производные азабифениламинобензойной кислоты в качестве ингибиторов dhodh

Изобретение описывает новые производные азабифениламинобензойной кислоты, имеющие химическую структуру формулы (I):

где R¹ выбран из группы, состоящей из атомов водорода, атомов галогена, C_1-4-алкила, С_3-4-циклоалкила и -CF₃, R² выбран из группы, состоящей из атомов водорода, атомов галогена и С_1-4-алкильной группы, R³ представляет собой -COOR⁵, где R⁵ выбран из группы, состоящей из атома водорода и линейных или разветвленных С _1-4-алкильных групп, R⁴ выбран из группы, состоящей из атома водорода и C_1-4-алкильной группы; R⁹ выбран из группы, состоящей из атома водорода и фенильной группы, G¹ представляет собой группу, выбранную из N и CR ⁶, где R⁶ выбран из группы, состоящей из атомов водорода, атомов галогена, С_1-4-алкила, С_3-4 -циклоалкила, -CF₃ и С_6-10-арильной группы, G² представляет собой группу, выбранную из: - атома водорода, гидроксигруппы, атома галогена, С_3-4-циклоалкильной группы, С_1-4-алкоксигруппы и -NR^aR ^b, где R^a представляет собой С_1-4 -алкильную группу и R^b выбран из группы, состоящей из C_1-4-алкильной группы и С_1-4-алкокси-С _1-4-алкильной группы, или R^a и R^b вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенное 6-8-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее один атом кислорода в качестве дополнительного гетероатома, - моноциклического или бициклического 5-10-членного гетероароматического кольца, содержащего один или несколько атомов азота, которое необязательно замещено одним или несколькими атомами галогена, и - фенильной группы, которая необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из атомов галогена, C _1-4-алкила, гидроксигруппы, С_1-4-алкоксигруппы, С_3-4-циклоалкила, С_3-4-циклоалкоксигруппы, цианогруппы, -CF₃, -OCF₃, -CONR⁷ R⁸, оксадиазолила, и где R⁷ и R⁸ независимо выбраны из атома водорода, линейной или разветвленной C_1-4-алкильной группы, С_3-7-циклоалкильной группы, или R⁷ и R⁸ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют группу формулы:

где n равно 0-3; или G² вместе с R⁶ образует неароматическую С_5-10-карбоциклическую группу или С_6-10-арильную группу, и его фармацевтически приемлемые соли и N-оксиды. А также описаны содержащие их фармацевтические композиции и их применение для лечения в качестве ингибиторов дегидрооротатдигидрогеназы (DHODH). Технический результат: получены и описаны новые соединения, которые могут быть полезны в качестве ингибиторов дегидрооротатдигидрогеназы. 6 н. и 24 з.п. ф-лы, 118 пр.

Формула изобретения

1. Соединение формулы (I) для применения для лечения или профилактики патологического состояния или заболевания, чувствительного к облегчению путем ингибирования дегидрооротатдегидрогеназы:



где R¹ выбран из группы, состоящей из атомов водорода, атомов галогена, C_1-4-алкила, С_3-4-циклоалкила и -CF₃,

R ² выбран из группы, состоящей из атомов водорода, атомов галогена и C_1-4-алкильной группы,

R³ представляет собой -COOR⁵, где R⁵ выбран из группы, состоящей из атома водорода и линейных или разветвленных С_1-4-алкильных групп,

R⁴ выбран из группы, состоящей из атома водорода и C_1-4-алкильной группы;

R⁹ выбран из группы, состоящей из атома водорода и фенильной группы,

G¹ представляет собой группу, выбранную из N и CR⁶, где R⁶ выбран из группы, состоящей из атомов водорода, атомов галогена, С_1-4-алкила, С_3-4-циклоалкила, -CF ₃ и С_6-10-арильной группы,

G² представляет собой группу, выбранную из:

- атома водорода, гидроксигруппы, атома галогена, С_3-4-циклоалкильной группы, C_1-4-алкоксигруппы и -NR^aR ^b, где

R^a представляет собой C_1-4 -алкильную группу и R^b выбран из группы, состоящей из C_1-4-алкильной группы и С_1-4-алкокси-С _1-4-алкильной группы,

или

R^a и R^b вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенное 6-8-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее один атом кислорода в качестве дополнительного гетероатома,

- моноциклического или бициклического 5-10-членного гетероароматического кольца, содержащего один или несколько атомов азота, которое необязательно замещено одним или несколькими атомами галогена, и

- фенильной группы, которая необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из атомов галогена, С_1-4-алкила, гидроксигруппы, C_1-4-алкоксигруппы, С_3-4-циклоалкила, С_3-4-циклоалкоксигруппы, цианогруппы, -CF₃, -OCF₃, -CONR⁷ R⁸, оксадиазолила, и где R⁷ и R⁸ независимо выбраны из атома водорода, линейной или разветвленной С_1-4-алкильной группы, С_3-7-циклоалкильной группы, или R⁷ и R⁸ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют группу формулы:



где n равно 0-3;

или G² вместе с R⁶ образует неароматическую С_5-10-карбоциклическую группу или С_6-10-арильную группу, и его фармацевтически приемлемые соли и N-оксиды.

2. Соединение по п.1, где патологическое состояние или заболевание выбрано из ревматоидного артрита, псориатического артрита, анкилозирующего спондилита, рассеянного склероза, грануломатоза Вегенера, системной красной волчанки, псориаза и саркоидоза.

3. Соединение по п.1, где R² выбран из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена и метильной группы.

4. Соединение по п.1, где G¹ выбран из группы, состоящей из атома азота, CCl, CF, СН, С(СН₃), С(циклопропил), С(фенил) и С(CF₃) групп.

5. Соединение по п.1, где G² представляет собой группу, выбранную из:

- атома водорода, атома галогена, С_3-4-циклоалкильной группы, С_1-2-алкоксигруппы и -NR^aR ^b, где

R^a представляет собой С_1-2 алкильную группу, и R^b выбран из группы, состоящей из С_1-2-алкильных групп и С_1-2-алкокси-С _1-2-алкильных групп,

или

R^a и R^b вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенное 6- или 7-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее один атом кислорода в качестве дополнительного гетероатома,

- моноциклического или бициклического 5-10-членного гетероароматического кольца, содержащего один или два атома азота, которое необязательно замещено одним или несколькими атомами галогена, и

- фенильной группы, которая необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из атомов галогена, С_1-4-алкила, гидроксила, С_1-4 -алкоксигруппы, С_3-4-циклоалкила, С_3-4-циклоалкоксигруппы, цианогруппы, -CF₃, -OCF₃, -CONR⁷ R⁸ и оксадиазолильных групп, и где R⁷ и R⁸ независимо выбраны из атомов водорода, линейных или разветвленных С_1-4-алкильных групп, С_3-4 -циклоалкильных групп, или R⁷ и R⁸ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют группу формулы:



где n равно 1 или 2,

или G² вместе с R⁶ образует неароматическую С₆ -карбоциклическую группу или фенильную группу.

6. Соединение по п.1, где G² представляет собой группу, выбранную из:

- атома водорода, атома фтора, циклопропильной группы, метоксигруппы,

-NMeEt, -NEt₂, -N(Ме)-(СН ₂)₂-O-СН₃, 6-морфолинила, азепан-1-ила и пиперидин-1-ила,

- пиридинильного, пиримидинильного, хинолинильного или пиразинильного кольца, необязательно замещенного одним или двумя атомами F,

и

- фенильной группы, которая необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из фтора, хлора, метила, гидроксигруппы, метоксигруппы, этоксигруппы, изопропилоксигруппы, циклопропила, циклопропилоксигруппы, цианогруппы, -CF₃, -OCF₃, оксадиазолильной и -CONR⁷R⁸ группы, и где R⁷ и R⁸ независимо выбраны из атома водорода, метильной группы, изопропильной группы, циклопропильной группы, или R ⁷ и R⁸ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют группу формулы:



где n равно 1,

или G² вместе с R⁶ образуют неароматическую С₆-карбоциклическую группу или фенильную группу.

