способ коррекции дисбиоза влагалища при метаболическом синдроме

Формула изобретения

Способ коррекции дисбиоза влагалища при метаболическом синдроме, характеризующийся тем, что осуществляют комплексное воздействие на организм путем коррекции массы тела с помощью немедикаментозных и медикаментозных средств, при этом назначают гипокалорийную диету с пониженной калорийностью 500-600 ккал/сут, со сниженным содержанием жиров в пище до 20-30% и гиполипидемической направленностью, повышенную физическую активность и препарат ксеникал в течение 6 месяцев; проводят коррекцию метаболических расстройств с помощью препаратов, обладающих антиоксидантным и мембранстабилизирующим действием ежедневно в течение 3 месяцев; восстанавливают микрофлору влагалища с помощью предварительной санации вагинального биотопа антибактериальными препаратами в течение 7 дней и иммунокоррекции в течение 10 дней с последующим назначением препаратов-эубиотиков в течение 5-7 дней, при этом коррекцию дисбиоза влагалища проводят до уменьшения количества условно-патогенных бактерий и/или восстановления содержания нормальной микрофлоры.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к медицине, а именно к гинекологии, эндокринологии, и может быть использовано для коррекции дисбиоза влагалища при метаболическом синдроме у женщин репродуктивного возраста с нарушениями качественного и/или количественного состава микробиоценоза данного биотопа.

Микробиоценоз влагалища в значительной мере зависит от особенностей метаболизма [1]. Нарушение обмена веществ, в частности метаболический синдром, имеет большую медико-социальную значимость, обусловленную высокой частотой нарушений репродуктивной системы при данных состояниях [2]. Гормональные и иммунные нарушения у женщин с метаболическим синдромом являются важнейшими факторами риска развития дисбиотических процессов влагалища [3].

В последнее время широко распространены дисбиотические состояния репродуктивного тракта, приводящие к активизации условно-патогенной микрофлоры, в связи с чем важное значение приобретают контроль за составом нормальной микрофлоры и коррекция нарушений микробиоценоза как важного этапа профилактики и лечения различных заболеваний [4].

Известны способы коррекции дисбиоза репродуктивной системы путем применения эубиотиков - препаратов, содержащих живые микроорганизмы, являющиеся представителями нормальной микрофлоры - лактобациллы, бифидобактерии, находящиеся в лиофилизированном состоянии [5].

Однако известные способы являются длительными и малоэффективными [6].

Известны также способы коррекции урогенитального дисбиоза путем применения различных химиотерапевтических препаратов и биологически активных веществ - лизоцима, антибиотиков и пр. [7, 8, 9].

Недостатком данных способов является то, что их действие направлено на уничтожение микроорганизмов, находящихся вне клетки. Возбудители, паразитирующие внутриклеточно, при таких методах сохраняются и после проведенного курса терапии разрушают клетки, выходят из них и, не встречая конкуренции со стороны нормальной микрофлоры, погибшей под действием санирующих средств, размножаются и вскоре их популяция достигает большой численности [10]. Кроме того, в данном способе отсутствуют мероприятия, направленные на восстановление нормальной микрофлоры.

Известен способ коррекции урогенитального дисбиоза путем введения препаратов половых стероидных гормонов: женщинам - препаратов эстрогенов, а мужчинам - препаратов андрогенов, коррекцию проводят до уменьшения количества условно-патогенных бактерий и/или снижения их антилизоцимной и антикомплементарной активности не менее чем на 20% [11].

Существенным недостатком данного способа является то, что у больных не учитываются нарушения липидного обмена и иммунного статуса, способствующих развитию дисбиоза влагалища.

Известны способы реабилитации пациентов с МС с применением липидкорригирующей терапии, физических нагрузок, диеты, физиотерапевтических средств [12].

Существенным недостатком данного способа является отсутствие мероприятий, направленных на восстановление нормальной микрофлоры.

Задачей изобретения является создание способа коррекции дисбиоза влагалища при метаболическом синдроме, обеспечивающего получение технического результата, состоящего в повышении эффективности коррекции дисбиотических нарушений влагалища при метаболическом синдроме за счет комплексного воздействия на основные составляющие этого синдрома, в том числе дислипопротеинемию, местный иммунитет и микрофлору влагалища.

