способ получения производных 5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцинов, имеющих в 4-м положении трифлатную, вторичную и третичную аминогруппы

Классы МПК:C07D487/04 орто-конденсированные системы
A61P25/28 для лечения нейродегенеративных заболеваний центральной нервной системы, например ноотропные агенты, агенты для усиления умственных способностей, для лечения болезни Альцгеймера или других форм слабоумия
Автор(ы):, , , , , ,
Патентообладатель(и):Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Российский университет дружбы народов" (РУДН) (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2011-03-24
публикация патента:

Изобретение относится к получению новых производных 5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцинов, имеющих в 4-м положении трифлатную, вторичную и третичную аминогруппы общей формулы, указанной ниже. Соединения при первичном скрининге проявили себя в качестве ингибиторов ацетил- и бутирилхолинэстераз и могут найти применение в качестве скаффолдов при поиске препаратов для лечения нейродегенеративных заболеваний. Общая структурная формула:

способ получения производных 5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцинов,   имеющих в 4-м положении трифлатную, вторичную и третичную аминогруппы, патент № 2478637

2 X=OTf (Tf означает трифлат),

X означает NR1R22, соответствующее группам 3-12

способ получения производных 5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцинов,   имеющих в 4-м положении трифлатную, вторичную и третичную аминогруппы, патент № 2478637 способ получения производных 5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцинов,   имеющих в 4-м положении трифлатную, вторичную и третичную аминогруппы, патент № 2478637 способ получения производных 5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцинов,   имеющих в 4-м положении трифлатную, вторичную и третичную аминогруппы, патент № 2478637 способ получения производных 5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцинов,   имеющих в 4-м положении трифлатную, вторичную и третичную аминогруппы, патент № 2478637 способ получения производных 5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцинов,   имеющих в 4-м положении трифлатную, вторичную и третичную аминогруппы, патент № 2478637

способ получения производных 5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцинов,   имеющих в 4-м положении трифлатную, вторичную и третичную аминогруппы, патент № 2478637 способ получения производных 5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцинов,   имеющих в 4-м положении трифлатную, вторичную и третичную аминогруппы, патент № 2478637 способ получения производных 5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцинов,   имеющих в 4-м положении трифлатную, вторичную и третичную аминогруппы, патент № 2478637 способ получения производных 5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцинов,   имеющих в 4-м положении трифлатную, вторичную и третичную аминогруппы, патент № 2478637 способ получения производных 5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцинов,   имеющих в 4-м положении трифлатную, вторичную и третичную аминогруппы, патент № 2478637

Способ заключается в том, что 6-изопропил-2-фенил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-d]пиримидин-4(3Н)-он подвергают взаимодействию с метилпропиолатом в метаноле при комнатной температуре и получают метил 8-изопропил-4-оксо-2-фенил-5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцин-6-карбоксилат (1). Затем на полученное соединение действуют трифлатангидридом в дихлорметане в присутствии пиридина при t=-10°C, после выделения и очистки с помощью колоночной хроматографии получают метил 8-изопропил-2-фенил-4-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцин-6-карбоксилат (2), затем к раствору 1 ммоля полученного продукта (2) в абсолютном диоксане добавляют 2 ммоля K2CO3 и 1,5 ммоля соответствующего амина. После кипячения в течение двух часов и удаления растворителя получают соответствующие 4-аминозамещенные 5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцины формулы 3-12. В результате способа получают продукты в виде порошка белого или желтого цвета или в виде твердеющих масел. 10 пр.

Формула изобретения

Способ получения производных 5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцинов, содержащих в 4-м положении трифлатную, вторичную и третичную аминогруппы с общей структурной формулой:

способ получения производных 5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцинов,   имеющих в 4-м положении трифлатную, вторичную и третичную аминогруппы, патент № 2478637

2 X - OTf;

3-12 X - NR1R 2

способ получения производных 5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцинов,   имеющих в 4-м положении трифлатную, вторичную и третичную аминогруппы, патент № 2478637 способ получения производных 5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцинов,   имеющих в 4-м положении трифлатную, вторичную и третичную аминогруппы, патент № 2478637 способ получения производных 5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцинов,   имеющих в 4-м положении трифлатную, вторичную и третичную аминогруппы, патент № 2478637 способ получения производных 5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцинов,   имеющих в 4-м положении трифлатную, вторичную и третичную аминогруппы, патент № 2478637 способ получения производных 5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцинов,   имеющих в 4-м положении трифлатную, вторичную и третичную аминогруппы, патент № 2478637

способ получения производных 5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцинов,   имеющих в 4-м положении трифлатную, вторичную и третичную аминогруппы, патент № 2478637 способ получения производных 5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцинов,   имеющих в 4-м положении трифлатную, вторичную и третичную аминогруппы, патент № 2478637 способ получения производных 5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцинов,   имеющих в 4-м положении трифлатную, вторичную и третичную аминогруппы, патент № 2478637 способ получения производных 5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцинов,   имеющих в 4-м положении трифлатную, вторичную и третичную аминогруппы, патент № 2478637 способ получения производных 5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцинов,   имеющих в 4-м положении трифлатную, вторичную и третичную аминогруппы, патент № 2478637

