аналоги бензохинонсодержащих ансамицинов (варианты), способ их получения, фармацевтическая композиция (варианты) и способ лечения рака (варианты)
| Классы МПК: | C07D225/06 с одним шестичленным кольцом C07D498/06 пери-конденсированные системы C07D211/60 атомы углерода, связанные тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), например с эфирными или нитрильными группами C07F5/02 соединения бора A61K31/395 с атомами азота в качестве гетероатомов, например гуанетидин, рифамицины A61P35/00 Противоопухолевые средства |
| Автор(ы): | АДАМС Джулиан (US), ГАО Юнь (US), ГЕОРГЕС ЭВАНГЕЛИНОС Асимина Т. (US), ГРЕНЬЕ Луи (US), ПОРТЕР Джеймс Р. (US), ПЭК Роджер Х. (US), РАЙТ Джеймс Л. (US) |
| Патентообладатель(и): | Инфинити Дискавэри, Инк. (US) |
| Приоритеты: |
подача заявки:
2004-12-23 публикация патента:
10.06.2013 |
Настоящее изобретение относится к аналогам бензохинонсодержащих ансамицинов формул (I) и (IV), в которых радикалы и символы имеют обозначения, приведенные в формуле изобретения, и к их применению для лечения и модулирования нарушений, связанных с пролиферацией, таких как рак. В настоящем изобретении описан способ получения аналогов бензохинонсодержащих ансамицинов, согласно которому бензохинон восстанавливают до гидрохинона и связывают по реакции с пригодной кислотой. Технический результат - повышается растворимость и стабильность при хранении на воздухе полученного аналога (17)-аммоний гидрохинонансамицина. 15 н. и 166 з.п. ф-лы, 70 ил., 38 пр.
Формула изобретения
1. Очищенное и выделенное соединение формулы 1
или его свободное основание,
где в каждом случае независимо
W означает кислород,
Q означает связь;
X- означает конъюгат основания с фармацевтически приемлемой кислотой;
R в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей водород, (С1-С6)алкил, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, гетероциклил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, арил(С1-С6)алкил, гетероарил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, и гетероарил(С1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами;
R1 означает гидроксил, (С 1-С6)алкоксил, -OC(O)R8, -OC(O)OR 9, -OC(O)NR10R11, -OSO2 R12, -OC(O)NHSO2NR13R14 , -NR13R14 или галоген, а R2 означает водород, (С1-С6)алкил или арил(С 1-С6)алкил или оба R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют -(С=O)-, -(C=N-OR), -(C=N-NHR)- или -(C=N-R)-;
R 3 и R4 каждый независимо выбирают из группы, включающей водород, (С1-С6)алкил, (С 2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, гетероциклил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, арил(С 1-С6)алкил, гетероарил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, гетероарил(С 1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, и -[(C(R)2 )p]-R16; или R3 и R4 вместе образуют 4-8-членное необязательно замещенное гетероциклическое кольцо;
R5 выбирают из группы, включающей водород, (С1-С6)алкил, арил(С1 -С6)алкил и группу формулы 1а
где R17 независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, гидроксил, (С1-С 6)алкоксил, арилокси, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, ((С1-С6)ацил)окси, -N(R50 )(R51), (С1-С6)алкиламино, (арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле)амино, ((С1 -С6)ацил)амино, (арил(С1-С6)алкил)амино, нитро, ((С1-С6)ацил)тио, -C(O)N(R50 )(R51), -C(O)(X50)(R55) или -(Х50)С(O)(R56), нитрил, -COR18 , -CO2R18, -N(R18)CO2 R19, -OC(O)N(R18)(R19), -N(R 18)SO2R19, -N(R18)C(O)N(R 18)(R19) и -CH2O-гетероциклил;
R6 и R7 оба означают водород или R 6 и R7 вместе образуют связь;
R 8 означает водород, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6 )алкинил, арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, гетероциклил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, арил(С1-С6)алкил, гетероарил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, гетероарил(С1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, или -[(C(R)2)p]-R16;
R9 означает (С1-С6)алкил, (С 2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, гетероциклил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, арил(С 1-С6)алкил, гетероарил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, гетероарил(С 1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, или -[(C(R)2 )p]-R16;
R10 и R 11 каждый независимо выбирают из группы, включающей водород, (С1-С6)алкил, (С2-С6 )алкенил, (С2-С6)алкинил, арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, гетероциклил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, арил(С1 -С6)алкил, гетероарил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, гетероарил(С 1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, и -[(C(R)2 )p]-R16; или R10 и R11 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-8-членное необязательно замещенное гетероциклическое кольцо;
R12 означает (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6 )алкинил, арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, гетероциклил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, арил(С1-С6)алкил, гетероарил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, гетероарил(С1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, или -[(C(R)2)p]-R16;
R13 и R14 каждый независимо выбирают из группы, включающей водород, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6 )алкинил, арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, гетероциклил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, арил(С1-С6)алкил, гетероарил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, гетероарил(С1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, и -[(C(R)2)p]-R16; или R 13 и R14 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-8-членное необязательно замещенное гетероциклическое кольцо;
R16 в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей водород, гидроксил, ((С1-С 6)ацил)амино, -N(R18)COR19, -N(R 18)C(O)OR19, -N(R18)SO2 (R19), -CON(R18)(R19), -OC(O)N(R 18)(R19), -SO2N(R18)(R 19), -N(R18)(R19), -OC(O)OR18 , -COOR18, -C(O)N(OH)(R18), -OS(O) 2R18, -S(O)R18, -OP(O)(OR18 )(OR19), -N(R18)P(O)(OR18)(OR 19) и -P(O)(OR18)(OR19);
p равно 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
R18 в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей водород, (С 1-С6)алкил, арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, гетероциклил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, арил(С1-С6)алкил, гетероарил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, и гетероарил(С1-С6 )алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами;
R19 в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей водород, (С1-С 6)алкил, арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, гетероциклил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, арил(С1-С6)алкил, гетероарил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, и гетероарил(С1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами; или R18 и R19 вместе образуют 4-8-членное необязательно замещенное кольцо;
R20 , R21, R22, R24 и R25 в каждом случае независимо означают метил;
R23 означает метил;
R26 представляет собой водород,
R27 выбирают из группы, включающей водород, (С 1-С6)алкил, арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, гетероциклил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, арил(С1-С6)алкил, гетероарил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, и гетероарил(С1-С6 )алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами;
R50 и R51 каждый независимо представляет собой водород, (С1-С6 )алкил, (С2-С6)алкенил, -(CH2 )m-R61 или R50 и R51 , взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, содержащий 4-8 атомов в цикле, при этом R61 представляет собой арил, содержащий 5-7 атомов в цикле, или циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, или циклоалкенил, содержащий 3-7 атомов в цикле, или гетероциклил,
X50 представляет собой химическую связь, кислород или серу, a R55 и R56 означают водород, (С1-С6)алкил, (С2-С6 )алкенил, -(CH2)m-R61,
m равно 0 или целому числу от 1 до 8, при условии, что если R 1 означает гидроксил, R2 означает водород, R 6 и R7 образуют вместе двойную связь, R 20 означает метил, R21 означает метил, R 22 означает метил, R23 означает метил, R 24 означает метил, R25 означает метил, R 26 означает водород, R27 означает водород, Q означает связь, a W означает кислород, то R3 и R 4 оба не означают водород и вместе не образуют незамещенный азетидин, и
абсолютные стереохимические изомеры при асимметрическом центре формулы 1 означают R- или S-изомеры или их смесь, а стереохимические изомеры по двойной связи означают Е- или Z-изомеры или их смесь.
2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что рКа указанной фармацевтически приемлемой кислоты в воде составляет от приблизительно -10 до приблизительно 7.
3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что рКа указанной фармацевтически приемлемой кислоты в воде составляет от приблизительно -10 до приблизительно 4.
4. Соединение по п.1, отличающееся тем, что рКа указанной фармацевтически приемлемой кислоты в воде составляет от приблизительно -10 до приблизительно 1.
5. Соединение по п.1, отличающееся тем, что рКа указанной фармацевтически приемлемой кислоты в воде составляет от приблизительно -10 до приблизительно -3.
6. Соединение по п.1, отличающееся тем, что X- выбирают из группы, включающей хлорид, бромид, иодид, 
метилсульфонат, бензолсульфонат, паратолуолсульфонат, трифторметилсульфонат, 10-камфорсульфонат, 5-сульфонат нафталин-1-сульфоновой кислоты, 2-сульфонат этан-1-сульфоновой кислоты, соль цикламиновой кислоты, соль роданисто-водородной кислоты, нафталин-2-сульфонат и оксалат.
7. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R1 означает гидроксил или -OC(O)R8.
8. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R2 означает водород.
9. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R3 и R4 независимо означают водород, (С1-С6)алкил, (С2-С6 )алкенил, (С2-С6)алкинил, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, арил(С1-С6 )алкил, гетероарил(С1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, или -[(C(R)2)p]-R16.
10. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R5 означает водород или группу формулы 1а
где R17 независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, гидроксил, (С1-С 6)алкоксил, арилокси, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, ((С1-С6)ацил)окси, -N(R50 )(R51), (С1-С6)алкиламино, (арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле)амино, ((С1 -С6)ацил)амино, (арил(С1-С6)алкил)амино, нитро, ((С1-С6)ацил)тио, -C(O)N(R50 )(R51), -C(O)(X50)(R55) или -(X50)C(O)(R56), нитрил, -COR18 , -CO2R18, -N(R18)CO2 R19, -OC(O)N(R18)(R19), -N(R 18)SO2R19, -N(R18)C(O)N(R 18)(R19) и -СН2О-гетероциклил,
R50 и R51 каждый независимо представляет собой водород, (С1-С6)алкил, (С2 -С6)алкенил, -(CH2)m-R61 или R50 и R51, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, содержащий 4-8 атомов в цикле, при этом R61 представляет собой арил, содержащий 5-7 атомов в цикле, или циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, или циклоалкенил, содержащий 3-7 атомов в цикле, или гетероциклил,
Х50 представляет собой химическую связь, кислород или серу, а R55 и R56 означают водород, (С1-С6 )алкил, (С2-С6)алкенил, -(CH2 )m-R61,
m равно 0 или целому числу от 1 до 8.
11. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R6 и R7 вместе образуют двойную связь.
12. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R27 означает водород.
13. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R1 означает гидроксил или -OC(O)R8 , a R2 означает водород.
14. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R1 означает гидроксил или -OC(O)R 8, R2 означает водород, а R3 и R 4 независимо означают водород, (С1-С6 )алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С 6)алкинил, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, арил(С1-С6)алкил, гетероарил(С 1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, или -[(C(R)2 )p]-R16.
15. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R1 означает гидроксил или -OC(O)R8 , R2 означает водород, R3 и R4 независимо означают водород, (C1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6 )алкинил, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, арил(С1-С6)алкил, гетероарил(С1 -С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, или -[(C(R)2) p]-R16, a R5 означает водород или группу формулы 1а
где R17 независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, гидроксил, (С1-С 6)алкоксил, арилокси, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, ((С1-С6)ацил)окси, -N(R50 )(R51), (С1-С6)алкиламино, (арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле)амино, ((С1 -С6)ацил)амино, (арил(С1-С6)алкил)амино, нитро, ((С1-С6)ацил)тио, -C(O)N(R50 )(R51), -C(O)(X50)(R55) или -(X50)C(O)(R56), нитрил, -COR18 , -CO2R18, -N(R18)CO2 R19, -OC(O)N(R18)(R19), -N(R 18)SO2R19, -N(R18)C(O)N(R 18)(R19) и -CH2O-гетероциклил,
R50 и R51 каждый независимо представляет собой водород, (С1-С6)алкил, (С2 -С6)алкенил, -(CH2)m-R61 или R50 и R51, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, содержащий 4-8 атомов в цикле, при этом R61 представляет собой арил, содержащий 5-7 атомов в цикле, или циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, или циклоалкенил, содержащий 3-7 атомов в цикле, или гетероциклил,
Х50 представляет собой химическую связь, кислород или серу, a R55 и R56 означают водород, (С1-С6 )алкил, (С2-С6)алкенил, -(CH2 )m-R61,
m равно 0 или целому числу от 1 до 8.
16. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R1 означает гидроксил или -OC(O)R8, R 2 означает водород, R3 и R4 независимо означают водород, (C1-С6)алкил, (С 2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, арил(С 1-С6)алкил, гетероарил(С1-С6 )алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, или -[(C(R)2)p]-R16 , а R5 означает водород или группу формулы 1а
где R17 независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, гидроксил, (С1-С 6)алкоксил, арилокси, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, ((С1-С6)ацил)окси, -N(R50 )(R51), (С1-С6)алкиламино, (арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле)амино, ((С1 -С6)ацил)амино, (арил(С1-С6)алкил)амино, нитро, ((С1-С6)ацил)тио, -C(O)N(R50 )(R51), -C(O)(X50)(R55) или -(X50)C(O)(R56), нитрил, -COR18 , -CO2R18, -N(R18)CO2 R19, -OC(O)N(R18)(R19), -N(R 18)SO2R19, -N(R18)C(O)N(R 18)(R19) и -СН2О-гетероциклил, a R6 и R7 вместе образуют двойную связь,
R50 и R51 каждый независимо представляет собой водород, (С1-С6)алкил, (С2 -С6)алкенил, -(CH2)m-R61 или R50 и R51, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, содержащий 4-8 атомов в цикле, при этом R61 представляет собой арил, содержащий 5-7 атомов в цикле, или циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, или циклоалкенил, содержащий 3-7 атомов в цикле, или гетероциклил,
Х50 представляет собой химическую связь, кислород или серу, a R55 и R56 означают водород, (С1-С3 )алкил, (С2-С6)алкенил, -(CH2 )m-R61,
m равно 0 или целому числу от 1 до 8.
17. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R1 означает гидроксил или -OC(O)R8, R 2 означает водород, R3 и R4 независимо означают водород, (C1-С6)алкил, (С 2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, арил(С 1-С6)алкил, гетероарил(С1-С6 )алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, или-[(С(R)2)р]-R16 , a R5 означает водород или группу формулы 1а
где R17 независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, гидроксил, (С1-С 6)алкоксил, арилокси, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, ((С1-С6)ацил)окси, -N(R50 )(R51), (С1-С6)алкиламино, (арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле)амино, ((С1 -С6)ацил)амино, (арил(С1-С6)алкил)амино, нитро, ((С1-С6)ацил)тио, -C(O)N(R50 )(R51), -С(O)(Х50)(R55) или -(X50)C(O)(R56), нитрил, -COR18 , -CO2R18, -N(R18)CO2 R19, -OC(O)N(R18)(R19), -N(R 18)SO2R19, -N(R18)C(O)N(R 18)(R19) и -CH2O-гетероциклил, R 6 и R7 вместе образуют двойную связь, a R 27 означает водород,
R50 и R51 каждый независимо представляет собой водород, (С1 -С6)алкил, (С2-С6)алкенил, -(CH 2)m-R61 или R50 и R 51, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, содержащий 4-8 атомов в цикле, при этом R61 представляет собой арил, содержащий 5-7 атомов в цикле, или циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, или циклоалкенил, содержащий 3-7 атомов в цикле, или гетероциклил, Х50 представляет собой химическую связь, кислород или серу, a R55 и R56 означают водород, (С1-С6)алкил, (С2-С6 )алкенил, -(СН2)m-R61,
m равно 0 или целому числу от 1 до 8.
18. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R1 означает гидроксил или -OC(O)R8, R2 означает водород, R3 и R4 независимо означают водород, (С1-С 6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2 -С6)алкинил, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, арил(С1-С6)алкил, гетероарил(С 1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, или -[(C(R)2 )p]-R16, a R5 означает водород или группу формулы 1а
где R17 независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, гидроксил, (С1-С 6)алкоксил, арилокси, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, ((С1-С6)ацил)окси, -N(R50 )(R51), (С1-С6)алкиламино, (арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле)амино, ((С1 -С6)ацил)амино, (арил(С1-С6)алкил)амино, нитро, ((С1-С6)ацил)тио, -C(O)N(R50 )(R51), -C(O)(X50)(R55) или -(Х50)С(O)(R56), нитрил, -COR18 , -CO2R18, -N(R18)CO2 R19, -OC(O)N(R18)(R19), -N(R 18)SO2R19, -N(R18)C(O)N(R 18)(R19) и -CH2O-гетероциклил, R 6 и R7 вместе образуют двойную связь, R 27 означает водород, а X- выбирают из группы, включающей хлорид, бромид, иодид, метилсульфонат, бензолсульфонат, паратолуолсульфонат, трифторметилсульфонат, 10-камфорсульфонат, 5-сульфонат нафталин-1-сульфоновой кислоты, 2-сульфонат этан-1-сульфоновой кислоты, соль цикламиновой кислоты, соль роданисто-водородной кислоты, нафталин-2-сульфонат и оксалат,
R50 и R51 каждый независимо представляет собой водород, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, -(CH2)m -R61 или R50 и R51, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, содержащий 4-8 атомов в цикле, при этом R61 представляет собой арил, содержащий 5-7 атомов в цикле, или циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, или циклоалкенил, содержащий 3-7 атомов в цикле, или гетероциклил,
Х50 представляет собой химическую связь, кислород или серу, a R55 и R56 означают водород, (С1-С6 )алкил, (С2-С6)алкенил, -(CH2 )m-R61,
m равно 0 или целому числу от 1 до 8.
19. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R1 означает гидроксил или -OC(O)R8, R 2 означает водород, R3 и R4 независимо означают водород, (C1-С6)алкил, (С 2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, арил(С 1-С6)алкил, гетероарил(С1-С6 )алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, или -[(С(R)2)р]-R16 , a R5 означает водород или группу формулы 1а
где R17 независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, гидроксил, (С1-С 6)алкоксил, арилокси, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, ((С1-С6)ацил)окси, -N(R50 )(R51), (С1-С3)алкиламино, (арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле)амино, ((С1 -С6)ацил)амино, (арил(С1-С6)алкил)амино, нитро, ((С1-С6)ацил)тио, -C(O)N(R50 )(R51), -C(O)(X50)(R55) или (Х50)С(O)(R56), нитрил, -COR18 , -CO2R18, -N(R18)CO2 R19, -OC(O)N(R18)(R19), -N(R 19)SO2R19, -N(R18)C(O)N(R 18)(R19) и -CH2O-гетероциклил, R 6 и R7 вместе образуют двойную связь, R 27 означает водород, а X- выбирают из группы, включающей хлорид и бромид,
R50 и R51 каждый независимо представляет собой водород, (С1 -С6)алкил, (С2-С6)алкенил, -(CH 2)m-R61 или R50 и R 51, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, содержащий 4-8 атомов в цикле, при этом R61 представляет собой арил, содержащий 5-7 атомов в цикле, или циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, или циклоалкенил, содержащий 3-7 атомов в цикле, или гетероциклил,
Х50 представляет собой химическую связь, кислород или серу, a R55 и R56 означают водород, (С1-С6)алкил, (С2-С6 )алкенил, -(CH2)m-R61,
m равно 0 или целому числу от 1 до 8.
20. Очищенное и выделенное стереосоединение формулы 2
или его свободное основание, где в каждом случае независимо
X- выбирают из группы, включающей хлорид, бромид, иодид, 
, 
, метилсульфонат, бензолсульфонат, паратолуолсульфонат, трифторметилсульфонат, 10-камфорсульфонат, 5-сульфонат нафталин-1-сульфоновой кислоты, 2-сульфонат этан-1-сульфоновой кислоты, соль цикламиновой кислоты, соль роданистоводородной кислоты, нафталин-2-сульфонат и оксалат;
R1 означает гидроксил или -OC(O)R 8,
R3 и R4 означают водород, (С2-С6)алкенил или -[(C(R)2) p]-R16;
R в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей водород, (С1-С 6)алкил, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, гетероциклил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, арил(С1-С6)алкил, гетероарил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, и гетероарил(С1-С6 )алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами;
R5 означает водород или группу формулы 1а
где R17 независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, гидроксил, (С1-С 6)алкоксил, арилокси, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, ((С1-С6)ацил)окси, -N(R50 )(R51), (С1-С6)алкиламино, (арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле)амино, ((С1 -С6)ацил)амино, (арил(С1-С6)алкил)амино, нитро, ((С1-С6)ацил)тио, -C(O)N(R50 )(R51), -C(O)(X50)(R55) или -(Х50)С(O)(R56), нитрил, -COR18 , -CO2R18, -N(R18)CO2 R19, -OC(O)N(R18)(R19), -N(R 18)SO2R19, -N(R18)C(O)N(R 18)(R19) и -СН2О-гетероциклил;
R6 и R7 оба означают водород или R 6 и R7 вместе образуют связь;
R 8 означает водород, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6 )алкинил, арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, гетероциклил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, арил(С1-С6)алкил, гетероарил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, гетероарил(С1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, или -[(C(R)2)p]-R16;
R16 в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей водород, гидроксил, ((С1-С6)ацил)амино, -N(R18)COR19, -N(R18)C(O)OR 19, -N(R18)SO2(R19), -CON(R 18)(R19), -OC(O)N(R18)(R19 ), -SO2N(R18)(R19), -N(R 18)(R19), -OC(O)OR18, -COOR18 , -C(O)N(OH)(R18), -OS(O)2OR18 , -S(O)2OR18, OP(O)(OR18)(OR 19), -N(R18)P(O)(OR18)(OR19 ) и -P(O)(OR18)(OR19);
p равно 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
R18 в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей водород, (С1-С 6)алкил, арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, гетероциклил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, арил(С1-С3)алкил, гетероарил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, и гетероарил(С1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами;
R19 в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей водород, (С1-С 6)алкил, арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, гетероциклил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, арил(С1-С6)алкил, гетероарил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, и гетероарил(С1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами; или R18 и R19 вместе образуют 4-8-членное необязательно замещенное кольцо;
R27 означает водород, (С1-С6)алкил, арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, гетероциклил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, арил(С 1-С6)алкил, гетероарил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, или гетероарил(С 1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами;
R50 и R51 каждый независимо представляет собой водород, (С1-С6)алкил, (С2-С6 )алкенил, -(CH2)m-R61 или R 50 и R51, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, содержащий 4-8 атомов в цикле, при этом R61 представляет собой арил, содержащий 5-7 атомов в цикле, или циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, или циклоалкенил, содержащий 3-7 атомов в цикле, или гетероциклил,
Х50 представляет собой химическую связь, кислород или серу, a R55 и R56 означают водород, (С1-С6)алкил, (С2-С 6)алкенил, -(CH2)m-R61 ,
m равно 0 или целому числу от 1 до 8,
при условии, что если R1 означает гидроксил, R6 и R 7 вместе образуют двойную связь, R27 означает водород, то R3 и R4 оба не означают водород и вместе не образуют незамещенный азетидин; и
его стереоизомеры по двойной связи означают Е- и Z-изомеры или их смесь.
