водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные комплексы

Классы МПК:A61K9/08 растворы
A61K31/5575  содержащие циклопентановое кольцо, например простагландин E2, простагландин F2-альфа
A61K31/535  содержащие шестичленные кольца по крайней мере с одним атомом азота и по крайней мере с одним атомом кислорода в качестве гетероатомов, например 1,2-оксазины
A61K47/02 неорганические соединения
A61K47/10 спирты; фенолы; их соли
A61P27/02 офтальмологические агенты
A61P27/04 искусственные слезы; растворы для промывания
A61P7/06 антианемические средства
A61P27/14 противозастойные или противоаллергические средства
Автор(ы):,
Патентообладатель(и):АЛЬКОН РИСЕРЧ, ЛТД. (US)
Приоритеты:
подача заявки:
2009-03-03
публикация патента:

Изобретение относится к мультидозовой офтальмологической композиции, которая включает простагландин в качестве терапевтического компонента, 0,15-0,5 мас./об.% маннита или сорбита, 0,2-1,8 мас./об.% пропиленгликоля или глицерина, 0,25-0,5 мас./об.% бората, 0,0003-0,003 мас./об.% противомикробного консерванта, представляющего собой полимерное четвертичное соединение аммония и воду. Указанная композиция имеет рН 6,4-7,2 и не содержит бензалконий хлорида. Изобретение также относится к применению указанной офтальмологической композиции для получения лекарственного средства для лечения глаукомы, инфекций, аллергий и воспаления глаза. Технический результат изобретения заключается в получении офтальмологической композиции, которая проявляет улучшенную антимикробную консервирующую активность и улучшенные буферные свойства. 2 н. и 14 з.п. ф-лы, 9 табл., 21 пр.

Формула изобретения

1. Мультидозовая офтальмологическая композиция, включающая: эффективное количество терапевтического компонента, где терапевтический компонент является простагландином;

первый полиол, где первый полиол выбран из группы, состоящей из маннита, сорбита или их комбинации, где первый полиол присутствует в композиции в концентрации по меньшей мере 0,15 мас./об.%, но менее чем 0,5 мас./об.% от массы композиции;

второй полиол, где второй полиол выбран из группы, состоящей из пропиленгликоля, глицерина или их комбинации, где второй полиол присутствует в концентрации по меньшей мере 0,2 мас./об.%, но менее чем 1,8 мас./об.% от массы композиции;

эффективное количество бората в композиции, где эффективное количество бората составляет по меньшей мере 0,25 мас./об.%, но менее чем 0,5 мас./об.% от массы всей композиции; и противомикробный консервант, где противомикробный консервант представляет собой полимерное четверичное соединение аммония, при этом противомикробный консервант присутствует в концентрации по меньшей мере 0,0003, но менее чем 0,003 мас./об.%; и воду;

при этом композиция, по существу, не содержит бензалкония хлорида и рН композиции находится в диапазоне от 6,4 до 7,2.

2. Композиция по п.1, где консервант включает поликватериум-1.

3. Композиция по п.1, где композиция, по существу, не содержит любых хлорсодержащих компонентов.

4. Композиция по п.1, где композиция, по существу, не содержит хлорида бензалкония.

5. Композиция по п.1, дополнительно включающая поверхностно-активное вещество.

6. Композиция по п.5, где поверхностно-активное вещество представляет собой НСО-40.

7. Композиция по п.6, где НСО-40 составляет по меньшей мере 0,03, но меньше чем 0,5 мас./об.% композиции.

8. Композиция по п.1, где сопротивление композиции к нормализации рН слезы после инстилляции в глаз составляет меньше чем 15 мкл на 1М NaOH/мл композиции.

9. Композиция по п.1, где сопротивление композиции к нормализации рН слезы после инстилляции в глаз составляет меньше чем 10 на 1М NaOH/мл композиции.

10. Композиция по п.1, где первый полиол представляет собой маннит.

11. Композиция по п.1, где второй полиол представляет собой пропиленгликоль.

12. Композиция по п.7, дополнительно включающая хлорид натрия.

13. Композиция по п.1, где рН композиции составляет от 6,2 до 6,8.

14. Композиция по п.1, где терапевтический компонент представляет собой травопрост.

15. Применение композиции по любому из пп.1-14 для получения лекарственного средства для лечения глаукомы, инфекций, аллергий или воспаления глаза.

16. Применение по п.15, где композицию получают в форме капель, непосредственно применяемых для глаз.

Описание изобретения к патенту

Ссылки на родственные заявки

По настоящей заявке испрашивается приоритет по предварительной патентной заявке США № 61/037,137, поданной 17 марта 2008.

Область техники

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, которые содержат борат-полиольные комплексы для улучшения сохранения композиций. Более конкретно настоящее изобретение относится к водным фармацевтическим композициям (например, мультидозовым офтальмологическим композициям), содержащим два или более различных полиолов в комбинации с боратом, консервантом или обоими.

Уровень техники

Настоящее изобретение направлено на фармацевтические композиции, состав которых выбран таким образом, чтобы обеспечить достаточную антимикробную активность, отвечающую требованиям к эффективности консервантов по Фармакопее Соединенных Штатов ("USP") и аналогичным нормативным документам других стран. Достижение консервирующих свойств основывается на уникальной комбинации компонентов препарата и, в частности, в результате использования двух или более различных полиолов в комбинации с боратом.

Многие фармацевтические композиции должны отвечать требованиям стерильности (то есть, они по существу не должны содержать бактерий, грибов и других патогенных микроорганизмов). Примеры таких композиций включают: растворы и суспензии, которые предназначены для инъекций в тела людей или других млекопитающих; кремы, лосьоны, растворы или другие препараты для местного применения, которые наносят на раны, царапины, ожоги, высыпания, хирургические разрезы или другие состояния, связанные с повреждением кожи; и различные типы композиций, которые наносятся либо непосредственно на глаз (например, искусственные слезы, растворы для промывки и лекарственные продукты), или наносятся на устройства, которые входят в контакт с глазом (например, контактные линзы).

Известные ранее типы композиций могут быть изготовлены в стерильных условиях методами, известными специалистам в данной области. Однако сразу же после вскрытия упаковки продукта, так что композиция, находящаяся в нем, подвергается воздействию внешней среды и других источников потенциальной контаминации микроорганизмами (например, руки пациента-человека), стерильность продукта может быть нарушена. Такие продукты, как правило, используются пациентом многократно, и поэтому часто их упоминают как продукты "мультидозового" типа.

Из-за частого, повторяющегося воздействия риска контаминации микроорганизмами мультидозовых продуктов необходимо использовать средства для предотвращения случаев такой контаминации. Такими средствами могут быть: (i) химический агент, который предотвращает рост микроорганизмов в композиции, который упоминается здесь как "противомикробный консервант"; или (ii) упаковочная система, которая предотвращает или уменьшает риск попадания микроорганизмов в фармацевтическую композицию, находящуюся в контейнере.

Известные ранее мультидозовые офтальмологические композиции в общем случае содержат один или более противомикробных консервантов для предотвращения роста бактерий, грибов и других микроорганизмов. Контакт таких композиций с роговицей может происходить либо непосредственно, либо косвенно. Роговица особенно чувствительна к экзогенным химическим агентам. Следовательно, для минимизации вероятности случаев неблагоприятного воздействия на роговицу, предпочтительно использовать противомикробные консерванты, которые являются относительно нетоксичными по отношению к роговице, и использовать такие консерванты в относительно низких концентрациях.

Иногда трудно достигнуть баланс между антимикробной эффективностью и потенциальным токсикологическим воздействием антимикробных консервантов. Более конкретно концентрация противомикробного компонента, необходимая для предотвращения контаминации микроорганизмами офтальмологических препаратов, может создать риск токсикологического воздействия на роговицу и/или другие ткани глаза. Использование более низких концентраций противомикробных компонентов в общем случае способствует снижению рисков таких токсикологических воздействий, но более низкие концентрации могут оказаться недостаточными для достижения требуемого уровня биоцидной эффективности (то есть антимикробных консервантов).

Использование антимикробного консерванта в неадекватной концентрации может создать риск контаминации микроорганизмами. Такая контаминация, как правило, нежелательна для большинства биологических систем и особенно нежелательна в случае глаза человека.

