенила, 2-пентенила, и 3-пентенила;
R40 и R41 вместе со связующим атомом азота в качестве члена кольца образуют радикал, выбранный из группы, состоящей из 3-аза-бицикло[3.1.1]гептила, 6-азаспиро[2.5]октила, 3-аза-бицикло[3.2.1]октила, 6-аза-бицикло[3.3.1]гептила, 8-аза-бицикло[3.2.1]октила, 1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-енила, азоканила, изоиндолила, индолила, (1,2,3,6)-тетрагидропиридинила, (4,5,6,7)-тетрагидроизоксазоло[5.4-с]пиридинила, пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, морфолинила, азепанила, диазепанила и тиоморфолинила, чья гетероциклоалифатическая часть в каждом случае может быть незамещенной или замещенной 1, 2, 3, 4, или 5 радикалами R57;
R42 означает радикал, выбранный из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, втор-бутила, изобутила, трет-бутила, н-пентила, 3-пентила, н-гептила, 4-гептила, н-октила, н-нонила, 5-нонила, (2,6)-диметил-гепт-4-ила, 3-метилбутила, н-гексила, (3,3)-диметилбутила, этенила, пропенила, 2-бутенила, 3-бутенила, 2-пентенила, и 3-пентенила;
или радикал, выбранный из группы, состоящей из 2,3-дигидро-1H-инденила, циклопропила, оксетанила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, имидазолидинила, тетрагидрофуранила, тетрагидротиофенила, пирролидинила, пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, азепанила, диазепанила, азоканила и тиоморфолинила, каждый из которых может быть присоединен через -CH2-О-, -CH2-CH2-О-, -CH 2-CH2-О-CH2-, -CH2-CH(CH 3)-O-CH2-, -(CH2)-, -(CH2 )2- или -(CH2)3 группу и/или может быть незамещенным или необязательно замещенным 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -ОН, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CH(CH 3)2, -O-С(CH3)3, -O-CF 3;
R43 означает радикал, выбранный из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, втор-бутила, изобутила, трет-бутила, н-пентила, 3-пентила, н-гептила, 4-гептила, н-октила, н-нонила, 5-нонила, (2,6)-диметил-гепт-4-ила, 3-метилбутила, н-гексила, (3,3)-диметилбутила, этенила, пропенила, 2-бутенила, 3-бутенила, 2-пентенила, и 3-пентенила;
или радикал, выбранный из группы, состоящей из 2,3-дигидро-1Н-инденила, циклопропила, оксетанила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, имидазолидинила, тетрагидрофуранила, тетрагидротиофенила, пирролидинила, пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, азепанила, диазепанила, азоканила и тиоморфолинила, каждый из которых может быть присоединен через -CH2-О-, -CH2-CH2-О-, -CH2-CH2-О-CH2-, -CH2 -CH(CH3)-O-CH2-, -(CH2)-, -(CH 2)2- или -(CH2)3 группу и/или может быть незамещенным или необязательно замещенным 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -ОН, -O-CH3, -O-C2H5 , -O-CH(CH3)2, -O-С(CH3) 3, -О-CF3;
R57 означает -NHR 58, -NR59R60, или алкильный радикал, выбранный из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, трет-бутила, н-бутила, втор-бутила, и изобутила;
R 59 означает алкильный радикал, выбранный из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, трет-бутила, н-бутила, втор-бутила, и изобутила; и
R60 означает алкильный радикал, выбранный из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, трет-бутила, н-бутила, втор-бутила, и изобутила;
в каждом случае, необязательно в виде одного из их чистых стереоизомеров, в частности их энантиомеров или диастереоизомеров, или их рацематов, или в виде смеси стереоизомеров, в частности их энантиомеров или диастереоизомеров, при любом соотношении компонентов смеси, или в каждом случае в виде соответствующих солей, или в каждом случае в виде соответствующих сольватов.
