полиморфная модификация ii противогрибкового соединения, способ ее получения (варианты), фармацевтическая и сельскохозяйственная композиции на ее основе, способ лечения или профилактики заболеваний, вызванных грибками и/или дрожжами

Формула изобретения

1. Полиморфная модификация II противогрибкового соединения формулы (III):



характеризующаяся диапазоном температуры плавления 170-172°С, следующими кристаллографическими характеристиками:

Длина волны ( )	0,71069
Кристаллическая система, пространственная группа	Призматическая, P212121
Постоянные кристаллической решетки
А ( )	9,3550(10)
В ( )	9,5010(10)
С ( )	25,3810(10)
Объем ( 3)	2255,9(3)
Z, Плотность (рассчитанная)	4, 1,474 мг/м3
µ (мм-1)	0,531
F(000)	1024
Размер кристалла (мм)	0,1×0,2×0,2
Диапазон	1,60-25,00 градусов
Диапазоны индекса	0 h 11,0 k 10, 0 1 30
Отражения собранные / Независимые отражения	5610/1976 [R(int)=0,10]
Целостность при 2	85,5%
Данные/параметры	1976/283
Критерий соответствия F2	0,912
Финальные R индексы [I>2sigma(I)]	R1=0,048, wR2=0,104
Индексы R (все данные)	R1=0,141, wR2=0,136
Абсолютный параметр структуры	-0,11(16)
Наибольшее различие пика и ямы	0,241 и -0,136 e.A-3

и следующими интенсивностями пика дифракции рентгеновских лучей на порошке и пространственным распределением:

h k l	D	I	h k l	d	I	h k l	I	I
0 1 1	8,8980	74	0 1 8	3,0093	27	1 1 11	2,1804	22
1 0 1	8,7777	40	1 3 0	2,9998	30	1 3 8	2,1797	20
0 1 2	7,6057	280	2 1 6	2,9792	45	1 2 10	2,1772	11
h k l	D	I	h k l	d	I	h k l	d	I
1 1 0	6,6660	14	1 3 1	2,9790	9	2 2 9	2,1529	10
1 1 1	6,4473	183	0 3 3	2,9660	26	0 4 5	2,1514	15
0 0 4	6,3453	85	2 2 4	2,9507	31	3 3 3	2,1491	9
0 1 3	6,3184	40	3 1 1	2,9428	141	3 2 7	2,1166	24
1 0 3	6,2749	10	1 3 2	2,9193	106	0 3 9	2,1061	18
1 1 2	5,9014	58	3 1 2	2,8852	41	1 4 5	2,0966	18
0 1 4	5,2767	100	0 2 7	2,8822	10	4 2 1	2,0911	26
1 0 4	5,2513	28	1 1 8	2,8647	10	4 2 2	2,0701	42
1 1 3	5,2360	636	0 3 4	2,8337	18	1 0 12	2,0630	8
0 2 0	4,7505	41	2 2 5	2,7861	23	1 3 9	2,0547	13
0 2 1	4,6694	16	2 1 7	2,7436	8	3 1 9	2,0427	32
2 0 1	4,6000	66	1 3 4	2,7120	37	4 2 3	2,0366	11
1 1 4	4,5960	225	0 3 5	2,6869	10	3 3 5	2,0355	20
0 1 5	4,4772	83	2 2 6	2,6180	10	1 2 11	2,0262	18
1 0 5	4,4617	160	2 3 1	2,6086	19	2 1 11	2,0219	36
0 2 2	4,4490	382	3 2 0	2,6069	10	1 1 12	2,0160	10
1 2 0	4,2357	21	1 1 9	2,5972	14	3 2 8	2,0142	27
0 0 6	4,2302	89	3 1 5	2,5589	11	2 4 4	2,0089	20