Указанный технический результат в способе коррекции дисбиоза влагалища при метаболическом синдроме достигается тем, что осуществляют комплексное воздействие на организм путем коррекции массы тела с помощью немедикаментозных и медикаментозных средств, при этом назначают гипокалорийную диету с пониженной калорийностью 500-600 ккал/сут со сниженным содержанием жиров в пище до 20-30% и гиполипидемической направленностью, повышенную физическую активность и препарат ксеникал в течение 6 месяцев, коррекции метаболических расстройств с помощью препаратов, обладающих антиоксидантным и мембранстабилизирующим действием ежедневно в течение 3 месяцев, восстановления микрофлоры влагалища с помощью предварительной санации вагинального биотопа антибактериальными препаратами в течение 7 дней и иммунокоррекции в течение 10 дней и последующим назначением препаратов-эубиотиков в течение 5-7 дней, при этом коррекцию дисбиоза влагалища проводят до уменьшения количества условно-патогенных бактерий и/или восстановления содержания нормальной микрофлоры.

Способ осуществляют следующим образом.

Коррекция дисбиоза влагалища при метаболическом синдроме осуществляется комплексным воздействием на организм и состоит из трех компонентов:

I. Коррекция массы тела.

Коррекцию массы тела проводят немедикаментозными и медикаментозными средствами.

Немедикаментозные мероприятия включают гипокалорийную диету с дефицитом 500-600 ккал/сут (нижний порог ограничения калорийности у женщин составляет 1200 ккал); сниженное содержание жиров в пище до 20-30%, гиполипидемическая направленность диеты (допустимое содержание насыщенных жиров не должно превышать 10%), повышенная физическая активность, которая способствует более выраженному снижению массы тела и позволяет сохранить ее на достигнутом уровне [13]. Калорийность суточного рациона рассчитывают по формуле, предложенной ВОЗ: 18-30 лет (0,0621 × вес в кг + 2,0357) × 240 × коэфф. физической активности; 31-60 лет (0,0342 × вес в кг + 3,5377) × 240 × коэфф. физической активности. При низкой физической активности (умственная, сидячая, домашняя нетяжелая работа) коэфф.=1. При умеренной физической активности (работа, связанная с ходьбой, занятия физкультурой не менее 3 раз в нед.) коэфф = 1,3. При высокой физической активности (тяжелая физическая работа, занятия спортом) коэфф. = 1,5 [15].

Также необходимы физические нагрузки умеренной интенсивности длительностью не менее 30 мин в день, что способствует не только снижению массы тела, но и повышению чувствительности периферических тканей (мышечной) к инсулину. Необходимо помнить, что гиподинамия сопровождается угнетением транслокации транспортеров глюкозы в мышечных клетках. Критерием достижения цели для лиц с избыточной массой тела является снижение массы тела примерно на 7-10% за 6-12 месяцев [14].

Коррекцию массы тела медикаментозными средствами проводят с помощью конкурентного ингибитора липазы, снижающего всасывание жира в кишечнике - ксеникала. Применение данного препарата способствует более быстрому и интенсивному снижению массы тела и помогает удержать ее на достигнутом уровне. Ксеникал назначают по одной капсуле (120 мг) 3 раза в сутки во время основных приемов пищи (либо не позднее чем через 1 час после еды). Если прием пищи пропущен или она не содержит жира, то прием ксеникала также можно пропустить. Продолжительность терапии не менее 6 месяцев.

При длительном приеме данного препарата в организме наблюдается дефицит жирорастворимых витаминов (А, Д, Е, К). В связи с чем после лечения ксеникалом необходимо дополнительно принимать витаминные комплексы. С этой целью женщинам назначают витаминно-минеральный комплекс «Алфавит», суточная доза которого разделена на 3 таблетки, каждая из них содержит только сочетающиеся вещества, что позволяет устранить отрицательное взаимодействие компонентов. Назначают по 1 таблетке каждого вида в сутки за завтраком, обедом и ужином. Интервал между приемами 4-6 часов.