отличающийся тем, что на 6-изопропил-2-фенил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-d]пиримидин-4(3Н)-он действуют метилпропиолатом в метаноле при комнатной температуре и получают метил 8-изопропил-4-оксо-2-фенил-5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцин-6-карбоксилат (1), затем на полученное соединение действуют трифлатангидридом в дихлорметане в присутствии пиридина при t°=-10°C, после обработки реакционной массы и очистки с помощью колоночной хроматографии получают метил 8-изопропил-2-фенил-4-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцин-6-карбоксилат (2), затем к раствору 1 ммоля метил 8-изопропил-2-фенил-4-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-5,8,9,10- тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцин-6-карбоксилата (2) в абсолютном диоксане добавляют 2 ммоля K2CO3, 1,5 ммоля амина (1-фенилэтанамина, или 3-метиламинопиридина, или (2-тетрагидрофурил)метиламина, или 3-(диметиламино)пропиламина, или N,N-диэтил-1,3-пропандиамина, или 1,3-диаминопропана, или N,N-диметил-1,2-этилендиамина, или 4-гидроксипиперидина, или 2-метилпиперидина, или азепана) и кипятят в течение двух часов, после обработки реакционной массы и удаления растворителя получают 4-аминозамещенные 5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцины 3-12 в виде порошка белого или желтого цвета или в виде твердеющих масел.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к способу получения производных 5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцинов, содержащих в 4-м положении трифлатную, вторичную и третичную аминогруппы, с общей формулой 2-12:

способ получения производных 5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцинов,   имеющих в 4-м положении трифлатную, вторичную и третичную аминогруппы, патент № 2478637

2 X=OTf,

3-12 X=NR1 R2

способ получения производных 5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцинов,   имеющих в 4-м положении трифлатную, вторичную и третичную аминогруппы, патент № 2478637 способ получения производных 5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцинов,   имеющих в 4-м положении трифлатную, вторичную и третичную аминогруппы, патент № 2478637 способ получения производных 5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцинов,   имеющих в 4-м положении трифлатную, вторичную и третичную аминогруппы, патент № 2478637 способ получения производных 5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцинов,   имеющих в 4-м положении трифлатную, вторичную и третичную аминогруппы, патент № 2478637 способ получения производных 5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцинов,   имеющих в 4-м положении трифлатную, вторичную и третичную аминогруппы, патент № 2478637

способ получения производных 5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцинов,   имеющих в 4-м положении трифлатную, вторичную и третичную аминогруппы, патент № 2478637 способ получения производных 5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцинов,   имеющих в 4-м положении трифлатную, вторичную и третичную аминогруппы, патент № 2478637 способ получения производных 5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцинов,   имеющих в 4-м положении трифлатную, вторичную и третичную аминогруппы, патент № 2478637 способ получения производных 5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцинов,   имеющих в 4-м положении трифлатную, вторичную и третичную аминогруппы, патент № 2478637 способ получения производных 5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцинов,   имеющих в 4-м положении трифлатную, вторичную и третичную аминогруппы, патент № 2478637

Синтез близких по строению соединений описан в работе (Voskressensky L.G., Borisova T.N., Kostenev I.S., Kulikova L.N., Varlamov A.V. Tetrahydropyridine (THP) ring expansion under the action of activated terminal alkynes. The first synthesis and X-ray crystal structure of tetrahydropyrimido[4,5-d]azocines. Tetrahedron Letters, 2006, Vol.47, p.999-1001).

Техническим результатом, на решение которого направлено изобретение, является получение производных 5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцинов, содержащих в 4-м положении трифлатную, вторичную и третичную аминогруппы, которые при первичном скрининге проявили себя в качестве ингибиторов ацетил- и бутирилхолинэстераз. Полученные соединения могут найти применение в качестве скаффолдов при поиске препаратов для лечения нейродегенеративных заболеваний.

Технический результат достигается тем, что способ получения производных 5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцинов, содержащих в 4-м положении трифлатную, вторичную и третичную аминогруппы с общей структурной формулой:

способ получения производных 5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцинов,   имеющих в 4-м положении трифлатную, вторичную и третичную аминогруппы, патент № 2478637

2 X=OTf,

3-12 X=NR1 R2

способ получения производных 5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцинов,   имеющих в 4-м положении трифлатную, вторичную и третичную аминогруппы, патент № 2478637 способ получения производных 5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцинов,   имеющих в 4-м положении трифлатную, вторичную и третичную аминогруппы, патент № 2478637 способ получения производных 5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцинов,   имеющих в 4-м положении трифлатную, вторичную и третичную аминогруппы, патент № 2478637 способ получения производных 5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцинов,   имеющих в 4-м положении трифлатную, вторичную и третичную аминогруппы, патент № 2478637 способ получения производных 5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцинов,   имеющих в 4-м положении трифлатную, вторичную и третичную аминогруппы, патент № 2478637

способ получения производных 5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцинов,   имеющих в 4-м положении трифлатную, вторичную и третичную аминогруппы, патент № 2478637 способ получения производных 5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцинов,   имеющих в 4-м положении трифлатную, вторичную и третичную аминогруппы, патент № 2478637 способ получения производных 5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцинов,   имеющих в 4-м положении трифлатную, вторичную и третичную аминогруппы, патент № 2478637 способ получения производных 5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцинов,   имеющих в 4-м положении трифлатную, вторичную и третичную аминогруппы, патент № 2478637 способ получения производных 5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцинов,   имеющих в 4-м положении трифлатную, вторичную и третичную аминогруппы, патент № 2478637