h k l	D	I	h k l	d	I	h k l	d	I
0 2 3	4,1422	312	3 2 2	2,5536	23	4 1 6	2,0009	10
2 1 1	4,1403	21	0 0 10	2,5381	9	0 3 10	1,9806	9
2 0 3	4,0935	18	0 3 6	2,5352	9	2 4 5	1,9545	8
1 1 5	4,0385	175	2 1 8	2,5308	9	3 1 10	1,9275	10
2 1 2	3,9843	44	2 3 3	2,5049	9	2 2 11	1,8971	17
0 1 6	3,8644	23	1 3 6	2,4470	10	4 3 1	1,8762	15
1 0 6	3,8544	171	2 3 4	2,4236	8	1 1 13	1,8737	12
0 2 4	3,8028	107	0 4 1	2,3649	12	3 4 2	1,8689	13
1 2 3	3,7875	45	3 0 7	2,3642	9	0 3 11	1,8649	9
2 0 4	3,7651	315	1 2 9	2,3474	12	1 5 2	1,8424	17
2 1 3	3,7594	176	2 3 5	2,3299	26	2 4 7	1,8287	10
1 1 6	3,5717	47	4 0 1	2,3289	10	5 1 2	1,8168	9
1 2 4	3,5229	31	3 2 5	2,3190	8	0 0 14	1,8129	31
2 1 4	3,5002	128	1 3 7	2,3113	10	5 1 3	1,7940	10
2 0 5	3,4398	34	3 1 7	2,2943	33	2 2 12	1,7858	9
0 1 7	3,3876	1000	1 4 1	2,2928	10	1 4 9	1,7834	16
1 0 7	3,3808	25	4 1 1	2,2619	12	4 3 5	1,7641	14
2 2 1	3,3046	159	0 3 8	2,2414	14	4 2 8	1,7501	9
h k l	D	I	h k l	d	I	h k l	d	I
1 2 5	3,2522	54	0 2 10	2,2386	9	1 1 14	1,7494	17
2 1 5	3,2344	10	2 0 10	2,2308	14	1 3 12	1,7286	20
2 2 2	3,2237	54	2 3 6	2,2289	10	2 5 3	1,7236	9
1 1 7	3,1852	32	3 3 0	2,2220	26	2 2 13	1,6846	10
0 0 8	3,1726	162	3 2 6	2,2193	36	5 1 6	1,6840	13
0 2 6	3,1592	77	3 3 1	2,2135	10	0 1 15	1,6659	12
2 2 3	3,1010	119	4 0 4	2,1944	29	3 5 2	1,6096	8
0 3 2	3,0728	39	3 3 2	2,1887	11	1 6 1	1,5583	9

где h, k, l - плоскостные индексы; d - межплоскостное расстояние; I - абсолютная интенсивность.

2. Модификация по п.1, характеризующаяся термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), показывающей эндотермический пик при 171,5°С.

3. Модификация по п.1, которая является лечебным или профилактическим средством против кожных инфекций и инфекций слизистой оболочки, вызванных грибками и/или дрожжами.

4. Способ получения полиморфной модификации по п.1, включающий нагревание сольватированной формы арасертаконазола мононитрата с ¹/₂ моля ацетона, формулы (IV)



при температуре 81,2°С.

5. Способ получения полиморфной модификации по п.1, включающий нагревание полиморфной модификации I указанного соединения при 100°С в течение от 2 до 24 ч.

6. Способ получения полиморфной модификации по п.1, включающий кристаллизацию полиморфной модификации I или сольватированной формы арасертаконазола мононитрата с ¹/₂ моля ацетона (IV) в воде.

7. Применение полиморфной модификации по п.1 при изготовлении фармацевтической композиции для лечения или профилактики кожных инфекций и инфекций слизистой оболочки, вызванных грибками и/или дрожжами у людей или домашних животных.

8. Применение полиморфной модификации по п.1 для лечения или профилактики заболеваний сельскохозяйственных культур, вызванных грибками и/или дрожжами.

9. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики кожных инфекций и инфекций слизистой оболочки, вызванных грибками и/или дрожжами у людей или домашних животных, включающая полиморфную модификацию по п.1 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.

10. Сельскохозяйственная композиция для лечения или профилактики заболеваний сельскохозяйственных культур, вызванных грибками и/или дрожжами, включающая полиморфную модификацию по п.1 и по меньшей мере один приемлемый с точки зрения сельского хозяйства носитель.

Описание изобретения к патенту

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к противогрибковым средствам, в частности к соединениям имидазола. Более конкретно, изобретение относится к кристаллической полиморфной модификации фармацевтически приемлемой соли оптически активного противогрибкового соединения имидазола, фармацевтическим и сельскохозяйственным композициям, содержащим указанную полиморфную модификацию, их использованию при лечении или профилактике кожных инфекций или инфекций слизистой оболочки, вызванных грибками или дрожжами у людей или домашних животных и их использованию при лечении или профилактике заболеваний сельскохозяйственных культур, вызываемых такими инфекционными возбудителями.