II. Коррекция метаболических расстройств.

Коррекцию метаболических расстройств проводят с применением препаратов, обладающих антиоксидантным (витамин E) и мембранстабилизирующим эффектами (препараты Эссенциале форте Н или липостабил) ежедневно в течение 3 месяцев. Эссенциале форте Н контролирует выраженность метаболического синдрома: нормализует липидный и углеводный обмены; уменьшает степень жировой инфильтрации печени, благодаря восстановлению структурной целостности мембран, оказывает мембранотропный эффект; снижает абсорбцию холестерина в кишечнике и повышает его экскрецию с желчью, что приводит к уменьшению уровня общего холестерина, триглицеридов, липопротеидов низкой плотности в сыворотке крови. Данный препарат также повышает активность ферментов, катализирующих расщепление жиров, что приводит к снижению аккумуляции жира в печени, снижает активность ферментов, потенцирующих синтез холестерина, вследствие чего снижается накопление холестерина в печени; уменьшает проявления оксидативного стресса путем подавления образования свободных радикалов через ферментную систему цитохрома CYP2E1 (антиоксидантное действие); улучшает функцию митохондрий благодаря мембранотропному эффекту.

Принимают Эссенциале форте Н внутрь по 2 капсулы 3 раза в день во время еды. Курс лечения составляет не менее 3 мес.

Липостабил также обладает гиполипидемическим действием. Его назначают внутрь по 2 капсулы 3 раза в день перед приемом пищи, продолжительность лечения - 3 мес.

В качестве антиоксиданта назначают витамин Е 300 мг в сутки 3 месяца.

Для усиления гиполипидемического действия производят коррекцию инсулинорезистентности. Для этого применяют препараты, относящиеся к группе сенситайзеров инсулина: метформин (сиофор), который принимают в дозе 500 мг 3 раза в сутки в течение 3-6 месяцев.

III. Восстановление микрофлоры влагалища.

Для восстановления микрофлоры влагалища предварительно проводят санацию вагинального биотопа антибактериальными препаратами (свечи «Нео-пенотран» по 1 свече во влагалище 2 раза в день) в течение 7 дней и иммунокоррекцию (свечи «Генферон» по 1 млн ЕД 2 раза в день в прямую кишку) в течение 10 дней. После этого проводят восстановление нормальной микрофлоры влагалища эубиотиками (вагинальные суппозитории с бифидобактериями «Бифидумбактерин» или лактобактериями «Лактобактерин» по 1 суппозитории во влагалище на ночь 5-7 дней).

Параллельно с восстановлением микроценоза вагинального биотопа проводят коррекцию микрофлоры кишечника. С этой целью используют препарат «Бифидумбактерин форте», содержащий живые бактерии Bifidobacterium bifidum, по 1 капсуле 2 раза в день в течение 15 дней.

Достигаемый при осуществлении изобретения технический результат состоит в том, что заявляемый способ позволяет после коррекции массы тела, оптимизации липидного обмена, а также местного иммунитета и восстановления нормальной микрофлоры влагалища повысить эффективность коррекции вагинального дисбиоза влагалища при метаболическом синдроме.

Клинический пример 1.

Пациентка С., 38 лет, диагноз: острый аднексит, алиментарно-конституциональное ожирение II степени, нарушение толерантности к глюкозе. При бактериологическом исследовании вагинальной микрофлоры были выделены и идентифицированы на основании морфологических, тинкториальных и биохимических свойств следующие микроорганизмы: Lactobacillus spp. (ПМО - 10 ³ КОЕ/мл), Staphylococcus epidermidis (ПМО - 10⁵ КОЕ/мл), Enterococcus faecalis (ПМО - 10⁵ КОЕ/мл). На основании дефицита лактобактерий было выявлено наличие дисбиоза влагалища II степени.

В целях коррекции метаболических нарушений провели коррекцию массы тела и коррекцию метаболических расстройств по заявляемому способу. В результате проведенного лечения состояние пациентки значительно улучшилось, что проявлялось в уменьшении массы тела - на 7 кг и в компенсации нарушений липидного обмена. Отмечалась нормализация глюкозы в крови с 7,2 до 4,6 ммоль/л. Уровень инсулина снизился с 29 мкЕД до 19 мкЕД, липопротеидов низкой плотности - с 4,02 ммоль/л до 2,87 ммоль/л. Отмечалась нормализация уровня С пептида в крови с 7,5 нг/мл до 3,9 нг/мл.

