способ лечения ишемической болезни сердца с дистальным или диффузным поражением коронарных артерий

Формула изобретения

Способ стимуляции неоангиогенеза в эксперименте путем перорального введения лекарственного препарата, отличающийся тем, что в экспериментах на кроликах-самцах породы шиншилла в качестве лекарственного препарата вводят 5-оксиметилурацил в дозе 25 мг на кг веса 3 раза в день в течение 2 недель.

Описание изобретения к патенту

Предлагаемое изобретение относится к области медицины, а именно к сердечно-сосудистой хирургии, и может применяться у пациентов с ишемической болезнью сердца с дистальным или диффузным поражением коронарных артерий.

Несмотря на значительные успехи современной медицины, сердечнососудистые заболевания по-прежнему остаются главной причиной смертности и инвалидизации населения (Беленков Ю.Н. с соавт., 2003. Стволовые клетки и их применение для регенерации миокарда // журнал. Сердечная недостаточность. - 2003. - Т.4, № 4(20). - С.168-173; Шахов В.П., Попов С.В. Стволовые клетки и кардиомиогенез в норме и патологии. - Томск: STT, 2004 - 170 с.). Высокий уровень летальности во многом определяется особенностями регенерации миокарда. У человека на поздних стадиях онтогенеза кардиомиоциты утрачивают способность к регенерации. В результате этого погибшие в ходе ишемии кардиомиоциты замещаются соединительной тканью (Репин B.C., Сухих Г.Т., Медицинская клеточная биология. - М.: БЭБиМ - 1998 - 250 с.). Необратимое повреждение кардиомиоцитов и сосудистых структур вследствие ишемии миокарда приводит к нарушению функции сердца и в конечном итоге сердечной недостаточности (Gaudron P., Eilles С., Ertl G. et al. Compensatory and noncompensatory left ventricular dilatation after myocardial infarction: Time course and hemodynamic consequences at rest and during exercise // Amer. Heart J. - 1992. - Vol.123. - P.377-385.). Используемые в настоящее время консервативные и оперативные методы лечения ишемии миокарда не всегда эффективны или не могут быть применены по ряду причин. Так, например, у больных с дистальным поражением и диффузными изменениями в коронарных артериях достичь реваскуляризации миокарда с помощью методов хирургической коррекции становится невозможным (Бокерия Л.А., Асланиди И.П., Беришвили И.И. и др. Непосредственные и отдаленные результаты различных методов хирургического лечения больных с диффузным поражением коронарных артерий // Бюллетень НЦССХ им. А.В. Бакулева РАМН. - 2004. - Т.5, № 4. С.116-129). В связи с этим разрабатываются новые способы регенерации пораженного миокарда на основе современных достижений молекулярной и клеточной биологии (Репин B.C., 1998. Трансплантация клеток: новые реальности в медицине. // Бюлл. Экспериментальной биол.и мед., - 1998. - Т.126 (приложение 1). - С.14-28; Потапов И.В., Онищенко Н.А., Крашененников М.Е. Клеточная кардиомиопластика (аналитический обзор). - Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2001. - № 2. - с.46-53; Шевченко Ю.Л. Медико-биологические и физиологические основы клеточных технологий в сердечно-сосудистой хирургии. - Спб.: «Наука», 2006- С.288). Таким новым направлением в кардиологии и кардиохирургии является использование клеток костного мозга. Растущее число экспериментальных работ демонстрирует положительный эффект трансплантации этих клеток на регенерацию поврежденного миокарда (Aceves J.L. et al., Stem cell perspectives in myocardial infarctions // Rev Invest Clin. 2005; 2005 - Vol.57, № 2. - P/156-162; Gao L.R. et al., The autologous bone marrow mononuclear cell transplantation by intracoronary route treat patients with severe heart failure after myocardial infarction // Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi/ - 2006. - Vol.34. № 7 - P.582-586.; Krausgrill B. et al., Mesenchimal stem cells for cardiac regeneration // Med Klin (Munich) - 2006. - Vol.101, № 22 (Suppl 1). - P.202-206. Meluzin J. et al., Autologous tranplantationof mononuclear bone marrow cells in patients with acute myocardial inarction: the effect on the dose of transplanted cells on myocardial function // Am Heart J. - 2006. - Vol.152. № 5. - p.99-113). Однако введение данных клеток не лишено недостатков: необходимость иммуносупрессивной терапии, риск развития неопластических процессов, а также этические и юридические проблемы. Поэтому многие вопросы в этой области медицины остаются нерешенными и требуют дальнейшего исследования.