Уровень техники

EP 151477 B1 раскрывает соединения имидазола общей формулы (I):

где R₁ и R₂ имеют описанные там же значения, так же как фармацевтические композиции, содержащие их и их использование для лечения микозов у людей и животных или для борьбы с заболеваниями сельскохозяйственных культур. Соединение (I) - в частности, когда [A]=СН, R₁ =H, R₂=7-Cl и группа СН₂ соединены в бензо[b]тиофенное кольцо в 3 положении - известно как сертаконазол и широко используется в терапии как противогрибковое средство, предпочтительно в форме соли мононитрата.

В свою очередь, EP 1474422 В1 раскрывает R-энантиомер сертаконазола, то есть R-(-)-1-[2-(7-хлорбензо[b]тиофен-3-ил-метокси)-2-(2,4-дихлорфенил-этил]-1H-имидазол, формулы II (арасертаконазол):

и его предпочтительная соль, которая является мононитратом, формулы III (мононитрат арасертаконазола):

так же как его фармацевтические и сельскохозяйственные композиции и его использование в изготовлении фармацевтических композиций для лечения инфекций, вызванных грибками и дрожжами у людей и животными или сельскохозяйственными композициями для лечения заболеваний сельскохозяйственных культур, вызванных такими микроорганизмами. Мононитрат арасертаконазола (III), необязательно смешанный с фармацевтически приемлемыми носителями, может назначаться людям или животным орально в форме таблеток, капсул, таблеток, покрытых оболочкой, сиропов, растворов, порошков, гранул, эмульсий, ротовых гелей, ротовых паст, щечноглоточных растворов, щечноглоточных суспензий, щечноглоточных гелей, щечноглоточных паст и т.д., инъекционно, ректально и влагалищно-внутриматочным путем в форме овули, влагалищной таблетки, влагалищной капсулы, пропитанного лекарством влагалищного тампона, мази, крема, геля, пены, раствора, эмульсии, суспензии, маточного кольца, лосьона и т.д., в суточных дозах в пределах от 50 до 400 мг; и местным путем в форме крема, лосьона, пасты, суспензии, мази, эмульсии, раствора, пены, шампуня, порошка, геля и т.д., в концентрациях в пределах от 0,05 до 3%. Также соединение изобретения может быть необязательно применяться в смеси с разбавителем или носителем против заболеваний сельскохозяйственных культур смачиванием, разбрызгиванием, распылением, присыпанием или в форме порошка, крема, пасты и т.д. в количестве 0,05-10 кг на гектар почвы.

EP 1474422 B1 раскрывает соединение (III), полученное в Примере 4 с пиком ДСК (дифференциальная сканирующая калориметрия) при 116,87°C. В ходе наших настоящих исследований было установлено, что присутствовала опечатка в вышеупомянутом пике ДСК, который должен быть исправлен как 171,6°C.

Раскрытие изобретения

Настоящее изобретение относится к полиморфной модификации II мононитрата арасертаконазола (III), так же как и способам для его изготовления, его использования в фармацевтике и сельском хозяйстве и фармацевтических и сельскохозяйственных композициях, включающих новые полиморфные модификации.

Полиморфная модификация II мононитрата арасертаконазола (III) составляет главный объект настоящего изобретения. Полиморфная модификация II, в отличие от полиморфной модификации I, обладает неожиданным свойством - его плотность намного ниже, чем плотность полиморфной модификации I. Фактически полиморфная модификация II показывает объемную плотность 0,39 г/мл и плотность прессовки 0,53 г/мл по сравнению с полиморфной модификацией I, чья объемная плотность составляет 0,78 г/мл и плотность прессовки составляет 1,08 г/мл.

Низкая плотность новой полиморфной модификации дает важные преимущества и в способах изготовления фармацевтических композиций в промышленных масштабах, и в присущих природе определенных типах фармацевтических композиций для местного применения, как в случае пены, аэрозолей и твердых порошков. Преимущества полиморфной модификации II мононитрата арасертаконазола (III) описаны далее.

Основные преимущества в способах изготовления фармацевтических композиций

Низкая плотность может помочь растворению или диспергированию активного ингредиента более быстро и поэтому может представлять интерес в некоторых стадиях изготовления фармацевтических композиций в промышленных масштабах. Кроме того, неожиданно, полиморфная модификация II более устойчива при высокой температуре, таким образом полиморфная модификация II предпочтительна в тех случаях, когда необходимо проводить стадии изготовления при высоких температурах (выше чем 80°C).