21. Соединение по п.20, отличающееся тем, что R1 означает гидроксил.
22. Соединение по п.20, отличающееся тем, что R3 означает аллил.
23. Соединение по п.20, отличающееся тем, что R3 означает группу формулы 9
или его свободное основание,
где 
выбирают из группы, включающей хлорид, бромид, иодид,
метилсульфонат, бензолсульфонат, паратолуолсульфонат, трифторметилсульфонат, 10-камфорсульфонат, 5-сульфонат нафталин-1-сульфоновой кислоты, 2-сульфонат этан-1-сульфоновой кислоты, соль цикламиновой кислоты, соль роданистоводородной кислоты, нафталин-2-сульфонат и оксалат.
24. Соединение по п.20, отличающееся тем, что R4 означает водород.
25. Соединение по п.20, отличающееся тем, что R5 означает водород.
26. Соединение по п.20, отличающееся тем, что R6 и R 7 вместе образуют связь.
27. Соединение по п.20, отличающееся тем, что R27 означает водород.
28. Соединение по п.20, отличающееся тем, что R1 означает гидроксил, R3 означает аллил, а R4 означает водород.
29. Соединение по п.20, отличающееся тем, что R1 означает гидроксил, R3 означает группу формулы 9
или его свободное основание,
где выбирают из группы, включающей хлорид, бромид, иодид,
метилсульфонат, бензолсульфонат, паратолуолсульфонат, трифторметилсульфонат, 10-камфорсульфонат, 5-сульфонат нафталин-1-сульфоновой кислоты, 2-сульфонат этан-1-сульфоновой кислоты, соль цикламиновой кислоты, соль роданисто-водородной кислоты, нафталин-2-сульфонат и оксалат; R4 означает водород.
30. Соединение по п.20, отличающееся тем, что R1 означает гидроксил, R3 означает аллил, R4 означает водород и R5 означает водород.
31. Соединение по п.20, отличающееся тем, что R1 означает гидроксил, R 3 означает группу формулы 9
или его свободное основание,
где выбирают из группы, включающей хлорид, бромид, иодид,
метилсульфонат, бензолсульфонат, паратолуолсульфонат, трифторметилсульфонат, 10-камфорсульфонат, 5-сульфонат нафталин-1-сульфоновой кислоты, 2-сульфонат этан-1-сульфоновой кислоты, соль цикламиновой кислоты, соль роданисто-водородной кислоты, нафталин-2-сульфонат и оксалат; R4 означает водород, a R5 означает водород.
32. Соединение по п.20, отличающееся тем, что R1 означает гидроксил, R3 означает аллил, R4 означает водород, R5 означает водород, a R6 и R7 вместе образуют связь.
33. Соединение по п.20, отличающееся тем, что R1 означает гидроксил, R3 означает группу формулы 9
или его свободное основание,
где выбирают из группы, включающей хлорид, бромид, иодид,
метилсульфонат, бензолсульфонат, паратолуолсульфонат, трифторметилсульфонат, 10-камфорсульфонат, 5-сульфонат нафталин-1-сульфоновой кислоты, 2-сульфонат этан-1-сульфоновой кислоты, соль цикламиновой кислоты, соль роданистоводородной кислоты, нафталин-2-сульфонат и оксалат; R4 означает водород, R5 означает водород, a R6 и R7 вместе образуют связь.
34. Соединение по п.20, отличающееся тем, что R1 означает гидроксил, R3 означает аллил, R4 означает водород, R5 означает водород, R6 и R7 вместе образуют связь, a R27 означает водород.
35. Соединение по п.20, отличающееся тем, что R1 означает гидроксил, R3 означает группу формулы 9:
или его свободное основание,
где выбирают из группы, включающей хлорид, бромид, иодид,
, 
, метилсульфонат, бензолсульфонат, паратолуолсульфонат, трифторметилсульфонат, 10-камфорсульфонат, 5-сульфонат нафталин-1-сульфоновой кислоты, 2-сульфонат этан-1-сульфоновой кислоты, соль цикламиновой кислоты, соль роданистоводородной кислоты, нафталин-2-сульфонат и оксалат; R4 означает водород, R5 означает водород, R6 и R7 вместе образуют связь, R27 означает водород.
36. Очищенное и выделенное стереосоединение формулы 3
где X- выбирают из группы, включающей хлорид, бромид, иодид, метилсульфонат, бензолсульфонат, паратолуолсульфонат, трифторметилсульфонат, 10-камфорсульфонат, 5-сульфонат нафталин-1-сульфоновой кислоты, 2-сульфонат этан-1-сульфоновой кислоты, соль цикламиновой кислоты, соль роданисто-водородной кислоты, нафталин-2-сульфонат и оксалат.
37. Соединение по п.36, отличающееся тем, что X- означает хлорид.
38. Соединение по п.36, отличающееся тем, что X- означает бромид.
39. Очищенное и выделенное соединение, охватываемое формулой
40. Композиция, обладающая способностью ингибировать HSP90, отличающаяся тем, что она содержит соединение по любому из пп.1-39 и аминокислоту.
41. Композиция по п.40, отличающаяся тем, что аминокислоту выбирают из группы, включающей:
и 
42. Соединение формулы 4
или его фармацевтически приемлемая соль,
где в каждом случае независимо
W означает кислород,
Z означает кислород,
Q означает связь;
n равно 0, 1 или 2;
m равно 0, 1 или 2;
Х и Y независимо означают С(R30)2, где R30 в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей водород, (С1-С6)алкил, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, гетероциклил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, арил(C 1-С6)алкил, гетероарил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, и гетероарил(С 1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, или
-[(C(R) 2)p]-R16;
R в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей водород, (С1 -С6)алкил, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, гетероциклил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, арил(С1-С6 )алкил, гетероарил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, и гетероарил(С1-С 6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами;
R1 означает гидроксил, (С1-С6)алкоксил, -OC(O)R 8, -OC(O)OR9, -OC(O)NR10R11 , -OSO2R12, -OC(O)NHSO2NR 13R14, -NR13R14 или галоген; а R2 означает водород, (С1-С6 )алкил или арил(С1-С6)алкил или R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют -(С=O)-, -(C=N-OR), -(C=N-NHR)- или -(C=N-R)-;
R3 выбирают из группы, включающей водород, (С 1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, гетероциклил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, арил(С1-С6 )алкил, гетероарил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, гетероарил(С1-С 6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, и [(C(R)2)p ]-R16;
R4 выбирают из группы, включающей водород, (С1-С6)алкил, арил(С1 -С6)алкил и группу формулы 4а
где R17 независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, гидроксил, (С1-С 6)алкоксил, арилокси, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, ((С1-С6)ацил)окси, -N(R50 )(R51), (С1-С6)алкиламино, (арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле)амино, ((С1 -С6)ацил)амино, (арил(С1-С6)алкил)амино, нитро, ((С1-С6)ацил)тио, -C(O)N(R50 )(R51), -C(O)(X50)(R55) или -(Х50)С(O)(R56), нитрил, -COR18 , -CO2R18, -N(R18)CO2 R19, -OC(O)N(R18)(R19), -N(R 18)SO2R19, -N(R18)C(O)N(R 18)(R19) и -СН2О-гетероциклил;
R5 и R6 оба означают водород или R 5 и R6 вместе образуют связь;
R 8 означает водород, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6 )алкинил, арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, гетероциклил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, арил(С1-С6)алкил, гетероарил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, гетероарил(С1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, или -[(C(R)2)p]-R16;
R9 означает (С1-С6)алкил, (С 2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, гетероциклил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, арил(С 1-С6)алкил, гетероарил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, гетероарил(С 1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, или -[(C(R)2 )p]-R16;
R10 и R 11 каждый независимо выбирают из группы, включающей водород, (С1-С6)алкил, (С2-С6 )алкенил, (С2-С6)алкинил, арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, гетероциклил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, арил(С1 -С6)алкил, гетероарил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, гетероарил(С 1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, и -[(C(R)2 )p]-R16; или R10 и R11 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-8-членное необязательно замещенное гетероциклическое кольцо;
R12 означает (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6 )алкинил, арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, гетероциклил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, арил(С1-С6)алкил, гетероарил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, гетероарил(С1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, или -[(C(R)2)p]-R16;
R13 и R14 каждый независимо выбирают из группы, включающей водород, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6 )алкинил, арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, гетероциклил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, арил(С1-С6)алкил, гетероарил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, гетероарил(С1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, и -[(C(R)2)p]-R16; или R 13 и R14 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-8-членное необязательно замещенное гетероциклическое кольцо;
R16 в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей водород, гидроксил, ((С1-С 6)ацил)амино, -N(R18)COR19, -N(R 18)C(O)OR19, -N(R18)SO2 (R19), -CON(R18)(R19), -OC(O)N(R 18)(R19), -SO2N(R18)(R 19), -N(R18)(R19), -OC(O)OR18 , -COOR18, -C(O)N(OH)(R18), -OS(O2 )OR18, -S(O)2OR18, OP(O)(OR 18)(OR19), -N(R18)P(O)(OR18 )(OR19) и -P(O)(OR18)(OR19);
p равно 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
R18 в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей водород, (С 1-С6)алкил, арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, гетероциклил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, арил(С1-С6)алкил, гетероарил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, и гетероарил(С1-С6 )алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами;
R50 и R51 каждый независимо представляет собой водород, (С1-С6 )алкил, (С2-С6)алкенил, -(CH2 )m-R61 или R50 и R51 , взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, содержащий 4-8 атомов в цикле, при этом R61 представляет собой арил, содержащий 5-7 атомов в цикле, или циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, или циклоалкенил, содержащий 3-7 атомов в цикле, или гетероциклил,
Х50 представляет собой химическую связь, кислород или серу, a R55 и R56 означают водород, (С1-С6)алкил, (С2-С6 )алкенил, -(CH2)m-R61,
R19 в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей водород, C1-С6алкил, арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, гетероциклил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, арилС1 -С6алкил, гетероарил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, и гетероарил(С 1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами; или R18 и R19 вместе образуют 4-8-членное необязательно замещенное кольцо;
R20, R21, R22 , R24 и R25 в каждом случае независимо означают метил;
R23 означает метил;
R26 представляет собой водород,
R27 в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей водород, C1-С6алкил, арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, гетероциклил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, арилС1-С6 алкил, гетероарил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, и гетероарил(С1-С 6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, и
абсолютные стереохимические изомеры при асимметрическом центре формулы 4 означают R- или S-изомеры или их смесь, а стереохимические изомеры по двойной связи означают Е- или Z-изомеры или их смесь.