Прототипом предлагаемого изобретения является способ стимуляции неоангиогенеза путем применения препарата эритропоэтин. В опытах на крысах авторы показали, что при перроральном введении препарат эритропоэтин альфа в дозе 40 мкг/кг массы тела, через 3 недели после инфаркта миокарда способствует стимуляции роста новых сосудов. Гистологические исследования подтверждают, что плотность капилляров в группе «эритропоэтин» была на 37% выше, чем в контрольной группе. Также авторами было показано улучшение сердечной функции в группе эритропоэтин (B.Daan Westenbrink, Willem-Peter T.Ruifrok, Adriaan A. Voors, Ronald G. Tilton, Dirk J. van Veldhuisen, Regien G. Schoemaker, Wiek H. van Gilst and Rudolf A. de Boer Vascular endothelial growth factor is crucial for erythropoietin-induced improvement of cardiac function in heart failure. Oxford Journals, Medicine, Cardiovascular Research, Volume 87, Issue 1, pp.30-39). Недостатком данного метода является риск развития тромбоза. Тромботические сосудистые осложнения проявляются в виде ишемии и инфаркта миокарда.

Технический результат - улучшение кровоснабжения миокарда за счет стимуляции неоангиогенеза, предотвращение развития тромбозов.

Указанный технический результат достигается тем, что в способе стимуляции неоангиогенеза в эксперименте, включающем пероральное введение лекарственного препарата, согласно изобретению в экспериментах на кроликах-самцах породы Шиншилла в качестве препарата вводят 5-оксиметилурацил в дозе 25 мг на кг веса 3 раза в день в течение 2 недель.

Изобретение иллюстрируется фигурой, на которой представлена диаграмма степени реваскуляризации периинфарктной зоны у кроликов с экспериментальным острым инфарктом миокарда сроком 1-8 недель в контрольной и опытной (с применением Иммурега) группах.

Препарат 5-оксиметилурацила (5-ОМУ) - производное пиримидинов, является «минорным» основанием, встречается в значительных количествах транспортной РНК, а также ДНК и исполняет существенную роль в функционировании и метаболизме этих полимеров Отмечена высокая активность 5-ОМУ как стимулятора регенерации. Помимо регенеративного эффекта у 5-ОМУ выявлены другие важные свойства: антиоксидантное, антигипоксическое, коронаролитическое, кардиотоническое. Еще одним важным свойством 5-ОМУ является коронарная вазодилятация и увеличение объемной скорости коронарного кровотока. В 2002 г.разрешено применение 5-ОМУ (ФСП 42-0415-2777-02) под торговым названием «Иммурег».

Для доказательства выдвинутой гипотезы был проведен эксперимент на 50 кроликах-самцах породы шиншилла весом 2,0-2,5 кг, у которых воспроизводилась модель инфаркта миокарда путем перевязки передней нисходящей артерии на границе начальной и средней части. После операции все животные были разделены на 2 группы: экспериментальная группа (25 животных) получала перорально препарат 5-оксиметилурацил в дозе 25 мг на килограмм живого веса 3 раза в день на протяжении 14 дней, контрольную группу также составили 25 кроликов. Все животные находились в одинаковых условиях содержания и получали стандартный корм. После чего животные были выведены из эксперимента на сроках: 2 недели, 30 дней и 1,5 и 2 месяца. Выполнены гистологические препараты и проведено их исследование.

На гистологических препаратах исследовалась количественная оценка васкуляризации. Исследовалась пограничная с инфарктом (рубцом) зона. В каждом препарате в 5 последовательных полях зрения при увеличении х400 проводился подсчет количества всех сосудов: артериол, капиляров, венул. В дальнейшем формировалась на графике диаграмма динамики васкуляризации.

В результате оказалось, что начиная со второй недели эксперимента, количество капилляров в опытной группе с использованием Иммурега превышает количество сосудов в контрольной группе, достигая статистической значимости к 4 неделям, и сохраняет свой эффект на протяжении 1,5 и 2 месяцев (см. чертеж).

Пример. В эксперименте взяты два кролика породы шиншилла, весом 2,5 кг, у которых воспроизведена модель инфаркта миокарда путем перевязки передней нисходящей артерии. После чего первый кролик в течение 2 недель перрорально получал 5-оксиметилурацил, второй препарат не получал. По истечении 2 месяцев кролики выведены из эксперимента. Выполнено гистологическое исследование. На гистологических препаратах у животного, которое получало препарат 5-оксиметилурацил, количество сосудов превышает количество сосудов у животного, которое не получало препарат.