Преимущества некоторых видов фармацевтических композиций для местного применения

Пена

Пена обладает более низкой объемной плотностью, чем крем, поскольку включает воздух. Основной принцип изготовления фармацевтических композиций рекомендует приблизить плотности и размеры различных частиц в суспензии или твердой эмульсии для того, чтобы минимизировать эффекты выпадения в течение долгого времени и, таким образом, увеличить стабильность конечной фармацевтической композиции.

Аэрозоли и спреи

Низкая объемная плотность аэрозолей обычно включает низко энергетическую фрагментацию твердых тел, таким образом способствуя размолу на меньшие частицы, которые должны быть измельчены или распылены.

Твердый порошок

Большая область лечения доступна при использовании менее плотного активного ингредиента.

Таким образом, в первом воплощении, настоящее изобретение обеспечивает новую полиморфную модификацию II мононитрата арасертаконазола (III), охарактеризованную следующими характеристиками: температурой плавления в пределах диапазона 170-172°С; следующими кристаллографическими характеристиками:

Длина волны (Å)	0,71069
Кристаллическая система, пространственная группа	Призматическая, Р212121
Постоянные кристаллической решетки
A (Å)	9,3550(10)
B (Å)	9,5010(10)
C (Å)	25,3810(10)
Объем (Å3)	2255,9(3)
Z, Плотность (рассчитанная)	4, 1,474 мг/м3
µ (мм-1)	0,531
F(000)	1024
Размер кристалла (мм)	0,1×0,2×0,2
Диапазон	1,60-25,00 градусов
Диапазоны индекса	0 h 11, 0 k 10, 0 l 30
Отражения, собранные / Независимые отражения	5610/1976 [R(инт)=0,10]
Целостность при 2	85,5%
Данные/параметры	1976/283
Критерий соответствия F2	0,912
Финальные R индексы [I>2sigma(I)]	R1=0,048, wR2=0,104
Индексы R (все данные)	R1=0,141, wR2=0,136
Абсолютный параметр структуры	-0,11(16)
Наибольшее различие пика и ямы	0,241 и -0,136 е.A-3

и следующими пиками интенсивности дифракции рентгеновских лучей на порошке и пространственного распределения:

h	k	l	D	I	h	k	l	d	I	h	k	l	d	I
0	1	1	8,8980	74	0	1	8	3,0093	27	1	1	11	2,1804	22
1	0	1	8,7777	40	1	3	0	2,9998	30	1	3	8	2,1797	20
0	1	2	7,6057	280	2	1	6	2,9792	45	1	2	10	2,1772	11
1	1	0	6,6660	14	1	3	1	2,9790	9	2	2	9	2,1529	10
1	1	1	6,4473	183	0	3	3	2,9660	26	0	4	5	2,1514	15
0	0	4	6,3453	85	2	2	4	2,9507	31	3	3	3	2,1491	9
0	1	3	6,3184	40	3	1	1	2,9428	141	3	2	7	2,1166	24
1	0	3	6,2749	10	1	3	2	2,9193	106	0	3	9	2,1061	18
1	1	2	5,9014	58	3	1	2	2,8852	41	1	4	5	2,0966	18

h	k	l	D	I	h	k	l	d	I	h	k	l	d	I
0	1	4	5,2767	100	0	2	7	2,8822	10	4	2	1	2,0911	26
1	0	4	5,2513	28	1	1	8	2,8647	10	4	2	2	2,0701	42
1	1	3	5,2360	636	0	3	4	2,8337	18	1	0	12	2,0630	8
0	2	0	4,7505	41	2	2	5	2,7861	23	1	3	9	2,0547	13
0	2	1	4,6694	16	2	1	7	2,7436	8	3	1	9	2,0427	32
2	0	1	4,6000	66	1	3	4	2,7120	37	4	2	3	2,0366	11
1	1	4	4,5960	225	0	3	5	2,6869	10	3	3	5	2,0355	20
0	1	5	4,4772	83	2	2	6	2,6180	10	1	2	11	2,0262	18
1	0	5	4,4617	160	2	3	1	2,6086	19	2	1	11	2,0219	36
0	2	2	4,4490	382	3	2	0	2,6069	10	1	1	12	2,0160	10
1	2	0	4,2357	21	1	1	9	2,5972	14	3	2	8	2,0142	27
0	0	6	4,2302	89	3	1	5	2,5589	11	2	4	4	2,0089	20
0	2	3	4,1422	312	3	2	2	2,5536	23	4	1	6	2,0009	10
2	1	1	4,1403	21	0	0	10	2,5381	9	0	3	10	1,9806	9
2	0	3	4,0935	18	0	3	6	2,5352	9	2	4	5	1,9545	8
1	1	5	4,0385	175	2	1	8	2,5308	9	3	1	10	1,9275	10
2	1	2	3,9843	44	2	3	3	2,5049	9	2	2	11	1,8971	17
0	1	6	3,8644	23	1	3	6	2,4470	10	4	3	1	1,8762	15

