галеновые композиции алискирена

Формула изобретения

1. Твердая пероральная лекарственная форма, полученная ротационным прессованием, включающая терапевтически эффективное количество алискирена или его фармацевтически приемлемой соли, причем содержание активного ингредиента составляет более 38 мас.% в расчете на общую массу пероральной лекарственной формы, и лекарственная форма дополнительно содержит гидрофосфат кальция в качестве наполнителя, и сшитую карбоксиметилцеллюлозу в качестве дезинтегрирующего агента.

2. Твердая пероральная лекарственная форма по п.1, где содержание активного ингредиента составляет более 40 мас.%.

3. Твердая пероральная лекарственная форма по п.1, где содержание активного ингредиента находится в интервале от 41 до 80 мас.%.

4. Твердая пероральная лекарственная форма по п.1, где содержание активного ингредиента находится в интервале от 41 до 60 мас.%.

5. Твердая пероральная лекарственная форма по п.1, где содержание активного ингредиента находится в интервале от 50 до 80 мас.%.

6. Твердая пероральная лекарственная форма по п.1, где активный ингредиент состоит полностью из алискирена или его фармацевтически приемлемой соли, и его содержание находится в интервале от 75 до 300 мг свободного основания в одной стандартной лекарственной форме.

7. Твердая пероральная лекарственная форма по п.1, где алискирен находится в форме полуфумарата, и его содержание составляет 83 мг, 166 мг или 332 мг в одной стандартной лекарственной форме.

8. Твердая пероральная лекарственная форма по п.1, где лекарственная форма дополнительно содержит дополнительный наполнитель, выбранный из группы, включающей микрокристаллическую целлюлозу, маннит, сахарозу или другие сахара или производные сахаров, крахмал, гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу и их комбинации.

9. Твердая пероральная лекарственная форма по п.8, где дополнительный наполнитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу.

10. Твердая пероральная лекарственная форма по п.1 или 8, где наполнитель присутствует в количестве от 3 до 45 мас.% в расчете на массу лекарственной формы.

11. Твердая пероральная лекарственная форма по п.1, где сшитая карбоксиметилцеллюлоза предпочтительно представлена кроскармеллозой натрия.

12. Твердая пероральная лекарственная форма по п.1 или 11, где дезинтегрирующий агент присутствует в количестве от 5 до 30 мас.% в расчете на массу лекарственной формы.

13. Твердая пероральная лекарственная форма по п.1 или 11, где дезинтегрирующий агент присутствует в количестве от 10 до 25 мас.% в расчете на массу лекарственной формы.

14. Твердая пероральная лекарственная форма по п.1, которая дополнительно включает замасливатель, предпочтительно в количестве от 0,5 до 6% в расчете на массу лекарственной формы.

15. Твердая пероральная лекарственная форма по п.14, где замасливатель выбирают из стеарата магния, силиката алюминия или кальция, стеариновой кислоты, гидрированного касторового масла, ПЭГ 4000-8000, талька, бегената глицерина, стеарилфумарата натрия и их комбинации.

16. Твердая пероральная лекарственная форма по п.15, где замасливатель представляет собой стеарат магния.

17. Твердая пероральная лекарственная форма по п.1, которая дополнительно включает регулятор сыпучести, предпочтительно в количестве от 0,1 до 3,0 мас.% в расчете на массу лекарственной формы.

18. Твердая пероральная лекарственная форма по п.17, где регулятор сыпучести выбирают из группы, включающей коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, порошкообразную целлюлозу, тальк и их комбинации.

19. Твердая пероральная лекарственная форма по п.18, где регулятор сыпучести представляет собой коллоидную двуокись кремния.

20. Твердая пероральная лекарственная форма по п.1, где лекарственная форма дополнительно содержит пленочное покрытие.

21. Применение твердой пероральной лекарственной формы по п.1 или 20 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения гипертензии, застойной сердечной недостаточности, стенокардии, инфаркта миокарда, атеросклероза, диабетической нефропатии, диабетической сердечной миопатии, почечной недостаточности, заболевания периферических сосудов, гипертрофии левого желудочка, дисфункции познавательной способности, инсульта, головной боли и хронической сердечной недостаточности.

22. Способ получения твердой пероральной лекарственной формы по любому из предшествующих пунктов, включающий стадии ротационного уплотнения алискирена, или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемых добавок, необязательно (после просеивания) смешивания с другими фармацевтически приемлемыми добавками, и необязательно прессования конечной смеси в таблетку.

