новые сульфатированные производные олигосахаридов

Настоящее изобретение относится к новым соединениям общей формулы I, в которой радикалы указаны в описании, эффективным в качестве ингибиторов гепарансульфат-связывающих белков. Изобретение также относится к фармацевтической или ветеринарной композиции, обладающей ингибирующей активностью в отношении гепарансульфат-связывающих белков, для предупреждения или лечения у млекопитающего расстройства, а также к применению данных соединений и их композиций для антиангиогенного, антиметастатического, противовоспалительного, противомикробного, антикоагулянтного и/или антитромботического лечения млекопитающего. 5 н. и 5 з.п. ф-лы, 31 пр., 11 табл., 40 ил.

Формула изобретения

1. Соединение общей формулы:



в которой

каждый из Х и Y представляют собой моносахаридное звено, в котором каждая гидроксильная группа, не участвующая в гликозидной связи, независимо замещена группой SO₃M или Н, где М является любым фармацевтически приемлемым катионом;

Х и Y представляют собой любую D- или L-гексозу;

Y находится в форме замкнутого или разомкнутого цикла;

Z представляет собой О, N или С, или состояния их более высокой степени окисления, или связь, и связан с аномерным атомом углерода, когда Y является восстанавливающим моносахаридом;

R¹ является линкером, выбранным из группы, состоящей из С_1-6алкила, С_1-6алкиламидо, С_1-6 алкилтиоамидо, триазолила и триазолила, замещенного одной или двумя С_1-6алкильными группами, или представляет собой связь;

R² представляет собой липофильную группу, выбранную из группы, состоящей из холестерила; холестанила; холата; дезоксихолата, где каждая гидроксильная группа независимо замещена Н, SO₃M или С_1-6алкилом, где М такой, как определено выше; глицирретинила; линейного С_9-16алкила; С_9-16алкила, замещенного триазолил-С_6-10 арилом; С_8-16алкила, замещенного С_1-8алкилом; С_1-6алкиламидо, С_1-6алкиламидо, замещенного С_1-6алкилом; и С_1-6алкиламидоС_12-24 алкила;

n представляет собой целое число от 0 до 6;

степень сульфатирования каждого соединения находится в интервале от 70 до 100% от общего числа гидроксильных групп, причем

если R¹ представляет собой связь, то R² не является глицирретиновой кислотой или ее производными;

если n равно 3-6, a R¹ представляет собой связь, и Х и Y являются (1 4)-связанной глюкозой, то R² не является С12-С18 линейной алкильной группой;

если n равно 3-5, a R ¹ представляет собой связь, и Х и Y являются (1 3)-связанной глюкозой, то R² не является С9-С12 линейной алкильной группой или холестерильной группой;

если n=0 и Z=O, R¹ не является C_1-6алкиламидо, а R² не является линейным С_9-16алкилом; и

если n=0 и Z=O, Y = глюкопираноза и R¹ представляет собой связь, то R² не является холестерилом.

2. Соединение по п.1, в котором R² представляет собой холестанил.

3. Соединение по п.1, в котором R² представляет собой пропилстеарамид.

4. Соединение по любому из пп.1-3, в котором R¹ представляет собой метил[1,2,3]-триазол-1-ильный линкер.