Таким образом, до сих пор существует потребность в средстве, усиливающим активность противомикробных компонентов так, чтобы обеспечить возможность использования низких концентраций компонентов без увеличения риска токсикологического воздействия или воздействия на пациентов нежелательных рисков контаминации микроорганизмами и полученных офтальмологических инфекций.

Офтальмологические композиции в общем случае представляют собой изотонические, буферные растворы. Особенно предпочтительными офтальмологическими композициями являются таковые, содержащие борат или борат-полиольные комплексы. Примеры таких композиций раскрыты в патентах США 6503497; 6011062; 6849253; 5603929; 5653972; 5849792 и 5631287, содержание которых полностью включено сюда посредством указания ссылки.

Известно, что борат-полиольные комплексы могут быть использованы в офтальмологических композициях для усиления антимикробной активности в присутствии консерванта, такого как полимерный четверичный аммоний; см. патенты США 5505953; 5811466; 6143799 и 6365636, содержание которых полностью включено сюда посредством указания ссылки. Также было показано, что увеличение количества полиола, такого как сорбит или маннит, может значительно увеличить антимикробную активность, даже при использовании бората в относительно низком количестве. Однако маннит и сорбит могут также влиять на сопротивление к нормализации pH слезы после закапывания композиций в глаз.

В общем случае боратный компонент (например, борная кислота) этих комплексов может создать значительное сопротивление офтальмологической композиции к нормализации pH слезы. В общем случае желательно, чтобы эти офтальмологические композиции сохраняли по меньшей мере некоторую степень буферных свойств так, чтобы естественный показатель pH композиций значительно не изменялся в течение долгого времени. Однако также возможно, что композиции могут проявлять нежелательно высокую степень буферных свойств, при этом при использовании они могут вызвать слезоотделение и дискомфорт глаза, поскольку глаз будет пытаться восстановить естественный pH. Таким образом, является желательным минимизировать сопротивляемость композиций к нормализации pH слезы после применения. Вышеупомянутые полиолы, особенно маннит, сорбит или они оба, могут значительно увеличить сопротивляемость боратного компонента к нормализации до pH слезы. Таким образом, с целью сохранения требуемых буферных свойств, как правило, желательно обеспечить относительно низкие концентрации этих полиолов в присутствии бората. Однако такие более низкие концентрации могут ограничить или снизить антимикробную активность офтальмологических композиций.

Ввиду вышеизложенного представляется особенно желательным создание офтальмологической композиции, которая включает полиол-боратный комплекс и которая проявляет улучшенные буферные свойства, антимикробную активность, консервирующую эффективность или любую комбинацию этих свойств.

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции (например, мультидозовой офтальмологической композиции). Композиция, как правило, включает два или более отличающихся полиолов, которые включают первый полиол и второй полиол. В предпочтительном варианте выполнения первый полиол выбирается из маннита, или сорбита, или их комбинации, а второй полиол выбирается из глицерина, или пропиленгликоля, или их комбинации. Композиция также, как правило, включает эффективное количество бората, где эффективное количество составляет менее чем приблизительно 0,5 мас./об.% от композиции. Композиция является, как правило, водной и предпочтительно удовлетворяет требованиям Ph. Eur. A или Ph. Eur. B. Также композиция, как правило, включает полимерное четверичное соединение аммония или другой противомикробный консервант.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение основано на том, что два или более различных полиолов в присутствии бората в фармацевтической композиции и, в частности, офтальмологической композиции, обеспечивают требуемые буферные свойства и антимикробную активность. Таким образом, офтальмологическая композиция, как правило, включает первый полиол, второй полиол, отличный от первого полиола, и борат. Офтальмологическая композиция также, как правило, включает консервант и также может включать некоторые другие ингредиенты. Предполагается, что офтальмологическая композиция может представлять собой раствор для контактных линз (например, раствор для хранения или промывки контактных линз) или другой тип офтальмологической композиции. В предпочтительном варианте выполнения офтальмологическая композиция представляет собой одно- или мультидозовую офтальмологическую композицию, содержащую терапевтический компонент, и/или предоставляется в форме для местного применения в глаз (например, такой как капли непосредственно в глаз).

Если иначе не обозначено, проценты указанных ингредиентов офтальмологической композиции по настоящему изобретению выражены как проценты по масса/объем (мас./об.).

Как здесь используется, термин "борат" относится к борной кислоте, солям борной кислоты, производным бората и другим фармацевтически приемлемым боратам или их комбинациям. Наиболее подходящими являются борная кислота, борат натрия, борат калия, борат кальция, борат магния, борат марганца и другие такие соли бората. Борат взаимодействует с полиолами, такими как глицерин, пропиленгликоль, сорбит и маннит, образуя полиол-боратные комплексы. Тип и содержание таких комплексов зависят от числа OH-групп полиола на смежных атомах углерода, которые не находятся в транс-положении относительно друг друга. Должно быть понятно, что процентное содержание, выраженное как масса/объем, полиольного и боратного компонентов включает их количества, когда они являются частями комплекса или без образования комплекса.

Как здесь используется, термин "полиол" включает любое соединение, имеющее по меньшей мере одну гидроксильную группу на каждом из двух смежных атомов углерода, которые не находятся в трансположении относительно друг друга. Полиолы могут быть линейными или циклическими, замещенными или незамещенными либо могут представлять смеси перечисленного, но при этом полученный комплекс должен быть водорастворимым и фармацевтически приемлемым. Примеры таких соединений включают сахар, сахарные спирты, сахарные кислоты и уроновые кислоты. Предпочтительными полиолами являются сахар, сахарные спирты и сахарные кислоты, без ограничения включающие: маннит, глицерин, ксилит, сорбит и пропиленгликоль.

Фраза "меньше, чем" в отношении указанной концентрации (например, 1 мас./об.%) здесь используется для обозначения того, что указанный компонент (например, противомикробный консервант) или отсутствует в композиции, или присутствует в концентрации менее указанного предела (например, 1 мас./об.%). Фраза «эффективное количество», используемая здесь, означает, что указанный компонент присутствует в композиции в количестве, достаточном, для проявления терапевтической активности, буфферных свойств, консервирующих и/или антимикробных свойств композиции.

Композиции по настоящему изобретению, как правило, включают консервант. Потенциальные консерванты без ограничения включают: перекись водорода, хлорсодержащие консерванты, такие как бензалкония хлорид или другие. Однако, в соответствии с предпочтительным аспектом, офтальмологическая композиция по настоящему изобретению по существу не содержит хлорсодержащих консервантов и, в частности, по существу не содержит бензалконий хлорид. Наиболее предпочтительные консерванты, включаемые в офтальмологическую композицию, представляют собой полимерные соединения четвертичного аммония.

Как здесь используется, фраза, «по существу не содержит» в отношении ингредиентов офтальмологической композиции, означает, как подразумевается, что офтальмологический раствор может вообще не содержать указанный конкретный ингредиент или включать только номинальное количество этого конкретного ингредиента.

Полимерные соединения четвертичного аммония, используемые в композициях по настоящему изобретению, представляют собой таковые, проявляющие антимикробное действие и которые являются офтальмологически приемлемыми. Предпочтительные соединения такого типа описаны в патентах США 3931319; 4027020; 4407791; 4525346; 4836986; 5037647 и 5300287 и заявке РСТ WO 91/09523 (Dziabo et al.). Наиболее предпочтительным полимерным соединением аммония является поликватериум-1, иначе известный как POLYQUAD.RTM или ONAMERM.RTM. со средней молекулярной массой от 2000 до 30000. Предпочтительно средняя молекулярная масса находится между 3000 и 14000.

Полимерные соединения четвертичного аммония в общем случае используются в композициях по настоящему изобретению в количестве, составляющем более чем приблизительно 0,00001 мас./об.%, более предпочтительно более чем приблизительно 0,0003 мас./об.% и даже более предпочтительно более чем приблизительно 0,0007 мас./об.% от офтальмологической композиции. Кроме того, полимерные соединения четвертичного аммония в общем случае используются в композициях по настоящему изобретению в количестве, которое составляет менее чем приблизительно 3 мас./об.%, более предпочтительно менее чем приблизительно 0,003 мас./об.% и даже более предпочтительно менее чем приблизительно 0,0015 мас./об.% от офтальмологической композиции.