Пациентке были назначены препараты - свечи «Нео-пенотран» по 1 свече во влагалище 2 раза в день в течение 7 дней и «Генферон» по 1 млн ЕД 2 раза в день в прямую кишку в течение 10 дней. Для восстановления микрофлоры влагалища назначали кислотообразующий эубиотик «Лактобактерин». При контрольном бактериологическом исследовании было установлено: Lactobacillus spp. (ПМО - 10 ⁴ КОЕ/мл), S.epidermidis (ПМО - 10⁴ КОЕ/мл), E.faecalis (ПМО - 10³ КОЕ/мл).

В результате проведенного лечения наблюдалось восстановление количества нормальной микрофлоры (Lactobacillus spp.), уменьшение количества условно-патогенных микроорганизмов (S.epidermidis, E.faecalis).

Клинический пример 2.

Пациентка М., 27 лет. Диагноз: алиментарно-конституциональное ожирение III степени, бактериальный вагиноз.

При бактериологическом исследовании вагинальной микрофлоры были выделены и идентифицированы на основании морфологических, тинкториальных и биохимических свойств следующие микроорганизмы:

Lactobacillus spp. (ПМО - 5×10² КОЕ/мл), Esherichia coli (ПМО - 10⁵ КОЕ/мл), S.epidermidis (ПМО - 10 ⁶ КОЕ/мл), E.faecium (ПМО - 10⁴ КОЕ/мл). На основании дефицита лактобацилл и присутствия условно-патогенных бактерий было выявлено наличие урогенитального дисбиоза.

В целях коррекции метаболических нарушений провели коррекцию массы тела и коррекцию метаболических расстройств по описанной методике. В результате проведенного лечения состояние пациентки значительно улучшилось, что проявлялось в уменьшении массы тела - на 12 кг и в компенсации нарушений липидного обмена. Коэффициент атерогенности липидограммы снизился с 6,7 до 3,5. Снизился уровень липопротеидов низкой плотности с 5,04 ммоль/л до 3,87 ммоль/л, липопротеидов очень низкой плотности с 1,74 ммоль/л до 0,86 ммоль/л.

Пациентке для санации вагинального биотопа были назначены препараты - свечи «Нео-пенотран» по 1 свече во влагалище 2 раза в день в течение 7 дней и «Генферон» по 1 млн ЕД 2 раза в день в прямую кишку в течение 10 дней. Для восстановления микрофлоры влагалища назначали кислотообразующий эубиотик - «Лактобактерин». При контрольном бактериологическом исследовании было установлено изменение показателя микробного обсеменения: Lactobacillus spp. (ПМО - 10⁴ КОЕ/мл), S.epidermidis (ПМО - 10⁴ КОЕ/мл), E.faecalis (ПМО - 10³ КОЕ/мл), Esherichia coli (ПМО - 10² КОЕ/мл).

В результате проведенного лечения наблюдалось восстановление количества нормальной микрофлоры (Lactobacillus spp.), уменьшение количества условно-патогенных микроорганизмов (S.epidermidis, E.faecalis, Е.coli).

Заявленным способом было пролечено 67 пациенток с нарушением микрофлоры влагалища при метаболическом синдроме, 43 пациентки с использованием традиционной терапии.

В результате проведенных лечебных мероприятий у 36% женщин с метаболическим синдромом (МС) и у 66% - с абдоминальным ожирением (АО) наблюдали коррекцию массы тела на 5% и более, что сопровождалось статистически достоверным снижением индекса массы тела: при МС - с 39,3 кг/м ² до 34,4 кг/м² (p<0,05), при АО - с 28,7 кг/м² до 25,3 кг/м² (p<0,05), где p - достоверная вероятность критерия Стьюдента.

У остальных 64,0% пациенток с МС и 34,0% женщин с АО масса тела снизилась на 2-4% от исходной. Вместе с тем, статистически достоверно улучшились показатели липидного обмена (p<0,001), снизилось содержание фибриногена и C-пептида (p<0,001).

Проведена сравнительная оценка предложенного способа коррекции и традиционного лечения нарушений репродуктивного здоровья и микроценоза влагалища у женщин с МС.