7. Соединение по п.1, где G² представляет собой группу, выбранную из метоксигруппы, циклопропильной группы и необязательно замещенных фенильной, пиридильной, хинолинильной, пиримидинильной и пиразинильной групп.

8. Соединение по п.1, где R¹ выбран из группы, состоящей из С_1-4-алкила, С_3-4-циклоалкила и -CF₃ групп.

9. Соединение по п.1, где R ¹ выбран из группы, состоящей из метальных и циклопропильных групп.

10. Соединение по п.1, где R¹ представляет собой циклопропильную группу.

11. Соединение по п.1, где R² выбран из атома водорода или галогена.

12. Соединение по п.1, где R² представляет собой атом водорода.

13. Соединение по п.1, где R³ представляет собой группу -СООН.

14. Соединение по п.1, где R⁴ представляет собой атом водорода или метильную группу.

15. Соединение по п.1, где R⁹ представляет собой атом водорода.

16. Соединение по п.1, где G¹ выбран из группы, состоящей из атома азота и СН, С(СН₃), С(циклопропил), С(фенил) и С(CF₃) групп.

17. Соединение по п.1, где G² представляет собой группу, выбранную из необязательно замещенных фенильной, пиридильной, хинолинильной, пиримидинильной и пиразинильной групп.

18. Соединение по п.1, где G² представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из необязательно замещенных фенильной, 4-пиридильной, 5-хинолинильной и 2-пиразинильной групп.

19. Соединение по п.1 или п.2, где R¹ выбран из метильной или циклопропильной группы, R² представляет собой атом водорода, R³ представляет собой СООН группу, R⁴ представляет собой атом водорода или метильную группу, G¹ выбран из атома азота и СН, С(СН₃ ), С(циклопропил), С(фенил) и С(CF₃) групп, и G ² представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из необязательно замещенных фенильной, 4-пиридильной, 5-хинолинильной и 2-пиразинильной групп.

20. Соединение по п.19, где R ⁹ представляет собой атом водорода.

21. Соединение по п.1 или 2, где R¹ выбран из метильной или циклопропильной группы, R² представляет собой атом водорода, R ³ представляет собой СООН группу, R⁴ представляет собой атом водорода, G¹ выбран из атома азота и СН, С(СН₃) и С(CF₃) групп, и G² представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из хлора, фтора, метоксигруппы, этоксигруппы, изопропоксигруппы, трифторметоксигруппы и -CONR ⁷R⁸, где R⁷ представляет собой водород и R⁸ представляет собой циклопропил, или R⁷ и R⁸ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют группу формулы:



где n равен 1.

22. Соединение по п.1 или 2, которое представляет собой одно из следующих соединений:

5-циклопропил-2-(2-фенилпиримидин-5-иламино)бензойная кислота,

2-(6-циклопропил-5-метилпиридин-3-иламино)-5-метилбензойная кислота,

1-оксид 5-(2-карбокси-4-циклопропилфениламино)-3-метил-2-фенилпиридина,

5-метил-2-(6-(3-(трифторметил)фенил)пиридин-3-иламино)бензойная кислота,

5-циклопропил-2-(6-гидрокси-5-фенилпиридин-3-иламино)бензойная кислота,

5-циклопропил-2-(2-(2,6-дифтор-4-гидроксифенил)пиримидин-5-иламино)бензойная кислота,

