способ повышения эффективности гемодиафильтрации при острой печеночной недостаточности у кардиохирургических пациентов

Формула изобретения

Способ повышения эффективности гемодиафильтрации при острой печеночной недостаточности, включающий использование в качестве диализата раствора, повышающего клиренс токсических метаболитов, связанных с белками плазмы пациента, отличающийся тем, что при показаниях билирубина более 80 мкмоль/л, мочевины более 15 ммоль/л, креатинина более 0,2 ммоль/л к стандартному бикарбонатному раствору диализата добавляют 10% поли-(O₂-гидроксиэтил)-крахмал в соотношении 1:1 и осуществляют продленную вено-венозную гемодиафильтрацию с экспозицией 5-10 ч.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области медицины, в частности к анестезиологии и реаниматологии, и может быть использовано для лечения пациентов с острой печеночной недостаточностью после кардиохирургических операций.

Критические состояния после кардиохирургических вмешательств, связанные с реперфузионным синдромом и ишемией, характеризуются повреждением внутренних органов различной степени, сопровождающиеся нестабильной гемодинамикой и требующие проведения детоксикационных мероприятий. Утрата функции детоксикационных систем печени и почек обуславливает прогрессирование гистотоксической гипоксии и усугубляет нарушения газообмена во всех органах и системах, в том числе и в самих органах детоксикации. Таким образом, формируется толерантный к интенсивной терапии «порочный круг» с прогрессированием эндогенной интоксикации. Удаление из циркуляторного русла патологических метаболитов, воспалительных факторов и вазоактивных субстанций возможно при использовании экстракорпоральных методов детоксикации. Создание и использование искусственных систем поддержки функции печени является приоритетным направлением современной интенсивной терапии пациентов с печеночной недостаточностью после кардиохирургических вмешательств, позволившие снизить летальность с 85% до 60%.

Известен способ экстракорпорального очищения крови при помощи продленной вено-венозной гемодиафильтрации с использованием в качестве диализата сбалансированных полиионных буферных растворов (Ronco С., Bellomo R., Homel P., et al. Effects of different doses in continuous veno-venous haemofiltration on outcomes of acute renal failure: a prospective randomised trial. Lancet 2000; 356:26-30). Способ позволяет быстро корректировать нарушения водно-электролитного баланса, уменьшает выраженность печеночной комы, удаляет фрагменты эндотоксинов. Недостатком способа является низкий клиренс токсических веществ, связанных с белками плазмы крови, а также изменения связывания лекарственных препаратов с плазменными белками у пациентов с высоким риском коагулопатии и инфекционных осложнений.

Наиболее близким к заявляемому является способ очищения крови у пациентов с острой печеночной недостаточностью с использованием молекулярной адсорбирующей рециркулярной системы (Strange J., Mitzner S.R., Risler Т. et al. Molecular adsorbent recycling system (MARS): clinical results of a new membrane-based blood purification system for bioartificial liver support. // Artificial Organs. 1999. - Vol.23. - № 4. - P.319-330). При этом диффузия токсических субстанций через полупроницаемую мембрану из крови в замкнутый наружный альбуминовый контур происходит по градиенту концентраций. Ключевым моментом технологии является перенос через модифицированную высокопроницаемую диализную мембрану токсинов, имеющих сродство с альбумином из крови на акцептор, которым выступает донорский человеческий альбумин, циркулирующий в замкнутом контуре. Водорастворимые низкомолекулярные вещества удаляются по градиенту концентрации как при диализе.

Недостатком способа является то, что использование дополнительного экстракорпорального контура требует усиленной антикоагуляционной терапии, что в условиях печеночной недостаточности является дополнительным провоцирующим фактором кровотечений, а увеличение объема заполнения экстракорпорального контура в условиях гипотензии не всегда оправдано. Кроме того, применение известного способа невозможно в неспециализированных центрах, не занимающихся трансплантацией печени вследствие высокой стоимости, как аппаратуры, так и расходного материала.

Технический результат изобретения заключается в повышении эффективности лечения острой печеночной недостаточности у пациентов после кардиохирургических вмешательств, за счет проведения эктракорпорального очищения крови с включением в состав диализата раствора гидроксиэтилкрахмала и проведения продленной вено-венозной гемодиафильтрации с экспозицией 5-10 часов.

Гидроксиэтилкрахмал (ГЭК) - это высокомолекулярное соединение, состоящее из полимеризованных остатков декстрозы, применяемое в качестве коллоидного плазмозамещающего раствора. Средняя молекулярная масса и степень замещения для ГЭК являются наиболее важными факторами, которые определяют эффективность и длительность их объемозамещающего эффекта. Поли-(O₂ -гидроксэтил)-крахмал (Тетраспан 10) является тетракрахмалом со средней молекулярной массой 130 кДа и степенью замещения 0,42 (130/0.42). При этом применение 5% раствора Тетраспан 10 в составе диализирующего раствора создает онкотический градиент в дополнение к диффузионному, обусловленного бикарбонатным диализирующим раствором. Проникновение молекул поли-(O₂-гидроксэтил)-крахмала в системный кровоток пациента ограничено пропускной способностью полупроницаемой мембраны гемодиафильтра, что обеспечивает постоянство онкотического давления диализата.