43. Соединение по п.42, отличающееся тем, что R1 означает гидроксил или -OC(O)R8.
44. Соединение по п.42, отличающееся тем, что R2 означает водород.
45. Соединение по п.42, отличающееся тем, что R3 означает водород, C1-С6алкил, С2-С6 алкенил, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, арилС1-С6алкил, гетероарил(С1 -С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, или -[(C(R)2) p]-R16.
46. Соединение по п.42, отличающееся тем, что R4 означает водород или группу формулы 1а
где R17 независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, гидроксил, (С1-С 6)алкоксил, арилокси, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, ((С1-С6)ацил)окси, -N(R50 )(R51), (С1-С6)алкиламино, (арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле)амино, ((С1 -С6)ацил)амино, (арил(С1-С6)алкил)амино, нитро, ((С1-С6)ацил)тио, -C(O)N(R50 )(R51), -C(O)(X50)(R55) или -(Х50)С(O)(R56), нитрил, -COR18 , -CO2R18, -N(R18)CO2 R19, -OC(O)N(R18)(R19), -N(R 18)SO2R19, -N(R18)C(O)N(R 18)(R19) и -СН2О-гетероциклил,
R50 и R51 каждый независимо представляет собой водород, (С1-С6)алкил, (С2 -С6)алкенил, -(CH2)m-R61 или R50 и R51, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, содержащий 4-8 атомов в цикле, при этом R61 представляет собой арил, содержащий 5-7 атомов в цикле, или циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, или циклоалкенил, содержащий 3-7 атомов в цикле, или гетероциклил,
Х50 представляет собой химическую связь, кислород или серу, a R55 и R56 означают водород, (С1-С6 )алкил, (С2-С6)алкенил, -(CH2 )m-R61,
m равно 0 или целому числу от 1 до 8.
47. Соединение по п.42, отличающееся тем, что R5 и R6 вместе образуют связь.
48. Соединение по п.42, отличающееся тем, что Х и Y означают -СН 2-.
49. Соединение по п.42, отличающееся тем, что n равно 0, a m равно 0 или 1.
50. Соединение по п.42, отличающееся тем, что R1 означает гидроксил или -OC(O)R8 , a R2 означает водород.
51. Соединение по п.42, отличающееся тем, что R1 означает гидроксил или -OC(O)R 8, R2 означает водород, а R3 означает водород, (С1-С6)алкил, (C2-С 6)алкенил, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, арил(С1-С6)алкил, гетероарил(С 1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, или -[(C(R)2 )p]-R16.
52. Соединение по п.42, отличающееся тем, что R1 означает гидроксил или -OC(O)R 8, R2 означает водород, R3 означает водород, (С1-С6)алкил, (C2-С 6)алкенил, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, арил(С1-С6)алкил, гетероарил(С 1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, или -[(C(R)2 )p]-R16, a R4 означает водород или группу формулы 1а
где R17 независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, гидроксил, (С1-С 6)алкоксил, арилокси, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, ((С1-С6)ацил)окси, -N(R50 )(R51), (С1-С6)алкиламино, (арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле)амино, ((С1 -С6)ацил)амино, (арил(С1-С6)алкил)амино, нитро, ((С1-С6)ацил)тио, -C(O)N(R50 )(R51), -C(O)(X50)(R55) или -(Х50)С(O)(R56), нитрил, -COR18 , -CO2R18, -N(R18)CO2 R19, -OC(O)N(R18)(R19), -N(R 18)SO2R19, -N(R18)C(O)N(R 18)(R19) и -CH2O- гетероциклил,
R50 и R51 каждый независимо представляет собой водород, (С1-С6)алкил, (С2 -С6)алкенил, -(CH2)m-R61 или R50 и R51, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, содержащий 4-8 атомов в цикле, при этом R61 представляет собой арил, содержащий 5-7 атомов в цикле, или циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, или циклоалкенил, содержащий 3-7 атомов в цикле, или гетероциклил,
Х50 представляет собой химическую связь, кислород или серу, a R55 и R56 означают водород, (С1-С6 )алкил, (С2-С6)алкенил, -(CH2 )m-R61,
m равно 0 или целому числу от 1 до 8.
53. Соединение по п.42, отличающееся тем, что R1 означает гидроксил или -OC(O)R8, R 2 означает водород, R3 означает водород, (С 1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, арил(С 1-С6)алкил, гетероарил(С1-С6 )алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, или -[(C(R)2)p]-R16 , a R4 означает водород или группу формулы 1а
где R17 независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, гидроксил, (С1-С 6)алкоксил, арилокси, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, ((С1-С6)ацил)окси, -N(R50 )(R51), (С1-С6)алкиламино, (арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле)амино, ((С1 -С6)ацил)амино, (арил(С1-С6)алкил)амино, нитро, ((С1-С6)ацил)тио, -C(O)N(R50 )(R51), -C(O)(X50)(R55) или -(Х50)С(O)(R56), нитрил, -COR18 , -CO2R18, -N(R18)CO2 R19, -OC(O)N(R18)(R19), -N(R 18)SO2R19, -N(R18)C(O)N(R 18)(R19) и -CH2O-гетероциклил, a R5 и R6 вместе образуют связь,
R50 и R51 каждый независимо представляет собой водород, (С1-С6)алкил, (С2 -С6)алкенил, -(CH2)m-R61 или R50 и R51, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, содержащий 4-8 атомов в цикле, при этом R61 представляет собой арил, содержащий 5-7 атомов в цикле, или циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, или циклоалкенил, содержащий 3-7 атомов в цикле, или гетероциклил,
Х50 представляет собой химическую связь, кислород или серу, a R55 и R56 означают водород, (С1-С6 )алкил, (С2-С6)алкенил, -(CH2 )m-R61,
m равно 0 или целому числу от 1 до 8.
54. Соединение по п.42, отличающееся тем, что R1 означает гидроксил или -OC(O)R8, R 2 означает водород, R3 означает водород, (С 1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, арил(С 1-С6)алкил, гетероарил(С1-С6 )алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, или -[(C(R)2)p]-R16 , a R4 означает водород или группу формулы 1а
где R17 независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, гидроксил, (С1-С 6)алкоксил, арилокси, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, ((С1-С6)ацил)окси, -N(R50 )(R51), (С1-С6)алкиламино, (арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле)амино, ((С1 -С6)ацил)амино, (арил(С1-С6)алкил)амино, нитро, ((С1-С6)ацил)тио, -C(O)N(R50 )(R51), -C(O)(X50)(R55) или -(Х50)С(O)(R56), нитрил, -COR18 , -CO2R18, -N(R18)CO2 R19, -OC(O)N(R18)(R19), -N(R 18)SO2R19, -N(R18)C(O)N(R 18)(R19) и -CH2O-гетероциклил, R 5 и R6 вместе образуют связь, а X и Y означают -СН2-,
R50 и R51 каждый независимо представляет собой водород, (С1-С6 )алкил, (С2-С6)алкенил, -(CH2 )m-R61 или R50 и R51 , взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, содержащий 4-8 атомов в цикле, при этом R61 представляет собой арил, 5-7 атомов в цикле, или циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, или циклоалкенил, содержащий 3-7 атомов в цикле, или гетероциклил,
Х 50 представляет собой химическую связь, кислород или серу, a R55 и R56 означают водород, (С1 -С6)алкил, (С2-С6)алкенил, -(CH 2)m-R61,
m равно 0 или целому числу от 1 до 8.
55. Соединение по п.42, отличающееся тем, что R1 означает гидроксил или -OC(O)R8, R2 означает водород, R3 означает водород, (С1-С6)алкил, (С2-С6 )алкенил, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, арил(С1-С6)алкил, гетероарил(С1 -С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, или -[(C(R)2) p]-R16, a R4 означает водород или группу формулы 1а
где R17 независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, гидроксил, (С1-С 6)алкоксил, арилокси, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, ((С1-С6)ацил)окси, -N(R50 )(R51), (С1-С5)алкиламино, (арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле)амино, ((С1 -С6)ацил)амино, (арил(С1-С6)алкил)амино, нитро, ((С1-С6)ацил)тио, -C(O)N(R50 )(R51), -C(O)(X50)(R55) или -(Х50)С(O)(R56), нитрил, -COR18 , -CO2R18, -N(R18)CO2 R19, -OC(O)N(R18)(R19), -N(R 18)SO2R19, -N(R18)C(O)N(R 18)(R19) и -CH2O-гетероциклил, R 5 и R6, вместе образуют связь, Х и Y означают -СН2-, n равно 0,
R50 и R51 каждый независимо представляет собой водород, (С1 -С6)алкил, (С2-С6)алкенил, -(CH 2)m-R61 или R50 и R51, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, содержащий 4-8 атомов в цикле, при этом R61 представляет собой арил, содержащий 5-7 атомов в цикле, или циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, или циклоалкенил, содержащий 3-7 атомов в цикле, или гетероциклил,
Х 50 представляет собой химическую связь, кислород или серу, a R55 и R56 означают водород, (С1 -С6)алкил, (С2-С6)алкенил, -(CH 2)m-R61, а m равно 0 или 1.