5-циклопропил-2-(6-метокси-5-фенилпиридин-3-иламино)бензойная кислота,

2-(5-фтор-6-фенилпиридин-3-иламино)-5-метилбензойная кислота,

2-(6-(этил(метил)амино)-5-метилпиридин-3-иламино)-5-метилбензойная кислота,

5-циклопропил-2-(3'-фтор-2,4'-бипиридин-5-иламино)бензойная кислота,

2-(6-(диэтиламино)-5-метилпиридин-3-иламино)-5-метилбензойная кислота,

2-(6-((2-метоксиэтил)(метил)амино)-5-метилпиридин-3-иламино)-5-метилбензойная кислота,

2-(5-хлор-6-фенилпиридин-3-иламино)-5-метилбензойная кислота,

5-циклопропил-2-(2-(2-циклопропилфенил)пиримидин-5-иламино)-бензойная кислота,

5-циклопропил-2-(5-фенилпиридин-3-иламино)бензойная кислота,

5-метил-2-(хинолин-3-иламино)бензойная кислота,

5-метил-2-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-иламино)бензойная кислота,

2-(5-хлор-2-фенилпиридин-3-иламино)-5-метилбензойная кислота,

5-циклопропил-2-(5,6-дифенилпиридин-3-иламино)бензойная кислота,

5-циклопропил-2-(2-(2,6-дифторфенил)пиримидин-5-иламино)бензойная кислота,

5-циклопропил-2-(5-метилпиридин-3-иламино)бензойная кислота,

2-(2-(3-циклопропоксифенил)пиримидин-5-иламино)-5-циклопропил-бензойная кислота,

5-метил-2-(6-морфолинопиридин-3-иламино)бензойная кислота,

5-метил-2-(5-метил-6-морфолинопиридин-3-иламино)бензойная кислота,

5-циклопропил-2-(6-циклопропил-5-фенилпиридин-3-иламино)бензойная кислота,

2-(6-(2-циклопропилфенил)-5-метилпиридин-3-иламино)-5-метилбензойная кислота,

2-(6-(2-цианофенил)-5-метилпиридин-3-иламино)-5-метилбензойная кислота,

2-(2-(3-хлорфенил)пиримидин-5-иламино)-5-циклопропилбензойная кислота,

5-метил-2-(6-фенил-5-(трифторметил)пиридин-3-иламино)бензойная кислота,

5-метил-2-(5-метил-6-(пиперидин-1-ил)пиридин-3-иламино)бензойная кислота,

2-(6-(азепан-1-ил)-5-метилпиридин-3-иламино)-5-метилбензойная кислота,

2-(6-(3-метоксифенил)-5-фенилпиридин-3-иламино)-5-метилбензойная кислота,

2-(2,3'-бипиридин-5-иламино)-5-циклопропилбензойная кислота,

2-(3-хлор-2,4'-бипиридин-5-иламино)-5-метилбензойная кислота,

5-метил-2-(3-метил-2,2'-бипиридин-5-иламино)бензойная кислота,

2-(5,6-дифторпиридин-3-иламино)-5-метилбензойная кислота,

2-(6-(3-метоксифенил)пиридин-3-иламино)бензойная кислота,

2-(6-(3-этоксифенил)пиридин-3-иламино)бензойная кислота,

2-(6-(3-этоксифенил)пиридин-3-иламино)-5-фторбензойная кислота,

2-(6-(3-этоксифенил)-5-метилпиридин-3-иламино)бензойная кислота,

2-(6-(3-этоксифенил)пиридин-3-иламино)-5-метилбензойная кислота,

2-(6-(3-этоксифенил)-5-метилпиридин-3-иламино)-5-метилбензойная кислота,

2-(6-(3-этокси-2-фторфенил)пиридин-3-иламино)бензойная кислота,

2-(6-(3-этоксифенил)-4-метилпиридин-3-иламино)-5-метилбензойная

кислота,

2-(6-(3-этоксифенил)-4-метилпиридин-3-иламино)бензойная кислота,

5-бром-2-(6-(3-этоксифенил)пиридин-3-иламино)бензойная кислота,

5-хлор-2-(6-(3-этоксифенил)пиридин-3-иламино)бензойная кислота,

2-(6-(5-этокси-2-фторфенил)пиридин-3-иламино)бензойная кислота,

2-(6-(3-этоксифенил)-5-метилпиридин-3-иламино)-5-(трифторметил)-бензойная кислота,