Как указывалось ранее, офтальмологическая композиция будет включать комбинацию двух или более полиолов, где первый полиол отличается от второго полиола. Первый полиол предпочтительно представляет собой такой, который значительно увеличивает сопротивление боратного компонента к нормализации до pH слезы при инстилляции офтальмологической композиции в глаз. Напротив, второй полиол предпочтительно не влияет или только незначительно увеличивает такое сопротивление боратного компонента в офтальмологической композиции.

Первый полиол может представлять собой один полиол или группу полиолов. Каждый из полиолов первого полиола предпочтительно представляет сахарный спирт, который включает алкильную цепь с гидроксильной группой (-OH группы), присоединенной к значительному количеству (то есть, больше чем 50, 70 или 90% или все) углеродов в алкильной цепи. Алкильные цепи каждого из полиолов первого полиола, как правило, включают 5 углеродов (пентан), 6 углеродов (гексан), 7 углеродов (гептан) или любую их комбинацию. Примеры подходящих полиолов для первого полиола включают, без ограничения, маннит ((2R,3R,4R,5R)-гексан-1,2,3,4,5,6-гексол), сорбит ((2R,3S,4S,5S)-гексан-1,2,3,4,5,6-гексол), их комбинации или т.п. Другим возможным подходящим полиолом для первого полиола может быть ксилит ((2R,3R,4S)-пентан-1,2,3,4,5-пентанол). В предпочтительном варианте выполнения первый полиол полностью или по существу полностью (то есть, по меньшей мере 95% по массе) представляет собой манит, или сорбит, или оба. Наиболее предпочтительно, когда первый полиол по существу полностью состоит из маннита.

Как здесь используется, термин "по существу полностью" в отношении ингредиента[ов], являющегося частью компонента офтальмологической композиции, означает, как это предполагается, что компонент состоит полностью из одного или более конкретного ингредиента[ов] или состоит по существу полностью из указанного одного или более конкретного ингредиента[ов] только с номинальным количеством компонента, отличающегося от указанного одного или более конкретных ингредиентов.

Первый полиол, как правило, составляет по меньшей мере приблизительно 0,01 мас./об.%, более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 0,15 мас./об.% и даже более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 0,25 мас./об.% от офтальмологической композиции. Также первый полиол, как правило, составляет меньше чем приблизительно 5 мас./об.%, более предпочтительно меньше чем приблизительно 1,6 мас./об.% и даже более предпочтительно меньше чем приблизительно 0,5 мас./об.% от офтальмологической композиции.

Второй полиол может также представлять собой единственный полиол или группу полиолов. Каждый из полиолов второго полиола, как и первый полиол, предпочтительно представляет собой сахарный спирт, который включает алкильную цепь с гидроксильным группами (-OH группами), присоединенными к значительному количеству (то есть, больше чем 50, 70 или 90% или всем) углеродам в алкильной цепи. Алкильные цепи каждого из полиолов второго полиола, как правило, включают 2 углерода (этан), 3 углерода (пропан) или 4 углерода (бутан). Примеры подходящих полиолов для второго полиола без ограничения включают глицерин (пропан-1,2,3-триол), пропиленгликоль (пропан-1,2-диол) их комбинации или т.п. В предпочтительном варианте выполнения второй полиол полностью или по существу полностью (то есть, по меньшей мере 95% по массе) состоит из глицерина, или пропиленгликоля, или их обоих. Наиболее предпочтительно, когда второй полиол по существу полностью состоит из пропиленгликоля.

Второй полиол, как правило, составляет по меньшей мере приблизительно 0,015 мас./об.%, более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 0,2 мас./об.% и даже более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 0,3 мас./об.% от офтальмологической композиции. Также первый полиол, как правило, составляет меньше чем приблизительно 7 мас./об.%, более предпочтительно меньше чем приблизительно 5 мас./об.%, даже более предпочтительно меньше чем приблизительно 1,8 мас./об.%, и даже более предпочтительно меньше чем приблизительно 1,2 мас./об.% от офтальмологической композиции.

В общем случае предполагается, что борат может быть включен в офтальмологические композиции по настоящему изобретению в различных количествах. Однако было установлено, что более низкие концентрации бората при использовании в комбинации с двумя или более различными полиолами могут обеспечить неожиданно высокие антимикробную активность, консервирующую эффективность, требуемые буферные свойства или их комбинацию. Как правило, для настоящего изобретения борат составляет по меньшей мере приблизительно 0,05 мас./об.%, более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 0,1 мас./об.% и все еще более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 0,25 мас./об.% от офтальмологической композиции. Кроме того, преимущественно борат может составлять менее чем приблизительно 0,75 мас./об.%, более предпочтительно менее чем приблизительно 0,5 мас./об.% и все еще более предпочтительно менее чем приблизительно 0,4 мас./об.% и даже возможно меньше чем приблизительно 0,35 мас./об.% от офтальмологической композиции. Это, в частности, имеет место в случае использования комбинации полиолов и бората в присутствии консерванта, такого как полимерное четверичное соединение аммония (например, поликватериум-1).

Сопротивление к нормализации pH слезы офтальмологической композиции в глазу, как правило, находится в пределах требуемого диапазона. Такое сопротивление может быть количественно определено по количеству или объему основания или кислоты в количестве или объеме офтальмологической композиции, использованной для изменения pH композиции до заранее определенного pH. Количество основания или кислоты, требуемой на единицу объема офтальмологической композиции для изменения естественного pH композиции до pH слезы (7,5), может быть значительным, поскольку они могут придавать сопротивление композиции для нормализации pH слезы после инстилляции композиции в глаз. В частности, для настоящего изобретения сопротивление при нормализации до pH слезы может быть определено количественно как объем 1 N NaOH (1 нормальный NaOH) или 1 N HCl (1 нормальный HCl), требуемый на единицу объема офтальмологической композиции, для изменения естественного показателя pH композиции до pH 7,5. Например добавление 10 микролитров (мкл) 1 N NaOH может изменить pH одного миллилитра (мл) офтальмологической композиции от ее естественного pH (например, pH меньше, чем 7,0) до pH 7,5. Для достижения pH 7,5 офтальмологической композицией по настоящему изобретению может не требоваться NaOH или HCl. Для обычных офтальмологических композиций по настоящему изобретению, как правило, требуется по меньшей мере 0,5 мкл, более предпочтительно по меньшей мере 1,0 мкл и еще более предпочтительно по меньшей мере 2,0 мкл 1 N NaOH, для изменения pH одного (1) мл офтальмологической композиции до 7,5. Также обычно, что меньше чем 20 мкл, более предпочтительно меньше чем 15 мкл и еще более предпочтительно меньше чем 10 мкл и даже возможно меньше чем 6,0 мкл 1 N NaOH могут изменить рН один (1) мл офтальмологической композиции до 7,5. Несколько примеров приведены ниже, где сопротивление к нормализации до pH слезы выражалось в микролитрах 1 N NaOH, необходимых для изменения рН одного (1) мл офтальмологической композиции до 7,5.

Настоящее изобретение, в частности, относится к мультидозовым офтальмологическим композициям с антимикробной активностью, достаточной для того, чтобы композиции удовлетворяли требованиям USP к эффективности для консерванта, а также другим стандартам по эффективности консерванта для водных фармацевтических композиций.

Стандарты эффективности консерванта для мультидозовых офтальмологических растворов в США и других странах/регионах приведены в следующей таблице:

Критерии теста эффективности консерванта ("PET")

(Порядок log уменьшения микробного инокулята с течением времени)
водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 Бактерии Грибы
USP 27Уменьшение log на 1 (90%) на 7 день; log на 3 (99,9%) к 14 дню; и без увеличения после 14 дняКомпозиция за весь период проведения исследования должна показывать отсутствие увеличения log на 0,5 или более по сравнению с исходным инокулятом
Япония log 3 на 14 день; и без увеличения начиная с 14 дня до 28 дня Без увеличения по отношению к исходному количеству на 14 и 28 дни
Европейская фармакопея А1 Снижение log на 2 (99%) за 6 часов; log 3 за 24 часа; и без восстановления после 28 днейСнижение log на 2 (99%) на 7 день и без последующего увеличения
Европейская фармакопея ВСнижение log на 1 за 24 часа; log 3 к 7 дню; и без последующего увеличения Снижение log на 1 (90%) на 14 день и без последующего увеличения
FDA/ISO 14730Снижение log на 3 по сравнению с исходным показателем контаминации на 14 день; и снижение log на 3 после повторной контаминации Без превышения исходного значения к 14 дню и без превышения значения после повторной контаминации на 14 день до 28 дня
1 В соответствии с европейской фармакопеей существуют два стандарта по эффективности консервантов: А и B.