56. Стереосоединение формулы 5
где в каждом случае независимо
n равно 0, 1 или 2;
m равно 0, 1 или 2;
Х и Y независимо означают С(R30)2, где R30 в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей водород, (С1-С6)алкил, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, гетероциклил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, арил(С 1-С6)алкил, гетероарил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, и гетероарил(С 1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, или -[(C(R)2 )p]-R16;
R в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей водород, (С1-С 6)алкил, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, гетероциклил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, арил(С1-С6)алкил, гетероарил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, и гетероарил(С1-С6 )алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами;
R1 означает гидроксил или -OC(O)R 8;
R3 означает водород, (С1 -С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С 2-С6)алкинил, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, арил(С1-С6)алкил, гетероарил(С 1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, или -[(C(R)2 )p]-R16;
R5 и R 6 оба означают водород или R5 и R6 вместе образуют связь;
R8 означает водород, (С1-С6)алкил, (С2-С6 )алкенил, (С2-С6)алкинил, арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, гетероциклил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, арил(С1 -С6)алкил, гетероарил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, гетероарил(С 1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, или [(C(R)2 )p]-R16;
R16 в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей водород, гидроксил, ((С1-С6)ацил)амино, -N(R18)COR 19, -N(R18)C(O)OR19, -N(R18 )SO2(R19), -CON(R18)(R19 ), -OC(O)N(R18)(R19), -SO2N(R 18)(R19), -N(R18)(R19), -OC(O)OR18, -COOR18, -C(O)N(OH)(R18 ), -OS(O)2OR18, -S(O)2R 18, -OP(O)(OR18)(OR19), -N(R 18)P(O)(OR18)(OR19) и -P(O)(OR 18)(OR19);
p равно 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
R18 в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей водород, (С1-С6)алкил, арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, гетероциклил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, арил(С 1-С6)алкил, гетероарил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, и гетероарил(С 1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами;
R19 в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей водород, (С1-С6)алкил, арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, гетероциклил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, арил(С1-С6 )алкил, гетероарил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, и гетероарил(С1-С 6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами; или R18 и R19 вместе образуют 4-8-членное необязательно замещенное кольцо;
R27 означает водород, (С1-С6 )алкил, арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, гетероциклил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, арил(С1-С6)алкил, гетероарил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, или гетероарил(С1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами; и
их стереоизомеры по двойной связи означают Е и Z изомеры или их смесь.
57. Соединение по п.56, отличающееся тем, что R1 означает гидроксил.
58. Соединение по п.56, отличающееся тем, что R3 означает аллил.
59. Соединение по п.56, отличающееся тем, что R5 и R6 вместе образуют связь.
60. Соединение по п.56, отличающееся тем, что R27 означает водород.
61. Соединение по п.56, отличающееся тем, что Х и Y означают -СН2-.
62. Соединение по п.56, отличающееся тем, что n равно 0, a m равно 0 или 1.
63. Соединение по п.56, отличающееся тем, что R1 означает гидроксил, а R3 означает аллил.
64. Соединение по п.56, отличающееся тем, что R1 означает гидроксил, R 3 означает аллил, a R5 и R6 вместе образуют связь.
65. Соединение по п.56, отличающееся тем, что R1 означает гидроксил, R3 означает аллил, R5 и R6 вместе образуют связь, a R27 означает водород.
66. Соединение по п.56, отличающееся тем, что R1 означает гидроксил, R 3 означает аллил, R5 и R6 вместе образуют связь, R27 означает водород, а Х и Y означают -СН2-.
67. Соединение по п.56, отличающееся тем, что R1 означает гидроксил, R3 означает аллил, R5 и R6 вместе образуют связь, R 27 означает водород, Х и Y означают -СН2-; n равно 0, a m равно 0 или 1.
68. Соединение, выбранное из группы, включающей
69. Фармацевтическая композиция, обладающая способностью ингибировать HSP90, отличающаяся тем, что она содержит по меньшей мере один фармацевтически приемлемый инертный наполнитель и соединение формулы 6
или его свободное основание,
где в каждом случае независимо
W означает кислород или серу,
Q означает кислород, NR, N((С1-С6)ацил) или связь;
X- означает конъюгат основания с фармацевтически приемлемой кислотой;
R в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей водород, (С1 -С6)алкил, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, гетероциклил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, арил(С1-С6 )алкил, гетероарил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, и гетероарил(С1-С 6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами;
R1 означает гидроксил, (С1-С6)алкоксил, -OC(O)R 8, -OC(O)OR9, -OC(O)NR10R11 , -OSO2R12, -OC(O)NHSO2NR 13R14, -NR13R14 или галоген, а R2 означает водород, алкил или арил(С1 -С6)алкил или R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют -(C=O)-, -(C=N-OR), -(C=N-NHR)- или -(C=N-R)-;
R3 и R4 каждый независимо выбирают из группы, включающей водород, (С1-С6)алкил, (С2-С 6)алкенил, (С2-С6)алкинил, арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, гетероциклил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, арил(С 1-С6)алкил, гетероарил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, гетероарил(С 1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, и -[(C(R)2 )p]-R16; или R3 и R4 вместе образуют 4-8-членное необязательно замещенное гетероциклическое кольцо;
R5 выбирают из группы, включающей водород, (С1-С6)алкил, арил(С2 -С6)алкил и группу формулы 6а
где R17 независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, гидроксил, (С1-С 6)алкоксил, арилокси, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, ((С1-С6)ацил)окси, -N(R50 )(R51), (С1-С6)алкиламино, (арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле)амино, ((С1 -С6)ацил)амино, (арил(С1-С6)алкил)амино, нитро, ((С1-С6)ацил)тио, -C(O)N(R50 )(R51), -C(O)(X50)(R55) или -(Х50)С(O)(R56), нитрил, -COR18 , -CO2R18, -N(R18)CO2 R19, -OC(O)N(R18)(R19), -N(R 18)SO2R19, -N(R18)C(O)N(R 18)(R19) и -СН2О-гетероциклил;
R6 и R7 оба означают водород или R 6 и R7 вместе образуют связь;
R 8 означает водород, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6 )алкинил, арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, гетероциклил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, арил(С1-С6)алкил, гетероарил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, гетероарил(С1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, или -[(C(R)2)p]-R16;
R9 означает (С1-С6)алкил, (С 2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, гетероциклил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, арил(С 1-С6)алкил, гетероарил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, гетероарил(С 1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, или -[(C(R)2 )p]-R16;
R10 и R 11 каждый независимо выбирают из группы, включающей водород, (С1-С6)алкил, (С2-С6 )алкенил, (С2-С6)алкинил, арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, гетероциклил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, арил(С1 -С6)алкил, гетероарил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, гетероарил(С 1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, и -[(C(R)2 )p]-R16; или R10 и R11 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-8-членное необязательно замещенное гетероциклическое кольцо;
R12 означает (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6 )алкинил, арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, гетероциклил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, арил(С1-С6)алкил, гетероарил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, гетероарил(С1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, или -[(C(R)2)p]-R16;
R13 и R14 каждый независимо выбирают из группы, включающей водород, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6 )алкинил, арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, гетероциклил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, арил(С1-С6)алкил, гетероарил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, гетероарил(С1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, и -[(C(R)2)p]-R16; или R 13 и R14 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-8-членное необязательно замещенное гетероциклическое кольцо;
R16 в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей водород, гидроксил, ((С1-С 6)ацил)амино, -N(R18)COR19, -N(R 18)C(O)OR19, -N(R18)SO2 (R19), -CON(R18)(R19), -OC(O)N(R 18)(R19), -SO2N(R18)(R 19), -N(R18)(R19), -OC(O)OR18 , -COOR18, -C(O)N(OH)(R18), -OS(O) 2OR18, -S(O)2OR18, OP(O)(OR 18)(OR19), -N(R18)P(O)(OR18 )(OR19) и -P(O)(OR18)(OR19);
p равно 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
R18 в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей водород, (С 1-С6)алкил, арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, гетероциклил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, арил(С1-С6)алкил, гетероарил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, и гетероарил(С1-С6 )алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами;
R19 в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей водород, (С1-С 6)алкил, арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, гетероциклил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, арил(С1-С6)алкил, гетероарил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, и гетероарил(С1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами; или R18 и R19 вместе образуют 4-8-членное необязательно замещенное кольцо;
R20 , R21, R22, R24 и R25 в каждом случае независимо означают алкил;
R23 означает (С1-С6)алкил, -CH2 OH, -СНО, -COOR18 или -CH(OR18)2 ;
R26 и R27 в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей водород, (С1-С 6)алкил, арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, гетероциклил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, арил(С1-С6)алкил, гетероарил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, и гетероарил(С1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами;
R50 и R51 каждый независимо представляет собой водород, (С1-С6 )алкил, (С2-С6)алкенил, -(CH2 )m-R61 или R50 и R51 , взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, содержащий 4-8 атомов в цикле, при этом R61 представляет собой арил, содержащий 5-7 атомов в цикле, или циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, или циклоалкенил, содержащий 3-7 атомов в цикле, или гетероциклил,
Х50 представляет собой химическую связь, кислород или серу, a R55 и R56 означают водород, (С1-С6)алкил, (С2-С6 )алкенил, -(СН2)m-R61,
m равно 0 или целому числу от 1 до 8,
при условии, что, если R1 означает гидроксил, R2 означает водород, R6 и R7 вместе образуют двойную связь, R20 означает метил, R21 означает метил, R22 означает метил, R23 означает метил, R24 означает метил, R25 означает метил, R26 означает водород, R27 означает водород, Q означает связь, a W означает кислород, то R3 и R4 оба не означают водород и вместе не образуют незамещенный азетидин; и
абсолютные стереохимические изомеры при асимметрическом центре формулы 6 означают R- или S-изомеры или их смесь, а стереохимические изомеры по двойной связи означают Е- или Z-изомеры или их смесь.
70. Фармацевтическая композиция по п.69, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит антиоксидант.
71. Фармацевтическая композиция по п.69, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит буферное вещество.
72. Фармацевтическая композиция по п.69, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит соединение, образующее комплекс с металлом.
73. Фармацевтическая композиция по п.69, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит антиоксидант и буферное вещество.
74. Фармацевтическая композиция по п.69, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит антиоксидант и соединение, образующее комплекс с металлом.
75. Фармацевтическая композиция по п.69, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит буферное вещество и соединение, образующее комплекс с металлом.
76. Фармацевтическая композиция по п.69, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит антиоксидант, буферное вещество и соединение, образующее комплекс с металлом.
77. Фармацевтическая композиция по п.76, отличающаяся тем, что указанный антиоксидант означает аскорбат, гидрохлорид цистеина, бисульфат натрия, метабисульфит натрия, сульфит натрия, тиоглицерин, меркаптоацетат натрия, формальдегидсульфоксилат натрия, аскорбилпальмитат, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, лецитин, пропилгаллат или альфа-токоферол.
78. Фармацевтическая композиция по п.76, отличающаяся тем, что указанный антиоксидант означает аскорбат.
79. Фармацевтическая композиция по п.76, отличающаяся тем, что указанное буферное вещество означает цитрат, аскорбат, фосфат, бикарбонат, карбонат, фумарат, ацетат, тартарат, малат, сукцинат, лактат, малеат, глицин или другие 
- или 
-аминокислоты природного происхождения.
80. Фармацевтическая композиция по п.76, отличающаяся тем, что указанное буферное вещество означает цитрат.