2-(6-(3-метоксифенил)-5-метилпиридин-3-иламино)-5-трифторметил)-бензойная кислота,

2-(6-(3-метоксифенил)-5-метилпиридин-3-иламино)-5-метилбензойная кислота,

2-(6-(3-метоксифенил)-5-метилпиридин-3-иламино)-6-метилбензойная кислота,

5-фтор-2-(6-(3-метоксифенил)-5-метилпиридин-3-иламино)бензойная кислота,

2-(6-(5-этокси-2-фторфенил)пиридин-3-иламино)-5-метилбензойная кислота,

2-(6-(2-фтор-5-метоксифенил)-5-метилпиридин-3-иламино)-5-метилбензойная кислота,

этил 2-(6-(2-фтор-5-метоксифенил)-5-метилпиридин-3-иламино)-5-метилбензоат,

2-(6-(2-фторфенил)пиридин-3-иламино)-5-метилбензойная кислота,

2-(6-(3-метоксифенил)-5-фенилпиридин-3-иламино)-5-метилбензойная кислота,

этил 2-(6-(3-метоксифенил)-5-фенилпиридин-3-иламино)-5-метилбензоат,

5-метил-2-(5-метил-6-фенилпиридин-3-иламино)бензойная кислота,

этил 5-метил-2-(5-метил-6-фенилпиридин-3-иламино)бензоат,

5-метил-2-(5-метил-6-(3-(трифторметокси)фенил)пиридин-3-иламино)-бензойная кислота,

этил 5-метил-2-(5-метил-6-(3-(трифторметокси)фенил)пиридин-3-иламино)бензоат,

2-(5-циклопропил-6-(3-метоксифенил)пиридин-3-иламино)-5-метилбензойная кислота,

этил 2-(5-циклопропил-6-(3-метоксифенил)пиридин-3-иламино)-5-метилбензоат,

2-(6-(2-фтор-5-изопропоксифенил)пиридин-3-иламино)-5-метилбензойная кислота,

2-(6-(3-изопропоксифенил)-5-метилпиридин-3-иламино)-5-метилбензойная кислота,

этил 2-(6-(3-изопропоксифенил)-5-метилпиридин-3-иламино)-5-метилбензоат,

2-(6-(3-циклопропоксифенил)-5-метилпиридин-3-иламино)-5-метилбензойная кислота,

трет-бутил 2-(6-(3-циклопропоксифенил)-5-метилпиридин-3-иламино)-5-метилбензоат,

2-(6-(2-хлорфенил)-5-метилпиридин-3-иламино)-5-метилбензойная кислота,

тpeт-бутил 2-(6-(2-хлорфенил)-5-метилпиридин-3-иламино)-5-метилбензоат,

2-(6-(3-карбамоилфенил)-5-метилпиридин-3-иламино)-5-метилбензойная кислота,

этил 2-(6-(3-карбамоилфенил)-5-метилпиридин-3-иламино)-5-метилбензоат,

2-(6-(2-фтор-5-метоксифенил)-4-метилпиридин-3-иламино)-5-метилбензойная кислота,

этил 2-(6-(2-фтор-5-метоксифенил)-4-метилпиридин-3-иламино)-5-метилбензоат,

2-(6-(3-метоксифенил)-5-(трифторметил)пиридин-3-иламино)-5-метилбензойная кислота,

этил 2-(6-(3-метоксифенил)-5-(трифторметил)пиридин-3-иламино)-5-метилбензоат,

2-(6-(3-(диметилкарбамоил)фенил)-5-метилпиридин-3-иламино)-5-метилбензойная кислота,