23. Способ по п.22, включающий следующие стадии

(a) измельчение алискирена, или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемых добавок;

(b) просеивание смеси алискирена, или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемых добавок;

(c) смешивание просеянного материала;

(d) ротационное уплотнение смешанного материала с получением уплотненного материала;

(e) измельчение уплотненного материала с получением измельченного материала, так называемого гранулята алискирена;

(f) необязательно смешивание измельченного материала с внешней фазой, т.е. с фармацевтически приемлемыми добавками с получением конечной смеси;

(g) необязательно прессование конечной смеси с получением таблетки, и

(h) необязательно нанесение пленочного покрытия с получением таблетки с пленочным покрытием;

в котором альтернативно стадии (b) и (f) можно проводить в две стадии, включающие получение первой смеси алискирена или гранулята алискирена соответственно с добавками без замасливателя и получение второй (конечной) смеси первой смеси с замасливателем.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к твердым пероральным лекарственным формам, включающим в качестве активного ингредиента перорально активный ингибитор ренина, алискирен, или его фармацевтически приемлемую соль, в среде пригодного носителя. Прежде всего, в настоящем изобретении предлагаются галеновые композиции, влючающие алискирен, предпочтительно, его полуфумарат или нитрат, в отдельности или в комбинации с другим активным агентом. Настоящее изобретение также относится к способам получения таких композиций и их применению в качестве лекарственных средств.

Термин "алискирен", использованный в данном контексте, если не указано иное, обозначает свободное основание, его соль, прежде всего, его фармацевтически приемлемую соль, наиболее предпочтительно, его полуфумарат.

Ренин, высвобождаемый почками, расщепляет ангиотензиноген в кровотоке с образованием декапептида, ангиотензина I. Последний, в свою очередь, расщепляется ангиотензин конвертирующим ферментом в легких, почках и других органах с образованием октапептида, ангиотензина II. Октапептид увеличивает кровяное давление как непосредственно за счет сужения сосудов, так и косвенно, при высвобождении из надпочечников гормона альдостерона, натрийсберегающего гормона, что сопровождается увеличением внеклеточного объема жидкости. Ингибиторы ферментативной активности ренина снижают скорость образования ангиотензина I. В результате снижается количество продуцируемого ангиотензина II. Пониженная концентрация указанного активного пептидного гормона является непосредственной причиной, например, антигипертензивного действия ингибиторов ренина. Соответственно, ингибиторы ренина или его соли можно использовать, например, в качестве антигипертензивных средств или для лечения застойной сердечной недостаточности.

Известно, что ингибитор ренина, алискирен, прежде всего, его полуфумарат, проявляет эффективность при снижении кровяного давления независимо от возраста, пола или расы и характеризуется также высокой переносимостью. Алискирен в форме свободного основания представлен следующей формулой:

и представляет собой 2(S), 4(S), 5(S), 7(S)-N-(3-амино-2,2-диметил-3-оксопропил)-2,7-ди(1-метилэтил)-4-гидрокси-5-амино-8-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)фенил]октанамид. Как указано выше, наиболее предпочтителен его полуфумарат, который описан в ЕР 678503 А в примере 83.

Предпочтительно вводить такой фармацевтический агент пероральным способом, а не парентеральным способом, поскольку пациент сам может вводить препарат, в то время как парентеральные композиции в большинстве случаев вводятся врачом или медицинским персоналом.

Однако алискирен является лекарственным средством, которое практически не поддается переработке в связи с его физико-химическими свойствами, и не существует простого и надежного способа для получения пероральных композиций в форме таблеток. Кроме того, в случае, прежде всего, высокой дозы алискирена или его фармацевтически приемлемой соли (вплоть до 300 мг свободного основания в составе таблетки) для получения приемлемого размера таблетки требуется высокое содержание лекарственного средства. В настоящее время описаны и разрабатываются только несколько примеров композиций алискирена, полученных влажной грануляцией, которые характеризуются высоким содержанием алискирена более 46 мас.% в рассчете на массу пероральной лекарственной формы. Такая твердая пероральная лекарственная форма алискирена описана, например, в WO 2005/089729. Однако, несмотря на экономичность, методы влажной грануляции менее предпочтительны, т.к. для их осуществления требуется использовать жидкости для грануляции и дополнительные стадии высушивания.

Таким образом, в настоящее время существует необходимость в разработке пригодной и стандартной галеновой композиции, чтобы исключить указанные выше проблемы, связанные со свойствами алискирена.

Неожиданно было установлено, что стандартные галеновые композиции, включающие алискирен, можно получить простым способом с применением ротационного прессования, и, таким образом исключить применение растворителя, необходимого для влажной грануляции, и в то же самое время обеспечивается высокое содержание лекарственного агента и при этом полученные композиции характеризуются свойствами, по крайней мере сопоставимыми с композициями, полученными методом влажной грануляции.

