способ прогнозирования возникновения местных рецидивов в послеоперационном рубце при уницентрическом инвазивном протоковом раке молочной железы у больных с сохраненной менструальной функцией

Формула изобретения

Способ прогнозирования возникновения местных рецидивов в послеоперационном рубце при уницентрическом инвазивном протоковом раке молочной железы у больных с сохраненной менструальной функцией, включающий гистохимическое исследование препаратов первичной опухоли и определение гистогенетического типа рака молочной железы, отличающийся тем, что дополнительно оценивают характер распределения экспрессии рецепторов к эстрогенам: гомогенный при равномерной только выраженной, только умеренной или только слабой экспрессии, гетерогенный - при разных сочетаниях выраженной, умеренной или слабо выраженной экспрессии и негативный, учитывают стадию процесса и объем выполненного оперативного вмешательства при этом, значение уровня регрессии в послеоперационном рубце рассчитывают по формуле:

Y=(-6+1X ₁+2,1X₂+1,03X₃+1,4X₄),

где Y - значение уравнения регрессии;

(-6) - значение коэффициента регрессии свободного члена;

X₁ - стадия заболевания (1-1-ая; 2-2А; 3-2Б; 4-3А; 5-3Б; 6-4-ая), (1) - значение коэффициента регрессии этого признака;

Х₂ - объем выполненного оперативного лечения (1 - радикальная мастэктомия, 2 - радикальная резекция, 3 - секторальная резекция), (2,1) - значение коэффициента регрессии этого признака;

Х₃ - характер распределения клеток, экспрессирующих рецепторы к эстрогенам в опухоли (1 - негетерогенная, 2 - гетерогенная, 3 - негативная), (1,03) - значение коэффициента регрессии этого признака;

Х₄ - гистогенетический тип опухоли (1 - люминальный А, 2-люминальный В, 3 - трипл-негативный, 4 - с гиперэкспрессией HER2/neu),

(1,4) - значение коэффициента регрессии этого признака,

значение вероятности развития рецидивов определяют по формуле:

P=e^Y/(1+e ^Y),

где Р значение вероятности развития признака,

е - математическая константа, равная 2,72,

и при Р<0,5 прогнозируют низкий риск, а при Р>0,5 высокий риск развития рецидивирования в послеоперационном рубце.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области медицины, конкретно к онкологии, и касается способов прогнозирования возникновения местных рецидивов в послеоперационном рубце при уницентрическом инвазивном протоковом раке молочной железы у больных с сохраненной менструальной функцией.

Известно, что одним из неблагоприятных факторов, связанных с высоким риском возникновения рецидивов при раке молочной железы, считается молодой возраст пациенток. Имеются сведения, что безрецидивная выживаемость у больных до 35 лет составляет 51%, 36-50 лет - 65% и старше 50 лет - 71% [1]. Однако непосредственно с состоянием менструальной функции риск рецидивирования не связывают.

Также известна прогностическая значимость зависимости частоты рецидивов опухоли от стадии заболевания [2], важный клинико-морфологический признак - состояние регионарных лимфатических узлов связан с частотой рецидивирования при раке молочной железы. Показано, что частота рецидива у пациенток без метастазов в лимфатические узлы составила 4%, для больных с 1-3 пораженными опухолью лимфоузлами 10%, 21% с 4-9 лимфатическими узлами, 22% - с метастазами в 10 и более лимфоузлов [3].

В настоящее время органосохраняющие операции все более широко используются для лечения раннего рака молочной железы (I и II стадия заболевания). Однако отмечается, что частота местных рецидивов опухоли после органосохраняющего хирургического лечения в сравнении с мастэктомией была выше [4]. Кроме того, отмечена зависимость частоты рецидивирования от вида органосохраняющей операции. Частота рецидива опухоли выше в группе больных после лампэктомии, чем после квадрантэктомии [5].

Среди гистологических прогностических параметров опухоли наибольшее значение придают степени гистологической злокачественности. Высокая степень злокачественности опухоли связана с большей частотой рецидивирования при РМЖ [6, 7, 8]. В то же время некоторые исследователи не находят отчетливой связи частоты рецидивов РМЖ со степенью гистологической злокачественности [9].

Среди других морфологических факторов отмечается связь частоты рецидивов с экспрессией рецепторов к эстрогенам (РЭ), прогестерону (РП) и гиперэкспрессией онкопротеина Her2/neu в первичной опухоли [10, 11, 12, 13, 14].

Риск рецидива у больных РЭ(+)/РП(-) на 25%, а у больных с РЭ(+)/РП(+) на 53% ниже, чем у больных с фенотипом опухоли РЭ(-)/РП(-) [15].