этил 2-(6-(3-(диметилкарбамоил)фенил)-5-метилпиридин-3-иламино)-5-метилбензоат,

2-(6-(3-изопропоксифенил)-5-метилпиридин-3-иламино)-3-метилбензойная кислота,

тpeт-бутил 2-(6-(3-изопропоксифенил)-5-метилпиридин-3-иламино)-3-метилбензоат,

3-метил-2-(5-метил-6-фенилпиридин-3-иламино)бензойная кислота,

трет-бутил

3-метил-2-(5-метил-6-фенилпиридин-3-иламино)бензоат,

2-(6-(2-хлорфенил)пиридин-3-иламино)-5-метилбензойная кислота,

трет-бутил 2-(6-(2-хлорфенил)пиридин-3-иламино)-5-метилбензоат,

3-фтор-2-(6-(3-метоксифенил)-5-метилпиридин-3-иламино)бензойная кислота,

трет-бутил 3-фтор-2-(6-(3-метоксифенил)-5-метилпиридин-3-иламино)-бензоат,

5-циклопропил-2-(5-метил-6-(3-(трифторметокси)фенил)пиридин-3-иламино)бензойная кислота,

этил 5-циклопропил-2-(5-метил-6-(3-(трифторметокси)фенил)пиридин-3-иламино)бензоат,

5-циклопропил-2-(5-метил-6-фенилпиридин-3-иламино)бензойная кислота,

этил 5-циклопропил-2-(5-метил-6-фенилпиридин-3-иламино)бензоат,

5-метил-2-(5-метил-6-(2-(трифторметил)фенил)пиридин-3-иламино)-бензойная кислота,

тpeт-бутил 5-метил-2-(5-метил-6-(2-(трифторметил)фенил)пиридин-3-иламино)бензоат,

2-(6-(3-хлорфенил)-5-метилпиридин-3-иламино)-5-метилбензойная кислота,

тpeт-бутил 2-(6-(3-хлорфенил)-5-метилпиридин-3-иламино)-5-метилбензоат,

2-(6-(2-фторфенил)-5-метилпиридин-3-иламино)-5-метилбензойная кислота,

трет-бутил 2-(6-(2-фторфенил)-5-метилпиридин-3-иламино)-5-метилбензоат,

5-метил-2-(5-метил-6-(хинолин-5-ил)пиридин-3-иламино)бензойная кислота,

трет-бутил 5-метил-2-(5-метил-6-(хинолин-5-ил)пиридин-3-иламино)бензоат,

2-(3'-фтор-3-метил-2,4'-бипиридин-5-иламино)-5-метилбензойная кислота,

трет-бутил 2-(3'-фтор-3-метил-2,4'-бипиридин-5-иламино)-5-метилбензоат,

5-метил-2-(5-метил-6-(пиразин-2-ил)пиридин-3-иламино)бензойная кислота,

тpeт-бутил 5-метил-2-(5-метил-6-(пиразин-2-ил)пиридин-3-иламино)-бензоат,

5-циклопропил-2-(6-фенил-5-(трифторметил)пиридин-3-иламино)бензойная кислота,

этил 5-циклопропил-2-(6-фенил-5-(трифторметил)пиридин-3-иламино)-бензоат,

5-циклопропил-2-(6-(3-метоксифенил)-5-(трифторметил)пиридин-3-иламино)бензойная кислота,

этил 5-циклопропил-2-(6-(3-метоксифенил)-5-(трифторметил)пиридин-3-иламино)бензоат,