Стандарты, описанные выше для USP 27, по существу идентичны требованиям, установленным в предшествующих выпусках USP, в частности USP 24, USP 25 и USP 26.

Описанные здесь системы бората/полиола для увеличения антимикробной активности и консервирующих свойств композиций могут быть включены в различные типы фармацевтических композиций, такие как офтальмологические, для введения в ушные полости, назальные и дерматологические композиции, но особенно полезно их использование в офтальмологических композициях. Примеры таких композиций включают: офтальмологические фармацевтические композиции, такие как местные композиции, применяемые для лечения глаукомы, инфекций, аллергий или воспаления; композиции для обработки контактных линз, таких как продукты для очищения и продукты для улучшения глазного комфорта пациентов, носящих контактные линзы; и различные другие типы офтальмологических композиций, такие как офтальмологические увлажняющие продукты, искусственные слезы, средства подавляющие секрецию и т.д. Композиции могут быть водными или неводными, но, в основном, водными.

Композиции по настоящему изобретению могут содержать различные типы терапевтических компонентов. Изобретение может включать неионогенные терапевтические компоненты. Также в композициях могут быть использованы катионные терапевтические компоненты, особенно если компонент включен в композиции в свободной основной форме или в форме соли с моновалентным анионом, такой как хлористоводородная соль.

Примеры терапевтических компонентов, которые могут содержаться в офтальмологических композициях по настоящему изобретению, включают аналоги простагландина (например, латанопрост, травопрост и унопростон), гипотензивные липиды (например, биматопрост) и глюкокортикоиды (например, преднизолон, дексаметазон и лотепреднол). Примеры в дополнение к или как варианты вышеупомянутому без ограничения включают тимолол (например, тимолола малеат), олопатадин (например, олопатадина гидрохлорид), бринзоламид, дорзоламид, бримонидин, эмедастин, тандоспирон, росковитин, непафенак, брадикинин, ингибитор PDE4, их комбинации или т.п.

Настоящее изобретение относится также к мультидозовым офтальмологическим композициям для лечения состояний, при которых роговица или смежные глазные ткани раздражены, или состояний, требующих частого применения композиции, такие как для лечения пациентов с синдромом сухого глаза. Композиции по настоящему изобретению могут применяться как искусственные слезы, средства для промывания глаз и другие композиции, используемые для лечения состояний, связанных с синдромом сухого глаза, а также других состояний, связанных с воспалением или дискомфортом глаза. Также композиции могут применяться для лечения глаукомы.

В общем случае композиции по настоящему изобретению изготавливают в форме стерильных водных растворов. Композиции по настоящему изобретению также могут быть совместимы с глазом и/или другими тканями, которые будут подвергаться действию композиций. Офтальмологические композиции, предназначенные для непосредственного нанесения на глаз, должны быть приготовлены так, чтобы иметь pH и тоничность, совместимые с глазом. Также подразумевается, что композиции могут иметь форму суспензий или представлять собой другие типы растворов.

рН композиций, как правило, будет находиться в диапазоне от 4 до 9, предпочтительно от 5,5 до 8,5 и наиболее предпочтительно от 5,5 до 8,0. Особенно предпочтительны диапазоны pH от 6,0 до 7,8 и более конкретно от 6,4 до 7,2. Осмоляльность композиций будет составлять от 200 до 400 или 450 миллиосмоль на килограмм (мОсм/кг), более предпочтительно от 240 до 360 мОсм/кг.

Композиции по настоящему изобретению могут содержать различные типы фармацевтических вспомогательных веществ, таких как поверхностно-активные вещества, изменяющие вязкость компоненты (например, гидроксиэтилцеллюлоза (HEC), гидроксипропилметилцеллюлоза (HPMC) или их комбинация) и т.д. Включение поверхностно-активного вещества, как правило, желательно, но не является обязательным, если не указано иное. Предпочтительно, если поверхностно-активное вещество используется в настоящем изобретении, то оно представляет собой неионогенное поверхностно-активное вещество, полученное из растительного масла. Особенно предпочтительными являются растительные, семечковые и/или ореховые масла, подвергнутые гидрогенизации, этоксилированнию или комбинации этих методов. Такие поверхностно-активные вещества, полученные из растительных, семечковых и/или орехового масла, без ограничения включают: масло бабассу, миндальное масло, кукурузное масло, пальмоядровое масло, касторовое масло, кокосовое масло, хлопковое масло, масло жожоба, льняное масло, горчичное масло, оливковое масло, арахисовое масло, сафлоровое масло, кунжутное масло, соевое масло, подсолнечное масло и масло из зародышей пшеницы, их гидрогенизированные или этоксилированные производные или их комбинации. Предпочтительными маслами являются касторовое масло, масло бабассу, миндальное масло, кукурузное масло и пальмоядровое масло, наиболее предпочтительно касторовое масло и масло бабассу, такие как масла Crovol, поставляемые Croda Oleochemicals, England. Например неионогенное поверхностно-активное вещество полиоксил-40-гидрогенизированное касторовое масло может быть использовано для солюбилизации или стабилизации лекарственных средств, таких как травопрост.

Особенно предпочтительные поверхностно-активные вещества включают полиоксиэтилен (POE) (40) гидрогенизированное касторовое масло (или PEG (40 гидрогенизированное касторовое масло) (HCO-40), POE (60) гидрогенизированное касторовое масло (HCO-60) и POE (200) гидрогенизированное касторовое масло (HCO-200).

Заявители особо отмечают, что все документы, ссылки на которые приведены в описании, включены во всей своей полноте. Дополнительно, если количество, концентрация или другое значение, или параметр указаны в виде диапазона, предпочтительного диапазона, или в виде перечисления верхних предпочтительных значений и нижних предпочтительных значений, то это должно быть понято как конкретное раскрытие всех диапазонов, сформированных из любой пары, состоящей из любого верхнего предела диапазона, или предпочтительного значения и любого нижнего предела диапазона, или предпочтительного значения, независимо от конкретного раскрытия диапазона. Если приводится диапазон численных значений, если иначе не указано, то подразумевается, что диапазон включает конечные точки и все целые и дробные значения, находящиеся в пределах диапазона. Это не должно пониматься как ограничение притязаний по изобретению конкретными значениями, указанными при определении диапазона.

Другие варианты осуществления настоящего изобретения будут очевидны для специалиста в данной области, исходя из настоящего описания и экспериментальных данных по настоящему изобретению, раскрытых здесь. Должно быть понятно, что настоящее описание и примеры должны рассматриваться иллюстративно по отношению к действительному охвату и замыслу изобретения, определенного в нижеследующей формуле изобретения, и его эквивалентов.

В Таблице А ниже приведен примерный состав компонентов, подходящий в качестве примера предпочтительного препарата офтальмологической композиции по настоящему изобретению, и желательное содержание этих компонентов в процентах, выраженных как масса/объем.

ТАБЛИЦА A
КомпонентПроценты мас./об.
Травопрост0,004
POE 40 гидрогенизированное касторовое масло (НСО-40) 0,5 или 0,1
Борная кислота0,3
Пропиленгликоль 0,75
Маннит0,3
Натрия хлорид 0,35
Полимерное соединение четвертичного аммония 0,001
NaOH Достаточное для достижения рН 6,8
Очищенная водаq.s. до 100

Подразумевается, что проценты, выраженные как масса/объем, в таблице A могут варьировать на ±10%, ±20%, ±30%, ±90% от указанного значения процента, выраженного как масса/объем, или более, и что такие отклонения могут, в частности, использоваться для формирования диапазонов для компонентов по настоящему изобретению. Например, если процент компонента, выраженный как масса/объем, составляет 10% с вариацией ±20%, то это означает, что ингредиент может находиться в диапазоне процентных значений, выраженных как масса/объем, составляющем 8-12 мас./об.%.

Следующие примеры приведены для дополнительного раскрытия некоторых вариантов выполнения настоящего изобретения. Препараты, показанные в примерах, были приготовлены методами, известными специалистам в области офтальмологических фармацевтических композиций.

