средство, обладающее мочегонным действием
Классы МПК: | A61K31/7004 моносахариды, содержащие только атомы углерода, водорода и кислорода A61P7/10 противоотечные средства; мочегонные средства |
Автор(ы): | Смирнов Иван Владимирович (RU), Брюханов Валерий Михайлович (RU), Бондарев Александр Александрович (RU), Зверев Яков Федорович (RU), Иванов Алексей Алексеевич (RU), Постников Павел Сергеевич (RU), Филимонов Виктор Дмитриевич (RU), Удут Владимир Васильевич (RU) |
Патентообладатель(и): | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Алтайский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (RU) |
Приоритеты: |
подача заявки:
2012-02-17 публикация патента:
20.06.2013 |
Предложено лекарственное средство мочегонного действия группы акваретиков, 4-нитро-фенил-O-D-глюкопиранозид. Средство может быть использовано для лечения застойных явлений в большом и малом круге кровообращения, обусловленных сердечной недостаточностью, так как усиливает выделение воды, способствуя тем самым уменьшению отеков. Средство имеет высокую диуретическую и низкую салуретическую активность, в отличие от существующих мочегонных средств, и расширяет арсенал средств, обладающих мочегонной активностью синтетического происхождения. Средство применимо для лечения ряда заболеваний сердечно-сосудистой системы, сопровождающихся гипергидратацией и развитием отечного синдрома. 1 табл.
Формула изобретения
Применение 4-нитро-фенил-O-D-глюкопиранозида формулы
в качестве средства, обладающего мочегонным действием.
Описание изобретения к патенту
Изобретение относится к фармакологии, а именно к лекарственному средству, обладающему мочегонным действием группы акваретиков, и может быть использовано для лечения нефритов, пиелонефротов, циститов, гипертонической болезни, симптоматических гипертензий, заболеваний, сопровождающихся развитием отечного синдрома, так как это вещество усиливает выделение организмом воды, способствуя тем самым уменьшению отеков.
В настоящее время особенно остро существует потребность в разработке мочегонных средств, обладающих высокой диуретической активностью и при этом низкой токсичностью. Особый интерес представляет создание лекарственного средства, которое имеет диуретическую и не влияет на выделение почками ионов натрия, калия, магния.
Известно средство, обладающее мочегонным действием, а именно этакриновая кислота, которую используют в качестве селективного антагониста натрий-калий-хлортранспортера (NKCC).
Недостатком этакриновой кислоты является высокая токсичность, а также отсутствие диуретического действия у животных, например, у крыс.(Брюханов В.М., Зверев Я.Ф. Побочные эффекты современных диуретиков: Метаболические и токсико-аллергические аспекты - Новосибирск.: ЦЭРИС, 2003. - 224 с.).
Наиболее близким по достигаемому результату является средство, обладающее мочегонным действием, а именно фуросемид.
Недостатком фуросемида в первую очередь является салуретическая активность. Как и все петлевые диуретики, фуросемид угнетает реабсорбцию в почечных канальцах натрия, калия и хлоридов. Помимо этого фуросемид вызывает такие метаболические нарушения, как гипокалиэмия, гипохлорэмический алкалоз, гипергликэмия, гиперурикэмия (Зверев Я.Ф., Брюханов В.М. Фармакология и клиническое использование экстраренального действия диуретиков - М.: Медицинская книга, 2000. - 256 с.).
Техническим результатом заявляемого средства является расширение арсенала средств, обладающих мочегонной активностью синтетического происхождения.
Технический результат достигается тем, что применяют 4-нитро-фенил-O-D-глюкопиранозид в качестве средства, обладающего мочегонным действием.
Описание изобретения
Заявляемое средство представляет собой 4-нитро-фенил-О-О-глюкопиранозид следующей формулы:
Гликозид был получен с помощью ацетобромглюкозы в водном ацетоне. Структуру доказывали методом ЯМР. Ацильную защиту снимали метилатом натрия. Препаративный выход: 10,3%.
Заявляемое средство получают следующим образом: К 0,0012 моль (20% избыток по отношению к п-нитрофенолу) ацетобромглюкозы, растворенной в 5 мл ацетона. Затем добавляют 0,001 моль п-нитрофенола и эквимолярное количество 1.1 н. МаОН. Оставляют реакционную массу на 24 часа при комнатной температуре. Затем отгоняют ацетон под вакуумом. Проводят экстракцию CHCl3 (3×20 мл), промывают 20 мл 1,1 н. щелочи. Хлороформный раствор сушат над хлоридом кальция. После чего хлороформ отгоняют. Маслообразный остаток кристаллизуют из этилового спирта. Кристаллы 4-нитрофенил-2,3,4,6-тетра-O- -ацетил-D-глюкопиранозида отфильтровывают.