5-хлор-2-(6-(2-фторфенил)пиридин-3-иламино)бензойная кислота,

5-хлор-2-(6-(2-хлорфенил)пиридин-3-иламино)бензойная кислота,

5-хлор-2-(6-(хинолин-5-ил)пиридин-3-иламино)бензойная кислота,

2-(6-(2-хлорфенил)пиридин-3-иламино)-5-циклопропилбензойная кислота,

этил 2-(6-(2-хлорфенил)пиридин-3-иламино)-5-циклопропилбензоат,

5-хлор-2-(6-(2-(трифторметил)фенил)пиридин-3-иламино)бензойная кислота,

5-фтор-2-(6-(2-(трифторметил)фенил)пиридин-3-иламино)бензойная кислота,

2-(3'-фтор-2,4'-бипиридин-5-иламино)-5-метилбензойная кислота,

2-(2-(2-фторфенил)пиримидин-5-иламино)-5-метилбензойная кислота,

трет-бутил 2-(2-(2-фторфенил)пиримидин-5-иламино)-5-метилбензоат,

2-(6-(2,6-дифторфенил)пиридин-3-иламино)-5-метилбензойная кислота,

этил 2-(6-(2,6-дифторфенил)пиридин-3-иламино)-5-метилбензоат,

2-(2-(2-хлорфенил)пиримидин-5-иламино)-5-циклопропилбензойная кислота,

метил 2-(2-(2-хлорфенил)пиримидин-5-иламино)-5-циклопропилбензоат,

2-(2-(2-хлорфенил)пиримидин-5-иламино)-5-метилбензойная кислота,

трет-бутил 2-(2-(2-хлорфенил)пиримидин-5-иламино)-5-метилбензоат,

5-метил-2-(5-метил-6-(3-(пирролидин-1-карбонил)фенил)пиридин-3-иламино)бензойная кислота,

2-(6-(3-(циклопропилкарбамоил)фенил)-5-метилпиридин-3-иламино)-5-метилбензойная кислота,

5-циклопропил-2-(2-(2-фторфенил)пиримидин-5-иламино)бензойная кислота,

2-(2-(2-трифторметилфенил)пиримидин-5-иламино)-5-циклопропил-бензойная кислота,

2-(2-о-толилпиримидин-5-иламино)-5-циклопропилбензойная кислота,

2-(2-(2-циклопропоксифенил)пиримидин-5-иламино)-5-циклопропил-бензойная кислота,

2-(2-(2,5-дифторфенил)пиримидин-5-иламино)-5-циклопропилбензойная кислота,

2-(2-(2,3-дифторфенил)пиримидин-5-иламино)-5-циклопропилбензойная кислота,

2-(2-(2-фтор-5-хлорфенил)пиримидин-5-иламино)-5-циклопропилбензойная кислота,

2-(2-(2-трифторметилфенил)пиримидин-5-иламино)-5-метилбензойная кислота,

2-(2-(2-фтор-5-трифторметоксифенил)пиримидин-5-иламино)-5-циклопропилбензойная кислота,

2-(6-(2-трифторметилфенил)пиридин-3-иламино)-5-метилбензойная кислота,

2-(6-фенилпиридин-3-иламино)-5-циклопропилбензойная кислота,

2-(6-(2-фторфенил)пиридин-3-иламино)-5-циклопропилбензойная кислота,

2-(6-(3,5-дифторпиридин-4-ил)пиридин-3-иламино)-5-метилбензойная кислота,

2-(6-(3-циклопропилкарбамоилфенил)пиридин-3-иламино)-5-метилбензойная кислота,

2-(6-(2,4-дифторфенил)пиридин-3-иламино)-5-метилбензойная кислота,

2-(6-(2,5-дифторфенил)пиридин-3-иламино)-5-метилбензойная кислота,

2-(6-(2-фторфенил)пиридин-3-иламино)-5-циклопропил-3-фторбензойная кислота,

2-(6-(2,3,6-трифторфенил)пиридин-3-иламино)-5-метилбензойная кислота,

2-(6-(3-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)пиридин-3-иламино)-5-метилбензойная кислота,

2-(5-метил-6-(пиримидин-5-ил)пиридин-3-иламино)-5-метилбензойная кислота,

2-(6-(2,3-дифторфенил)пиридин-3-иламино)-5-метилбензойная кислота,

2-(6-(5-фтор-2-метоксифенил)-5-метилпиридин-3-иламино)-5-метил-бензойная кислота,

2-(6-(4-карбамоилфенил)-5-метилпиридин-3-иламино)-5-метилбензойная кислота

и его фармацевтически приемлемые соли и N-оксиды.