Эффективность противомикробного консерванта, как подтверждено примерами, определяли, используя тесты с контаминацией микроорганизмами в соответствии с методиками, описанными в Фармакопее США 24 (USP) для продуктов категории 1A. Образцы инокулировали известными концентрациями одного или более микроорганизмов, выбранными из грамположительных вегетативных бактерий (Staphylococcus aureus ATCC 6538), грамотрицательных вегетативных бактерий (Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027 и E.coli ATCC 8739), дрожжей (Candida albicans ATCC 10231) и плесени (Aspergillus niger ATCC 16404). Затем за образцами наблюдали на протяжении определенных периодов для установления свойств системы противомикробного консерванта в отношении уничтожения или ингибирования роста организмов, целенаправленно внесенных в препарат. По показателю или концентрации антимикробной активности определяют соответствие стандартам эффективности консерванта по USP для указанных категорий препаратов.

Таблица B

Стандарты для консервантов для продуктов категории IA США, представленные как логарифм уменьшения популяции микроорганизмов
Время наблюдения 6 часов24 часа 7 дней 14 дней28 дней
для бактерий (S.aureus, P.aeruginosa и E.coli)
Европейская фармакопея А (Ph. Eur. A) 2,03,0 NANA NR
Европейская фармакопея В (Ph. Eur. B) NA1,0 3,0NI NI
USP NA NA1,0 3,0NI
для грибов (C.albicans и A.niger)
Ph. Eur. ANA NA 2,0NA NI
Ph. Eur. ВNA NANA 1,0NI
USP NANA NINI NI
NI = Увеличение в этот или любой последующий период наблюдения отсутствует

NA = Этот временной интервал не требуется по используемому стандарту (например, USP, Ph. Eur. B)

NR = Отсутствие восстановления организмов

Как показано в Таблице B, согласно требованиям по исследованию антимикробной эффективности по USP 27 продукты категории IA, содержащие композиции, обладали достаточной антибактериальной активностью для уменьшения исходной инокуляции в приблизительно 105-106 бактерий на один log (то есть 90% уменьшение популяции микроорганизмов) в течение семи (7) дней и на три log (то есть уменьшение на 99,9% популяции микроорганизмов) в течение четырнадцати (14) дней, и требования также распространяются на то, чтобы увеличение популяции микроорганизмов отсутствовало после четырнадцатидневного периода.

Требования стандартов USP в отношении грибов заключаются в том, чтобы композиции обеспечили стаз (то есть отсутствие роста) исходной популяции при инокуляции в течение всего 28-дневного периода исследования. Продукт категории IA представляет собой инъекцию или другой парентеральный продукт, включая эмульсию, стерильные продукты для введения в полость уха или нос и офтальмологический продукт на водной основе или носителе.

Допустимая погрешность при подсчете популяций микроорганизма обычно составляет ±0,5 log. Соответственно термин "стаз", используемый здесь в отношении вышеупомянутых стандартов USP, означает, что исходная популяция не увеличивается больше чем на 0,5 порядка log по сравнению с исходной популяцией.

ПРИМЕРЫ

Препараты примеров A-U приведены здесь в качестве иллюстрации возможных вариантов по настоящему изобретению. В примерах продемонстрирована антимикробная активность и/или консервирующая эффективность в офтальмологических композициях по настоящему изобретению, содержащих комбинацию двух различных полиолов особенно в комбинации с боратом, полимерным четверичным соединением аммония или обоими. Указанное в примерах A-U процентное содержание ингредиентов представляет собой проценты, выраженные как масса/объем.

Примеры А-D

В таблице C представлены составы А-D и данные, относящиеся к этим составам.

ТАБЛИЦА C
Примерыводные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 А BC D
ТравопростТребования 0,004 0,0040,004 0,004
HCO40по 0,50,5 0,50,5
Натрия хлоридPh. Eur. A0,72 0,69 0,66Отсутствует
Пропиленгликольводные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 Отсутствует Отсутствует Отсутствует1,8
Маннитводные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 0,1 0,30,9 0,3
Борная кислотаводные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 0,3 0,30,3 0,3
Поликватериум-1водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 0,001 0,001 0,0010,001
Натрия гидроксид, хлористоводородная кислота водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 До рН 6,5 До рН 6,5 До рН 6,5До рН 6,5
Очищенная водаводные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 До 100% До 100% До 100%До 100%
Сопротивление к нормализации до рН слезы, мкл/мл водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 3,6 7,213 7,6
S.Aureus 6 часов 2,01,4 1,82,1 5,1
водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 24 часа 3,0 1,92,7 3,05,1
водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 7 дней водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 5,1 5,15,1 5,1
водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 14 дней водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 5,1 5,15,1 5,1
водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 28 дней Все 5,15,1 5,15,1
Pseudomonas A 6 часов 2,03,4 3,32,8 5,1
водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 24 часа 3,0 3,64,4 3,85,1
водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 7 дней водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 5,1 5,15,1 5,1
водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 14 дней водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 5,1 5,15,1 5,1
водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 28 дней Все 5,15,1 5,15,1
E.coli 6 часов2,0 2,5 4,52,4 5,1
водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 24 часа 3,0 5,15,1 4,95,1
водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 7 дней водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 5,1 5,15,1 5,1
водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 14 дней водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 5,1 5,15,1 5,1
водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 28 дней Все 5,15,1 5,15,1
Candida A. 7 дней2,0 1,01,3 1,44,9
водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 14 дней NI 1,51,9 1,94,9
водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 28 дней NI 1,92,3 2,54,9
A.Niger 7днейводные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 3,0 3,03,7 3,5
водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 14 дней NI 3,53,7 3,63,7
водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 28 дней NI 3,73,9 3,83,9

Все четыре примера A-D содержат 0,001% поликватериума-1 и 0,3% борной кислоты. Примеры А-С содержат только один полиол, маннит, в концентрации 0,1%, 0,3% или 0,9%. Эти три препарата удовлетворяют только требованиям Ph. Eur. B. Все они не соответствуют требованиям Ph. Eur. А в отношении Candia Albican. Кроме того, примеры A и B не соответствуют требованиям Ph. Eur. А в отношении Staph Aureus. Пример D, в котором содержится комбинация двух полиолов, 0,3% маннита и 1,8% пропиленгликоля, соответствует требованиям Ph. Eur. А.

Примеры E-L

В таблицах D и E показаны составы D и E и данные, относящиеся к этим составам.

ТАБЛИЦА D
Примерыводные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 E FG H
Травопростводные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 0,004 0,004 0,0040,004
HCO40водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 0,1 0,10,1 0,1
Натрия хлоридводные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 0,35 0,35 0,350,35
Пропиленгликольводные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 0,75 0,75 0,750,75
Маннитводные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 0,3 0,30,3 Отсутствует
Борная кислотаводные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 0,3 0,3Отсутствует 0,3
Поликватериум-1водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 0,001 Отсутствует 0,0010,001
Натрия гидроксид, хлористоводородная кислота водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 До рН 6,8 До рН 6,8 До рН 6,8До рН 6,8
Очищенная водаводные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 До 100% До 100% До 100%До 100%
Сопротивление к нормализации до рН слезы, мкл/мл водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 5,6 -0,9 1,6
S.Aureus 6 часов 2,04,0 0,01,8 3,6
водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 24 часа 3,0 4,90,0 2,05,0
водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 7 дней водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 4,9 0,55,0 5,0
водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 14 дней водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 4,9 2,15,0 5,0
водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 28 дней Все 4,94,4 5,05,0
Pseudomonas A 6 часов 2,05,0 0,22,6 4,9
водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 24 часа 3,0 5,00,3 4,54,9
водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 7 дней водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 5,0 0,64,9 4,9
водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 14 дней водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 5,0 0,94,9 4,9
водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 28 дней Все 5,01,2 4,94,9
E.coli 6 часов2,0 5,0 0,13,3 5,0
водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 24 часа 3,0 5,00,0 5,05,0
водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 7 дней водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 5,0 0,05,0 5,0
водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 14 дней водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 5,0 0,05,0 5,0
водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 28 дней Все 5,00,4 5,05,0
Candida A. 7 дней2,0 4,60,3 2,94,9
водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 14 дней NI 4,90,3 4,34,9
водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 28 дней NI 4,90,7 4,94,9
A.Niger 7дней2,0 3,03,0 0,11,1
водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 14 дней NI 3,63,6 0,61,1
водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 28 дней NI 3,62,9 0,61,0