Снижение массы тела и нормализация показателей метаболизма сопровождались восстановлением стероидного биосинтеза и формированием нормальной менструальной функции у 46,4% женщин. Менструальный цикл восстановился у 26 женщин с МС (76,5%) и у 29 (87,87%) женщин с АО, что в 2,4 и 2 раза чаще, чем при традиционном лечении (31,81% и 42,86%, p<0,01). У 8 женщин с МС и у 4 - с АО сохранялась олигоменорея и терапия была продолжена прогестагенами - КОК Чарозетта в течение 6 месяцев с последующей стимуляцией овуляции препаратом пурегон (содержит лютеинизирующий гормон и фолликулостимулирующий гормон в дозе 75 ME с 5 по 9 день менструального цикла по достижении овуляторного пика E₂.

Проведение комплексной терапии пациенткам с МС сопровождалось значительным снижением у них относительно женщин, получавших традиционное лечение, частоты выявления гипоменструального синдрома (11,76±5,52% и 22,72±8,93%; p<0,05), хронического цервицита (2,94±2,88% и 13,63±7,3%; p<0,01), кольпита (14,7±6,07% и 54,54±10,61%; p<0,001), а также - нормализацией секреции половых гормонов и восстановлением нормофлоры влагалища.

У женщин, страдающих лишь АО, результаты комплексной терапии были значительно лучше, чем у пациенток с МС.

На фоне комплексной терапии у пациенток с МС уменьшилась частота выявления микроорганизмов, видовое разнообразие (табл.1).

Таблица 1
Микрофлора влагалища у пациенток с МС и АО после лечения
Микроорганизм	I группа (МС), n=56	II группа (АО), n=54
Комплексная терапия n=34(%)	Традиционная терапия n=22(%)	Комплексная терапия n=33(%)	Традицион. терапия n=21(%)
Стафилококки	52,94±8,56	72,72±9,49	24,24±7,46	47,62±10,89*
Энтеробактерии	11,76±5,52	22,72±8,93*	3,03±2,98	14,28±7,63*
Энтерококки	14,70±6,07	27,27±9,49*	9,09±5,0	23,81±9,3**
Грибы	5,88±4,03	9,09±612	6,06±4,15	9,52±6,4*
Стрептококки	0,0	13,63±7,31*	3,03±2,98	0,0
Коринебактерии	5,88±4,03	0,0	6,06±4,15	4,76±4,64*
Лактобактерии	67,64±8,02	36,36±10,25*	75,75±7,46	47,62±10,89*
Гарднереллы	0,0	0,0	0,0	9,52±6,4*
Уреаплазмы	0,0	27,27±9,49*	0,0	23,81±9,3*
Микоплазмы	0,0	40,90±10,48*	0,0	4,76±4,64*
Примечание: * - различия внутри групп в процессе лечения (*- p<0,05; ** - p<0,01; p - достоверная вероятность критерия Стьюдента).

Как видно из представленной табл.1, у пациенток с МС достоверно реже встречались энтерококки, энтеробактерии, коринебактерии, стрептококки (p<0,05), а микоплазм, гарднерелл и хламидий не было выявлено совсем (фиг.1).

У женщин с МС, получавших комплексную терапию, в 1,9 раза реже, чем после традиционной, обнаруживали энтерококки и энтеробактерии (p<0,05), а ассоциированное выделение 2-х видов бактерий - в 7 раз (p<0,001). У женщин, страдающих АО, помимо достоверно меньшей выявляемости энтерококков и энтеробактерии была снижена частота обнаружения стафилококков, микроскопических грибов и коринебактерий (р<0,05). Интенсивность колонизации бактерий у пациенток с МС, получавших комплексную терапию, значительно изменялась, и массивный рост (>10 ⁴ КОЕ/мл) колоний бактерий у них высевали в 6 раз реже, чем у женщин, пролеченных по традиционной схеме (11,76±5,52% и 72,72±9,49% соответственно; p<0,001).

У лиц с АО бактериальная обсемененность >10⁴ КОЕ/мл после комплексного лечения отмечена только в 3,03±2,98% случаях, тогда как после традиционной терапии - в 23,81±9,3% (p<0,001) (фиг.2).

Применение комплексной терапии у пациенток с МС способствовало снижению частоты случаев массивного роста колоний в 6,2 раза (p<0,001), а у пациенток, страдающих АО - в 7,8 раза относительно лиц, получавших традиционную терапию (p<0,001). После лечения массивный рост колоний бактерий у пациенток с АО наблюдали в 3-4 раза реже, чем у больных МС (p<0,01).