Таким образом, настоящее изобретение относится к твердой пероральной лекарственной форме, полученной методом ротационного прессования, включающей терапевтически эффективное количество алискирена или его фармацевтически приемлемой соли, причем активный ингредиент содержится в количестве более 38 мас.% в рассчете на общую массу пероральной лекарственной формы, в зависимости от любого покрытия или используемого материала капсул, или независимо от них.

Количество активного ингредиента в мас.% в рассчете на общую массу пероральной лекарственной формы предпочтительно определять без учета массы любого используемого покрытия или капсулы. Наиболее предпочтительно, количество активного ингредиента должно составлять более 40 мас.% в рассчете на общую массу пероральной лекарственной формы.

В предпочтительном варианте настоящего изобретения активный агент предпочтительно в форме соли, такой как полуфумарат или нитрат присутствует в количестве в интервале от 41 до 80 мас.%, например от 41 до 60 мас.% в рассчете на общую массу пероральной лекарственной формы.

В другом предпочтительном варианте по настоящему изобретению активный агент присутствует в количестве от более 42 мас.% до 55 мас.% в рассчете на общую массу пероральной лекарственной формы. Прежде всего, предпочтительно, активный агент присутствует в количестве более 48 мас.% или даже от 50 до 80 мас.% в рассчете на общую массу пероральной лекарственной формы.

В твердой пероральной лекарственной форме по настоящему изобретению, в которой активным агентом является только алискирен или его фармацевтически приемлемая соль, активный агент предпочтительно присутствует в количестве в интервале от приблизительно 75 мг до приблизительно 600 мг свободного основания в одной стандартной лекарственной форме.

В предпочтительном варианте настоящего изобретения активным агентом является алискирен или его фармацевтически приемлемая соль, и его содержание составляет от приблизительно 75 до приблизительно 300 мг свободного основания в одной стандартной лекарственной форме.

В другом предпочтительном варианте настоящего изобретения доза алискирена представлена в форме его полуфумарата, и его содержание составляет приблизительно 83 мг, приблизительно 166 мг, приблизительно 332 мг или приблизительно 663 мг в одной стандартной лекарственной форме, что соответствует 75 мг, 150 мг или 300 мг свободного основания в одной стандартной лекарственной форме.

Твердая пероральная лекарственная форма по настоящему изобретению поволяет вводить активный ингредиент в виде лекарственной формы меньшего размера по сравнению с известными в настоящее время лекарственными формами данного типа. Более того, полученные пероральные лекарственные формы характеризуются стабильностью как в ходе получения, так и при хранении, например, в течение приблизительно 2 лет в соответствующей упаковке, например в запечатанных алюминиевых блистерах.

Процентное содержание, приведенное в данном контексте, представлено в рассчете на массу соли, такой как полуфумарат или нитрат, и в случае применения свободной кислоты или других солей процентное содержание следует пересчитывать соответственно. Процентное содержание алискирена, представленное в данном контексте, относится к алискирену в виде свободной кислоты или соли, прежде всего, в виде полуфумарата или нитрата.

Термины "эффективное количество" или "терапевтически эффективное количество" относятся к количеству активного ингредиента или агента, которое приводит к приостановке или снижению прогрессирования состояния, подлежащего лечению, или которое в другом случае приводит к полному или частичному излечению или к ослаблению симптомов состояния (паллиативное лечение). Термины «лекарственные средства», "активные вещества", «активные ингредиенты», «активные агенты» и т.п., использованные в данном контексте, относятся к компонентам а) и б), если не указано иное. Каждый компонент а) или б) может обозначать «лекарственное средство», "активное вещество", «активный ингредиент», «активный агент» и т.п.

Использованный в данном контексте термин "алискирен", если не указано иное, обозначает как свободное основание, так и его соль, прежде всего, его фармацевтически приемлемую соль, такую как полуфумарат, гидросульфат, оротат или нитрат, наиболее предпочтительно полуфумарат.

Алискирен или его фармацевтически приемлемую соль, можно получать, например, известным способом, прежде всего, как описано в ЕР 678503 А, например, в примере 83.

Твердая пероральная лекарственная форма включает капсулу или более предпочтительно таблетку или таблетку с пленочным покрытием.