5. Соединение, выбранное из группы, состоящей из 3 -холестанил 2,3,4,6-тетра-O-натрийсульфонато- -D-глюкопиранозил-(1 4)-2,3,6-три-O-натрийсульфонато- -D-глюкопиранозил-(1 4)-2,3,6-три-O-натрийсульфонато- -D-глюкопиранозил-(1 4)-2,3,6-три-O-натрийсульфонато- -D-глюкопиранозида (соединение 65), 4-(холестан-3-илоксиметил)[1,2,3]триазол-1-ил 2,3,4,6-тетра-O-натрийсульфонато- -D-глюкопиранозил-(1 4)-2,3,6-три-O-натрийсульфонато- -D-глюкопиранозил-(1 4)-1-дезокси-2,3,6-три-O-натрийсульфонато- -D-глюкопиранозид (соединение 70), 4-(холестан-3 -илоксиметил)[1,2,3]триазол-1-ил 2,3,4,6-тетра-O-натрийсульфонато- -D-глюкопиранозил-(1 4)-2,3,6-три-O-натрийсульфонато- -D-глюкопиранозил-(1 4)-1-дезокси-2,3,6-три-O-натрийсульфонато- -D-глюкопиранозида (соединение 76), 3 -холестанил 2,3,4,6-тетра-О-натрийсульфонато- -D-глюкопиранозил-(1 4)-2,3,6-три-O-натрийсульфонато- -D-глюкопиранозил-(1 4)-2,3,6-три-O-натрийсульфонато- -D-глюкопиранозид (соединение 87), деканатриевой соли 3-стеариламидопропил 2,3,4,6-тетра-O-сульфо- -D-глюкопиранозил-(1 4)-2,3,6-три-O-сульфо- -D-глюкопиранозил-(1 4)-2,3,6-три-O-сульфо- -D-глюкопиранозида (соединение 123), тридеканатриевой соли 3-стеариламидопропил 2,3,4,6-тетра-O-сульфо- -D-глюкопиранозил-(1 4)-2,3,6-три-O-сульфо- -D-глюкопиранозил-(1 4)-2,3,6-три-O-сульфо- -D-глюкопиранозил-(1 4)-2,3,6-три-O-сульфо- -D-глюкопиранозида (соединение 128), 3-{4-(холестан-3 -илоксиметил)-[1,2,3]триазол-1-ил}пропил 2,3,4,6-тетра-O-натрийсульфонато- -D-маннопиранозил-(1 3)-2,4,6-три-O-натрийсульфонато- -D-маннопиранозил-(1 2)-3,4,6-три-O-натрийсульфонато- -D-маннопиранозида (соединение 48), 3-{4-(холестан-3 -илоксиметил)[1,2,3]триазол-1-ил}пропил 2,3,4,6-тетра-О-натрийсульфонато- -D-маннопиранозил-(1 3)-2,4,6-три-O-натрийсульфонато- -D-маннопиранозил-(1 3)-3,4,6-три-O-натрийсульфонато- -D-маннопиранозида (соединение 60), гептанатриевой соли 4-(холестан-3 -илоксиметил)[1,2,3]триазол-1-ил 2,3,4,6-тетра-О-сульфо- -D-галактопиранозил-(1 4)-2,3,6-три-O-сульфо- -D-глюкопиранозида (соединение 93), гептанатриевой соли 4-(холестан-3 -илоксиметил)[1,2,3]триазол-1-ил 2,3,4,6-тетра-O-сульфо- -D-глюкопиранозил-(1 4)-2,3,6-три-O-сульфо- -D-глюкопиранозида (соединение 97), деканатриевой соли 2-(холестан-3-илокси)ацетамидо 2,3,4,6-тетра-O-сульфо- -D-глюкопиранозил-(1 4)-2,3,6-три-O-сульфо- -D-глюкопиранозил-(1 4)-2,3,6-три-O-сульфо- -O-глюкопиранозида (соединение 134), деканатриевой соли 1-[(холестан-3-илокси)пропил]-3-[2,3,4,6-тетра-O-сульфо- -D-глюкопиранозил-(1 4)-2,3,6-три-O-сульфо- -D-глюкопиранозил-(1 4)-2,3,6-три-O-сульфо- -D-глюкопиранозид]тиомочевины (соединение 139) и N-(2,3,4,6-тетра-O-натрийсульфонато- -D-глюкопиранозил-(1 4)-2,3,6-три-O-натрийсульфонато- -D-глюкопиранозил-(1 4)-2,3,6-три-O-натрийсульфонато- -D-глюкопиранозил-(1 4)-2,3,6-три-O-натрийсульфонато- -D-глюкопиранозил)-4-((3R,10S,12S,13R)-3-O-натрийсульфонато-12-O-ацетил-10,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)пентанамид (соединение 83).

6. Фармацевтическая или ветеринарная композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении гепарансульфат-связывающих белков, для предупреждения или лечения у млекопитающего расстройства, происходящего в результате ангиогенеза, метастаз, воспаления, коагуляции/тромбоза, повышенного уровня триглицеридов в крови, микробной инфекции и/или сердечно-сосудистого заболевания, которая содержит эффективное количество, по меньшей мере, одного соединения по п.1 или 5 наряду с фармацевтически или ветеринарно-приемлемым носителем или разбавителем, по меньшей мере, для одного указанного соединения.

7. Применение эффективного количества соединения по п.1 или 5 для получения лекарственного средства для предупреждения или лечения у субъекта-млекопитающего расстройства, происходящего в результате ангиогенеза, метастаз, воспаления, коагуляции/тромбоза, повышенного уровня триглицеридов в крови, микробной инфекции и/или сердечно-сосудистого заболевания, где лекарственное средство обладает ингибирующей активностью в отношении гепарансульфат-связывающих белков.