Исследованиями подтверждена связь локальных рецидивов с субтипами рака молочной железы, основанных на экспрессии РЭ, РП и Her2/neu [16]. Во многих исследованиях было доказано, что трипл-негативный, базальноподобный и Her2-позитивный субтипы РМЖ имеют наибольшую частоту развития локальных рецидивов и наименьшие показатели безрецидивной и безметастатической выживаемости [17, 18, 19, 20, 21, 22].

Наиболее близким к предлагаемому способу является способ прогнозирования рецидивов, предложенный Nguyen P.L. Суть этого способа основывается на определении гистогенетического типа рака молочной железы в зависимости от сочетания экспрессии рецепторов к эстрогенам, прогестерону и Her2/neu. Люминальным А типом называют рак молочной железы в случаях с позитивной экспрессией рецепторов к эстрогенам и/или к прогестерону и негативным Her2/neu статусом. Люминальным В типом - случаи с негативной экспрессией рецепторов к эстрогенам и/или к прогестерону и позитивным Her2/neu статусом. Трипл-негативным типом - случаи с негативной экспрессией рецепторов к эстрогенам и/или к прогестерону и негативным Her2/neu статусом. Типом с гиперэкспрессией Her2/neu - случаи с негативной экспрессией рецепторов к эстрогенам и/или к прогестерону и позитивным Her2/neu статусом. Люминальный тип А (РЭ+/РП+и Her2/neu -) связывают с низкой частотой возникновения рецидивов, а трипл-негативный и тип с гиперэкспрессией Her2/neu - с высокой [23]. Известный способ является недостаточно точным, поскольку при прогнозировании не учитывается такой важный показатель, как состояние менструальной функции пациенток и локализация возникновения рецидивов.

Новая техническая задача - повышение точности и информативности способа.

Для решения поставленной задачи в способе прогнозирования возникновения местных рецидивов в послеоперационном рубце при уницентрическом инвазивном протоковом раке молочной железы у больных с сохраненной менструальной функцией проводят гистохимическое исследование препаратов первичной опухоли и определяют гистогенетический тип рака молочной железы, дополнительно оценивают характер распределения экспрессии рецепторов к эстрогенам: гомогенный при равномерной только выраженной, только умеренной или только слабой экспрессии, гетерогенный - при разных сочетаниях выраженной, умеренной или слабо выраженной экспрессии и негативный, учитывают стадию процесса и объем выполненного оперативного вмешательства при этом, риск развития рецидивов в послеоперационном рубце рассчитывают по формуле:

Y=(-6+1X₁+2,1Х₂ +1,03Х₃+1,4Х₄), где

Y - значение уравнения регрессии;

(-6) - значение коэффициента регрессии свободного члена;

X ₁ - стадия заболевания (1-1-я; 2-2А; 3-2Б; 4-3А; 5-3Б; 6-4-я),

(1) - значение коэффициента регрессии этого признака;

Х₂ - объем выполненного оперативного лечения (1 - радикальная мастэктомия, 2 - радикальная резекция, 3 - секторальная резекция),

(2,1) - значение коэффициента регрессии этого признака;

Х₃ - характер распределения клеток, экспрессирующих рецепторы к эстрогенам в опухоли (1 - негетерогенная, 2 - гетерогенная, 3 - негативная),

(1,03) - значение коэффициента регрессии этого признака;

Х₄ - гистогенетический тип опухоли (1 - люминальный А, 2 - люминальный В, 3 - трипл-негативный, 4 - с гиперэкспрессией HER2/neu),

(1,4) - значение коэффициента регрессии этого признака.

Значение вероятности развития рецидивов определяют по формуле: Р=e ^Y/(1+e^Y),

где Р - значение вероятности развития признака,

Y - значение уравнения регрессии;

е - математическая константа, равная 2,72.

и при Р<0,5 прогнозируют низкий риск, а при Р>0,5 - высокий риск развития рецидивирования в послеоперационном рубце.

Способ осуществляют следующим образом:

проводят гистохимическое исследование препаратов первичной опухоли и определяют гистогенетический тип рака молочной железы, дополнительно оценивают характер распределения экспрессии рецепторов к эстрогенам: гомогенный при равномерной только выраженной, только умеренной или только слабой экспрессии, гетерогенный - при разных сочетаниях выраженной, умеренной или слабо выраженной экспрессии и негативный, учитывают стадию процесса и объем выполненного оперативного вмешательства при этом, риск развития рецидивов в послеоперационном рубце рассчитывают по формуле:

Y=(-6+1X₁+2,1Х₂ +1,03Х₃+1,4Х₄), где

Y - значение уравнения регрессии;

(-6) - значение коэффициента регрессии свободного члена;

X ₁ - стадия заболевания (1-1-я; 2-2А; 3-2Б; 4-3А; 5-3Б; 6-4-я), (1) - значение коэффициента регрессии этого признака;

Х₂ - объем выполненного оперативного лечения (1 - радикальная мастэктомия, 2 - радикальная резекция, 3 - секторальная резекция),

(2,1) - значение коэффициента регрессии этого признака;

Х₃ - характер распределения клеток, экспрессирующих рецепторы к эстрогенам в опухоли (1 - негетерогенная, 2 - гетерогенная, 3 - негативная),

(1,03) - значение коэффициента регрессии этого признака;

Х₄ - гистогенетический тип опухоли (1 - люминальный А, 2 - люминальный В, 3 - трипл-негативный, 4 - с гиперэкспрессией HER2/neu), (1,4) - значение коэффициента регрессии этого признака.