Твердая пероральная лекарственная форма по изобретению включает добавки или эксципиенты, которые пригодны для получения твердой пероральной лекарственной формы по настоящему изобретению. Для получения таблеток можно использовать стандартные вспомогательные вещества, множество из которых описаны в литературе, прежде всего, в книге Fiedler's "Lexicon der Hilfstoffe", 4-е издание, ECV Aulendorf (1996), которая включена в данное описание в качестве ссылки. Указанные фармацевтически приемлемые добавки включают, но не ограничиваясь только ими, наполнители или разбавители, связующие, дезинтегрирующие агенты, замасливатели, регуляторы сыпучести, стабилизирующие агенты, ПАВ, пленкообразующие агенты, смягчители, пигменты и т.п. Количество каждого наполнителя в фиксированной пероральной фармацевтической комбинации может изменяться в установленном в данной области техники интервале.

Пригодные наполнители включают, но не ограничиваясь только ими, микрокристаллическую целлюлозу (например, целлюлозу МК), маннит, сахарозу или другие сахара или производные сахаров, гидрофосфат кальция соответствующей квалификации, крахмал соответствующей квалификации, предпочтительно кукурузный крахмал, гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу и их комбинации, предпочтительно, микрокристаллическую целлюлозу, например, продукты, которые выпускаются под торговыми названиями AVICEL, VIVAPUR, FILTRAK, HEWETEN или PHARMACEL. Содержание наполнителя, если он присутствует, находится в интевале от приблизительно 12 мас.% до приблизительно 50 мас.%, предпочтительно от приблизительно 10 мас.% до приблизительно 45 мас.%, более предпочтительно от приблизительно 15 мас.% до приблизительно 40 мас.% в рассчете на массу лекарственной формы (до необязательного нанесения любого пленочного покрытия). Благодаря высокому содержанию лекарственного средства, которое достигается при ротационном прессовании, можно использовать наполнитель, количество которого находится предпочтительно в интервале от приблизительно 3 мас.% до приблизительно 50 мас.%, предпочтительно, от приблизительно 5 мас.% до приблизительно 45 мас.%, более предпочтительно, от приблизительно 7 мас.% до приблизительно 40 мас.% в рассчете на массу лекарственной формы (до необязательного нанесения любого пленочного покрытия). Наполнитель может содержаться как во внутренней, так и внешней фазе, предпочтительно по крайней мере во внутренней фазе. Предпочтительно, количество наполнителя составляет относительно низкую величину по сравнению с типичными смесями, которые перерабатывают методом ротационного прессования.

Пригодные связующие включают, но не ограничиваясь только ими, поливинилпирролидон (ПВП), такой как, например, ПВП К 30 или ПВП 90F, полиэтиленгликоли (ПЭГ), например, ПЭГ 4000, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, предварительно желатинизированный крахмал и их комбинации. Благодаря своим физико-химическим свойствам микрокристаллическая целлюлоза (например, целлюлоза МК) проявляет свойства "сухого" связующего агента и ее можно использовать в качестве связующего. Однако, в настоящем изобретении, микрокристаллическая целлюлоза используется в качестве наполнителя, а не связующего. Если микрокристаллическая целлюлоза присутствует и не используется в качестве связующего, то связующее добавляют во внутреннюю фазу в количестве в интервале от приблизительно 0,01 мас.% до приблизительно 10 мас.%, предпочтительно, от приблизительно 0,1 мас.% до приблизительно 5 мас.% в рассчете на массу лекарственной формы (до необязательного нанесения любого пленочного покрытия). Предпочтительно, в составах с микрокристаллической целлюлозой связующие агенты не используют.

Пригодные замасливатели включают, но не ограничиваясь только ими, стеарат магния, силикат алюминия или кальция, стеариновую кислоту, CUTINA (гидрированное касторовое масло), ПЭГ 4000-8000, тальк, бегенат глицерина, стеарилфумарат натрия (PRUV) и их комбинации, предпочтительно стеарат магния. Замасливатель, если он присутствует, добавляют в количестве в интервале от приблизительно 0,1 мас.% до приблизительно 5 мас.%, предпочтительно от приблизительно 0,5 мас.% до приблизительно 4 мас.%, более предпочтительно от приблизительно 1,1 мас.% до приблизительно 3,3 мас.% в рассчете на массу лекарственной формы (до необязательного нанесения любого пленочного покрытия). В первом варианте осуществления настоящего изобретения, замасливатель присутствует в количестве в интервале от приблизительно 0,1 мас.% до приблизительно 8 мас.%, предпочтительно от приблизительно 0,5 мас.% до приблизительно 6 мас.%, более предпочтительно от приблизительно 1 мас.% до приблизительно 6 мас.% в рассчете на массу лекарственной формы (до необязательного нанесения любого пленочного покрытия). Лекарственная форма содержит замасливатель, предпочтительно, как во внешней, так и внутренней фазе.