h	k	l	D	I	h	k	l	d	I	h	k	l	d	I
1	0	6	3,8544	171	2	3	4	2,4236	8	1	1	13	1,8737	12
0	2	4	3,8028	107	0	4	1	2,3649	12	3	4	2	1,8689	13
1	2	3	3,7875	45	3	0	7	2,3642	9	0	3	11	1,8649	9
2	0	4	3,7651	315	1	2	9	2,3474	12	1	5	2	1,8424	17
2	1	3	3,7594	176	2	3	5	2,3299	26	2	4	7	1,8287	10
1	1	6	3,5717	47	4	0	1	2,3289	10	5	1	2	1,8168	9
1	2	4	3,5229	31	3	2	5	2,3190	8	0	0	14	1,8129	31
2	1	4	3,5002	128	1	3	7	2,3113	10	5	1	3	1,7940	10
2	0	5	3,4398	34	3	1	7	2,2943	33	2	2	12	1,7858	9
0	1	7	3,3876	1000	1	4	1	2,2928	10	1	4	9	1,7834	16
1	0	7	3,3808	25	4	1	1	2,2619	12	4	3	5	1,7641	14
2	2	1	3,3046	159	0	3	8	2,2414	14	4	2	8	1,7501	9
1	2	5	3,2522	54	0	2	10	2,2386	9	1	1	14	1,7494	17
2	1	5	3,2344	10	2	0	10	2,2308	14	1	3	12	1,7286	20
2	2	2	3,2237	54	2	3	6	2,2289	10	2	5	3	1,7236	9
1	1	7	3,1852	32	3	3	0	2,2220	26	2	2	13	1,6846	10
0	0	8	3,1726	162	3	2	6	2,2193	36	5	1	6	1,6840	13
0	2	6	3,1592	77	3	3	1	2,2135	10	0	1	15	1,6659	12

h	k	l	D	I	h	k	l	d	I	h	k	l	d	I
2	2	3	3,1010	119	4	0	4	2,1944	29	3	5	2	1,6096	8
0	3	2	3,0728	39	3	3	2	2,1887	11	1	6	1	1,5583	9

где h, k, l - плоскостные индексы, d - межплоскостное расстояние, I - абсолютная интенсивность.

Кроме того, новая полиморфная модификация характеризуется представленным ДСК (дифференциальная сканирующая калориметрия) эндотермическим пиком при 171,5°C.

В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает способ получения новой полиморфной модификации, включающий нагревание сольвата мононитрата арасертаконазола с ½ моль ацетона формулы (IV):

при температуре 81,2°C.

В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает способ получения новой полиморфной модификации, включающей нагревание полиморфной модификации I при 100°C в течение от 2 до 24 часов.

В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает способ получения новой полиморфной модификации, включающий кристаллизацию полиморфной модификации I или сольвата мононитрата арасертаконазола с ½ моль ацетона (IV) в воде.

В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает использование новой полиморфной модификации для изготовления фармацевтических композиций для лечения или профилактики кожных инфекций или инфекций слизистой оболочки, вызванных грибками или дрожжами у людей или домашних животных. Этот аспект изобретения также может быть сформулирован как способ лечения или предотвращения кожных инфекций или инфекций слизистой оболочки, вызванных грибками или дрожжами у людей или домашних животных, включающий назначение указанному человеку или домашнему животному, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества полиморфной модификации, раскрытой в настоящем изобретении.