ТАБЛИЦА Е
Примерыводные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 I JK L
Травопростводные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 0,004 0,004 0,0040,004
HCO40водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 0,1 0,10,1 0,1
Натрия хлоридводные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 0,35 0,66 ОтсутствуетОтсутствует
Пропиленгликольводные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 Отсутствует Отсутствует Отсутствует0,75
Маннитводные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 2,3 0,34,6 2,3
Борная кислотаводные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 0,3 0,30,3 0,3
Поликватериум-1водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 0,001 0,001 0,0010,001
Натрия гидроксид, хлористоводородная кислота водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 До рН 6,8 До рН 6,8 До рН 6,8До рН 6,8
Очищенная водаводные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 До 100% До 100% До 100%До 100%
Сопротивление к нормализации до рН слезы, мкл/мл водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 - 6,22,5 8,7
S.Aureus 6 часов 2,02,7 2,04,9 4,9
водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 24 часа 3,0 3,92,9 4,94,9
водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 7 дней водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 4,9 4,94,9 4,9
водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 14 дней водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 4,9 4,94,9 4,9
водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 28 дней Все 4,94,9 4,94,9
Pseudomonas A 6 часов 2,03,7 2,54,8 4,8
водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 24 часа 3,0 4,84,3 4,84,8
водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 7 дней водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 4,8 5,04,8 4,8
водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 14 дней водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 4,8 5,04,8 4,8
водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 28 дней Все 4,85,0 4,84,8
E.coli 6 часов2,0 4,1 3,14,2 4,8
водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 24 часа 3,0 4,84,9 4,84,8
водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 7 дней водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 4,8 4,94,8 4,8
водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 14 дней водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 4,8 4,94,8 4,8
водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 28 дней Все 4,84,9 4,84,8
Candida A. 7 дней2,0 3,31,0 4,25,0
водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 14 дней NI 3,51,3 5,05,0
водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 28 дней NI 4,63,0 5,05,0
A.Niger 7 дней2,0 1,83,6 0,12,0
водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 14 дней NI 2,73,7 0,92,6
водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 28 дней NI 2,93,6 0,93,0

Пример E представляет собой типичный пример настоящего изобретения. Он содержит низкие концентрации борной кислоты (0,3%) и маннита (0,3%). И имеет предпочтительную концентрацию пропиленгликоля (0,75%). Этот препарат также изотоничен и удовлетворяет требованиям по консервации Ph. Eur.A.

В примере F представлена та же композиция, что и в примере E, за исключением того, что она не содержит поликватериум-1 и по существу любого обычного консерванта, и антимикробная активность скорее обеспечивается самой системой, которая состоит или по существу состоит из бората и комбинации полиолов. Хотя она не удовлетворяет требованиям по консервации по USP, Ph. Eur. B и Ph. Eur. А, однако, показывает хорошую активность против A. Niger. Таким образом, наличие поликватериума-1 для настоящего изобретения представляется желательным.

В примере G представлена та же композиция, что и в примере E, за исключением того, что она не содержит борной кислоты. Она удовлетворяет требованиям по консервации для USP, но не соответствует требованиям Ph. Eur. B и Ph. Eur. А. Отсутствие борной кислоты значительно влияет на микробную активность против A. Niger. Она также уменьшает активность против S. Aureus. Таким образом, желательно присутствие борной кислоты в офтальмологической композиции по настоящему изобретению.

В примере Н представлена та же композиция, что и в примере E, за исключением того, что она не содержит маннит. Она удовлетворяет требованиям по консервации для USP и Ph. Eur. B, но не соответствует требованиям по консервации Ph. Eur. А. Отсутствие маннита значительно влияет на микробную активность против A. Niger. Представляется, что маннит сам по себе не обладает активностью против A. Niger, как показано в примере G. Однако его комплекс с борной кислотой в низкой концентрации проявляет значительную активность против A. Niger. Таким образом, желательно, чтобы офтальмологическая композиция по настоящему изобретению содержала по меньшей мере маннит в низкой концентрации.

Примеры I, J и K не содержат пропиленгликоль. В примере I пропиленгликоль заменили дополнительным маннитом. Увеличение соотношения маннита по отношению к борной кислоте значительно увеличивает комплексообразование и ионизацию борной кислоты. Однако предполагается, что активность комплекса полиола и борной кислоты против A. Niger увеличивается с уменьшением уровня ионизации/комплексообразования борной кислоты и что активность начинает уменьшаться с дальнейшим увеличением комплексообразования/ионизации борной кислоты. В результате микробная активность в примере J против A. Niger более высокая, чем в примере Н, но ниже, чем в примере E. Композиция в примере I не удовлетворяет требованиям РЕТ Ph. Eur. А. Кроме того, с увеличением ионизации борной кислоты увеличилось сопротивление к нормализации pH слезы, и, следовательно, это нежелательно. Таким образом, для настоящего изобретения в общем случае предпочтительно, чтобы концентрация маннита сохранялась ниже приблизительно 1,5%. Более высокие концентрации маннита, как правило, не желательны.

В примере J пропиленгликоль заменили дополнительным количеством хлористого натрия. В этом примере отсутствие пропиленгликоля влияет на Candida albicans и Staph Aureus. Однако активность в отношении A. Niger значительно не изменилась. Состав соответствует требованиям USP и Ph. Eur. B, но не удовлетворяет требованиям Ph. Eur. А.

В примере K и пропиленгликоль, и хлористый натрий заменили маннитом. Таким образом, состав содержит маннит в высокой концентрации (4,6%). Такая высокая концентрация маннита при 0,3% борной кислоты обеспечивает значительно увеличенную активность поликватериума-1 против Candida albicans и Staph Aureus, однако имеет относительно слабую активность против A. Niger. Таким образом, высокая концентрация маннита, как правило, не достаточна для соответствия требованиям по консервации Ph. Eur A или даже Ph. Eur. B.

В примере L хлорид натрия заменили дополнительным маннитом. Таким образом, концентрация маннита составила 2,3%. В препарате также содержится 0,75% пропиленгликоля. Он соответствует требованиям по консервации Ph. Eur. А. Однако его активность против A. Niger немного меньше, чем в примере E с 0,3% борной кислоты. Таким образом, это подтверждает, что активность против A. Niger уменьшается, поскольку некоторое количество маннита образует комплекс с более высоким количеством борной кислоты. Таким образом, как правило, предпочтительно сохранять концентрацию маннита ниже 1,5 мас./об.%.

По сравнению с описанным ранее примером D, тут присутствует дополнительное количество пропиленгликоля вместо хлорида натрия. Этот препарат удовлетворяет Ph. Eur. A. и имеет хорошую активность против A. Niger. Таким образом, в отличие от маннита, показано, что более высокая концентрация пропиленгликоля, как правило, не уменьшает микробную активность, поскольку он не образует комплекс с борной кислотой в таких же количествах.

Примеры M-P

В таблице F показаны составы М-Р и данные, относящиеся к этим препаратам.

ТАБЛИЦА F
Примерыводные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 M MO P
Травопростводные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 0,002 0,002 0,0040,002
HCO40водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 0,1 0,10,1 0,1
Натрия хлоридводные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 0,66 0,60 0,460,35
Пропиленгликольводные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 Отсутствует 0,25 0,50,75
Маннитводные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 0,3 0,30,3 0,3
Борная кислотаводные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 0,3 0,30,3 0,3
Поликватериум-1водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 0,001 0,001 0,0010,001
Натрия гидроксид, хлористоводородная кислота водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 До рН 6,8 До рН 6,8 До рН 6,8До рН 6,8
Очищенная водаводные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 До 100% До 100% До 100%До 100%
Сопротивление к нормализации до рН слезы, мкл/мл водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 7,4 -- 6,8
S.Aureus 6 часов 2,01,8 3,03,2 4,9
водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 24 часа 3,0 3,04,2 4,94,9
водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 7 дней 4,9 4,94,9 4,94,9
водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 14 дней 4,9 4,94,9 4,94,9
водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 28 дней 4,9 4,94,9 4,94,9
Pseudomonas A 6 часов 5,04,8 3,55,0 4,8
водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 24 часа 5,0 5,04,8 5,04,8
водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 7 дней 5,0 5,04,8 5,04,8
водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 14 дней 5,0 5,04,8 5,04,8
водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 28 дней 5,0 5,04,8 5,04,8
E.coli 6 часов2,3 2,8 4,44,5 4,8
водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 24 часа 4,6 4,94,8 4,94,8
водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 7 дней 4,9 4,94,8 4,94,8
водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 14 дней 4,9 4,94,8 4,94,8
водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 28 дней 4,9 4,94,8 4,94,8
Candida A. 7 дней1,3 2,45,0 5,05,0
водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 14 дней 1,5 2,35,0 5,05,0
водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 28 дней 2,6 2,45,0 5,05,0
A.Niger 7 дней3,1 3,73,0 3,72,0
водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 14 дней 3,7 3,73,1 3,72,6
водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 28 дней 3,1 3,73,1 3,63,0