Пригодные дезинтегрирующие агенты включают, но не ограничиваясь только ими, кальциевую соль карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ-Ca), натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ-Na), сшитый ПВП (например, кросповидон, полипласдон или коллидон XL), альгиновую кислоту, альгинат натрия и гуаровую камедь, наиболее предпочтительно сшитый ПВП (ПВП XL, кросповидон), сшитую КМЦ (Ac-Di-Sol), натриевую соль карбоксиметилкрахмала (пиримогель и эксплотаб) или их комбинации. Наиболее предпочтительными дезинтегрирующими агентами являются сшитый ПВП, предпочтительно PVPP XL и/или сшитая КМЦ (натриевая соль кроскармелозы, вивазол, AC-Di-Sol). Дезинтегрирующие агенты, если они присутствуют, используют в количестве в интервале от приблизительно 5 мас.% до приблизительно 30 мас.%, предпочтительно от приблизительно 10 мас.% до приблизительно 25 мас.% в рассчете на массу лекарственной формы (до необязательного нанесения любого пленочного покрытия). В зависимости от состава и других добавок, дезинтегрирующие агенты могут содержаться только во внутренней фазе или как во внутренней, так и во внешней фазе.

Пригодные регуляторы сыпучести включают, но не ограничиваясь только ими, коллоидный диоксид кремния (например, аэросил 200), трисиликат магния, порошкообразную целлюлозу, тальк и их комбинации. Наиболее предпочтителен коллоидный диоксид кремния. Если в композиции присутствует крахмал, который не используется в качестве регулятора сыпучести, то сам регулятор сыпучести присутствует в количестве в интервале от приблизительно 0,05 мас.% до приблизительно 5 мас.%, предпочтительно от приблизительно 0,1 мас.% до приблизительно 3 мас.%, например, приблизительно от 0,1 мас.% до приблизительно 1 мас.%, в рассчете на массу лекарственной формы (до необязательного нанесения любого пленочного покрытия). В зависимости от состава и других добавок, регуляторы сыпучести содержатся только во внутренней фазе или как во внутренней, так и во внешней фазе. Предпочтительно, регуляторы сыпучести добавляют для увеличения текучести материала, который подвергают ротационному прессованию.

Твердые пероральные лекарственные формы по настоящему изобретению характеризуются низкой хрупкостью, не более 0,8%, предпочтительно не более 0,6%. Хрупкость определяют стандартными методами, см. согласованный стандарт фармакопея США, USP 1216 и ЕР 2.9.7 и JP.

Твердые пероральные лекарственные формы по настоящему изобретению характеризуются также пригодной твердостью (например, средняя твердость в интервале от приблизительно 110 Н до приблизительно 250 Н). Указанную величину твердости определяют до нанесения любого пленочного покрытия на твердую лекарственную форму.

В связи с этим предпочтительный вариант настоящего изобретения относится к твердой пероральной лекарственной форме, на которую нанесено пленочное покрытие. Пригодные пленочные покрытия известны, выпускаются в виде коммерческих продуктов или их можно получить по известным методикам. Типичные материалы пленочных покрытий включают гидрофильные полимеры, такие как полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза и т.п., причем предпочтительна гидроксипропилметилцеллюлоза. Ингредиенты композиции пленочного покрытия включают пластификаторы, например полиэтиленгликоли (например, полиэтиленгликоль 6000), триэтилцитрат, диэтилфталат, пропиленгликоль, глицерин в требуемом количестве, а также замутнители, такие как диоксид титана, и красители, например, оксид железа, алюминиевые лаки, и т.п. Обычно содержание материала пленочного покрытия находится в интервале от приблизительно 1 мас.% до приблизительно 6 мас.% в расчете на массу твердой пероральной лекарственной формы. Предпочтительно используют сухие смеси, такие как смесь Sepifilm или смесь Opadry фирмы Colorcon Corp. Указанные продукты предварительно смешивают в сухом виде, т.е. смешивают пленкообразующие полимеры, замутнители, красители и пластификаторы, а затем полученную смесь перерабатывают в водные суспензии для пленочного покрытия.

После нанесения пленочного покрытия масса твердой пероральной лекарственной формы увеличивается на величину от приблизительно 1 до 10 мас.%, и предпочтительно приблизительно от 2 до 6 мас.%.

Пленочное покрытие наносят стандартными методами в пригодной установке для нанесения покрытия или установке с псевдоожиженным слоем с использованием воды и/или пригодных органических растворителей (например, метиловый спирт, этиловый спирт, изопропиловый спирт), кетоны (ацетон) и т.п.