заключается в том, что на 6-изопропил-2-фенил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-d]пиримидин-4(3H)-он действуют метилпропиолатом в метаноле при комнатной температуре и получают метил 8-изопропил-4-оксо-2-фенил-5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцин-6-карбоксилат (1), затем на полученное соединение действуют трифлатангидридом в дихлорметане в присутствии пиридина при t=-10°C, после обработки реакционной массы и очистки с помощью колоночной хроматографии получают метил 8-изопропил-2-фенил-4-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцин-6-карбоксилат (2), затем к раствору 1 ммоля метил 8-изопропил-2-фенил-4-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцин-6-карбоксилата (2) в абсолютном диоксане добавляют 2 ммоля K2CO 3, 1,5 ммоля амина (1-фенилэтанамина, или 3-метиламинопиридина, или (2-тетрагидрофурил)метиламина, или 3-(диметиламино)пропиламина, или N,N-диэтил-1,3-пропандиамина, или 1,3-диаминопропана, или N,N-диметил-1,2-этилендиамина, или 4-гидроксипиперидина, или 2-метилпиперидина, или азепана) и кипятят в течение двух часов, после обработки реакционной массы и удаления растворителя получают 4-аминозамещенные 5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцины 3-12 в виде порошка белого или желтого цвета или в виде твердеющих масел.

Таким образом, предложенный способ позволяет после синтеза метил 8-изопропил-4-оксо-2-фенил-5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцин-6-карбоксилата (1) из 6-изопропил-2-фенил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-d]пиримидин-4(3H)-она получить метил 8-изопропил-2-фенил-4-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцин-6-карбоксилат (2), а из него синтезировать 4-аминозамещенные 5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцины 3-12.

Способ осуществляется следующим образом.

I стадия. К раствору 3.7 ммоль 6-изопропил-2-фенил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-d]пиримидин-4(3H)-она в 100 мл метанола прикапывают 4.1 ммоль метилпропиолата и перемешивают при комнатной температуре 4 часа. Ход реакции контролируют с помощью тонкослойной хроматографии на силуфоле, элюент - хлороформ-метанол, 9:1. Выпавший после окончания реакции кристаллический осадок желтого цвета отфильтровывают, промывают метанолом. Фильтрат упаривают до 10 мл и получают дополнительное количество кристаллов метил 8-изопропил-4-оксо-2-фенил-5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцин-6-карбоксилата (1) с суммарным выходом 72%.

II стадия. К охлажденному до -10°С раствору 2.1 ммоль метил 8-изопропил-4-оксо-2-фенил-5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцин-6-карбоксилата (1) в 20 мл сухого дихлорметана и 5 мл сухого пиридина прикапывают при перемешивании 2.50 ммоль трифторметансульфангидрида в 5 мл дихлорметана. Перемешивают в течение двух часов при -10°С и два часа при комнатной температуре. Ход реакции контролируют с помощью тонкослойной хроматографии на силуфоле, элюент - хлороформ. Затем реакционную массу промывают водой, органический слой сушат над Na2SO4, упаривают. Остаток растворяют в 50 мл эфира, пропускают через слой 4×4 см силикагеля, элюируя 150 мл эфира. Растворитель упаривают при пониженном давлении и получают светло-желтые кристаллы метил 8-изопропил-2-фенил-4-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцин-6-карбоксилата (2) с выходом 98%.

III стадия. К раствору 1 ммоля метил 8-изопропил-2-фенил-4-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцин-6-карбоксилата (2) в 10 мл абсолютного диоксана прибавляют 2 ммоля измельченного K2CO3, 1.5 мммоль амина (1-фенилэтанамина, 3-метиламинопиридина, (2-тетрагидрофурил)метиламина, 3-(диметиламино)пропиламина, N,N-диэтил-1,3-пропандиамина, 1,3-диаминопропана, N,N-диметил-1,2-этилендиамина, 4-гидроксипиперидина, 2-метилпиперидина, азепана) и кипятят в течение двух часов. Ход реакции контролируют с помощью тонкослойной хроматографии на силуфоле, элюент - этилацетат. Упаривают растворитель при пониженном давлении, остаток растворяют в 20 мл этилацетата и промывают 3×5 мл водой. Органический слой сушат над Na 2SO4, упаривают досуха, получают 4-аминозамещенные 5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцины 3-12 в виде порошка белого или желтого цвета или в виде твердеющих масел.

способ получения производных 5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцинов,   имеющих в 4-м положении трифлатную, вторичную и третичную аминогруппы, патент № 2478637

3-12 X=NR1R2

способ получения производных 5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцинов,   имеющих в 4-м положении трифлатную, вторичную и третичную аминогруппы, патент № 2478637 способ получения производных 5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцинов,   имеющих в 4-м положении трифлатную, вторичную и третичную аминогруппы, патент № 2478637 способ получения производных 5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцинов,   имеющих в 4-м положении трифлатную, вторичную и третичную аминогруппы, патент № 2478637 способ получения производных 5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцинов,   имеющих в 4-м положении трифлатную, вторичную и третичную аминогруппы, патент № 2478637 способ получения производных 5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцинов,   имеющих в 4-м положении трифлатную, вторичную и третичную аминогруппы, патент № 2478637

способ получения производных 5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцинов,   имеющих в 4-м положении трифлатную, вторичную и третичную аминогруппы, патент № 2478637 способ получения производных 5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцинов,   имеющих в 4-м положении трифлатную, вторичную и третичную аминогруппы, патент № 2478637 способ получения производных 5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцинов,   имеющих в 4-м положении трифлатную, вторичную и третичную аминогруппы, патент № 2478637 способ получения производных 5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцинов,   имеющих в 4-м положении трифлатную, вторичную и третичную аминогруппы, патент № 2478637 способ получения производных 5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцинов,   имеющих в 4-м положении трифлатную, вторичную и третичную аминогруппы, патент № 2478637

Выходы 4-аминозамещенных 5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцинов 3-12 колеблются от 39 до 96% и зависят от характера заместителей в амине.