Термин "терапевтически эффективное количество" относится к количеству полиморфной модификации согласно настоящему изобретению, которого, при применении, достаточно, чтобы предотвратить развитие или облегчить до некоторой степени один или более симптомов инфекции. Термин "терапевтически эффективное количество" также относится к количеству полиморфной модификации настоящего изобретения, которого достаточно для выявления биологической или медицинской реакции клетки, ткани, системы, животного или человека, который разыскивается исследователем, ветеринаром, медицинским сотрудником, доктором или клиническим врачом.

В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает использование новой полиморфной модификации для изготовления сельскохозяйственных композиций для лечения или профилактики заболеваний сельскохозяйственных культур, вызванных грибками и дрожжами.

В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает фармацевтические композиции, включающие новую полиморфную модификацию и фармацевтически приемлемые носители для лечения или профилактики кожных инфекций или инфекций слизистой оболочки, вызванных грибками или дрожжами у людей или домашних животных.

В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает сельскохозяйственные композиции, включающие новую полиморфную модификацию и приемлемые, с точки зрения сельского хозяйства, носители для лечения или профилактики заболеваний сельскохозяйственных культур, вызванных грибками и дрожжами.

Краткое описание чертежей

Фиг.1 и 2 показывают термограммы дифференциальной сканирующей калориметрии соединения (III) как полиморфной модификации I и полиморфной модификации II соответственно. Ордината представляет тепловой поток, выраженный в мВт. Абсцисса показывает температуру, выраженную в °C.

На Фиг.3 показаны кривые дифракции рентгеновских лучей на порошке соединения (III) как полиморфной модификации I, полиморфной модификации II и сольвата с ½ моль ацетона (IV). Интенсивность, на ординате, выражена в герцах. Абсцисса соответствует 2 ° углу.

На Фиг.4 показан ИК-спектр соединения (III) как полиморфной модификации I, полиморфной модификации II и сольвата с ½ моль ацетона (IV).

На Фиг.5 показана зона, выбранная из ИК-спектра соединения (III) как полиморфной модификации I, полиморфной модификации II и сольвата с ½ моль ацетона (IV).

Осуществление изобретения

Кристаллографические исследования в настоящем изобретении проводились в соответствии со следующими спецификациями.

Инструменты

Микровесы (Mettler, MTS)

Аналитические весы (Mettler, АТ261)

Дифференциальный сканирующий калориметр, ДСК (Mettler, DSC820C)

Калибровка и титрование веществ (Mettler, ME-119422)

- 40 мкл алюминиевый тигель без крепления (Mettler, ME 26763) Термогравиметрический анализатор (Mettler-Toledo, TG50/МТ5, TA-8000)

- 70 мкл Al₂O₃ тигель с перфорированной крышкой

ИК-Спектрофотометр (Thermo Nicolet, Nexus) оборудованный ДТГС (дейтерированный триглицин сульфат) KBr детектором. Программное обеспечение: Advanced OMNIC CD, v 6.0а для Nexus, вместе со всеми необходимыми принадлежностями, необходимыми для подготовки твердых образцов, которые диспергированы в 13-миллиметровых таблетках KBr.

Микроскоп (Nikon, Eclipse Е-600),

- Линзы: 4×, 10×, 20× и 40×,

- Фильтр и анализатор поляризованного света,

- Видеокамера (Sony, SSC-C370P),

- Программное обеспечение для Windows (Linkam, LinkSys-310RTVMS), программное обеспечение для оперативной видеооцифровки с калиброванными линзами.

Экспериментальные условия

Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК)

- Пробоподготовка

Приблизительно 3 мг тестируемых веществ были осторожно взвешены в 40 мл-тигеле из алюминия. Крышка была перфорирована и герметично запечатана, тигель был закупорен, и крышка была выровнена. Затем тигель был помещен в печь, и эксперимент начался.

- Получение и накопление данных и технологии производства

Образцы были нагреты при температуре от 30 до 200°C со скоростью 10°C/мин под потоком азота, скорость потока составляла 80 мл/мин.

- Термогравиметрия (ТГ)

- Пробоподготовка

Необходимое количество было осторожно взвешено для заполнения s части 70-мкл тигеля из Al₂O₃ с перфорированной крышкой, который был герметично запечатан. Затем тигель был помещен в печь, и эксперимент начался.

- Получение и накопление данных и технологии производства

Образцы были нагреты при температуре от 30 до 120°C со скоростью 5°C/мин под потоком азота, скорость потока составляла 80 мл/мин. Скорость потери массы была вычислена относительно базовой линии построением горизонтальной касательной.