Другой вариант настоящего изобретения включает способ получения твердой пероральной лекарственной формы по настоящему изобретению. Такие твердые пероральные лекарственные формы получают по следующей схеме, включающей стадии ротационного прессования алискирена или его фармацевтически приемлемой соли в смеси с фармацевтически приемлемыми добавками, необязательно при смешивании с дополнительными фармацевтически приемлемыми добавками, и необязательно при прессовании конечной смеси в таблетку.

Прежде всего, способ включает следующие стадии:

(a) смешивание алискирена или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемых добавок,

(b) просеивание смеси алискирена или его фармацевтически приемлемой соли с фармацевтически приемлемыми добавками,

(c) смешивание просеянного материала,

(d) ротационное прессование смешанного материала, при этом получают уплотненный материал,

(e) измельчение уплотненного материала, при этом получают измельченный материал, т.е. гранулят алискирена,

(f) необязательно смешивание измельченного материала с внешней фазой, то есть с фармацевтически приемлемыми добавками, при этом получают конечную смесь,

(g) необязательно прессование конечной смеси, при этом получают таблетки и

(h) необязательно нанесение пленочного покрытия, при этом получают таблетки с пленочным покрытием. В другом варианте стадии (b) и (f) можно проводить в две стадии, включающие получение первой смеси алискирена или гранулята алискирена соответственно, с добавкой без замасливателя и получение второй (конечной) смеси первой смеси с замасливателем.

Следует отметить множество известных способов грануляции, просеивания и смешивания, например, смешивание в гравитационном или в барабанном смесителе, прессование в таблетки в одноштамповой машине для таблетирования или на ротационном прессе для таблетирования или прессование на установке для ротационного прессования. Стадию просеивания можно проводить с использованием любых пригодных установок, например с использованием вибрационного просеивателя или ручного вибрационного просеивателя. Стадии смешивания можно проводить с использованием любых пригодных установок. Обычно алискирен или гранулят алискирена и фармацевтически приемлемые добавки помещают в пригодный сосуд, такой как диффузионный смеситель.

Стадию прессования можно проводить с использованием любых пригодных установок. Обычно прессование проводят на ротационном прессе при силе сжатия (для установок с регулируемой шкалой) в интервале от приблизительно 1 кН/см до приблизительно 20 кН/см, предпочтительно приблизительно от 2 до 10 кН/см. В первом варианте, сила сжатия (для установок с регулируемой шкалой) составляет от приблизительно 2 кН до приблизительно 6 кН/см, предпочтительно, приблизительно от 3 до 5 кН/см. Прессование можно также проводить при комковании смешанных порошков в крупные таблетки, размер которых затем снижают. Предпочтительно, использовать установку ротационного пресса Roller Compactor типа TF Mini фирмы Freund Corporation. При использовании указанной установки, скорость шнека устанавливают на уровне, достаточном для обеспечения соответствующего качества ротационно спрессованного материала. Предпочтительно, скорость шнека составляет более 15 об/мин, например 20-30 об/мин. Более того, при использовании данной установки скорость вращения ротора устанавливают на уровне, достаточном для обеспечения соответствующего качества ротационно спрессованного материала. Предпочтительно, скорость вращения ротора составляет 3-5 об/мин. Предпочтительно также не использовать предварительную силу сжатия.

Стадию измельчения/просеивания проводят с использованием любых пригодных установок. Обычно уплотненный материал ("внутренняя фаза") измельчают на ситовой мельнице или вибрационной мельнице/сите и просеивают через сито с размером ячеек по крайней мере 1,0 меш., например, 1,0 или 1,2 мм. Предпочтительно измельченный материал смешивают, часто с фармацевтически приемлемыми добавками, такими как замасливатели, наполнители, дезинтегрирующие агенты и регуляторы сыпучести ("внешняя фаза"), в диффузионном смесителе.

Более предпочтительной для прессования и измельчения является установка Gerteis 3-W-Polygran PACTOR, например, Minipactor 250/25/3 со следующими типичными характеристиками: ширина зазора от 1,0 до 5,0 мм, предпочтительно, от 2,0 до 4,0 мм. Скорость вращения ротора от 2,5 до 15 об/мин, предпочтительно, от 2,5 до 10 об/мин. Размер ячеек от 0,8 до 2,00 мм, предпочтительно, от 1,0 до 1,5 мм.