Строение полученных соединений подтверждено методами масс-спектрометрии, ИК-спектроскопии и спектроскопии ПМР.

I стадия

К раствору 1,0 г (3.7 моль) 6-изопропил-2-фенил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-d]пиримидин-4(3H)-она в 100 мл метанола прикапывают 0,32 г (4.1 ммоль) метилпропиолата и перемешивают при комнатной температуре 4 часа. Ход реакции контролируют с помощью тонкослойной хроматографии на силуфоле, элюент - хлороформ-метанол, 9:1. Выпавший после окончания реакции кристаллический осадок желтого цвета отфильтровывают, промывают метанолом. Фильтрат упаривают до 10 мл и получают дополнительное количество кристаллов, всего 0,9 г соединения 1.

Метил 8-изопропил-4-оксо-2-фенил-5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцин-6-карбоксилат (I): выход 72%, желтые кристаллы с т.пл. 253-255°С, ИК-спектр (в KBr): 1642, 1697 см-1. 1H ЯМР (CDCl 3, 400 МГц): способ получения производных 5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцинов,   имеющих в 4-м положении трифлатную, вторичную и третичную аминогруппы, патент № 2478637 =1.31 (д, 6Н, J=6.7 Гц, СН(СН3)2 ), 3.48 (т, 2Н, J=6.6 Гц, 10-CH2), 3.54 (септ, 1Н, J=6.7 Гц, СН(СН3)2), 3.74 (с, 3Н, ОСН3), 3.90 (т, 2Н, J=6.6 Гц, 9-СН2), 4.15 (с, 2Н, 5-СН2), 7.65-7.67 (м, 2Н, C6H 5), 7.78 (с, 1Н, 7-Н), 7.79-7.81 (м, 1Н, С6Н 5), 8.44 (д, J=7.8 Гц, 2Н, С6Н5). Масс-спектр, m/z: 353 (М+). C20H23 N3O3. Вычислено: N 11.90%, найдено: N 11.98%.

II стадия

К охлажденному до -10°С раствору 0,74 г (2.1 ммоль) метил 8-изопропил-4-оксо-2-фенил-5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцин-6-карбоксилата (1) в 20 мл сухого дихлорметана и 5 мл сухого пиридина прикапывают при перемешивании 2.50 ммоль трифторметансульфангидрида в 5 мл дихлорметана. Перемешивают в течение двух часов при -10°C и два часа при комнатной температуре. Ход реакции контролируют с помощью тонкослойной хроматографии на силуфоле, элюент - хлороформ. Затем реакционную массу промывают водой, органический слой сушат над Na2SO4, упаривают. Остаток растворяют в 50 мл эфира, пропускают через слой 4×4 см силикагеля, элюируя 150 мл эфира. Растворитель упаривают при пониженном давлении и получают 995 мг светло-желтых кристаллов соединения 2.

8-Изопропил-2-фенил-4-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцин-6-карбоксилат (2): выход 98%, желтые кристаллы с т.пл. 106-108°С, ИК-спектр (в KBr): 1682 см-1. 1Н ЯМР (CDCl3 , 400 МГц): способ получения производных 5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцинов,   имеющих в 4-м положении трифлатную, вторичную и третичную аминогруппы, патент № 2478637 =1.17 (д, 6Н, J=6.7 Гц, СН(СН3)2 ), 3.42 (септ, 1Н, J=6.7 Гц, СН(СН3)2 ), 3.60 (т, 2Н, J=6.7 Гц, 10-CH2), 3.74 (с, 3Н, ОСН 3), 3.86 (т, 2Н, J=6.7 Гц, 9-СН2), 4.06 (с, 2Н, 5-СН2), 7.52-7.43 (м, 3Н, С6Н5 ), 7.54 (с, 1Н, 7-Н), 8.43-8.35 (м, 2Н, С6Н5 ). Масс-спектр, m/z: 485 (М+). C21H 22F3N3O5S. Вычислено: N 8.66%, найдено: N 8.64%.

III стадия

Пример № 1

К раствору 250 мг (0.52 ммоль) метил 8-изопропил-2-фенил-4-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцин-6-карбоксилата (2) в 10 мл абсолютного диоксана прибавляют 150 мг (1.10 ммоль) измельченного К2СО3, 94 мг (0.77 ммоль) 1-фенилэтанамина и кипятят в течение двух часов. Ход реакции контролируют с помощью тонкослойной хроматографии на силуфоле, элюент - этилацетат. Упаривают растворитель при пониженном давлении, остаток растворяют в 20 мл этилацетата и промывают 3×5 мл водой. Органический слой сушат над Na2SO4 , упаривают досуха, получают 153 мг желтого порошка.

Метил 8-изопропил-2-фенил-4-[(1-фенилэтил)амино]-5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцин-6-карбоксилат (3): выход (65%), желтый порошок с т.пл. 120-123°С, ИК-спектр (в KBr): 1648 см-1. 1Н ЯМР (CDCl3 , 300 МГц): способ получения производных 5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцинов,   имеющих в 4-м положении трифлатную, вторичную и третичную аминогруппы, патент № 2478637 =1.17 (д, 6Н, J=6.7 Гц, СН(СН3)2 ), 1.63 (д, 3Н, J=5.5 Гц, СН-СН3), 3.30-3.40 (м, 2Н, 10-СН2), 3.42-3.44 (м, 1Н, СН(СН 3)2), 3.72 (с, 3Н, ОСН3), 3.75-3.86 (м, 2Н, 9-СН2), 3.90 (с, 2Н, 5-СН2), 5.48 (кв, 1Н, J=5.5 Гц, СН-СН3), 7.20-7.50 (м, 8Н, С6Н5), 7.55 (с, 1Н, 7-Н), 8.25-8.35 (м, 2Н, С6Н5). Масс-спектр, m/z: 456 (M +). C28H32N4O2 . Вычислено: N 12.27%, найдено: N 12.02%.