3. Соединения по п.1 или 2, отличающиеся тем, что
n означает 1;
R1 означает Н; F; Cl; Br или I;
R2 означает Н; F; Cl; Br; I; -CF3 ; -CN; -NH2; -ОН или -OR16;
R 3 означает Н; F; Cl; Br; I; -NO2; -NH2 ; -ОН; -NH-C(=O)-R13; -OR16; или радикал, выбранный из группы, состоящей из метила, -CF3, -CHF 2, -CH2F, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, втор-бутила, изобутила и трет-бутила;
R4 означает Н; F; Cl; Br; I; или радикал, выбранный из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, втор-бутила, изобутила и трет-бутила;
R5 означает Н; F; Cl; Br или I;
R6 означает Н или алкильный радикал, выбранный из группы, состоящей из изопропила, н-бутила, втор-бутила, изобутила, метила, этила и н-пропила;
R 7 означает Н;
R8 означает -CF3 ; трет-бутил или -С(CH3)2(CH2 OH);
Т означает C-R35 и U означает C-R 36 и V означает N и W означает C-R38; или
Т означает C-R35 и U означает C-R36 и V означает C-R37 и W означает С-R38;
R13 означает радикал, выбранный из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, втор-бутила, изобутила, трет-бутила, н-пентила, 3-пентила, н-гептила, 4-гептила, н-октила, н-нонила, 5-нонила, (2,6)-диметил-гепт-4-ила, 3-метилбутила, н-гексила, (3,3)-диметилбутила и этенила;
R16 означает радикал, выбранный из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, втор-бутила, изобутила, трет-бутила, н-пентила, 3-пентила, н-гептила, 4-гептила, н-октила, н-нонила, 5-нонила, (2,6)-диметил-гепт-4-ила, 3-метилбутила, н-гексила, (3,3)-диметилбутила и этенила;
R35 означает Н;
R36 означает Н;
R 37 означает Н;
R38 означает -NHR 39; -NR40R41; -OR42 или -SR43; или радикал, выбранный из группы, состоящей из циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, циклогексенила, имидазолидинила, тетрагидрофуранила, тетрагидротиофенила, пирролидинила, пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, азепанила, диазепанила, азоканила и тиоморфолинила, каждый из которых присоединен к материнской структуре через атом углерода колец вышеупомянутых остатков;
или радикал, выбранный из группы, состоящей из фенила, тиофенила, фуранила, пирролила, пиразолила, пиразинила, пиранила, триазолила, пиридинила, имидазолила, тиазолила, оксазолила, изоксазолила, пиридазинила, пиразинила и пиримидинила, каждый из которых необязательно может быть замещенным 1, 2, 3, 4, или 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, -CN, -CF 3, -ОН, -O-CH3, -O-C2H5 , -O-CH(CH3)2, -O-С(CH3) 3, -OCF3, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, втор-бутила, изобутила, трет-бутила, и н-пентила;
R40 и R41 вместе со связующим атомом азота в качестве члена кольца образуют радикал, выбранный из группы, состоящей из 3-аза-бицикло[3.1.1]гептила, 6-азаспиро[2.5]октила, 3-аза-бицикло[3.2.1]октила, 6-аза-бицикло[3.3.1]гептила, 8-аза-бицикло[3.2.1]октила, 1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-енила, азоканила, изоиндолила, индолила, (1,2,3,6)-тетрагидропиридинила, (4,5,6,7)-тетрагидроизоксазоло[5.4-с]пиридинила, пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, морфолинила, азепанила, диазепанила, и тиоморфолинила, чья гетероциклоалифатическая часть в каждом случае может быть незамещенной или замещенной 1, 2, 3, 4, или 5 радикалами R57;
R42 означает радикал, выбранный из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, н-бутила, втор-бутила, изобутила, трет-бутила, н-пентила, 3-пентила, н-гексила, (3,3)-диметилбутила;
или радикал, выбранный из группы, состоящей из 2,3-дигидро-1Н-инденила, циклопропила, оксетанила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, имидазолидинила, тетрагидрофуранила, тетрагидротиофенила, пирролидинила, пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, азепанила, диазепанила, азоканила и тиоморфолинила;
R43 означает радикал, выбранный из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, н-бутила, втор-бутила, изобутила, трет-бутила, н-пентила, 3-пентила, н-гексила, (3,3)-диметилбутила;
или радикал, выбранный из группы, состоящей из 2,3-дигидро-1H-инденила, циклопропила, оксетанила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, имидазолидинила, тетрагидрофуранила, тетрагидротиофенила, пирролидинила, пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, азепанила, диазепанила, азоканила и тиоморфолинила;
R57 означает -NHR58, -NR59 R60, или алкильный радикал, выбранный из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, трет-бутила, н-бутила, втор-бутила и изобутила;
R59 означает алкильный радикал, выбранный из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, трет-бутила, н-бутила, втор-бутила и изобутила;
R60 означает алкильный радикал, выбранный из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, трет-бутила, н-бутила, втор-бутила и изобутила;
в каждом случае, необязательно в виде одного из их чистых стереоизомеров, в частности их энантиомеров или диастереоизомеров, или их рацематов, или в виде смеси стереоизомеров, в частности их энантиомеров или диастереоизомеров, при любом соотношении компонентов смеси, или в каждом случае в виде соответствующих солей, или в каждом случае в виде соответствующих сольватов.
4. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что
n означает 1;
R1 означает Н; F; Cl; Br или I;
R2 означает Н; F; Cl; Br; I; -ОН; -NH2 или -OR16;
R3 означает Н; F; Cl; Br; I; метил, этил, -NO2; -ОН; -NH2; -NH-C(=O)-R 13; -OR16;
R4 означает Н; F; Cl; Br; I; метил, этил;
R5 означает Н; F; Cl; Br или I;
R6 означает Н или алкильный радикал, выбранный из группы, состоящей из изопропила, н-бутила, втор-бутила, изобутила, метила, этила и н-пропила;
R 7 означает Н;
R8 означает -CF3 ; трет-бутил;
Т означает C-R35 и U означает C-R36 и V означает N и W означает C-R38 ; или
Т означает C-R35 и U означает C-R 36 и V означает C-R37 и W означает С-R38 ;
R13 означает радикал, выбранный из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, втор-бутила, изобутила, трет-бутила, н-пентила и этенила;
R16 означает радикал, выбранный из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, втор-бутила, изобутила, трет-бутила, н-пентила и этенил;
R35 , R36 и R37 каждый означает Н;
R38 означает -NHR39; -NR40R 41; -OR42; -SR43;
R39 означает радикал, выбранный из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, н-бутила, втор-бутила, изобутила, трет-бутила, н-пентила, 3-пентила, н-гексила и (3,3)-диметилбутила;
R42 означает радикал, выбранный из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, н-бутила, втор-бутила, изобутила, трет-бутила, н-пентила, 3-пентила, н-гексила и (3,3)-диметилбутила;
или радикал, выбранный из группы, состоящей из циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила и циклогептила;
R43 означает радикал, выбранный из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, н-бутила, втор-бутила, изобутила, трет-бутила, н-пентила, 3-пентила, н-гексила и (3,3)-диметилбутила;
или радикал, выбранный из группы, состоящей из циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила и циклогептила;
или R40 и R41 образуют, вместе со связующим атомом азота в качестве члена кольца, радикал, выбранный из группы, состоящей из пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, морфолинила и азепанила, чья гетероциклоалифатическая часть в каждом случае может быть незамещенной или замещенной 1, 2, 3, 4, или 5 радикалами R57;
и R57 означает алкильный радикал, выбранный из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, трет-бутила, н-бутила, втор-бутила и изобутила;
каждое необязательно в виде одного из его чистых стереоизомеров, в частности его энантиомеров или диастереоизомеров, его рацематов или в виде смеси стереоизомеров, в частности его энантиомеров или диастереоизомеров, при любом соотношении компонентов смеси, или каждое в виде соответствующих солей, или каждое в виде соответствующих сольватов.
5. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что
n означает 1;
R1 означает Н; F; Cl; Br или I;
R 2 означает Н; F; Cl; Br; I; -ОН; -NH2 или -OR 16;
R3 означает Н; F; Cl; Br; I; -NO 2; -ОН; -NH2; -NH-C(=O)-R13; -OR 16;
R4 означает Н; F; Cl; Br; I; метил;
R5 означает Н; F; Cl; Br или I;
R 6 означает Н или алкильный радикал, выбранный из группы, состоящей из изопропила, н-бутила, втор-бутила, изобутила, метила, этила и н-пропила;
R7 означает Н;
R8 означает -CF3; трет-бутил;
Т означает C-R35 и U означает C-R36 и V означает N и W означает C-R38;
или Т означает C-R 35 и U означает C-R36 и V означает C-R37 и W означает C-R38;
R13 и R 16 каждый независимо означает радикал, выбранный из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, втор-бутила, изобутила, трет-бутила, н-пентила и этенила;
R35, R36 и R37 каждый означает Н;
R38 означает -NHR39; -NR 40R41; -OR42; -SR43;
R39 означает радикал, выбранный из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, н-бутила, втор-бутила, изобутила, трет-бутила, н-пентила, 3-пентила, н-гексила и (3,3)-диметилбутила;
R42 означает радикал, выбранный из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, н-бутила, втор-бутила, изобутила, трет-бутила, н-пентила, 3-пентила, н-гексила и (3,3)-диметилбутила;
или радикал, выбранный из группы, состоящей из циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, и циклогептила;
R43 означает радикал, выбранный из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, н-бутила, втор-бутила, изобутила, трет-бутила, н-пентила, 3-пентила, н-гексила и (3,3)-диметилбутила;
или радикал, выбранный из группы, состоящей из циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, и циклогептила;
или R40 и R41 вместе со связующим атомом азота в качестве члена кольца образуют радикал, выбранный из группы, состоящей из пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, морфолинила и азепанила, гетероциклоалифатическая часть которого в каждом случае может быть незамещенной или замещенной 1, 2, 3, 4, или 5 радикалами R57;
и R57 означает алкильный радикал, выбранный из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, трет-бутила, н-бутила, втор-бутила и изобутила;
каждое необязательно в виде одного из его чистых стереоизомеров, в частности его энантиомеров или диастереоизомеров, его рацематов или в виде смеси стереоизомеров, в частности его энантиомеров или диастереоизомеров, при любом соотношении компонентов смеси, или каждое в виде соответствующих солей, или каждое в виде соответствующих сольватов.