Композиции, полученные согласно настоящему изобретению, характеризуются следующими преимуществами:

- можно обеспечить относительно высокое содержание лекарственного средства простым способом,

- можно получать фиксированные пероральные фармацевтические композиции с достаточной твердостью, хрупкостью, временем распадаемости и т.д.,

- тенденция к слипанию и низкая текучесть лекарственного вещества снижаются до минимума,

- простой и надежный способ получения,

- композицию и способ получения можно масштабировать, при этом способ характеризуется высокой воспроизводимостью,

- достаточно высокие стабильность и срок хранения,

- более короткая продолжительность получения, прежде всего, благодаря исключению любых стадий высушивания, и таким образом, способ получения является более экономичным,

- меньший размер таблетки при равном содержании активного ингредиента,

- меньшая стоимость упаковки,

- большее число таблеток в партии лекарственного препарата.

По сравнению с известной ранее влажной грануляцией, метод ротационного прессования, описанный в данном контексте, является значительно более экономичным без использования растворителей и дополнительных стадий высушивания, и в то же самое время при этом обеспечивается более высокое содержание лекарственного средства в твердых пероральных лекарственных формах, предпочтительно даже более высокое содержание по сравнению с современными лекарственными формами, полученными влажной грануляцией, что позволяет получать таблетки меньшего размера, что в свою очередь повышает согласие пациента с курсом лечения.

Изобретение также относится к способу получения твердой пероральной лекарственной формы, как описано в данном контексте. Указанную твердую пероральную лекарственную форму можно получать при обработке компонентов в соответствующих количествах, как описано в данном контексте, при этом получают стандартные твердые пероральные лекарственные формы.

Твердые пероральные лекарственные формы по настоящему изобретению можно использовать для снижения кровяного давления как систолического, так и диасистолического, или обоих типов давления. Заболевания, которые можно лечить способом по настоящему изобретению, включают, но не ограничиваясь только ими, гипертензию (злокачественную, первичную, реноваскулярную, диабетическую, изолированную систолическую или другого вторичного типа), застойную сердечную недостаточность, стенокардию (как стабильную, так и нестабильную), инфаркт миокарда, атеросклероз, диабетическую нефропатию, диабетическую сердечную миопатиию, почечную недостаточность, заболевание периферических сосудов, гипертрофию левого желудочка, дисфункцию познавательной способности (такую как болезнь Альцгеймера), инсульт, головную боль и хроническую сердечную недостаточность.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения гипертензии (злокачественной, первичной, реноваскулярной, диабетической, изолированной систолической или другого вторичного типа), застойной сердечной недостаточности, стенокардии (как стабильной, так и нестабильной), инфаркта миокарда, атеросклероза, диабетической нефропатии, диабетической сердечной миопатии, почечной недостаточности, заболевания периферических сосудов, гипертрофии левого желудочка, дисфункции познавательной способности (такой как болезнь Альцгеймера), инсульта, головной боли и хронической сердечной недостаточности, причем указанный способ заключается во введении животному, включая человека, нуждающегося в таком лечении, терапевтически эффективной твердой пероральной лекарственной форм по настоящему изобретению.

Настоящее изобретение также относится к применению твердых пероральных лекарственных форм по настоящему изобретению для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения гипертензии (злокачественной, первичной, реноваскулярной, диабетической, изолированной систолической или другого вторичного типа), застойной сердечной недостаточности, стенокардии (как стабильной, так и нестабильной), инфаркта миокарда, атеросклероза, диабетической нефропатии, диабетической сердечной миопатии, почечной недостаточности, заболевания периферических сосудов, гипертрофии левого желудочка, дисфункции познавательной способности (такой как болезнь Альцгеймера), инсульта, головной боли и хронической сердечной недостаточности.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, предназначенной для лечения гипертензии (злокачественной, первичной, реноваскулярной, диабетической, изолированной систолической или другого вторичного типа), застойной сердечной недостаточности, стенокардии (как стабильной, так и нестабильной), инфаркта миокарда, атеросклероза, диабетической нефропатии, диабетической сердечной миопатии, почечной недостаточности, заболевания периферических сосудов, гипертрофии левого желудочка, дисфункции познавательной способности (такой как болезнь Альцгеймера), инсульта, головной боли и хронической сердечной недостаточности, причем указанная фармацевтическая композиция включает твердую пероральную лекарственную форму по настоящему изобретению.

В конечном итоге точная доза активного агента и, прежде всего, композиции, предназначенной для введения, зависит от ряда факторов, например состояние, подлежащее лечению, требуемая продолжительность лечения и скорость высвобождения активного агента. Например, требуемое количество активного агента и скорость высвобождения определяют с использованием известных методов анализа in vitro или in vivo, по продолжительности сохранения концентрации конкретного активного агента в плазме крови на уровне, необходимом для проявления терапевтического эффекта.