Применение во время гемодиафильтрации диализирующего раствора на основе 5% поли-(O₂-гидроксэтил)-крахмала (Тетраспан 10) в течение 5-10 часов существенно повышает клиренс эндотоксических субстанций, связанных с белками плазмы, в первую очередь, билирубина и активных метаболитов печени, что позволяет в значительной степени уменьшить клинико-лабораторные проявления печеночной недостаточности у пациентов после кардиохирургических вмешательств.

Повышение онкотического давления диализирующего раствора за счет включения в его состав 5% поли-(O₂-гидроксэтил)-крахмала, в отличие от других препаратов гидроксиэтилированного крахмала не приводит к изменению концентрации основных ионов и буферных соединений в диализате.

Эффективность применения диализного раствора на основе 5% поли-(O₂-гидроксэтил)-крахмала доказана проведенными в клинике исследованиями. Результаты изменения основных лабораторных маркеров печеночно-почечной недостаточности через 2,5 часа от начала процедуры продленной вено-венозной гемодиафильтрации с использованием различных диализирующеих растворов приведены в Таблице 1.

Таблица 1
Диализный раствор	Prismasol-4	2% альбумин	5% тетраспан	p (3/1)	p (3/2)
1	2	3
Показатель
Билирубин общ., мкмоль/л (пациент)	149,8	147,4	151,4	0,612	0,335
Билирубин общ., мкмоль/л (после сета)	146,1	138,9	129,3	0,028	0,041
Билирубин общ., мкмоль/л (эффлюент)	1,5	1,6	1,8	0,022	0,0455
Билирубин пр., мкмоль/л (пациент)	109,0	104,0	103,5	0,155	0,333
Билирубин пр., мкмоль/л (после сета)	109,2	102,2	97,1	0,017	0,033
Билирубин пр., мкмоль/л (эффлюент)	0,7	0,9	1,15	0,022	0,055
Мочевина, ммоль/л (пациент)	20,89	21,76	19,96	0,875	0,745
Мочевина, ммоль/л (после сета)	16,7	15,24	11,4	0,019	0,039
Мочевина, ммоль/л (эффлюент)	16,3	18,21	21,25	0,022	0,035
Креатинин, ммоль/л (пациент)	0,248	0,270	0,230	0,085	0,611
Креатинин, ммоль/л (после сета)	0,110	0,140	0,095	0,079	0,055
Креатинин, ммоль/л (эффлюент)	0,199	0,225	0,155	0,055	0,031
ГГТ, ME (пациент)	95,3	93,3	94,8	0,711	0,699
ГГТ, ME (после сета)	93,9	91,2	89,1	0,041	0,055
ГГТ, ME (эффлюент)	0,1	1,6	1,9	0,023	0,055
ЩФ, ед./л (пациент)	71	67	66	0,111	0,605
ЩФ, ед./л (после сета)	62	58	56	0,415	0,533
ЩФ, ед./л (эффлюент)	0	3	3,5	0,011	0,0495
ACT, ME (пациент)	111,3	105,1	108,3	0,279	0,313
ACT, ME (после сета)	108,5	107,8	100,6	0,015	0,026
ACT, ME (эффлюент)	9,0	8,7	9,4	0,050	0,036
АЛТ, ME (пациент)	128,6	126,6	129,5	0,709	0,551
АЛТ, ME (после сета)	132,3	129,6	121,3	0,0188	0,022
АЛТ, ME (эффлюент)	0,1	1,0	1,2	0,011	0,095
Амилаза, ед./л (пациент)	164,9	162,1	166,7	0,355	0,202
Амилаза, ед./л (после сета)	161,1	155,5	139,5	0,011	0,011
Амилаза, ед./л (эффлюент)	0	0,22	0,405	0,007	0,010
Примечание: ГГТ - гамма-глутамилтранспептиза; ЩФ - щелочная фосфатаза; ACT - аспартатаминотрансфераза; АЛТ - аланинаминотрансфераза.

Во всех группах n=10. Базовая инфузионная терапия в группах в течение гемодиафильтрации стандартизирована по качеству и объему (мл/кг/ч). Забор материала при стандартизированных по режиму гемодиафильтрации параметрах.

В зависимости от лабораторных показателей, характеризующих эффективность детоксикации, сеансы гемодиафильтрации с использованием 5% поли-(O₂-гидроксэтил)-крахмала могут повторяться в течение всей длительности процедуры.