Значение вероятности развития рецидивов определяют по формуле: Р=e^Y/(1+e^Y),

где Р - значение вероятности развития признака,

Y - значение уравнения регрессии;

е - математическая константа, равная 2,72.

Чувствительность 95,4%; Специфичность 66%; Точность 85,5%.

И при Р<0,5 прогнозируют низкий риск рецидивирования в послеоперационном рубце, а при Р>0,5 - высокий риск развития рецидивов.

Сущность предлагаемого способа иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Больная А., 37 лет, с сохраненной менструальной функцией, с уницентрическим инвазивным протоковым раком молочной железы без предоперационной химиотерапии, стадии T1N0M0 (1). Прооперирована в объеме секторальной резекции молочной железы (3). При иммуногистохимической оценке ткани первичной опухоли определялась гомогенная экспрессия рецепторов к эстрогенам (1). Опухоль соответствовала люминальному В гистогенетическому типу (РЭ+, РП-, позитивный HER2/neu статус) (2).

Риск развития рецидивов в послеоперационном рубце оценивался по формуле: Y=-6+1X₁+2,1Х₂+1,03Х₃+1,4Х ₄=-6+1×1+2,1×3+1,03×1+1,4×2=5,13;

Значение вероятности развития рецидивов определялось по формуле: Р=e^Y/(1+e^Y)=2,72^5,13 /(1+2,72^5,13)=0,99. Вероятность развития рецидивов в послеоперационном рубце составила 99%. При динамическом наблюдении за больной спустя 34 месяца после операции развился рецидив в рубце.

Пример 2. Больная М., 40 лет, с сохраненной менструальной функцией, с уницентрическим инвазивным протоковым раком молочной железы без предоперационной химиотерапии, стадии T1N0M0 (1). Прооперирована в объеме радикальной мастэктомии (1). При иммуногистохимической оценке ткани первичной опухоли определялась гомогенная экспрессия рецепторов к эстрогенам (1). Опухоль соответствовала люминальному А гистогенетическому типу (РЭ+, РП+, негативный HER2/neu статус) (1).

Риск развития рецидивов в послеоперационном рубце оценивался по формуле: Y=-6+1X ₁+2,1Х₂+1,03Х₃+1,4Х₄=-6+1×1+2,1×1+1,03×1+1,4×1=-0,37.

Значение вероятности развития рецидивов определялось по формуле: Р=e^Y/(1+e^Y)=2,72^-0,37 /(1+2,72^-0,37)=0,40. Вероятность развития рецидивов в послеоперационном рубце составила 40%. При динамическом наблюдении за больной в течение 60 месяцев после операции рецидивирования не возникло.

Способ основан на анализе данных исследования операционного материала от 176 больных уницентрическим инвазивным протоковым раком молочной железы стадии Т1-3N0-3M0, с сохраненной менструальной функцией. Средний возраст больных составил 43,3±5,7 лет. Больные не получали неоадъювантной терапии. Операция выполнялась в объеме радикальной мастэктомии, радикальной или секторальной резекции молочной железы.

Макроскопической оценке подвергалась ткань первичной опухоли, ткань молочной железы вне новообразования для определения возможного скрытого мультицентрического роста и все удаленные лимфатические узлы.

Материал фиксировался в 10-12% растворе нейтрального формалина. Проводка материала и изготовление гистологических препаратов осуществлялись по стандартной методике. Препараты окрашивались гематоксилином и эозином. Гистологический тип рака устанавливался согласно рекомендациям ВОЗ, Женева, 2003.

Иммуногистохимическое исследование осуществлялось по стандартной методике. Применялись антитела фирмы «Dako» к рецепторам эстрогена (клон 1D5, RTU, мышиные), к рецепторам прогестерона (клон PgR636, RTU, мышиные), к онкопротеину с - erbB - 2 (рабочее разведение 1:500, кроличьи).