Кроме того, применение комплексной терапии у пациенток с МС сопровождалось уменьшением частоты ассоциированного выделения 2-х видов бактерий в 3 раза относительно женщин, пролеченных по традиционной схеме (p<0,01) (фиг.3).

Следовательно, применение предложенной 3-компонентной комплексной терапии характеризовалось статистически достоверным снижением частоты выявления видов микроорганизмов, интенсивности их колонизации и ассоциированного выделения бактерий.

Таким образом, разработанный способ коррекции дисбиоза влагалища при метаболическом синдроме позволил достичь значительно лучших результатов при лечении дисбиотических процессов влагалища у пациенток с МС. В то же время у женщин с АО состав микрофлоры был более благополучным, чем у больных МС.

Таким образом, предлагаемый способ обеспечивает:

1. Повышение эффективности лечебных мероприятий за счет комплексного воздействия на основные составляющие метаболического синдрома, в том числе на дислипопротеидемию.

2. Устранение не только клинических проявлений метаболического синдрома, но и причин его развития, т.е. является способом этиотропной терапии.

3. Оказание положительного воздействия на течение не только собственно метаболического синдрома, но и его осложнений со стороны органов репродуктивной системы.

4. Безопасное сочетание с другими способами лечения метаболического синдрома.

Литература

1. Александров О.В. и соавт. Метаболический синдром // Российский медицинский журнал. - 2006. - С.48-55.

2. Кулаков В.И. Актуальные проблемы антимикробной терапии и профилактики в акушерстве, гинекологии и неонатологии / В.И.Кулаков, Б.Л.Гуртовой, А.С.Анкирская, А.Г.Антонов // Акушерство и гинекология. - 2004. - № 1. - С.3-6.

3. Бугрова С.А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению. - 2005. - 76 с.

4. Бондаренко В.М. Общий анализ представлений о патогенных и условно-патогенных бактериях // Журн. микробиол. - 1997. - № 4. - С.20-26.

5. Коршунов В.М., Кафарская Л.И., Володин Н.Н., Тарабрина Н.П. Коррекция дисбиотических нарушений вагинальной микрофлоры с помощью препарата из высокоадгезивных лактобактерий // Журн. микробиол. - 1990. - № 7. - С.17-19.

6. Hallen A., Jarstrand С, Pahlson С. Treatment of bacterial vaginosis with lactobacilli // Sex. Transm. Dis. - 1992. - Vol.19. - № 3. - P.146-148.

7. Долгушин И.И., Долгушина В.Ф., Телешева Л.Ф. Дифференцированная коррекция местного иммунитета репродуктивного тракта с помощью лизоцима и иммуноглобулинов у беременных с генитальной инфекцией // Журн. микробиол. - 1997. - № 4. - С.111-115.

8. Репродуктивное здоровье // Под ред. Л.Г.Кейта, Г.С.Бергера, Д.А.Эдельмана: Пер. с англ. - М., 1988. - Т.1. - С.296-297, 302-304.

9. Байрамова Г.Р., Прилепская В.Н. Современные принципы диагностики и лечения бактериального вагиноза // Вести. Росс. Ассоциации акушеров-гинекологов. - 1996. - № 4. - С.102-104.

10. Бухарин О.В., Усвяцов Б.Я. Бактерионосительство (медико-экологический аспект). - Екатеринбург: УрО РАН, 1996. - С.146-166.

11. Бухарин О.В., Кузьмин М.Д., Константинова О.Д., Черкасов С.В. и др. Способ коррекции урогенитального дисбиоза: патент № 2161971, опубл. 20.01.2001.

12. Ивашкина В.Т., Драпкина О.М., Буеверова Е.Л. Возможности коррекции нарушений липидного обмена у больных с метаболическим синдромом // Российские медицинские вести. - 2010. - T.XV, № 4. - С.10-18.

13. И.Е. Чазова, В.Б.Мычка. Ч.12. Метаболический синдром. - М.: Медиа Медика, 2004. - 168 с.

14. Драпкина О.М. Неалкогольная жировая болезнь печени и метаболический синдром // Справ. поликлинич. врача. - 2008. - № 3. - С.77-80.

15. Геворкян М.А. Метаболический синдром с позиций гинеколога // Лечащий врач. - 2007. - № 10. - С.47-51.