6. Соединения общей формулы Ia по п.1,
в которой D означает N или СН; и R1 , R2, R3, R4, R5, R8 и R42 имеют значения, определенные в п.3;
в каждом случае, необязательно в виде одного из их чистых стереоизомеров, в частности их энантиомеров или диастереоизомеров, или их рацематов, или в виде смеси стереоизомеров, в частности их энантиомеров или диастереоизомеров, при любом соотношении компонентов смеси, или в каждом случае в виде соответствующих солей, или в каждом случае в виде соответствующих сольватов.
7. Соединения общей формулы Ia по п.1,
в которой D означает N или СН; и R1 , R2, R3, R4, R5, R8, и R42 имеют значения, определенные в п.4;
в каждом случае, необязательно в виде одного из их чистых стереоизомеров, в частности их энантиомеров или диастереоизомеров, или их рацематов, или в виде смеси стереоизомеров, в частности их энантиомеров или диастереоизомеров, при любом соотношении компонентов смеси, или в каждом случае в виде соответствующих солей, или в каждом случае в виде соответствующих сольватов.
8. Соединения общей формулы Ia по п.1,
в которой D означает N или СН; и R1 , R2, R3, R4, R5, R8, и R42 имеют значения, определенные в п.5;
в каждом случае, необязательно в виде одного из их чистых стереоизомеров, в частности их энантиомеров или диастереоизомеров, или их рацематов, или в виде смеси стереоизомеров, в частности их энантиомеров или диастереоизомеров, при любом соотношении компонентов смеси, или в каждом случае в виде соответствующих солей, или в каждом случае в виде соответствующих сольватов.
9. Соединения общей формулы Ib по п.1,
в которой D означает N или СН; и R1 , R2, R3, R4, R5, R8, и R42 имеют значения, определенные в п.3;
в каждом случае, необязательно в виде одного из их чистых стереоизомеров, в частности их энантиомеров или диастереоизомеров, или их рацематов, или в виде смеси стереоизомеров, в частности их энантиомеров или диастереоизомеров, при любом соотношении компонентов смеси, или в каждом случае в виде соответствующих солей, или в каждом случае в виде соответствующих сольватов.
10. Соединения общей формулы Ib по п.1,
в которой D означает N или СН; и R1 R2, R3, R4, R5, R8, и R42 имеют значения, определенные в п.4;
в каждом случае, необязательно в виде одного из их чистых стереоизомеров, в частности их энантиомеров или диастереоизомеров, или их рацематов, или в виде смеси стереоизомеров, в частности их энантиомеров или диастереоизомеров, при любом соотношении компонентов смеси, или в каждом случае в виде соответствующих солей, или в каждом случае в виде соответствующих сольватов.
11. Соединения общей формулы Ib по п.1,
в которой D означает N или СН; и R1 , R2, R3, R4, R5, R8, и R42 имеют значения, определенные в п.5;
в каждом случае, необязательно в виде одного из их чистых стереоизомеров, в частности их энантиомеров или диастереоизомеров, или их рацематов, или в виде смеси стереоизомеров, в частности их энантиомеров или диастереоизомеров, при любом соотношении компонентов смеси, или в каждом случае в виде соответствующих солей, или в каждом случае в виде соответствующих сольватов.
12. Соединения общей формулы Ic по п.1,
в которой D означает N или СН; и R1 , R2, R3, R4, R5, R8, и R42 имеют значения, определенные в п.3;
в каждом случае, необязательно в виде одного из их чистых стереоизомеров, в частности их энантиомеров или диастереоизомеров, или их рацематов, или в виде смеси стереоизомеров, в частности их энантиомеров или диастереоизомеров, при любом соотношении компонентов смеси, или в каждом случае в виде соответствующих солей, или в каждом случае в виде соответствующих сольватов.
13. Соединения общей формулы Ic по п.1,
в которой D означает N или СН; и R1 , R2, R3, R4, R5, R8, и R42 имеют значения, определенные в п.4;
в каждом случае, необязательно в виде одного из их чистых стереоизомеров, в частности их энантиомеров или диастереоизомеров, или их рацематов, или в виде смеси стереоизомеров, в частности их энантиомеров или диастереоизомеров, при любом соотношении компонентов смеси, или в каждом случае в виде соответствующих солей, или в каждом случае в виде соответствующих сольватов.