81. Фармацевтическая композиция по п.76, отличающаяся тем, что указанное соединение, образующее комплексы с металлами, означает лимонную кислоту, этилендиаминотетрауксусную кислоту (ЭДТУ) и ее соль, диэтилентриаминопентауксусную кислоту (ДТПУ) и ее соль, этиленгликольтетрауксусную кислоту (EGTA) и ее соль, нитрилоуксусную кислоту (НТУ) и ее соль, сорбит и его соль, винную кислоту и ее соль, N-гидроксииминодиацетат и его соль, гидроксиэтилэтилендиаминотетрауксусную кислоту и ее соль, 1- и 3-пропандиаминотетрауксусную кислоту и их соли, 1- и 3-диамино-2-гидроксипропантетрауксусную кислоту и их соли, глюконат натрия, гидроксиэтандифосфоновую кислоту и ее соль или фосфорную кислоту и ее соль.
82. Фармацевтическая композиция по п.76, отличающаяся тем, что указанное соединение, образующее комплексы с металлами, означает ЭДТУ.
83. Фармацевтическая композиция по п.76, отличающаяся тем, что указанное буферное вещество означает цитрат, указанный антиоксидант означает аскорбат, а указанное соединение, образующее комплексы с металлами, означает ЭДТУ.
84. Фармацевтическая композиция по п.83, отличающаяся тем, что молярное отношение указанной ЭДТУ к указанному соединению формулы 6 находится в диапазоне от приблизительно 0,001 до приблизительно 0,1.
85. Фармацевтическая композиция по п.83, отличающаяся тем, что молярное отношение указанной ЭДТУ к указанному соединению формулы 6 находится в диапазоне от приблизительно 0,01 до приблизительно 0,05.
86. Фармацевтическая композиция по п.83, отличающаяся тем, что молярное отношение указанной аскорбиновой кислоты к указанному соединению формулы 6 находится в диапазоне от приблизительно 0,001 до приблизительно 1.
87. Фармацевтическая композиция по п.83, отличающаяся тем, что молярное отношение указанной аскорбиновой кислоты к указанному соединению формулы 6 находится в диапазоне от приблизительно 0,01 до приблизительно 1.
88. Фармацевтическая композиция по п.83, отличающаяся тем, что молярное отношение указанного цитрата к указанному соединению формулы 6 находится в диапазоне от приблизительно 0,05 до приблизительно 2.
89. Фармацевтическая композиция по п.83, отличающаяся тем, что молярное отношение указанного цитрата к указанному соединению формулы 6 находится в диапазоне от приблизительно 0,2 до приблизительно 1.
90. Фармацевтическая композиция по п.83, отличающаяся тем, что молярное отношение указанной ЭДТУ к указанному соединению формулы 6 находится в диапазоне от приблизительно 0,001 до приблизительно 0,1, а молярное отношение указанной аскорбиновой кислоты к указанному соединению формулы 6 находится в диапазоне от приблизительно 0,001 до приблизительно 1.
91. Фармацевтическая композиция по п.83, отличающаяся тем, что молярное отношение указанной ЭДТУ к указанному соединению формулы 6 находится в диапазоне от приблизительно 0,01 до приблизительно 0,05; а молярное отношение указанной аскорбиновой кислоты к указанному соединению формулы 6 находится в диапазоне от приблизительно 0,01 до приблизительно 1.
92. Фармацевтическая композиция по п.83, отличающаяся тем, что молярное отношение указанной ЭДТУ к указанному соединению формулы 6 находится в диапазоне от приблизительно 0,001 до приблизительно 0,1; молярное отношение указанной аскорбиновой кислоты к указанному соединению формулы 6 находится в диапазоне от приблизительно 0,001 до приблизительно 1; молярное отношение указанного цитрата к указанному соединению формулы 6 находится в диапазоне от приблизительно 0,05 до приблизительно 2.
93. Фармацевтическая композиция по п.83, отличающаяся тем, что молярное отношение указанной ЭДТУ к указанному соединению формулы 6 находится в диапазоне от приблизительно 0,01 до приблизительно 0,05; молярное отношение указанной аскорбиновой кислоты к указанному соединению формулы 6 находится в диапазоне от приблизительно 0,01 до приблизительно 1; молярное отношение указанного цитрата к указанному соединению формулы 6 находится в диапазоне от приблизительно 0,2 до приблизительно 1.
94. Фармацевтическая композиция по любому из пп.69-93, отличающаяся тем, что дополнительно содержит солюбилизирующий агент.
95. Фармацевтическая композиция по п.94, отличающаяся тем, что указанный солюбилизирующий агент представляет собой сложные эфиры полиоксиэтиленсорбита и жирных кислот, полиоксиэтиленстеараты, бензиловый спирт, этиловый спирт, полиэтиленгликоли, пропиленгликоль, глицерин, циклодекстрин или полоксамеры.
96. Фармацевтическая композиция, обладающая способностью ингибировать HSP90, отличающаяся тем, что она содержит, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый инертный наполнитель, соединение формулы 6
или его свободное основание, и соединение формулы 10, причем содержание указанного соединения 10 составляет величину от приблизительно 0,00001 до приблизительно 5% (мас./об.)
или его фармацевтически приемлемую соль,
где в каждом случае независимо
W означает кислород,
Q означает связь;
X- означает конъюгат основания с фармацевтически приемлемой кислотой;
R в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей водород, (С1-С6)алкил, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, гетероциклил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, арил(С 1-С6)алкил, гетероарил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, и гетероарил(С 1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами;
R1 означает гидроксил, (С1-С6)алкоксил, -OC(O)R 8, -OC(O)OR9, -OC(O)NR10R11 , -OSO2R12, -OC(O)NHSO2NR 13R14, -NR13R14 или галоген, а R2 означает водород, алкил или арил(С1 -С6)алкил или R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют -(С=O)-, -(C=N-OR), -(C=N-NHR)- или -(C=N-R)-;
R3 и R4 каждый независимо выбирают из группы, включающей водород, (С1-С6)алкил, (С2-С 6)алкенил, (С2-С6)алкинил, арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, гетероциклил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, арил(С 1-С6)алкил, гетероарил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, гетероарил(С 1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, и -[(C(R)2 )p]-R16; или R3 и R4 вместе образуют 4-8-членное необязательно замещенное гетероциклическое кольцо;
R5 выбирают из группы, включающей водород, (С1-С6)алкил, арил(С1 -C3)алкил и группу формулы 6а
где R17 независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, гидроксил, (С1-С 6)алкоксил, арилокси, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, ((С1-С6)ацил)окси, -N(R50 )(R51), (С1-С6)алкиламино, (арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле)амино, ((С1 -С6)ацил)амино, (арил(С1-С6)алкил)амино, нитро, ((С1-С6)ацил)тио, -C(O)N(R50 )(R51), -C(O)(X50)(R55) или -(X50)C(O)(R56), нитрил, -COR18 , -CO2R18, -N(R18)CO2 R19, -OC(O)N(R18)(R19), -N(R 18)SO2R19, -N(R18)C(O)N(R 18)(R19) и -CH2O-гетероциклил;
R6 и R7 оба означают водород или R 6 и R7 вместе образуют связь;
R 8 означает водород, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6 )алкинил, арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, гетероциклил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, арил(С1-С6)алкил, гетероарил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, гетероарил(С1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, или -[(C(R)2)p]-R16;
R9 означает (С1-С6)алкил, (С 2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, гетероциклил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, арил(С 1-С6)алкил, гетероарил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, гетероарил(С 1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, или -[(C(R)2 )p]-R16;
R10 и R 11 каждый независимо выбирают из группы, включающей водород, (С1-С6)алкил, (С2-С6 )алкенил, (С2-С6)алкинил, арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, гетероциклил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, арил(С1 -С6)алкил, гетероарил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, гетероарил(С 1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, и -[(C(R)2 )p]-R16; или R10 и R11 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-8-членное необязательно замещенное гетероциклическое кольцо;
R12 означает (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6 )алкинил, арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, гетероциклил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, арил(С1-С6)алкил, гетероарил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, гетероарил(С1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, или -[(C(R)2)p]-R16;
R13 и R14 каждый независимо выбирают из группы, включающей водород, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6 )алкинил, арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, гетероциклил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, арил(С1-С6)алкил, гетероарил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, гетероарил(С1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, и -[(C(R)2)p]-R16; или R 13 и R14 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-8-членное необязательно замещенное гетероциклическое кольцо;
R16 в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей водород, гидроксил, ((С1-С 6)ацил)амино, -N(R18)COR19, -N(R)C(O)OR 19, -N(R18)SO2(R19), -CON(R 18)(R19), -OC(O)N(R18)(R19 ), -SO2N(R18)(R19), -N(R 18)(R19), -OC(O)OR18, -COOR18 , -C(O)N(OH)(R18), -OS(O)2OR18 , -S(O)2R18, OP(O)(OR18)(OR 19), -N(R18)P(O)(OR18)(OR19 ) и -P(O)(OR18)(OR19);
p равно 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
R18 в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей водород, (С1-С 6)алкил, арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, гетероциклил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, арил(С1-С6)алкил, гетероарил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, и гетероарил(С1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами;
R19 в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей водород, (С1-С 6)алкил, арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, гетероциклил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, арил(С1-С6)алкил, гетероарил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, и гетероарил(С1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами; или R18 и R19 вместе образуют 4-8-членное необязательно замещенное кольцо;
R20 , R21, R22, R24 и R25 в каждом случае независимо означают метил;
R23 означает метил;
R26 представляет собой водород,
R27 в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей водород, (С1-С6)алкил, арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, гетероциклил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, арил(С 1-С6)алкил, гетероарил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, и гетероарил(С 1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами;
R50 и R51 каждый независимо представляет собой водород, (С1-С6)алкил, (С2-С6 )алкенил, -(CH2)m-R61 или R 50 и R51, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, содержащий 4-8 атомов в цикле, при этом R61 представляет собой арил, содержащий 5-7 атомов в цикле, или циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, или циклоалкенил, содержащий 3-7 атомов в цикле, или гетероциклил,
Х50 представляет собой химическую связь, кислород или серу, a R55 и R56 означают водород, (С1-С6)алкил, (С2-С 6)алкенил, -(CH2)m-R61 ,
m равно 0 или целому числу от 1 до 8,
при условии, что если R1 означает гидроксил, R2 означает водород, R6 и R7 вместе образуют двойную связь, R20 означает метил, R21 означает метил, R22 означает метил, R23 означает метил, R24 означает метил, R25 означает метил, R26 означает водород, R27 означает водород, Q означает связь, a W означает кислород, то R3 и R4 оба не означают водород и вместе не образуют незамещенный азетидин; и
абсолютные стереохимические изомеры при асимметрическом центре формулы 1 означают R- или S-изомеры или их смесь, а стереохимические изомеры по двойной связи означают Е- или Z-изомеры или их смесь.
97. Фармацевтическая композиция по п.96, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит антиоксидант.
98. Фармацевтическая композиция по п.96, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит буферное вещество.
99. Фармацевтическая композиция по п.96, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит соединение, образующее комплекс с металлом.
100. Фармацевтическая композиция по п.96, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит антиоксидант и буферное вещество.
101. Фармацевтическая композиция по п.96, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит антиоксидант и соединение, образующее комплекс с металлом.
102. Фармацевтическая композиция по п.96, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит буферное вещество и соединение, образующее комплекс с металлом.