В примерах М-P показано влияние концентрации пропиленгликоля. Результаты показывают, что 0,25% пропиленгликоля значительно улучшает консервирующие свойства против Candida albicans. 0,5% пропиленгликоля дополнительно улучшает консервирующие свойства против Staph Aureus и Candida Albicans. Таким образом, концентрации пропиленгликоля, составляющие 0,3% и выше, как правило, необходимы для получения требуемых результатов, а концентрации пропиленгликоля, составляющие 0,5% и выше, как правило, предпочтительны.

Пример Q

В таблице G показаны состав Q и данные, относящиеся к этому препарату.

ТАБЛИЦА G
Примеры водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 Q
Травопрост водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 0,004
HCO40 водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 0,1
Натрия хлорид водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 0,35
Пропиленгликоль водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 0,75
Маннит водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 0,3
Борная кислота водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 0,3
Поликватериум-1 водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 0,001
Натрия гидроксид, хлористоводородная кислота водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 До рН 7,4
Очищенная вода водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 До 100%
S.Aureus 6 часов 2,04,9
водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 24 часа 3,04,9
водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 7 дней водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 4,9
водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 14 дней водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 4,9
водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 28 дней Все4,9
Pseudomonas A 6 часов 2,05,0
водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 24 часа 3,05,0
водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 7 дней водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 5,0
водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 14 дней водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 5,0
водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 28 дней Все5,0
E.coli 6 часов 2,05,0
водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 24 часа 3,05,0
водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 7 дней водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 5,0
водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 14 дней водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 5,0
водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 28 дней Все5,0
Candida A. 7 дней 2,04,9
водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 14 дней NI4,9
водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 28 дней NI4,9
A.Niger 7дней 2,02,8
водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 14 дней NI3,4
водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 28 дней NI2,8

Как указывалось ранее, пример E из таблицы D представляет собой типичный пример настоящего изобретения. Он содержит более низкие концентрации борной кислоты (0,3%) и маннита (0,3%). Он содержит пропиленгликоль в предпочтительной концентрации (0,75%). В примере Q показана такая же композиция, за исключением того, что pH составляет 7,4 вместо pH 6,8. Препарат Q также соответствует требованиям по консервации Ph. Eur. А.

Примеры R-U

В таблице Н показаны составы R-U и данные, относящиеся к этим препаратам.

ТАБЛИЦА Н
Примерыводные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 R ST U
Травопрост Требования по Ph.Eur.A 0,0040,004 0,004 0,004
Тимолола малеат 0,50,5 0,680,68
HCO400,1 0,10,1 0,1
Натрия хлорид0,25 0,25 0,250,25
Пропиленгликоль 0,750,75 0,750,75
Маннит0,3 0,30,3 0,3
Борная кислота0,3 0,3 0,30,3
Поликватериум-1 0,0010,001 0,001 0,001
Натрия гидроксид, хлористоводородная кислота До рН 6,2До рН 6,5До рН 6,8 До рН 7,4
Очищенная водаДо 100%До 100% До 100% До 100%
Сопротивление к нормализации до рН слезы, мкл/мл водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 - -7,2 -
S.Aureus 6 часов 2,01,5 2,02,8 3,7
водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 24 часа 3,0 2,43,0 4,25,0
водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 7 дней водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 5,0 5,05,0 5,0
водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 14 дней водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 5,0 5,05,0 5,0
водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 28 дней Все 4,94,9 5,05,0
Pseudomonas A 6 часов 2,03,9 4,95,0 5,0
водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 24 часа 3,0 4,94,9 5,05,0
водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 7 дней водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 4,9 4,95,0 5,0
водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 14 дней водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 4,9 4,95,0 5,0
водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 28 дней Все 4,94,9 5,05,0
E.coli 6 часов2,0 3,3 3,23,9 4,4
водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 24 часа 3,0 4,04,9 5,05,0
водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 7 дней водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 4,9 4,95,0 5,0
водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 14 дней водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 4,9 4,95,0 5,0
водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 28 дней Все 4,94,9 5,05,0
Candida A. 7 дней2,0 4,84,8 3,84,4
водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 14 дней NI 4,84,8 5,05,0
водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 28 дней NI 4,84,8 5,05,0
A.Niger 7дней2,0 3,62,9 2,11,1
водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 14 дней NI 3,13,1 2,01,7
водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные   комплексы, патент № 2477631 28 дней NI 3,03,0 2,82,0

Пример T аналогичен примеру E за исключением того, что содержит тимолола малеат и более низкую концентрацию хлорида натрия. Добавление тимолола малеата, который содержит поливалентные ионы малеата, привело к немного неблагоприятному воздействию на характеристики консерванта. Однако он все еще соответствует требованиям активности по Ph. Eur. А. Однако препараты (R и U) при крайних pH 6,2 и 7,4 соответствовали условиям Ph. Eur. B, но не удовлетворяли требованиям Ph. Eur. А в отношении Staph Aureus и Aspergillus Niger, соответственно.

Класс A61K9/08 растворы

стабильные составы бортезомиба -  патент 2529800 (27.09.2014)
офтальмологический ирригационный раствор -  патент 2529787 (27.09.2014)
вискоэластичный раствор для контрастирования задней гиалоидной мембраны -  патент 2527767 (10.09.2014)
способ получения комплексного иммунометаболического препарата с антиинфекционной активностью -  патент 2527329 (27.08.2014)
лекарственные средства, содержащие фторхинолоны -  патент 2527327 (27.08.2014)
способ получения комплексного антибактериального иммуномодулирующего препарата -  патент 2526184 (20.08.2014)
биоматериал и средство с биоматериалом, стимулирующие противоопухолевую активность -  патент 2526160 (20.08.2014)
оздоровительная композиция для введения в форме капель и способ ее получения -  патент 2524656 (27.07.2014)
фармацевтическая композиция в форме раствора для инъекций и способ ее получения -  патент 2524651 (27.07.2014)
фармацевтическая композиция лигандов рецепторов секретагогов гормона роста -  патент 2523566 (20.07.2014)

Класс A61K31/5575  содержащие циклопентановое кольцо, например простагландин E2, простагландин F2-альфа

способ комплексного лечения хронического эндометрита у коров -  патент 2524623 (27.07.2014)
терапевтические композиции, содержащие мацитентан -  патент 2519161 (10.06.2014)
способ эндолимфатической терапии при эндометритах у собак -  патент 2517614 (27.05.2014)
фармацевтическая композиция, содержащая 11-дезокси-простагландиновое соединение, и способ стабилизации этого соединения -  патент 2506072 (10.02.2014)
способ лечения больных с осложненными формами синдрома диабетической стопы -  патент 2504385 (20.01.2014)
агент, способствующий росту волос, содержащий в качестве активного ингредиента производное 15,15-дифторпростагландина f2 -  патент 2504380 (20.01.2014)
фармацевтические композиции, обладающие желаемой биодоступностью -  патент 2503453 (10.01.2014)
терапевтические замещенные циклопентаны -  патент 2501789 (20.12.2013)
терапевтические соединения -  патент 2500674 (10.12.2013)
фармацевтическая комбинация опиоида и простагландинового соединения -  патент 2488398 (27.07.2013)

Класс A61K31/535  содержащие шестичленные кольца по крайней мере с одним атомом азота и по крайней мере с одним атомом кислорода в качестве гетероатомов, например 1,2-оксазины