14. Соединения общей формулы Ic по п.1,
в которой D означает N или СН; и R1 , R2, R3, R4, R5, R8, и R42 имеют значения, определенные в п.5;
в каждом случае, необязательно в виде одного из их чистых стереоизомеров, в частности их энантиомеров или диастереоизомеров, или их рацематов, или в виде смеси стереоизомеров, в частности их энантиомеров или диастереоизомеров, при любом соотношении компонентов смеси, или в каждом случае в виде соответствующих солей, или в каждом случае в виде соответствующих сольватов.
15. Соединения по п.1, выбранные из группы, состоящей из
[1] 2-(4-Амино-3-фторфенил)-N-((2-(4-метилпиперидин-1-ил)-6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метил)пропанамида,
[2] 2-(3,5-Дибромфенил)-N-((2-(4-метилпиперидин-1-ил)-6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метил)ацетамида,
[3] 2-(4-Амино-3-бром-5-метоксифенил)-N-((2-(4-метилпиперидин-1-ил)-6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метил)ацетамида,
[4] 2-(3-Фторфенил)-N-((2-(4-метилпиперидин-1-ил)-6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метил)ацетамида,
[5] 2-(2,4-Дифторфенил)-N-((2-(4-метилпиперидин-1-ил)-6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метил)ацетамида,
[6] 2-(2,6-Дифторфенил)-N-((2-(4-метилпиперидин-1-ил)-6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метил)ацетамида,
[7] 2-(2,5-Дифторфенил)-N-((2-(4-метилпиперидин-1-ил)-6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метил)ацетамида,
[8] 2-(4-Фторфенил)-N-((2-(4-метилпиперидин-1-ил)-6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метил)ацетамида,
[9] 2-(4-Гидрокси-3-метоксифенил)-N-((2-(4-метилпиперидин-1-ил)-6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метил)пропанамида,
[10] 2-(3,5-Дифторфенил)-N-((2-(4-метилпиперидин-1-ил)-6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метил)пропанамида,
[11] 2-(3,4-Дифторфенил)-N-((2-(4-метилпиперидин-1-ил)-6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метил)пропанамида,
[12] 2-(4-Фторфенил)-N-((2-(4-метилпиперидин-1-ил)-6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метил)пропанамида,
[13] 2-(3-Фторфенил)-N-((2-(4-метилпиперидин-1-ил)-6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метил)пропанамида,
[14] 2-(3,4-Диаминофенил)-N-((2-(4-метилпиперидин-1-ил)-6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метил)пропанамида,
[15] N-(2-Бутокси-6-трет-бутилпиридин-3-илметил)-2-(3,4-диаминофенил)-пропионамида,
[16] N-((6-трет-Бутил-2-(4-метилпиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)метил)-2-(3,4-диаминофенил)пропанамида,
[17] N-((6-трет-Бутил-2-(циклогексилтио)пиридин-3-ил)метил)-2-(3,4-диаминофенил)пропанамида,
[18] 2-(4-Ацетамидо-3-фторфенил)-N-((2-(4-метилпиперидин-1-ил)-6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метил)пропанамида,
[19] 2-(3,5-Дибром-4-гидроксифенил)-N-((2-(4-метилпиперидин-1-ил)-6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метил)пропанамида,
[20] 2-(4-Амино-3,5-дибромфенил)-N-((2-(4-метилпиперидин-1-ил)-6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метил)пропанамида,
[21] 2-(3-Бром-4-гидрокси-5-метоксифенил)-N-((2-(4-метилпиперидин-1-ил)-6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метил)ацетамида,
[22] 2-(4-Амино-3,5-дибромфенил)-N-((2-(4-метилпиперидин-1-ил)-6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метил)ацетамида,
[23] 2-(3,5-Дибром-4-гидроксифенил)-N-((2-(4-метилпиперидин-1-ил)-6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метил)ацетамида,
[24] 2-(3-Амино-4-гидроксифенил)-N-((2-(4-метилпиперидин-1-ил)-6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метил)пропанамида,
[25] 2-(3,5-Дибромфенил)-N-(4-метил-6'-трифторметил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-3'-илметил)-ацетамида,
[26] 2-(4-Амино-3,5-дифторфенил)-N-((2-(4-метилпиперидин-1-ил)-6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метил)пропанамида,
[27] 2-(3-Фтор-5-гидрокси-4-нитрофенил)-N-((2-(4-метилпиперидин-1-ил)-6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метил)пропанамида,
[28] 2-(3-Хлор-4-(метилтио)фенил)-N-((2-(4-метилпиперидин-1-ил)-6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метил)пропанамида,
[29] 2-(3-Хлор-4-(метилсульфонил)фенил)-N-((2-(4-метилпиперидин-1-ил)-6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метил)пропанамида,
[30] 2-(3-Фтор-4-(метилтио)фенил)-N-((2-(4-метилпиперидин-1-ил)-6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метил)пропанамида,
[31] 2-(3-Фтор-4-(метилсульфонил)фенил)-N-((2-(4-метилпиперидин-1-ил)-6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метил)пропанамида,
[32] 2-(4-(N,N-Диметилсульфамоил)-3-фторфенил)-N-((2-(4-метилпиперидин-1-ил)-6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метил)пропанамида,
[33] N-(2-Фтор-4-(1-((2-(4-метилпиперидин-1-ил)-6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метиламино)-1-оксопропан-2-ил)фенил)акриламида,
[34] N-(2-Фтор-6-йод-4-(1-((2-(4-метилпиперидин-1-ил)-6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метиламино)-1-оксопропан-2-ил)фенил)акриламида,
[35] 2-(4-Метокси-3,5-диметилфенил)-N-((2-(4-метилпиперидин-1-ил)-6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метил)пропанамида,