103. Фармацевтическая композиция по п.96, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит антиоксидант, буферное вещество и соединение, образующее комплекс с металлом.
104. Фармацевтическая композиция по п.103, отличающаяся тем, что указанный антиоксидант означает аскорбат, гидрохлорид цистеина, бисульфат натрия, метабисульфит натрия, сульфит натрия, тиоглицерин, меркаптоацетат натрия, формальдегидсульфоксилат натрия, аскорбилпальмитат, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, лецитин, пропилгаллат или альфа-токоферол.
105. Фармацевтическая композиция по п.103, отличающаяся тем, что указанный антиоксидант означает аскорбат.
106. Фармацевтическая композиция по п.103, отличающаяся тем, что указанное буферное вещество означает цитрат, аскорбат, фосфат, бикарбонат, карбонат, фумарат, ацетат, тартарат, малат, сукцинат, лактат, малеат, глицин или другие - или -аминокислоты природного происхождения.
107. Фармацевтическая композиция по п.103, отличающаяся тем, что указанное буферное вещество означает цитрат.
108. Фармацевтическая композиция по п.103, отличающаяся тем, что указанное соединение, образующее комплексы с металлами, означает лимонную кислоту, этилендиаминотетрауксусную кислоту (ЭДТУ) и ее соль, диэтилентриаминопентауксусную кислоту (ДТПУ) и ее соль, этиленгликольтетрауксусную кислоту (EGTA) и ее соль, нитрилоуксусную кислоту (НТУ) и ее соль, сорбит и его соль, винную кислоту и ее соль, N-гидроксииминодиацетат и его соль, гидроксиэтилэтилендиаминотетрауксусную кислоту и ее соль, 1- и 3-пропандиаминотетрауксусную кислоту и их соли, 1- и 3-диамино-2-гидроксипропантетрауксусную кислоту и их соли, глюконат натрия, гидроксиэтандифосфоновую кислоту и ее соль или фосфорную кислоту и ее соль.
109. Фармацевтическая композиция по п.103, отличающаяся тем, что указанное соединение, образующее комплексы с металлами, означает ЭДТУ.
110. Фармацевтическая композиция по п.103, отличающаяся тем, что указанное буферное вещество означает цитрат, указанный антиоксидант означает аскорбат, а указанное соединение, образующее комплексы с металлами, означает ЭДТУ.
111. Фармацевтическая композиция по п.110, отличающаяся тем, что молярное отношение указанной ЭДТУ к указанному соединению формулы 6 находится в диапазоне от приблизительно 0,001 до приблизительно 0,1.
112. Фармацевтическая композиция по п.110, отличающаяся тем, что молярное отношение указанной ЭДТУ к указанному соединению формулы 6 находится в диапазоне от приблизительно 0,01 до приблизительно 0,05.
113. Фармацевтическая композиция по п.110, отличающаяся тем, что молярное отношение указанной аскорбиновой кислоты к указанному соединению формулы 6 находится в диапазоне от приблизительно 0,001 до приблизительно 1.
114. Фармацевтическая композиция по п.110, отличающаяся тем, что молярное отношение указанной аскорбиновой кислоты к указанному соединению формулы 6 находится в диапазоне от приблизительно 0,01 до приблизительно 1.
115. Фармацевтическая композиция по п.110, отличающаяся тем, что молярное отношение указанного цитрата к указанному соединению формулы 6 находится в диапазоне от приблизительно 0,05 до приблизительно 2.
116. Фармацевтическая композиция по п.110, отличающаяся тем, что молярное отношение указанного цитрата к указанному соединению формулы 6 находится в диапазоне от приблизительно 0,2 до приблизительно 1.
117. Фармацевтическая композиция по п.110, отличающаяся тем, что молярное отношение указанной ЭДТУ к указанному соединению формулы 6 находится в диапазоне от приблизительно 0,001 до приблизительно 0,1, а молярное отношение указанной аскорбиновой кислоты к указанному соединению формулы 6 находится в диапазоне от приблизительно 0,001 до приблизительно 1.
118. Фармацевтическая композиция по п.110, отличающаяся тем, что молярное отношение указанной ЭДТУ к указанному соединению формулы 6 находится в диапазоне от приблизительно 0,01 до приблизительно 0,05, а молярное отношение указанной аскорбиновой кислоты к указанному соединению формулы 6 находится в диапазоне от приблизительно 0,01 до приблизительно 1.
119. Фармацевтическая композиция по п.110, отличающаяся тем, что молярное отношение указанной ЭДТУ к указанному соединению формулы 6 находится в диапазоне от приблизительно 0,001 до приблизительно 0,1; молярное отношение указанной аскорбиновой кислоты к указанному соединению формулы 6 находится в диапазоне от приблизительно 0,001 до приблизительно 1; молярное отношение указанного цитрата к указанному соединению формулы 6 находится в диапазоне от приблизительно 0,05 до приблизительно 2.
120. Фармацевтическая композиция по п.110, отличающаяся тем, что молярное отношение указанной ЭДТУ к указанному соединению формулы 6 находится в диапазоне от приблизительно 0,01 до приблизительно 0,05; молярное отношение указанной аскорбиновой кислоты к указанному соединению формулы 6 находится в диапазоне от приблизительно 0,01 до приблизительно 1; молярное отношение указанного цитрата к указанному соединению формулы 6 находится в диапазоне от приблизительно 0,2 до приблизительно 1.
121. Фармацевтическая композиция по любому из пп.96-120, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит солюбилизирующий агент.
122. Фармацевтическая композиция по п.121, отличающаяся тем, что указанный солюбилизирующий агент представляет собой сложные эфиры полиоксиэтиленсорбита и жирных кислот, полиоксиэтиленстеараты, бензиловый спирт, этиловый спирт, полиэтиленгликоли, пропиленгликоль, глицерин, циклодекстрин или полоксамеры.
123. Фармацевтическая композиция по любому из пп.69-93 или 96-120, отличающаяся тем, что концентрация указанного соединения формулы 6 составляет величину от приблизительно 0,00016 до приблизительно 0,160 М.
124. Фармацевтическая композиция по любому из пп.69-93 или 96-120, отличающаяся тем, что концентрация указанного соединения формулы 6 составляет величину от приблизительно 0,00032 до приблизительно 0,080 М.
125. Фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы 3
где X- представляет собой Cl -, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
126. Композиция по п.125, которая дополнительно содержит антиоксидант.
127. Композиция по п.126, в которой антиоксидант представляет собой аскорбат.
128. Композиция по п.125, которая дополнительно содержит буферное вещество.
129. Композиция по п.128, в которой буферное вещество представляет собой цитрат.
130. Композиция по п.125, которая дополнительно содержит соединение, образующее комплекс с металлом.
131. Композиция по п.130, в которой соединение, образующее комплекс с металлом, представляет собой этилендиаминотетрауксусную кислоту (ЭДТУ).
132. Композиция по п.125, которая дополнительно содержит антиоксидант и соединение, образующее комплекс с металлом.
133. Композиция по п.132, в которой антиоксидант представляет собой цитрат, а соединение, образующее комплекс с металлом, представляет собой этилендиаминотетрауксусную кислоту (ЭДТУ).
134. Композиция по п.125, которая дополнительно содержит буферное вещество и соединение, образующее комплекс с металлом.
135. Композиция по п.134, в которой буферное вещество представляет собой цитрат, а соединение, образующее комплекс с металлом, представляет собой этилендиаминотетрауксусную кислоту (ЭДТУ).
136. Композиция по любому из пп.69-135, которая дополнительно содержит противораковый агент.
137. Композиция по п.136, в которой противораковый агент выбран из группы, включающей доцетаксел, паклитаксел, мезилат иматиниба, гемцитабин, бортезомиб, цисплатин, карбоплатин, 5-фторурацил.
138. Композиция по п.137, в которой противораковый препарат представляет собой доцетаксел или паклитаксел.
139. Композиция по п.138, в которой противораковый препарат представляет собой доцетаксел.
140. Композиция по п.138, в которой противораковый препарат представляет собой паклитаксел.
141. Композиция по п.137, в которой противораковый препарат представляет собой мезилат иматиниба.
142. Композиция по п.137, в которой противораковый препарат представляет собой бортезомиб.
143. Способ лечения рака, отличающийся тем, что млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, вводят терапевтически эффективное количество фармацевтической композиции по любому из пп.69-96 или 125-142.
144. Способ по п.143, отличающийся тем, что упомянутым раком является рак кроветворной системы, иммунной системы, эндокринной системы, дыхательной системы, желудочно-кишечной системы, скелетно-мышечной системы, репродуктивной системы, центральной нервной системы или мочевой системы.
145. Способ по п.143, отличающийся тем, что рак локализован в следующих тканях млекопитающих: миелоидной, лимфоидной, панкреатической, щитовидной железы, легких, ободочной кишки, ректальной, анальной, печени, кожи, костной, яичников, матки, шейки матки, молочной железы, предстательной железы, тестикулярной, мозговой, ствола мозга, менингеальной, почек или мочевого пузыря.
146. Способ по п.143, отличающийся тем, что рак локализован в следующих тканях млекопитающего: миелоидной, лимфоидной, молочной железы, легкого, яичников или предстательной железы.
147. Способ по п.143, отличающийся тем, что указанный рак представляет собой рак, такой как рак молочной железы, множественная миелома, рак предстательной железы, лимфома Ходжкина, лимфома не-Ходжкина, острый лимфоцитарный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, острый миелоидный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз, карцинома почечных клеток, злокачественная меланома, рак поджелудочной железы, рак легких, карцинома ободочной и прямой кишки, рак ободочной кишки, рак мозга, рак почек, рак головы и шеи, рак мочевого пузыря, рак щитовидной железы, рак яичников, рак шейки матки или миелодиспластический синдром.
148. Способ по п.143, отличающийся тем, что указанный рак млекопитающего представляет собой рак молочной железы, острый миелоидный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз, меланому, множественную миелому, рак легких, рак яичников или рак предстательной железы.
149. Способ по п.143, отличающийся тем, что указанный рак млекопитающего представляет собой рак молочной железы.
150. Способ по п.143, отличающийся тем, что указанный рак млекопитающего представляет собой острый миелоидный рак.
151. Способ по п.143, отличающийся тем, что указанный рак млекопитающего представляет собой хронический миелоидный рак.
152. Способ по п.143, отличающийся тем, что указанный рак легкого представляет собой рак легких.
153. Способ по п.152, отличающийся тем, что указанный рак легких представляет собой немелкоклеточный рак легких.
154. Способ по п.152, отличающийся тем, что указанный рак легких представляет собой мелкоклеточный рак легких.
155. Способ по п.143, отличающийся тем, что указанный рак млекопитающего представляет собой рак яичников.
156. Способ по п.143, отличающийся тем, что указанный рак млекопитающего представляет собой рак ободочной кишки.
157. Способ по п.143, отличающийся тем, что указанный рак млекопитающего представляет собой множественную миелому.