8. Применение по п.7, в котором соединение выбирают из группы, состоящей из 3 -холестанил 2,3,4,6-тетра-O-натрийсульфонато- -D-глюкопиранозил-(1 4)-2,3,6-три-O-натрийсульфонато- -D-глюкопиранозил-(1 4)-2,3,6-три-O-натрийсульфонато- -D-глюкопиранозил-(1 4)-2,3,6-три-O-натрийсульфонато- -D-глюкопиранозида (соединение 65), 4-(холестан-3-илоксиметил)[1,2,3]триазол-1-ил 2,3,4,6-тетра-O-натрийсульфонато- -D-глюкопиранозил-(1 4)-2,3,6-три-O-натрийсульфонато- -D-глюкопиранозил-(1 4)-1-дезокси-2,3,6-три-O-натрийсульфонато- -D-глюкопиранозида (соединение 70), 4-(холестан-3 -илоксиметил)[1,2,3]триазол-1-ил 2,3,4,6-тетра-O-натрийсульфонато- -D-глюкопиранозил-(1 4)-2,3,6-три-O-натрийсульфонато- -D-глюкопиранозил-(1 4)-1-дезокси-2,3,6-три-O-натрийсульфонато- -D-глюкопиранозида (соединение 76), 3 -холестанил 2,3,4,6-тетра-О-натрийсульфонато- -D-глюкопиранозил-(1 4)-2,3,6-три-O-натрийсульфонато- -D-глюкопиранозил-(1 4)-2,3,6-три-O-натрийсульфонато- -D-глюкопиранозида (соединение 87), деканатриевой соли 3-стеариламидопропил 2,3,4,6-тетра-O-сульфо- -D-глюкопиранозил-(1 4)-2,3,6-три-O-сульфо- -D-глюкопиранозил-(1 4)-2,3,6-три-O-сульфо- -D-глюкопиранозида (соединение 123) и тридеканатриевой соли 3-стеариламидопропил 2,3,4,6-тетра-O-сульфо- -D-глюкопиранозил-(1 4)-2,3,6-три-O-сульфо- -D-глюкопиранозил-(1 4)-2,3,6-три-O-сульфо- -D-глюкопиранозил-(1 4)-2,3,6-три-O-сульфо- -D-глюкопиранозида (соединение 128).

9. Способ предупреждения или лечения у субъекта-млекопитающего расстройства, происходящего в результате ангиогенеза, метастаз, воспаления, коагуляции/тромбоза, повышенного уровня триглицеридов в крови, микробной инфекции и/или сердечно-сосудистого заболевания, который включает введение данному субъекта эффективного количества, по меньшей мере, одного соединения по п.1 или 5 или композиции, содержащей, по меньшей мере, одно указанное соединение, где соединение обладает ингибирующей активностью, в отношении гепарансульфат-связывающих белков.

10. Способ по п.9, в котором соединение выбирают из группы, состоящей из 3 -холестанил 2,3,4,6-тетра-O-натрийсульфонато- -D-глюкопиранозил-(1 4)-2,3,6-три-O-натрийсульфонато- -D-глюкопиранозил-(1 4)-2,3,6-три-O-натрийсульфонато- -D-глюкопиранозил-(1 4)-2,3,6-три-O-натрийсульфонато- -D-глюкопиранозида (соединение 65), 4-(холестан-3-илоксиметил)[1,2,3]триазол-1-ил 2,3,4,6-тетра-O-натрийсульфонато- -D-глюкопиранозил-(1 4)-2,3,6-три-O-натрийсульфонато- -D-глюкопиранозил-(1 4)-1-дезокси-2,3,6-три-O-натрийсульфонато- -D-глюкопиранозида (соединение 70), 4-(холестан-3 -илоксиметил)[1,2,3]триазол-1-ил 2,3,4,6-тетра-O-натрийсульфонато- -D-глюкопиранозил-(1 4)-2,3,6-три-O-натрийсульфонато- -D-глюкопиранозил-(1 4)-1-дезокси-2,3,6-три-O-натрийсульфонато- -D-глюкопиранозида (соединение 76), 3 -холестанил 2,3,4,6-тетра-О-натрийсульфонато- -D-глюкопиранозил-(1 4)-2,3,6-три-O-натрийсульфонато- -D-глюкопиранозил-(1 4)-2,3,6-три-O-натрийсульфонато- -D-глюкопиранозида (соединение 87), деканатриевой соли 3-стеариламидопропил 2,3,4,6-тетра-O-сульфо- -D-глюкопиранозил-(1 4)-2,3,6-три-O-сульфо- -D-глюкопиранозил-(1 4)-2,3,6-три-O-сульфо- -D-глюкопиранозида (соединение 123) и тридеканатриевой соли 3-стеариламидопропил 2,3,4,6-тетра-О-сульфо- -D-глюкопиранозил-(1 4)-2,3,6-три-O-сульфо- -D-глюкопиранозил-(1 4)-2,3,6-три-O-сульфо- -D-глюкопиранозил-(1 4)-2,3,6-три-O-сульфо- -D-глюкопиранозида (соединение 128).

Описание изобретения к патенту

Текст описания приведен в факсимильном виде.