23. Соединение формулы (I):



где R¹, R², R³ , R⁴, R⁹, G¹ и G² имеют значения, приведенные в любом из предыдущих пунктов, при условии что когда G² представляет собой атом водорода или хлора, метоксигруппу или бутоксигруппу, или вместе с R ⁶ образует фенильную группу, тогда R¹ не представляет собой атом водорода или атом хлора.

24. Соединение по п.23 для применения для лечения патологического состояния или заболевания, чувствительного к облегчению путем ингибирования дегидрооротатдегидрогеназы.

25. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики патологического состояния или заболевания, чувствительного к облегчению путем ингибирования дегидрооротатдегидрогеназы, содержащая соединение по п.23 в эффективном количестве в смеси с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

26. Применение соединения по любому из пп.1-23 для изготовления лекарственного средства для лечения патологического состояния, чувствительного к облегчению путем ингибирования дегидрооротатдегидрогеназы.

27. Применение по п.26, где патологическое состояние или заболевание выбрано из ревматоидного артрита, псориатического артрита, анкилозирующего спондилита, рассеянного склероза, грануломатоза Вегенера, системной красной волчанки, псориаза и саркоидоза.

28. Способ лечения субъекта, страдающего патологическим состоянием или заболеванием, чувствительным к облегчению путем ингибирования дегидрооротатдегидрогеназы, который включает введение указанному субъекту соединения по любому из пп.1-23 в эффективном количестве.

29. Способ по п.28, где патологическое состояние или заболевание выбрано из ревматоидного артрита, псориатического артрита, анкилозирующего спондилита, рассеянного склероза, грануломатоза Вегенера, системной красной волчанки, псориаза и саркоидоза.

30. Комбинированный продукт, содержащий (i) соединение по любому из пп.1-23; и (ii) другое соединение, выбранное из:

(а) анти-ТМР-альфа моноклональных антител, таких как инфликсимаб, цертолизумаб пегол, голимумаб, адалимумаб и АМЕ-527 от Applied Molecular Evolution,

(б) антагонистов TNF-альфа, таких как этанерцепт, ленерцепт, онерцепт и пегсунерцепт,

(в) ингибиторов кальциневрина (РР-2 В)/ингибиторов экспрессии INS, таких как циклоспорин А, такролимус и ISA-247 от Isotechnika,

(г) антагонистов рецептора IL-1, таких как анакинра и AMG-719 от Amgen,

(д) анти-CD20 моноклональных антител, таких как ритуксимаб, офатумумаб, окрелизумаб, велтузумаб и TRU-015 от Trubion Pharmaceuticals,

(е) ингибиторов р38, таких как AMG-548 (от Amgen), ARRY-797 (от Array Biopharma), хлорметиазол эдисилата, дорамапимод, PS-540446, BMS-582949 (от BMS), SB-203580, SB-242235, SB-235699, SB-281832, SB-681323, SB-856553 (все от GlaxoSmithKline), КС-706 (от Kemia), LEO-1606, LEO-15520 (все от Leo), SC-80036, SD-06, PH-797804 (все от Pfizer), RWJ-67657 (от R.W.Johnson), RO-3201195, RO-4402257 (все от Roche), AVE-9940 (от Aventis), SCIO-323, SCIO-469 (все от Scios), TA-5493 (от Tanabe Seiyaku) и VX-745 и VX-702 (все от Vertex),

(ж) ингибиторов активации NF-каппаВ (NFKB), таких как сульфазалазин и игуратимод, и

(з) ингибиторов дигидрофолатредуктазы (DHFR), таких как метотрексат, аминоптерин и СН-1504 от Chelsea.

Описание изобретения к патенту

Текст описания приведен в факсимильном виде.