Пример № 2

К раствору 250 мг (0.52 ммоль) метил 8-изопропил-2-фенил-4-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцин-6-карбоксилата (2) в 10 мл абсолютного диоксана прибавляют 150 мг (1.10 ммоль) измельченного K2CO3, 83 мг (0.77 ммоль) 3-метиламинопиридина и кипятят в течение двух часов. Ход реакции контролируют с помощью тонкослойной хроматографии на силуфоле, элюент - этилацетат. Упаривают растворитель при пониженном давлении, остаток растворяют в 20 мл этилацетата и промывают 3×5 мл водой. Органический слой сушат над Na2SO4 , упаривают досуха, получают 180 мг желтого порошка.

Метил 8-изопропил-2-фенил-4-[(пиридин-3-илметил)амино]-5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцин-6-карбоксилат (4): выход (79%), желтый порошок с т.пл. 128-130°С, ИК-спектр (в KBr): 1643 см-1. 1H ЯМР (CDCl3 , 300 МГц): способ получения производных 5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцинов,   имеющих в 4-м положении трифлатную, вторичную и третичную аминогруппы, патент № 2478637 -1.17 (д, 6Н, J=6.6 Гц, СН(СН3)2 ), 3.42-3.43 (м, 2Н, 10-СН2), 3.43-3.45 (м, 1Н, СН(СН3)2), 3.63 (с, 3Н, ОСН3 ), 3.79 (с, 2Н, 5-СН2), 3.79-4.04 (м, 2Н, 9-СН 2), 4.80 (д, 2Н, J=5.4 Гц, CH2-NH), 6.96 (уш.с, 1Н, NH), 7.23-7.25 (м, 1Н, C6NH), 7.33-7.39 (м, 3Н, С6Н5), 7.40 (с, 1Н, 7-Н), 7.74 (д, 1H, J=7.7 Гц, C6H4N), 8.30-8.35 (м, 2Н, С6Н5), 8.48 (д, 1Н, J=4.4 Гц, C 6H4N), 8.65 (с, 1H, C6H4 N). Масс-спектр, m/z: 443 (М+). C26H 29N5O2. Вычислено: N 15.79%, найдено: N 15.83%.

Пример № 3

К раствору 250 мг (0.52 ммоль) метил 8-изопропил-2-фенил-4-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцин-6-карбоксилата (2) в 10 мл абсолютного диоксана прибавляют 150 мг (1.10 ммоль) измельченного K2CO3, 78 мг (0.77 ммоль) (2-тетрагидрофурил)метиламина и кипятят в течение двух часов. Ход реакции контролируют с помощью тонкослойной хроматографии на силуфоле, элюент - этилацетат. Упаривают растворитель при пониженном давлении, остаток растворяют в 20 мл этилацетата и промывают 3×5 мл водой. Органический слой сушат над Na 2SO4, упаривают досуха, получают 152 мг желтого порошка.

Метил 8-изопропил-2-фенил-4-[(тетрагидрофуран-2-илметил)амино]-5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцин-6-карбоксилат (5): выход 65%, желтый порошок с т.пл. 99-101°С, ИК-спектр (в KBr): 1651 см-1. 1Н ЯМР (CDCl3 , 300 МГц): способ получения производных 5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцинов,   имеющих в 4-м положении трифлатную, вторичную и третичную аминогруппы, патент № 2478637 =1.16 (д, 6Н, J=6.6 Гц, СН(СН3)2 ), 1.62-1.81 (м, 1Н, ОСН(СН3)2), 1.84-2.01 (м, 4Н, ОСН(СН2)3), 3.42-3.43 (м, 2Н, 10-СН2), 3.41-3.43 (м, 1Н, СН(СН 3)2), 3.59-3.74 (м, 2Н, OCH(CH2 )3), 3.74 (с, 3Н, ОСН3), 3.76 (с, 2Н, 5-СН 2), 3.75-3.86 (м, 2Н, 9-СН2), 3.94 (кв, 1H, J=6.9 Гц, СН2-NH), 4.19 (квинт, 1H, J=6.2 Гц, CH2-NH), 6.44 (уш.с, 1H, NH), 7.38 (с, 1H, 7-Н), 7.39-7.42 (м, 3Н, С6Н3), 8.34-8.37 (м, 2Н, С6Н5). Масс-спектр, m/z: 436 (М +). C25H32N4O3 . Вычислено: N 12.83%, найдено: N 12.75%.

Пример № 4

К раствору 250 мг (0.52 ммоль) метил 8-изопропил-2-фенил-4-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцин-6-карбоксилата (2) в 10 мл абсолютного диоксана прибавляют 150 мг (1.10 ммоль) измельченного К2СО3, 86 мг (0.77 ммоль) 3-(диметиламино)пропиламина и кипятят в течение двух часов. Ход реакции контролируют с помощью тонкослойной хроматографии на силуфоле, элюент - этилацетат. Упаривают растворитель при пониженном давлении, остаток растворяют в 20 мл этилацетата и промывают 3×5 мл водой. Органический слой сушат над Na2 SO4, упаривают досуха, получают 212 мг белого порошка.