[36] 2-(3,5-Дифтор-4-метоксифенил)-N-((2-(4-метилпиперидин-1-ил)-6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метил)пропанамида,
[37] 2-(4-Гидрокси-3,5-диметилфенил)-N-((2-(4-метилпиперидин-1-ил)-6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метил)пропанамида,
[38] 2-(3,5-Дифтор-4-гидроксифенил)-N-((2-(4-метилпиперидин-1-ил)-6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метил)пропанамида,
в каждом случае, необязательно в виде одного из их чистых стереоизомеров, в частности их энантиомеров или диастереоизомеров, или их рацематов, или в виде смеси стереоизомеров, в частности их энантиомеров или диастереоизомеров, при любом соотношении компонентов смеси, или в каждом случае в виде соответствующих солей, или в каждом случае в виде соответствующих сольватов.
16. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что в FLIPR-анализе с использованием клеток СНО-К1, которые были трансфицированы геном человека VR1 в концентрации ниже 2000 нМ, предпочтительно ниже 1000 нМ, более предпочтительно ниже 300 нМ, еще более предпочтительно ниже 100 нМ, все же более предпочтительно ниже 75 нМ, чрезвычайно предпочтительно ниже 50 нМ и наиболее предпочтительно ниже 10 нМ, они вызывают 50-процентное замещение капсаицина, присутствующего в концентрации 100 нМ.
17. Способ получения соединения по любому из пп.1-16, отличающийся тем, что по меньшей мере одно соединение общей формулы II,
в которой R8, U, Т, V, и W имеют значения, определенные в любом из пп.1-16, m означает 0, 1, 2, или 3, и R означает водород или линейный или разветвленный C1-6 -алкильный радикал, в реакционной среде, в присутствии по меньшей мере одного восстановителя, предпочтительно в присутствии по меньшей мере одного восстановителя, выбранного из группы, состоящей из гидрида натрия, гидрида калия, алюмогидрида лития, тетрагидробората натрия и гидрида ди(изобутил)алюминия,
превращают в по меньшей мере одно соединение общей формулы III,
в которой R8, U, Т, V, и W имеют значения, определенные в любом из пп.1-16, и m означает 0, 1, 2, или 3, и его необязательно очищают и/или выделяют,
и по меньшей мере одно соединение общей формулы III в реакционной среде в присутствии дифенилфосфорилазида или в присутствии HN3 , превращают в по меньшей мере одно соединение общей формулы IV
в которой R8, U, Т, V, и W имеют значения, определенные в любом из пп.1-16, и m означает 0, 1, 2, или 3, и его необязательно очищают и/или выделяют,
и по меньшей мере одно соединение общей формулы IV в реакционной среде в присутствии по меньшей мере одного восстановителя, предпочтительно в присутствии по меньшей мере одного восстановителя, выбранного из группы, состоящей из гидрида натрия, гидрида калия, алюмогидрида лития, тетрагидробората натрия, и гидрида ди(изобутил)алюминия,
или в реакционной среде в присутствии катализатора, предпочтительно в присутствии катализатора на основе платины или палладия, более предпочтительно в присутствии палладия на угле, и в присутствии водорода или в присутствии гидразина,
или в реакционной среде в присутствии трифенилфосфина
превращают в по меньшей мере одно соединение общей формулы V,
в которой R8, U, Т, V, и W имеют значения, определенные в любом из пп.1-16, и m означает 0, 1, 2, или 3, и его необязательно очищают и/или выделяют,
или по меньшей мере одно соединение общей формулы VI
в которой R8, U, Т, V, и W имеют значения, определенные в любом из пп.1-16, и m означает 0, 1, 2, или 3, в реакционной среде,
в присутствии по меньшей мере одного катализатора, предпочтительно в присутствии по меньшей мере одного катализатора на основе палладия или платины, более предпочтительно в присутствии палладия на угле, под защитной атмосферой водорода, необязательно в присутствии по меньшей мере одной кислоты, предпочтительно в присутствии соляной кислоты,
или в присутствии по меньшей мере одного восстановителя, выбранного из группы, состоящей из BH3·S(CH3)2, алюмогидрида лития, и тетрагидробората натрия, необязательно в присутствии NiCl2,
превращают в по меньшей мере одно соединение общей формулы V, необязательно в виде соответствующей соли, предпочтительно в виде соответствующего гидрохлорида, и его необязательно очищают и/или выделяют,
и по меньшей мере одно соединение общей формулы V вводят в реакцию с по меньшей мере одним соединением общей формулы VII,
в которой R1, R2, R 3, R4, R5, R6, и R 7 имеют значения, определенные в любом из пп.1-16, в реакционной среде, необязательно в присутствии по меньшей мере одного пригодного агента сочетания, необязательно в присутствии по меньшей мере одного основания,
или с по меньшей мере одним соединением общей формулы VIII,
в которой R1, R2, R 3, R4, R5, R6, и R 7 имеют значения, определенные в любом из пп.1-16, и LG означает уходящую группу, предпочтительно атом хлора или брома, в реакционной среде, необязательно в присутствии по меньшей мере одного основания, с образованием по меньшей мере одного соединения общей формулы I,
в которой Т, U, V, W, R1, R 2, R3, R4, R5, R6 , R7, и R8, имеют значения, определенные в любом из пп.1-16, и n означает 1, и его необязательно очищают и/или выделяют.