Определяли положительную ядерную экспрессию рецепторов к эстрогенам и к прогестерону и положительную мембранную экспрессию HER2/neu. На основании сочетания экспрессии рецепторов к эстрогенам, прогестерону и экспрессии HER2/neu случаи условно подразделяли на 4 гистогенетических типа: люминальный А (позитивная экспрессия рецепторов к эстрогенам, к прогестерону, негативная экспрессия HER2/neu), люминальный Б (позитивная экспрессия рецепторов к эстрогенам, к прогестерону, позитивная экспрессия HER2/neu), трипл-негативный (негативная экспрессия рецепторов к эстрогенам, к прогестерону, негативная экспрессия HER2/neu), тип с гиперэкспрессией HER2/neu (негативная экспрессия рецепторов к эстрогенам, к прогестерону, позитивная экспрессия HER2/neu). Оценивали характер распределения экспрессии рецепторов к эстрогенам. Выделяли гомогенное распределение (при равномерной только выраженной, только умеренной или только слабой экспрессии), гетерогенное (при разных сочетаниях выраженной, умеренной или слабо выраженной экспрессии).

Статистическую обработку результатов выполняли с помощью пакета программ «Statistica 6.0 for Windows».

Для прогнозирования риска развития рецидивов в рубце использовали метод логистической регрессии.

Была определена формула:

Y=(-6+1X ₁+2,1Х₂+1,03Х₃+1,4Х₄), где

Y - значение уравнения регрессии;

(-6) - значение коэффициента регрессии свободного члена;

X₁ - стадия заболевания (1-1-я; 2-2А; 3-2Б; 4-3А; 5-3Б; 6-4-я),

(1) - значение коэффициента регрессии этого признака;

Х₂ - объем выполненного оперативного лечения (1 - радикальная мастэктомия, 2 - радикальная резекция, 3 - секторальная резекция),

(2,1) - значение коэффициента регрессии этого признака;

Х₃ - характер распределения клеток, экспрессирующих рецепторы к эстрогенам в опухоли (1 - негетерогенная, 2 - гетерогенная, 3 - негативная),

(1,03) - значение коэффициента регрессии этого признака;

X₄ - гистогенетический тип опухоли (1 - люминальный А, 2 - люминальный В, 3 - трипл-негативный, 4 - с гиперэкспрессией HER2/neu),

(1,4) - значение коэффициента регрессии этого признака.

Значение вероятности развития рецидивов определяется по формуле: Р=e ^Y/(1+e^Y),

где

Р значение вероятности развития признака);

Y - значение уравнения регрессии;

е - математическая константа, равная 2,72.

Чувствительность 95,4%; Специфичность 66%; Точность 85,5%.

При анализе частоты возникновения рецидивов в рубце от признаков, вошедших в прогностическую модель, оказалось, что рецидивы чаще возникали при ШБ стадии заболевания (табл.1), в случаях выполнения секторальной резекции молочной железы (табл.2) и при гетерогенном характере распределения рецепторов к эстрогенам (табл.3). Изолированно, вне прогностической модели, связи рецидивирования с гистогенетическим типом рака молочной железы обнаружено не было ( ²=4,1; p=0,25).

Таким образом, предлагаемый способ позволяет с большей точностью и информативностью прогнозировать возникновение местных рецидивов в послеоперационном рубце при уницентрическом инвазивном протоковом раке молочной железы и оптимизировать тактику ведения пациенток с сохраненной менструальной функцией.

Таблица 1
Распределение стадий инвазивного протокового рака молочной железы в зависимости от наличия рецидивов в рубце
Стадия	Рецидив в рубце, а.ч., %	р
нет	есть
I	27/151 (18,6%)	4/25 (16%)	0,40
IIA	75/151 (49%)	9/25 (36%)	0,11
IIБ	34/151 (22,5%)	6/25 (24%)	0,41
IIIA	10/151 (6,6%)	2/25 (8%)	0,35
IIIБ	5/151 (3,3%)	4/25 (16%)	0,002
2=7,7; р=0,10

Таблица 2
Наличие рецидивов в рубце в зависимости от объема оперативного лечения
Объем операции	Рецидив в рубце, а.ч., %	Р
нет	есть
Радикальная мастэктомия	108/151 (72%)	11/25(44%)	0,003
Радикальная резекция	33/151 (22%)	8/25 (32%)	0,14
Секторальная резекция	10/151 (6%)	6/25 (24%)	0,001
2=10,4; р=0,005

Таблица 3
Характер распределения экспрессии рецепторов к эстрогенам в первичной опухоли в зависимости от наличия рецидивов в рубце
Характер распределения экспрессии РЭ	Рецидив в рубце, а.ч., %	Р
нет	есть
гомогенный	33/75 (44%)	2/17 (12%)	0,008
гетерогенный	15/75 (20%)	9/17(53%)	0,003
негативная	27/75 (36%)	6/17 (35%)	0,47
2=9,5; р=0,008