Метил 8-изопропил-2-фенил-4-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцин-6-карбоксилат (6): выход 96%, белый порошок с т.пл. 76-78°С, ИК-спектр (в KBr): 1650 см-1. 1H ЯМР (CDCl3 , 600 МГц): способ получения производных 5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцинов,   имеющих в 4-м положении трифлатную, вторичную и третичную аминогруппы, патент № 2478637 =1.14 (д, 6Н, J=6.7 Гц, СН(СН3)2 ), 1.84 (квинт, 2Н, J=7.2 Гц, (CH3)2N( CH2)3NH), 2.24 (с, 6Н, (CH 3)2N(CH2)3NH), 2.39 (дд, 2Н, J=5.5, J=7.1 Гц, (СН3)2Н(СН 2)3NH), 3.35-3.44 (м, 3Н, 10-СН2, СН(СН3)2), 3.57 (дд, 2Н, J=5.5, J=7.1 Гц, (СН3)2N(СН2 )3NH), 3.70 (с, 3Н, ОСН3), 3.72 (с, 2Н, 5-СН2), 3.73-3.90 (м, 2Н, 9-СН2), 6.38 (уш.с, 1Н, NH), 7.34-7.40 (м, 4Н, С6Н5, 7-Н), 8.32-8.36 (м, 2Н, С6Н5). Масс-спектр, m/z: 437 (M+). C25H35N5 O2. Вычислено: N 16.00%, найдено: N 16.14%.

Пример № 5

К раствору 250 мг (0.52 ммоль) метил 8-изопропил-2-фенил-4-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцин-6-карбоксилата (2) в 10 мл абсолютного диоксана прибавляют 150 мг (1.10 ммоль) измельченного K2CO3, 108 мг (0.77 ммоль) N,N-диэтил-1,3-пропандиамина и кипятят в течение двух часов. Ход реакции контролируют с помощью тонкослойной хроматографии на силуфоле, элюент - этилацетат. Упаривают растворитель при пониженном давлении, остаток растворяют в 20 мл этилацетата и промывают 3×5 мл водой. Органический слой сушат над Na 2SO4, упаривают досуха, получают 150 мг желтого порошка.

Метил 8-изопропил-2-фенил-4-{[3-(диэтиламино)пропил]амино}- 5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцин-6-карбоксилат (7): выход 64%, желтый порошок с т.пл. 82-84°С, ИК-спектр (в KBr): 1656 см-1. 1H ЯМР (CDCl3, 500 МГц): способ получения производных 5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцинов,   имеющих в 4-м положении трифлатную, вторичную и третичную аминогруппы, патент № 2478637 =1.02 (т, 6Н, J=7.1 Гц, (CH3CH2 )2N(CH2)3NH)), 1.16 (д, 6Н, J=6.7 Гц, СН(СН3)2), 1.81-1.87 (м, 2Н, (СН3СН2)2N(СН 2)3N), 2.55 (кв, 4Н, J=7.1 Гц, (CH3 CH2)2N(CH2)3 NH), 2.55-2.58 (м, 2Н, (СН3СН2)2 N(СН2)3NH), 3.36-3.43 (м, 3Н, 10-СН 2, СН(СН3)2), 3.57 (кв, 2Н, J=6.9 Гц, (СН3СН2)2N(СН 2)3NH), 3.71 (с, 3Н, ОСН3), 3.73 (с, 2Н, 5-СН2), 3.79-3.86 (м, 2Н, 9-СН2 ), 6.38 (уш.с, 1H, NH), 7.37-7.43 (м, 4Н, С6Н 5, 7-Н), 8.35-8.37 (м, 2Н, С6Н5). Масс-спектр, m/z: 465 (М+). C27H39 N5O2. Вычислено: N 15.04%, найдено: N 14.96%.

Пример № 6

К раствору 250 мг (0.52 ммоль) метил 8-изопропил-2-фенил-4-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцин-6-карбоксилата (2) в 10 мл абсолютного диоксана прибавляют 150 мг (1.10 ммоль) измельченного K2CO3, 57 мг (0.77 ммоль) 1,3-диаминопропана и кипятят в течение двух часов. Ход реакции контролируют с помощью тонкослойной хроматографии на силуфоле, элюент - этилацетат. Упаривают растворитель при пониженном давлении, остаток растворяют в 20 мл этилацетата и промывают 3×5 мл водой. Органический слой сушат над Na2SO4 , упаривают досуха, получают 183 мг твердеющего масла.

Метил 4-[(3-аминопропил)амино]-8-изопропил-2-фенил-5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцин-6-карбоксилат (8): выход 87%, твердеющее масло, ИК-спектр (в KBr): 1651 см -1. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): способ получения производных 5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцинов,   имеющих в 4-м положении трифлатную, вторичную и третичную аминогруппы, патент № 2478637 =1.15 (д, 6Н, J=6.7 Гц, СН(СН3)2 ), 1.74 (квинт, 2Н, J=6.8 Гц, N(CH2)3 NH), 2.71 (т, 2Н, J=6.8 Гц, N(CH2)3 NH), 3.28-3.37 (м, 3Н, 10-СН2, СН(СН3 )2), 3.58 (кв, 2H, J=6.7 Гц, N(СН2 )3NH), 3.64 (с, 3Н, ОСН3), 3.66 (с, 2Н, 5-СН2), 3.70-3.80 (м, 2Н, 9-СН2), 6.30 (уш.с, 3H, NH), 7.28-7.35 (м, 4Н, С6Н5, 7-Н), 8.26-8.29 (м, 2Н, С6Н3). Масс-спектр, m/z: 409 (М+). C23H31N5 O2. Вычислено: N 17.10%, найдено: N 17.17%.