К суспензии, содержащей 2 г 4-нитрофенил-2,3,4,6-тетра-D- -ацетил-D-глюкопиранозида в 5 мл абсолютного метанола, добавляют 0,5 мл 2 н. раствора метилата натрия, смесь взбалтывают до полного растворения осадка, затем оставляют при 5 (на 18 ч. Через 15-20 мин наблюдается выделение. Растворитель отгоняют, остаток перекристаллизовывают из метанола. Выход: 16%.
ЯМР-спектры заявляемого средства:
Спектр ЯМР 1H (D2O), , м.д.: 3.42-3.70 (5Н, м, Н-2', Н-3', Н-4', Н-5', Н-6'b); 3.84 (1Н, д, Н-6'a, J=12.0 Гц); 5.1 (1Н, м, Н-1'); 7.13 (2Н, д, J=8.1 Гц, Н-2, Н-6); 8.14 (2Н, д, Н-3, Н-5, J=8.4 Гц).
Спектр ЯМР 13 С, (D2O), , м.д.: 60.4 (СН2, С6'); 69.3 (СН, С-4'); 72.7 (СН, С-2'); 75.5 (СН, С-5'), 76,2 (СН, С-3'); 99.4(СН, С-1'); 116.4 (2×СН, С-2, С-6); 126.0 (2×СН, С-3, С-5); 142.42(С, С-4); 161.7 (С, С-1).
Спектры ЯМР 1H, 13С записывали на Фурье-спектрометре Brucker Avante-300 (300 МГц) фирмы Bruker (Германия) внутренний стандарт - ГМДС, в качестве растворителя использовали дейтерированный ацетон. Температуры плавления определяли на микронагревательном столике Boetius из фирмы Boetius (Германия).
Полученное средство характеризуется следующими свойствами:
белые кристаллы. Растворимо в воде, спирте, хлороформе.
Фармакологическое действие заявляемого средства проверяли путем биологических исследований. Активность средства оценивали на 12 лабораторных крысах-самках массой 200-220 грамм. В начале эксперимента были определены исходные показатели диуреза, а также содержание натрия и калия в моче подопытных животных. Концентрацию ионов в моче определяли методом пламенной фотометрии на анализаторе ФПА-2-01 (Россия). Исследуемые вещества вводили крысам внутрижелудочно в течение семи дней в дозе 54 мкмоль/кг. Ежесуточно у экспериментальных животных измеряли объем выделенной мочи. Результаты экспериментальных исследований обрабатывали статистическим методом с использованием критерия Манна-Уитни. Разница сравниваемых средних считалась достоверной, если показатель достоверности (Р) был меньше 0,05.
В таблице представлена сравнительная характеристика диуретической активности 4-нитро-фенил-О-D-глюкопиранозида. Диуретическая активность 4-нитро-фенил-О-D-глюкопиранозида в дозе 54 мкмоль/кг.
Как видно из таблицы 1, введение соединения по изобретению увеличивало суточный диурез в 1,5 и более раза по сравнению с контролем. Экскреция ионов натрия и калия под влиянием соединения по изобретению существенно уменьшилась начиная с 3 дня эксперимента.
Таким образом, заявляемое средство обладает выраженной диуретической активностью и применимо для лечения застойных явлений в большом и малом круге кровообращения, обусловленных сердечной недостаточностью, нефритов, циррозов печени с явлениями портальной гипертензии, гипертонической болезни, симптоматических гипертензий, глаукомы и других заболеваний, сопровождающихся развитием отечного синдрома.
Таблица 1. | |||
Средство, обладающее мочегонным действием | |||
День введения исследуемого вещества | Показатели функции почек | ||
Суточный диурез | Экскреция натрия | Экскреция калия | |
Контроль | 2,42±0,33 | 29,71±9,66 | 451,41±45,27 |
1 день | 3,93±0,53* | 33,33±10,44 | 618,33±69,25 |
Р<0,05 | Р<0,05 | ||
2 день | 4,38±0,54* | ||
Р<0,01 | ---- | ---- | |
3 день | 4,34±0,55* | 9,49±1,59 | 321,67±41,14* |
Р<0,01 | Р<0,05 | Р<0,05 | |
4 день | 4,44±0,51* | ||
Р<0,01 | ---- | ---- | |
5 день | 3,84±0,71 | 9,19±2,00* | 315,53±49,54* |
Р<0,05 | Р<0,05 | ||
6 день | 3,76±0,70 | ---- | ---- |
7 день | 5,17±0,68* | 7,96±0,83 | 398,99±33,68 |
Р<0,01 | Р<0,05 | ||
Примечание. Звездочка - различие достоверно по сравнению с контролем. |
Класс A61K31/7004 моносахариды, содержащие только атомы углерода, водорода и кислорода
Класс A61P7/10 противоотечные средства; мочегонные средства