18. Способ получения по меньшей мере одного соединения по любому из пп.1-16, отличающийся тем, что по меньшей мере одно соединение общей формулы X,
в которой R8, U, Т, V, и W имеют значения, определенные в любом из пп.
1-16, вводят в реакцию с по меньшей мере одним соединением общей формулы VII,
в которой R1, R2, R 3, R4, R5, R6, и R 7, имеют значения, определенные в любом из пп.1-16, в реакционной среде, необязательно в присутствии по меньшей мере одного пригодного агента сочетания, необязательно в присутствии по меньшей мере одного основания,
или с по меньшей мере одним соединением общей формулы VIII,
в которой R1, R2, R 3, R4, R5, R6, и R 7 имеют значения, определенные в любом из пп.1-16, и LG означает уходящую группу, предпочтительно атом хлора или брома, в реакционной среде, необязательно в присутствии по меньшей мере одного основания, с образованием по меньшей мере одного соединения общей формулы Im,
в которой Т, U, V, W, R1, R2 , R3, R4, R5, R6, R7, и R8 имеют значения, определенные в любом из пп.1-16, и его необязательно очищают и/или выделяют.
19. Лекарственное средство для лечения нарушений или заболеваний, которые по меньшей мере частично опосредуются ванилоидными рецепторами 1 (VR1/TRPV1 рецепторы), включающее по меньшей мере одно соединение по любому из пп.1-16 и необязательно одно или несколько физиологически совместимых вспомогательных веществ.
20. Лекарственные средства по п.19 для лечения и/или профилактики какого-либо одного или нескольких нарушений, выбранных из группы, состоящей из боли, предпочтительно боли, выбранной из группы, состоящей из острой боли, хронической боли, невропатической боли и висцеральной боли; артралгии; гипералгезии; аллодинии; каузалгии и мигрени.
21. Лекарственные средства по п.19 для лечения и/или профилактики какого-либо одного или нескольких нарушений, выбранных из группы, состоящей из состояний депрессии; нервных расстройств; травм нервной системы; нейродегенеративных расстройств, предпочтительно выбранных из группы, состоящей из рассеянного склероза, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, и болезни Хантингтона; когнитивной дисфункции, предпочтительно состояний когнитивной недостаточности, более предпочтительно расстройств памяти и эпилепсии.