Пример № 7

К раствору 250 мг (0.52 ммоль) метил 8-изопропил-2-фенил-4-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]]азоцин-6-карбоксилата (2) в 10 мл абсолютного диоксана прибавляют 150 мг (1.10 ммоль) измельченного K2CO3, 68 мг (0.77 ммоль) N,N-диметил-1,2-этилендиамина и кипятят в течение двух часов. Ход реакции контролируют с помощью тонкослойной хроматографии на силуфоле, элюент - этилацетат. Упаривают растворитель при пониженном давлении, остаток растворяют в 20 мл этилацетата и промывают 3×5 мл водой.

Органический слой сушат над Na2SO4, упаривают досуха, получают 167 мг белых кристаллов.

Метил 4-{[2-(диметиламино)этил]амино}-8-изопропил-2-фенил-5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]|азоцин-6-карбоксилат (9): выход 76%, белые кристаллы с т.пл. 92-94°С, ИК-спектр (в KBr): 1651 см-1. 1H ЯМР (CDCl3 , 500 МГц): способ получения производных 5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцинов,   имеющих в 4-м положении трифлатную, вторичную и третичную аминогруппы, патент № 2478637 =1.16 (д, 6Н, J=6.7 Гц, СН(СН3)2 ), 2.33 (с, 6Н, (CH3)2N(CH2 )2NH), 2.58 (т, 2Н, J=6.6, Гц, (CH3) 2N(CH2)2NH), 3.36-3.43 (м, 3Н, 10-СН2, СН(СН3)2), 3.64 (с, 3Н, ОСН3), 3.69 (кв, 2H, J=6.5, Гц, (CH 3)2N(CH2)2NH), 3.79-3.83 (м, 2H, 9-СН2), 4.06 (с, 2H, 5-СН2 ), 6.40 (уш.с, 1Н, NH), 7.37-7.40 (м, 3Н, С6Н 5), 7.40 (с, 1Н, 7-Н), 8.35-8.38 (м, 2H, С6Н 5). Масс-спектр, m/z: 423 (М+). C24 H33N5O2. Вычислено: N 16.55%, найдено: N 16.52%.

Пример № 8

К раствору 250 мг (0.52 ммоль) метил 8-изопропил-2-фенил-4-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцин-6-карбоксилата (2) в 10 мл абсолютного диоксана прибавляют 150 мг (1.10 ммоль) измельченного K2CO3, 78 мг (0.77 ммоль) 4-гидроксипиперидина и кипятят в течение двух часов. Ход реакции контролируют с помощью тонкослойной хроматографии на силуфоле, элюент - этилацетат. Упаривают растворитель при пониженном давлении, остаток растворяют в 20 мл этилацетата и промывают 3×5 мл водой. Органический слой сушат над Na2SO4 , упаривают досуха, получают 130 мг желтых кристаллов.

Метил 4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-8-изопропил-2-фенил-5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцин-6-карбоксилат (10): выход 58%, желтые кристаллы с т.пл. 102-104°С, ИК-спектр (в KBr): 1677 см-1. 1Н ЯМР (CDCl3 , 300 МГц): способ получения производных 5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцинов,   имеющих в 4-м положении трифлатную, вторичную и третичную аминогруппы, патент № 2478637 =1.21 (д, 6Н, J=6.7 Гц, CH(CH3)2 ), 1.71-1.86 (м, 2H, СН2СН2СН(OH)(CH 2)2NH), 2.03-2.11 (м, 2H, (CH2) 2CH(OH)CH2CH2NH), 3.13-3.28 (м, 2H, CH2CH2CH(OH)(CH2 )2NH), 3.60-3.69 (м, 2H, (CH2)2 CH(OH)CH2CH2NH), 3.83-3.93 (м, 1Н, (CH2)2CH(OH)(CH2) 2NH), 3.41-3.44 (м, 1Н, СН(СН3)2 ), 3.45-3.47 (м, 2Н, 10-CH2), 3.69 (с, 3Н, ОСН 3), 3.79 (т, 2Н, J=6.5 Гц, 9-СН2), 4.02 (с, 2Н, 5-СН2), 7.38-7.46 (м, 3Н, С6Н5 ), 7.58 (с, 1Н, 7-Н), 8.35-8.43 (м, 2Н, С6Н5 ). Масс-спектр, m/z: 424 (M+). C25H 32N4O3. Вычислено: N 12.83%, найдено: N 12.73%.

Пример № 9

К раствору 250 мг (0.52 ммоль) метил 8-изопропил-2-фенил-4-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцин-6-карбоксилата (2) в 10 мл абсолютного диоксана прибавляют 150 мг (1.10 ммоль) измельченного K2CO3, 76 мг (0.77 ммоль) 2-метилпиперидина и кипятят в течение двух часов. Ход реакции контролируют с помощью тонкослойной хроматографии на силуфоле, элюент - этилацетат. Упаривают растворитель при пониженном давлении, остаток растворяют в 20 мл этилацетата и промывают 3×5 мл водой. Органический слой сушат над Na2SO4 , упаривают досуха, получают 130 мг твердеющего масла.