158. Способ по п.143, отличающийся тем, что указанное млекопитающее включает приматов, лошадей, собак, кошек или крупный рогатый скот.
159. Способ по п.143, отличающийся тем, что указанное млекопитающее включает человека.
160. Способ по п.143, отличающийся тем, что способ введения указанного соединения включает ингаляцию, пероральный, внутривенный, подъязычный, в глаз, чрескожный, ректальный, вагинальный, местный, внутримышечный, внутриартериальный, интратекальный, подкожный, защечный или назальный способы введения.
161. Способ по п.143, отличающийся тем, что способ введения включает внутривенный способ.
162. Способ по п.143, отличающийся тем, что он дополнительно включает терапию облучением.
163. Способ лечения рака, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по любому из пп.69-135 и противоракового агента, причем указанные композиция и агент могут вводиться последовательно.
164. Способ лечения рака, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по любому из пп.69-135 и противоракового агента, причем указанные композиция и агент могут вводиться одновременно.
165. Способ по п.163 или п.164, в котором противораковый агент представляет собой доцетаксел.
166. Способ получения соединения формулы 1, включающий смешивание соединения формулы 7
с восстановителем в процессе растворения с получением соединения формулы 8
и смешивание последнего с фармацевтически приемлемой кислотой, при этом получают вышеуказанное соединение формулы 1
где в каждом случае независимо:
W означает кислород или серу;
Q означает кислород, NR, N((С 1-С6)ацил) или связь;
X- означает конъюгат основания с фармацевтически приемлемой кислотой;
R в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей водород, (С1-С6)алкил, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, гетероциклил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, арил(С 1-С6)алкил, гетероарил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, или гетероарил(С 1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами;
R1 означает гидроксил, (С1-С6)алкоксил, -OC(O)R 8, -OC(O)OR9, OC(O)NR10R11 , -OSO2R12, -OC(O)NHSO2NR 13R14, -NR13R14 или галоген; R2 означает водород, алкил или арил(С1-С 6)алкил или R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, означают -(С=O)-, -(C=N-OR)-, -(C=N-NHR)- или -(C=N-R)-;
R3 и R4 каждый независимо выбирают из группы, включающей водород, (С 1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, гетероциклил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, арил(С1-С6 )алкил, гетероарил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, гетероарил(С1-С 6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, и -[(C(R)2)p ]-R16; или R3 и R4 вместе образуют 4-8-членное необязательно замещенное гетероциклическое кольцо;
R5 выбирают из группы, включающей Н, (С1 -С6)алкил, арил(С1-С6)алкил и группу формулы 6а:
где R17 независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, гидроксил, (С1-С 6)алкоксил, арилокси, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, ((С1-С6)ацил)окси, -N(R50 )(R51), (С1-С6)алкиламино, (арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле)амино, ((С1 -С6)ацил)амино, (арил(С1-С6)алкил)амино, нитро, ((С1-С6)ацил)тио, -C(O)N(R50 )(R51), -C(O)(X50)(R55) или -(X50)C(O)(R56), нитрил, -COR18 , -CO2R18, N(R18)CO2 R19, -OC(O)N(R18)(R19), -N(R 18)SO2R19, N(R18)C(O)N(R 18)(R19) и -CH2O-гетероциклил;
R6 и R7 оба означают водород или R 6 и R7 вместе образуют связь;
R 8 означает водород, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6 )алкинил, арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, циклоалкил, гетероциклил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, арил(С1-С6)алкил, гетероарил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, гетероарил(С1-С6 )алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, или -[(C(R)2)p]-R16 ;
R9 означает (С1-С6 )алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С 6)алкинил, арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, гетероциклоалкил, арил(С1-С6)алкил, гетероарил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, гетероарил(С1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, или [(C(R)2)p]-R16;
R10 и R11 каждый независимо выбирают из группы, включающей водород, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6 )алкинил, арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, гетероциклил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, арил(С1-С6)алкил, гетероарил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, гетероарил(С1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, или -[(C(R)2)p]-R16; или R 10 и R11 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-8-членное необязательно замещенное гетероциклическое кольцо;
R12 означает (С1-С 6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2 -С6)алкинил, арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, гетероциклил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, арил(С1-С6)алкил, гетероарил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, гетероарил(С1-С6 )алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, или [(C(R)2)p]-R16 ;
R13 и R14 каждый независимо выбирают из группы, включающей водород, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6 )алкинил, арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, гетероциклил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, арил(С1-С6)алкил, гетероарил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, гетероарил(С1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, или -[(C(R)2)p]-R16, или R 13 и R14 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-8 членное необязательно замещенное гетероциклическое кольцо;
R16 в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей водород, гидроксил, ((С1-С 6)ацил)амино, -N(R18)COR19, -N(R 18)C(O)OR19, -N(R18)SO2 R19, -CON(R18)(R19), -OC(O)N(R 18)(R19), -SO2N(R18)(R 19), -N(R18)(R19), -OC(O)OR18 , -COOR18, -C(O)N(OH)(R18), -OS(O) 2OR18, -S(O)2OR18, OP(O)(OR 18)(OR19), -N(R18)P(O)(OR18 )(OR19) и -P(O)(OR18)(OR19);
p равно 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
R18 в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей водород, (С 1-С6)алкил, арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, гетероциклил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, арил(С1-С6)алкил, гетероарил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, или гетероарил(С1-С6 )алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами;
R19 в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей водород, (С1-С 6)алкил, арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, гетероциклил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, арил(С1-С6)алкил, гетероарил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, и гетероарил(С1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, или R18 и R19 вместе образуют 4-8-членное необязательно замещенное кольцо;
R20 , R21, R22, R24 и R25 в каждом случая независимо означают (С1-С6 )алкил;
R23 означает (С1-С 6)алкил, -CH2OH, -СНО, -COOR18 или -CH(OR18)2;
R26 и R 27 в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей водород, (С1-С6)алкил, арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, гетероциклил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, арил(С1 -С6)алкил, гетероарил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами и гетероарил(С 1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами;
R50 и R51, каждый независимо представляет собой водород, (С1-С6)алкил, (C2-C6 )алкенил, -(CH2)m-R61 или R 50 и R51, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, содержащий 4-8 атомов в цикле, при этом R61 представляет собой арил, содержащий 5-7 атомов в цикле, или циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, или циклоалкенил, содержащий 3-7 атомов в цикле, или гетероциклил,
Х50 представляет собой химическую связь, кислород или серу, a R55 и R56 означают водород, (С1-С6)алкил, (С2-С 6)алкенил, -(СН2)m-R61 ,
m равно 0 или целому числу от 1 до 8,
при условии если R1 означает гидроксил, R2 означает водород, R6 и R7 вместе образуют двойную связь, R20 означает метил, R21 означает метил, R22 означает метил, R23 означает метил, R24 означает метил, R25 означает метил, R26 означает водород, R27 означает водород, Q означает связь, W означает кислород, то R3 и R4 оба не означают водород и вместе не образуют незамещенный азетидин;
и абсолютные стереохимические изомеры при асимметричном атоме соединения формулы 1 означают R- или S-изомеры, или их смесь, а стереохимические изомеры при двойной связи означают Е- или Z-изомеры, или их смесь.
167. Способ по п.166, отличающийся тем, что указанный восстанавливающий агент представляет собой гидросульфит натрия, цинк, аскорбиновую кислоту или электрохимический восстановитель.
168. Способ по п.166, отличающийся тем, что указанный восстанавливающий агент представляет собой гидросульфит натрия.
169. Способ по п.166, отличающийся тем, что указанный растворитель представляет собой дихлорметан, хлороформ, дихлорэтан, хлорбензол, ТГФ, 2-МеТГФ, диэтиловый эфир, диглим, 1,2-диметоксиэтан, МТВЕ, ТНР, диоксан, 2-этоксибутан, метилбутиловый эфир, этилацетат, метилацетат, 2-бутанон, воду или их смесь.
170. Способ по п.166, отличающийся тем, что указанный растворитель представляет собой смесь этилацетата и воды.
171. Способ по п.166, отличающийся тем, что рКа указанной кислоты в воде составляет от приблизительно -10 до приблизительно 7.
172. Способ по п.166, отличающийся тем, что рКа указанной кислоты в воде составляет от приблизительно -10 до приблизительно 4.
173. Способ по п.166, отличающийся тем, что рКа в воде указанной кислоты составляет от приблизительно -10 до приблизительно 1.
174. Способ по п.166, отличающийся тем, что рКа указанной кислоты в воде составляет от приблизительно -10 до приблизительно -3.
175. Способ по п.166, отличающийся тем, что указанная кислота представляет собой HCl, HBr, H 2SO4, метансульфокислоту, бензолсульфокислоту, п-толуолсульфокислоту, трифторметансульфокислоту, камфорсульфокислоту, нафталин-1,5-дисульфокислоту, этан-1,2-дисульфокислоту, цикламиновую кислоту, роданистоводородную кислоту, нафталин-2-сульфокислоту или щавелевую кислоту.
176. Способ по п.166, отличающийся тем, что указанная кислота представляет собой HCl.
177. Способ по п.166, отличающийся тем, что указанная кислота представляет собой HBr.
178. Способ по п.166, отличающийся тем, что указанную кислоту добавляют в газообразной форме.
179. Способ по п.166, отличающийся тем, что указанная кислота растворена в органическом растворителе.
180. Способ по п.166, отличающийся тем, что указанный растворитель представляет собой этилацетат (EtOAc), дихлорметан (ДХМ), изопропанол (IPA) или диоксан, гидрохинонсодержащий ансамицин в органическом растворителе, таком как ацетон, дихлорметан, хлороформ, дихлорэтан, хлорбензол, тетрагидрофуран (ТГФ), 2-метилтетрагидрофуран (2-МеТГФ), диэтиловый эфир, диглим, 1,2-диметоксиэтан, метил-трет-бутиловый эфир (МТВЕ), тетрагидропиранил (ТНР), диоксан, 2-этоксибутан, метилбутиловый эфир, метилацетат или 2-бутанон.
181. Способ по любому из пп.174-180, в котором R1 означает гидроксил, R2 означает водород, R3 означает аллил, R4 означает водород, R5 означает Н, R 6 и R7 вместе образуют двойную связь, R 20 означает метил, R21 означает метил, R 22 означает метил, R23 означает метил, R 24 означает метил, R25 означает метил, R 26 означает водород, R27 означает водород, W означает кислород, Q означает связь.
Описание изобретения к патенту
Текст описания приведен в факсимильном виде. 
Класс C07D225/06 с одним шестичленным кольцом
Класс C07D498/06 пери-конденсированные системы
Класс C07D211/60 атомы углерода, связанные тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), например с эфирными или нитрильными группами
- и er
-эстрогеновых рецепторов - патент 2345981
Класс C07F5/02 соединения бора
Класс A61K31/395 с атомами азота в качестве гетероатомов, например гуанетидин, рифамицины
Класс A61P35/00 Противоопухолевые средства