22. Лекарственные средства по п.19 для лечения и/или профилактики какого-либо одного или нескольких нарушений, выбранных из группы, состоящей из заболеваний дыхательных путей, предпочтительно выбранных из группы, состоящей из астмы, бронхита и пневмонии; кашля; недержания мочи; гиперактивности мочевого пузыря (ГАМП); нарушений и/или травм желудочно-кишечного тракта; язв двенадцатиперстной кишки; язв желудка; колитного синдрома; апоплексическиих ударов; раздражений слизистой оболочки глаз; кожных раздражений; невротических кожных состояний; аллергических кожных болезней; псориаза; витилиго; простого герпеса; воспалений, предпочтительно воспалений кишечника, глаз, мочевого пузыря, кожи, или слизистой оболочки носа; диареи; зуда; остеопороза; артрита; остеоартрита; ревматических нарушений; нарушений в приеме пищи, предпочтительно выбранных из группы, состоящей из булимии, кахексии, анорексии, и ожирения; зависимости от лекарственных средств; злоупотребления лекарственными средствами; явлений отмены после привыкания к лекарственным средствам; развития стойкости к лекарственным средствам, в частности к природным или синтетическим опиоидам; наркомании; злоупотребления наркотиками; явлений отмены после привыкания к наркотическим средствам; алкогольной зависимости; злоупотребления алкоголем и явлений отмены после привыкания к алкоголю; для стимулирования диуреза; для уменьшения чрезмерной экскреции натрия с мочой; для регуляции сердечно-сосудистой системы; для повышения внимания; для лечения ран и/или ожогов; для лечения разрывов нервов; для повышения либидо; для модулирования двигательной активности; для анксиолизиса; для местной анестезии и/или для подавления нежелательных побочных эффектов, предпочтительно выбранных из группы, состоящей из гипертермии, гипертензии, и бронхиального спазма, как, например, вызванных введением агонистов ванилоидного рецептора 1 (VR1/TRPV1 рецептор), предпочтительно выбранных из группы, состоящей из капсаицина, резинифератоксина, олванила, арванила, SDZ-249665, SDZ-249482, нуванила и капсаванила.
23. Применение по меньшей мере одного соединения по любому из пп.1-16 для изготовления лекарственного средства для лечения и/или профилактики какого-либо одного или нескольких нарушений, выбранных из группы, состоящей из боли, предпочтительно боли, выбранной из группы, состоящей из острой боли, хронической боли, невропатической боли, и висцеральной боли; артралгии; гипералгезии; аллодинии; каузалгии и мигрени.
24. Применение по меньшей мере одного соединения по любому из пп.1-16 для изготовления лекарственного средства для лечения и/или профилактики какого-либо одного или нескольких нарушений, выбранных из группы, состоящей из состояний депрессии; нервных расстройств; травм нервной системы; нейродегенеративных расстройств, предпочтительно выбранных из группы, состоящей из рассеянного склероза, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, и болезни Хантингтона; когнитивной дисфункции, предпочтительно состояний когнитивной недостаточности, более предпочтительно расстройств памяти и эпилепсии.
25. Применение по меньшей мере одного соединения по любому из пп.1-16 для изготовления лекарственного средства для лечения и/или профилактики какого-либо одного или нескольких нарушений, выбранных из группы, состоящей из заболеваний дыхательных путей, предпочтительно выбранных из группы, состоящей из астмы, бронхита и пневмонии; кашля; недержания мочи; гиперактивности мочевого пузыря (ГАМП); нарушений и/или травм желудочно-кишечного тракта; язв двенадцатиперстной кишки; язв желудка; колитного синдрома; апоплексических ударов; раздражений слизистой оболочки глаз; кожных раздражений; невротических кожных состояний; аллергических кожных болезней; псориаза; витилиго; простого герпеса; воспалений, предпочтительно воспалений кишечника, глаз, мочевого пузыря, кожи, или слизистой оболочки носа; диареи; зуда; остеопороза; артрита; остеоартрита; ревматических нарушений; нарушений в приеме пищи, предпочтительно выбранных из группы, состоящей из булимии, кахексии, анорексии, и ожирения; зависимости от лекарственных средств; злоупотребления лекарственными средствами; явлений отмены после привыкания к лекарственным средствам; развития стойкости к лекарственным средствам, в частности к природным или синтетическим опиоидам; наркомании; злоупотребления наркотиками; явлений отмены после привыкания к наркотическим средствам; алкогольной зависимости; злоупотребления алкоголем и явлений отмены после привыкания к алкоголю; для стимулирования диуреза; для уменьшения чрезмерной экскреции натрия с мочой; для регуляции сердечно-сосудистой системы; для повышения внимания; для лечения ран и/или ожогов; для лечения разрывов нервов; для повышения либидо; для модулирования двигательной активности; для анксиолизиса; для местной анестезии и/или для подавления нежелательных побочных эффектов, предпочтительно выбранных из группы, состоящей из гипертермии, гипертензии, и бронхиального спазма, как, например, вызванных введением агонистов ванилоидного рецептора 1 (VR1/TRPV1 рецептор), предпочтительно выбранных из группы, состоящей из капсаицина, резинифератоксина, олванила, арванила, SDZ-249665, SDZ-249482, нуванила и капсаванила.
Описание изобретения к патенту
Текст описания приведен в факсимильном виде. 
Класс C07D213/64 в положении 2 или 6
Класс C07D213/74 амино- или иминогруппы, замещенные углеводородными радикалами, содержащими или не содержащими заместители
Класс A61K31/44 не конденсированные пиридины; их гидрированные производные их
Класс A61K31/4545 содержащие шестичленное кольцо с атомом азота в качестве гетероатома, например пипамперон, анабазин
Класс A61P25/00 Лекарственные средства для лечения нервной системы