Метил 8-изопропил-4-(2-метилпиперидин-1-ил)-2-фенил-5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцин-6-карбоксилат (II): выход 66%, твердеющее масло, ИК-спектр (в KBr): 1682 см -1. 1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц): способ получения производных 5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцинов,   имеющих в 4-м положении трифлатную, вторичную и третичную аминогруппы, патент № 2478637 =1.08 (д, 3Н, J=6.2 Гц, СН2(СН2) 3СН(СН3)NH), 1.16 (д, 6Н, J=6.0 Гц, СН( СН3)2), 1.42-1.95 (м, 6Н, CH2 (CH2)3CH(CH3)NH), 3.04-3.26 (м, 2Н, СН2(СН2)3СН(СН 3)NH), 3.34-3.39 (м, 1Н, СН(СН3) 2), 3.39-3.49 (м, 2Н, 10-СН2), 3.73-3.84 (м, 1Н, (СН2)3СН2СН(СН 3)NH), 3.67 (с, 3Н, ОСН3), 3.86-4.00 (м, 2Н, 9-СН2), 3.93 (с, 2Н, 5-СН2), 7.41-7.43 (м, 3Н, С6Н5), 7.53 (с, 1Н, 7-Н), 8.37-8.43 (м, 2Н, С6Н5). Масс-спектр, m/z: 434 (М +). C26H34N4O2 . Вычислено: N 12.89%, найдено: N 12.65%.

Пример № 10

К раствору 250 мг (0.52 ммоль) метил 8-изопропил-2-фенил-4-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцин-6-карбоксилата (2) в 10 мл абсолютного диоксана прибавляют 150 мг (1.10 ммоль) измельченного K2CO3, 76 мг (0.77 ммоль) азепана и кипятят в течение двух часов. Ход реакции контролируют с помощью тонкослойной хроматографии на силуфоле, элюент - этилацетат. Упаривают растворитель при пониженном давлении, остаток растворяют в 20 мл этилацетата и промывают 3×5 мл водой. Органический слой сушат над Na2SO4, упаривают досуха, получают 87 мг твердеющего масла.

Метил 4-азепан-1-ил-8-изопропил-2-фенил-5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцин-6-карбоксилат (12): выход 39%, твердеющее масло, ИК-спектр (в KBr): 1685 см -1. 1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц): способ получения производных 5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцинов,   имеющих в 4-м положении трифлатную, вторичную и третичную аминогруппы, патент № 2478637 =1.21 (д, 6Н, J=6.7 Гц, СН(СН3)2 ), 1.61-1.63 (м, 4Н, (CH2)2(CH 2)2(CH2)2N), 1.84-1.89 (м, 4Н, (CH2)2(CH2) 2(CH2)2N), 3.41-3.44 (м, 3Н, 10-СН 2, СН(СН3)2), 3.68-3.73 (м, 4Н, (СН2)2(CH2)2( CH2)2N), 3.67 (с, 3Н, ОСН3 ), 3.79 (т, 2Н, J=6.5 Гц, 9-СН2), 3.92 (с, 2Н, 5-СН 2), 7.38-7.44 (м, 3Н, С6Н5), 7.52 (с, 1Н, 7-Н), 8.36-8.38 (м, 2Н, С6Н5). Масс-спектр, m/z: 434 (M+). C26H34 N4O2. Вычислено: N 12.89%, найдено: N 12.71%.

Класс C07D487/04 орто-конденсированные системы

5-метил-6-нитро-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-альфа]пиримидинид l-аргининия моногидрат -  патент 2529487 (27.09.2014)
хиназолиноны как ингибиторы пролилгидроксилазы -  патент 2528412 (20.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
6-замещенные 3-азолилимидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразины, проявляющие противоопухолевую активность -  патент 2527258 (27.08.2014)
гетероциклические соединения и способы применения -  патент 2525116 (10.08.2014)
соединения азаазулена -  патент 2524202 (27.07.2014)
замещенные пиразоло[1,5-a]пиримидиновые соединения как ингибиторы трк киназы -  патент 2523544 (20.07.2014)
соли производных тетерагидро-имидазо[1,5-a]пиразина, способы их получения и их медицинское применение -  патент 2523543 (20.07.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике -  патент 2522586 (20.07.2014)
способы и композиции для стимулирования нейрогенеза и ингибирования дегенерации нейронов с использованием изотиазолопиримидинонов -  патент 2521333 (27.06.2014)

Класс A61P25/28 для лечения нейродегенеративных заболеваний центральной нервной системы, например ноотропные агенты, агенты для усиления умственных способностей, для лечения болезни Альцгеймера или других форм слабоумия

внутрижелудочковая доставка ферментов при лизосомных болезнях накопления -  патент 2529830 (27.09.2014)
улучшение памяти у пациентов с оценкой 24-26 баллов по краткой шкале оценки психического статуса -  патент 2529815 (27.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
6-замещенные изохинолины и изохинолиноны полезные в качестве ингибиторов rho-киназы -  патент 2528229 (10.09.2014)
применение программы противоположной дифференцировки клеток (ппдк) для лечения дегенерировавших органов в патологическом состоянии -  патент 2528084 (10.09.2014)
сублингвальная форма 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина и ее применение в качестве средства, обладающего стимулирующей, анорексигенной, антидепрессивной, анксиолитической, противогипоксической, антиамнестической (ноотропной) и антиалкогольной активностью -  патент 2527342 (27.08.2014)
четырехзамещенные бензолы -  патент 2527177 (27.08.2014)
способ лечения болезни альцгеймера -  патент 2526155 (20.08.2014)
способ повышения фармакологической активности действующего вещества лекарственного средства и фармацевтическая композиция -  патент 2526153 (20.08.2014)
терапевтические агенты 713 -  патент 2526055 (20.08.2014)
Наверх