Сущность способа заключается в следующем. У пациентов с печеночной недостаточностью после кардиохирургических вмешательств при нарастании клинических и лабораторных признаков печеночной недостаточности, показателях билирубина более 80 мкмоль/л, мочевины более 15 ммоль/л и креатинина более 0,2 ммоль/л, эффективность стандартной продленной вено-венозной гемодиафильтрации может быть повышена добавлением в диализный раствор 10% поли-(O₂-гидроксэтил)-крахмала в соотношении 1:1. Продленную вено-венозную гемодиафильтрацию проводят в течение 5-10 часов в стандартном режиме со скоростью кровотока 150-200 мл/мин при расчетной гепаринизации 7-10 Ед./кг и поддержании значений ACT в диапазоне 180-220 с, в режиме 100% постдилюции при суммарной дозе на эффлюенте не менее 35-45 мл/кг/ч, при отрицательном жидкостном балансе, необходимом для каждого конкретного пациента. В течение сеанса диализа с 5% поли-(O₂-гидроксэтил)-крахмалом через каждые 3 часа проводят лабораторный контроль основных функциональных печеночных показателей. При необходимости и при продолжающейся гемодиафильтрации возможны повторные включения диализного раствора на основе 5% поли-(O₂-гидроксэтил)-крахмала.

Таким образом, предложенный способ позволяет своевременно, на ранних стадиях развития абортировать или уменьшать неблагоприятное течение печеночной недостаточности как компонента полиорганной недостаточности у пациентов после кардиохирургических вмешательств, с последующей адекватной оптимизацией консервативной интенсивной терапии.

Пример 1. Больной Ф., 67 лет, оперирован по поводу ИБС (аортокоронарное шунтирование), интраоперационно перенес острый инфаркт миокарда с кардиогенным шоком, приведшие к развитию в первые послеоперационные сутки полиорганной недостаточности (сердечная недостаточность, острое повреждение легких, острая почечная недостаточность), что явилось показанием для инициации постоянной заместительной почечной терапии в режиме гемодиафильтрации. Через 38 ч процедуры у пациента при снижении азотемии (с исходных мочевины 24 ммоль/л до 16 ммоль/л, креатинин с 0,45 до 0,2 ммоль/л) нарастают явления печеночной недостаточности - билирубин 186,3 мкмоль/л, АлТ 88,6 ME, АсТ 74,5 ME, -ГТ 60 ME). При продолжающейся гемофильтрации бикарбонатным раствором проведен 5-часовой сеанс с диализирующим раствором на основе 5% раствора Тетраспан 10, что позволило снизить показатели печеночной функции до значений билирубина 82,8 мкмоль/л, ферментов - до верхней границы физиологических параметров. Гемодиафильтрация, в связи с сохраняющейся олигоанурией, продолжена в стандартном режиме в последующие 2-е суток, к концу которых вновь отмечено повышение билирубина до 140-160 мкмоль/л, АлТ до 76,5 ME, АсТ до 70-75 ME при относительно нормальных значениях -ГТ; нарастали клинические признаки (желтушность склер, кожных покровов). Проведено повторное включение диализирующего раствора на основе 5% Тетраспана 10 в течение 10 часов, после чего гемодиафильтрация прекращена, при восстановленном адекватном темпе диуреза. Значения печеночных ферментов на верхних границах физиологической нормы - билирубин - 56 мкмоль/л, АлТ - 48 ME, АсТ - 35-40 ME, -ГТ40-45 ME. В дальнейшем по восстановлению гемодинамики и снижению дозы инотропной поддержки пациент переведен на самостоятельное дыхание с последующим восстановительным лечением в кардиохирургическом отделении.

Пример 2. Больной А., 56 лет, экстренно прооперирован по поводу инфекционного эндокардита и тромбоза протеза митрального клапана (репротезирование и пластика трикуспидального клапана), в течение первых послеоперационных суток развивается синдром системного воспалительного ответа - сочетание признаков сепсиса и полиорганной недостаточности (лейкоцитоз, стойкая гипертермия до 39,2°, сердечная недостаточность, респираторный дистресс-синдром, острая почечная недостаточность - анурия, печеночная дисфункция - коагулопатия, ферментопатия, иктеричность кожных покровов), что явилось показанием для инициации постоянной заместительной почечной терапии в режиме гемодиафильтрации. Через 52 ч после вмешательства у пациента при снижении азотемии и купировании клинико-лабораторных явлений респираторного дистресс-синдрома сохраняются явления печеночной недостаточности - билирубин 283,5 мкмоль/л, АлТ 118,3 ME, АсТ 94,5 ME, -ГТ 88 ME, ПТИ 142%). При продолжающейся гемофильтрации бикарбонатным раствором проведен 10-часовой сеанс с диализирующим раствором на основе 5% Тетраспана 10, что позволило снизить показатели печеночной функции до значений билирубина 102,3 мкмоль/л, АлТ 72 ME, АсТ 66,5 Me, -ГТ 56Б1 ME, ПТИ 105%). Через 14 ч проведено повторное включение диализирующего раствора на основе 5% Тетраспана 10 в течение 10 часов, после чего значения печеночных ферментов на верхних границах физиологической нормы. Гемодиафильтрация продолжалась еще 30 ч в стандартных режимах до нормализации уровня азотемии и восстановления (при минимальной стимуляции) адекватного темпа диуреза. В дальнейшем пациент переведен в кардиохирургическое отделение и выписан для реабилитационной терапии.