В настоящем описании подробно описано изобретение, включая предпочтительные варианты его осуществления. Модификации и способы усовершенствования вариантов осуществления изобретения, подробно описанные в данном контексте, включены в объем пунктов изобретения. Для специалиста в данной области техники представляется очевидным использовать настоящее изобретение в полном объеме с использованием представленного выше описания. Примеры, представленные в данном контексте только иллюстрируют изобретение, и не ограничивают его объем.

Пример 1

Состав таблеток и параметры процесса

Состав таблетки, содержащей 300 мг алискирена (свободное основание), мг/в таблетке.

	Лекарственная форма 1	Лекарственная форма 2	Лекарственная форма 3
Внутренняя фаза
Полуфумарат алискирена	331,5 (48,8%)	331,5 (48,8%)	331,5 (43,4%)
Микрокристаллическая целлюлоза	230,1 (33,8%)	44,1 (6,5%)	118,05 (15,5%)
ПВП К 30	-	-	-
Кукурузный крахмал	-	180,0 (26,5%)	-
Гидрофосфат кальция	-	-	118,05 (15,5%)
Кроссповидон	96,4 (14,2%)	86,4 (12,7%)	96,4 (12,6%)
Аэросил 200	2,0 (0,3%)	2,0 (0,3%)	2,0 (0,3%)
Стеарат магния	10,0 (1,5%)	7,0 (1,03%)	7,0 (0,9%)
Общая масса внутренней фазы	670,0	651,0	673,0
Внешняя фаза
Кроссповидон	-	10,0 (1,5%)
Натриевая соль карбоксиметилкрахмала (натриевая соль гликолята крахмала)	-	-	76,0 (10,0%)
Микрокристаллическая целлюлоза	-	10,0 (1,5%)	-
Аэросил 200	-	2,0 (0,3%)	-

	Лекарственная форма 1	Лекарственная форма 2	Лекарственная форма 3
Стеарат магния	10,0 (1,5%)	7,0 (1,03%)	14,4 (1,9%)
Общее содержание	680,0	680,0	763,4
Толщина, среднее значение (мм)	7,2	6,7	7,0
Твердость, среднее значение (Н)	200	200	182

Компоненты таблеток алискирена смешивали, гранулировали и прессовали, как описано в данном контексте для получения таблеток алискирена ротационным прессованием, на машине для таблетирования Roller Compactor Type TF Mini фирмы Freund Corporation, параметры процесса приведены ниже.

	Лекарственная форма 1	Лекарственная форма 2	Лекарственная форма 3
Основной наполнитель	Микрокристаллическая целлюлоза	Кукурузный крахмал / микрокристалл, целлюлоза	Гидрофосфат Ca / микрокристаллическая целлюлоза
Параметры РП (ротационного прессования)
Скорость шнека (об/мин)	22	22	24
Скорость вращения ротора	5	5	3
Сила предварит. прессования (кН)	0	0	0
Сила сжатия (КН)	3-4	4,0-4,5	3-3,2
Параметры измельчения / прессования
Сито (мм)	1,0	1,0	1,2

Пример 2

Состав таблеток и параметры процесса

Состав таблетки, содержащей 300 мг алискирена (свободное основание) в мг/в таблетке.

	Лекарственная форма 4
Внутренняя фаза
Полуфумарат алискирена	331,5 (68,4%)
Микрокристаллическая целлюлоза	35,0 (7,2%)
Гидрофосфат кальция	35,0 (7,2%)
Натриевая соль кроскармелозы	60,0 (12,4%)
Аэросил 200	2,0 (0,4%)
Стеарат магния	9,6 (2,0%)
Общая масса внутренней фазы	473,1
Внешняя фаза
Аэросил 200	2,0 (0,4%)
Стеарат магния	9,6 (2,0%)
Общая масса	484,70
Форма	Овальная, 16×6,3
Среднее значение толщины (мм)	6
Среднее значение твердости (Н)	175

Компоненты таблеток алискирена смешивали, гранулировали и прессовали, как описано в данном контексте для получения таблеток алискирена ротационным прессованием, на машине для таблетирования Roller Compactor Type TF Mini фирмы Gerteis MINIPACTOR, параметры процесса приведены ниже.

	Лекарственная форма 4
Основной наполнитель	Микрокристаллическая целлюлоза / Ca-гидрофосфат
Параметры ротационного прессования (РП)
Зазор (мм)	3,0
Скорость ротора (об/мин)	2,5
Сила прессования (кН/см)	3
Режим автоматический	On
Параметры измельчения / прессования
Сито (мм)	1,25