способ лечения поликистозных заболеваний почек с помощью производных церамида -  патент 2517345 (27.05.2014)
2-амино-5,5-дифтор-5,6-дигидро-4н-оксазины в качестве ингибиторов васе 1 и(или) васе 2 -  патент 2515221 (10.05.2014)
ингибиторы бета-лактамаз -  патент 2445314 (20.03.2012)
гетеробициклические сульфонамидные производные для лечения диабета -  патент 2407740 (27.12.2010)
имидазопиразины в качестве ингибиторов тирозинкиназ -  патент 2405784 (10.12.2010)
ингибиторы mif -  патент 2383541 (10.03.2010)
новые соединения - стимуляторы секреции гормона роста -  патент 2382042 (20.02.2010)
производные пирролопиридазина, фармацевтическая композиция, способ профилактики или лечения заболеваний, применение в качестве ингибитора фосфодиэстеразы iv, и/или продуцирования tnf -  патент 2328499 (10.07.2008)
производные мочевины (варианты), фармацевтическая композиция (варианты) и способ лечения заболевания, связанного с ростом раковых клеток (варианты) -  патент 2319693 (20.03.2008)
способ получения пироксикама: соединение включения -циклодекстрина -  патент 2316350 (10.02.2008)

Класс A61K47/02 неорганические соединения

способ получения наноразмерной системы доставки нуклеозидтрифосфатов в клетки млекопитающих -  патент 2527681 (10.09.2014)
стабилизированная композиция, содержащая по меньшей мере одно адренергическое соединение -  патент 2527680 (10.09.2014)
стабилизированная композиция, включающая по крайней мере одно адренергическое соединение -  патент 2527337 (27.08.2014)
биоматериал и средство с биоматериалом, стимулирующие противоопухолевую активность -  патент 2526160 (20.08.2014)
растворимые во рту и/или шипучие композиции, содержащие по меньшей мере один s-аденозилметионин (sam) -  патент 2524645 (27.07.2014)
имплантируемые продукты, содержащие наночастицы -  патент 2524644 (27.07.2014)
стабилизированный противомикробный гелевый состав на основе пероксида водорода -  патент 2524621 (27.07.2014)
лиофилизированный препарат на основе тетродотоксина и способ его производства -  патент 2519654 (20.06.2014)
сухая композиция для смешивания с водой, унифицированная доза, способ получения очистительного раствора для толстой кишки, водный раствор для очистки для толстой кишки и набор для очистки для толстой кишки (варианты) -  патент 2519562 (10.06.2014)
перфторуглеродный кровезаменитель - газотранспортный заменитель донорской крови: состав и средство лечения -  патент 2518313 (10.06.2014)

Класс A61K47/10 спирты; фенолы; их соли

стабильные составы бортезомиба -  патент 2529800 (27.09.2014)
способ получения лекарственных соединений, содержащих дабигатран -  патент 2529798 (27.09.2014)
эмульсия "масло-в-воде" мометазона и пропиленгликоля -  патент 2526911 (27.08.2014)
биоматериал и средство с биоматериалом, стимулирующие противоопухолевую активность -  патент 2526160 (20.08.2014)
композиция для орального применения, содержащая охлаждающее вещество -  патент 2524640 (27.07.2014)
стабилизированный противомикробный гелевый состав на основе пероксида водорода -  патент 2524621 (27.07.2014)
средство для профилактики мастита у дойных коров в сухостойный период -  патент 2521401 (27.06.2014)
поддающаяся прямому прессованию и быстро распадающаяся матрица таблетки -  патент 2519768 (20.06.2014)
сухая композиция для смешивания с водой, унифицированная доза, способ получения очистительного раствора для толстой кишки, водный раствор для очистки для толстой кишки и набор для очистки для толстой кишки (варианты) -  патент 2519562 (10.06.2014)
гранулы оксида магния -  патент 2519222 (10.06.2014)

Класс A61P27/02 офтальмологические агенты

глазные капли на основе композиции фармацевтически приемлемой аддитивной соли кислоты и метилэтилпиридинола, содержащие композицию витаминов группы в -  патент 2528912 (20.09.2014)
способ комбинированного лечения ретиноваскулярного макулярного отека -  патент 2527360 (27.08.2014)
фармацевтическая антиангиогенная композиция для лечения заболеваний глаз -  патент 2526825 (27.08.2014)
способ лечения монокулярного оптического неврита при рассеянном склерозе -  патент 2523146 (20.07.2014)
профилактика и лечение патологических состояний глаз, вызванных комплементом -  патент 2522976 (20.07.2014)
способ лечения кератоконуса у пациентов с тонкой роговицей -  патент 2522386 (10.07.2014)
способ лечения трофических эрозий роговицы -  патент 2522381 (10.07.2014)
способ лечения атрофической возрастной макулярной дегенерации -  патент 2521338 (27.06.2014)
стабилизированные фармацевтические субмикронные суспензии и способы их получения -  патент 2521258 (27.06.2014)
офтальмологическое фармацевтические композиции для неоангиогенных патологий глаза -  патент 2519739 (20.06.2014)

Класс A61P27/04 искусственные слезы; растворы для промывания

офтальмологический ирригационный раствор -  патент 2529787 (27.09.2014)
производные циклоспорина для лечения глазных и кожных заболеваний и состояний -  патент 2521358 (27.06.2014)
способ лечения блефароконъюнктивальной формы синдрома сухого глаза -  патент 2510701 (10.04.2014)
глазные композиции на основе полисахарида семян тамаринда и гиалуроновой кислоты -  патент 2493855 (27.09.2013)
способы и композиции для лечения сухости глаз -  патент 2470662 (27.12.2012)
водные фармацевтические суспензии, содержащие ребамипид, и способ их получения -  патент 2467751 (27.11.2012)
офтальмологическая композиция с амфотерным поверхностно-активным веществом и гиалуроновой кислотой -  патент 2448736 (27.04.2012)
жидкая водная глазная композиция -  патент 2445950 (27.03.2012)
способ профилактики лучевых повреждений слезоотводящих путей -  патент 2445941 (27.03.2012)
капли глазные -  патент 2431470 (20.10.2011)

Класс A61P7/06 антианемические средства

замещенные дигидропиразолоны в качестве ингибиторов hif-пролил-4-гидроксилазы -  патент 2509080 (10.03.2014)
составы, содержащие триазиноны и железо -  патент 2506081 (10.02.2014)
пептидное производное - миметик эритропоэтина и его фармацевтические соли, их получение и применение -  патент 2493168 (20.09.2013)
композиция для профилактики железодефицитной анемии -  патент 2491948 (10.09.2013)
продукт источника железа в форме частиц и способ их получения -  патент 2491059 (27.08.2013)
способ лечения больных хронической обструктивной болезнью легких и ишемической болезнью сердца с сердечной недостаточностью, осложнившейся анемией -  патент 2485960 (27.06.2013)
фармацевтические препараты, содержащие хелат бисглицинат железа (2) -  патент 2480222 (27.04.2013)
способ нормализации активности 2 антиплазмина у новорожденных телят с железодефицитной анемией -  патент 2480205 (27.04.2013)
стабилизированные полипептиды инсулиноподобного фактора роста -  патент 2477287 (10.03.2013)
способ нормализации спонтанной агрегации эритроцитов у новорожденных поросят с железодефицитной анемией -  патент 2472501 (20.01.2013)

Класс A61P27/14 противозастойные или противоаллергические средства

низкомолекулярное полисульфатированное производное гиалуроновой кислоты и содержащее его лекарственное средство -  патент 2519781 (20.06.2014)
средство, обладающее противовоспалительным и противоаллергическим действием -  патент 2488402 (27.07.2013)
производные 1-амино-алкилциклогексана для лечения заболеваний, опосредованных тучными клетками -  патент 2484813 (20.06.2013)
производное пиперидина -  патент 2475485 (20.02.2013)
аминовые соли антагониста crth2 -  патент 2468013 (27.11.2012)
частицы антагониста crth2 -  патент 2468012 (27.11.2012)
производное хиназолина и фармацевтический препарат -  патент 2464263 (20.10.2012)
пиримидингидразидные соединения как ингибиторы pgds -  патент 2464262 (20.10.2012)
бензимидазольные производные, фармацевтическая композиция на их основе и способы их применения -  патент 2456276 (20.07.2012)
2,3-замещенные пиразинсульфонамиды в качестве ингибиторов crth2 -  патент 2453540 (20.06.2012)
Наверх