Инфракрасная спектроскопия (ИК)

- Пробоподготовка

Приблизительно 1 мг тестируемого вещества и 200 мг бромистого калия были перемолоты в агатовой ступке. Основание и гомогенизированная смесь были затем штампованы до 13-миллиметрового диаметра под давлением приблизительно 800 мегапаскаль, таким образом давая гомогенную таблетку. Заготовка была извлечена, таблетка была помещена в контейнер для таблеток, используя зажим, и таблетка помещалась в аппарат. Затем проводили измерение спектра.

Получение и накопление данных и технологии производства

Разрешающая способность: 4 см^-1

Диапазон спектра (x-частота): от 4000 см^-1 до 400 см^-1

Лазерный диапазон: 15798.3 см^-1

Конечная полиморфная модификация (y): Прозрачность %

Количество накоплений спектра: 32

Количество исторических накоплений: 32

Историческое обнаружение: автоматический способ до каждого спектра и заключительной супрессии.

Аподизация: Happ-Genzel

Фазовая коррекция: Mertz

Базовая коррекция: автоматически

Исследование полиморфизма

Полное наблюдение за спектрами показало, что те же самые функциональные группы присутствуют в обеих полиморфных модификациях, соответствуя той же самой молекуле. Более детализированное сравнение спектров показало минимальные изменения в положении и интенсивности полос трех определенных спектральных областей, которые были выбраны для сравнения поисковым программным обеспечением. Эти три спектральные области были следующие:

Область 1: Диапазон от 3175-3000 см^-1

Область 2: Диапазон от 1360-1150 см^-1

Область 3: Диапазон от 540-510 см^-1

Пример 1. Полиморфная модификация I мононитрата арасертаконазола (III)

Раствор мононитрата арасертаконазола (III), предварительно полученный согласно EP 1474422 B1 (Пример 4) в любом из растворителей, выбранных из гептана, метанола, этанола, толуола, 4-хлортолуола, уксусной кислоты, этилацетата, хлороформа или их комбинации с водой (50:50, об./об.), был верифицирован добавлением воды на образование кристаллического преципитата, главным образом содержащего продукт, согласно тем же самым кристаллографическим характеристикам как у исходного материала; однако полиморфная модификация была получена в чистой форме, только когда использовались смеси этанол/вода и этилацетат/вода (Таблица 1).

Таблица 1
Кристаллические данные и особенности структуры для полиморфной модификации I мононитрата арасертаконазола (III)
Молекулярная формула	C20H16Cl3N3O 4S
Молекулярная масса	500,77
Длина волны (Å)	0,71069
Кристаллическая система, пространственная группа	Моноклинная, P21
Постоянные кристаллической решетки
A (Å)	9,2710(10)
B (Å)	9,3160(10)
C (Å)	13,3360(10)
(°)=	103,3380(10)
Объем (Е3)	1120,74(19)
Z, плотность (рассчитанная)	2, 1,484 мг/м3
µ (мм-1)	0,534
F(000)	512
Размер кристалла (мм)	0,1×0,1×0,2
диапазон	2,26-31,60 градусов
Диапазоны индекса	0 h 13, 0 k 12, -19 l 19
Отражения, собранные / Независимые отражения	3478/3477 [R(инт)=0,01]
Целостность при 2	87,4%
Данные/параметры	3477/353
Критерий соответствия F2	1,103
Конечные R индексы [I>2sigma(I)]	R1=0,064, wR2=0,153
R индексы (все данные)	R1=0,119, wR2=0,176
Абсолютный параметр структуры	-0,02(10)
Коэффициент экстинции	0,010(5)
Наибольшее различие пика и ямы	0,216 и -0,225 е.A-3

Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК)

Главный пик был обнаружен при 171,6°C, то есть характерный пик плавления в пределах диапазона 170-172°C, Фиг.1.

Таблица 2
Интенсивности пиков дифракции рентгеновских лучей на порошке и пространственное распределение для полиморфной модификации I мононитрата арасертаконазола (III)
h	k	l	D	I	h	k	l	d	I	h	k	l	d	I
1	0	0	9,0209	378	0	2	4	2,6621	13	3	3	2	1,9548	24
0	1	1	7,5677	41	1	3	2	2,6026	30	2	2	-6	1,9546	26
1	0	1	6,7163	21	0	0	5	2,5953	10	2	3	-5	1,9540	44
0	0	2	6,4881	140	3	2	-1	2,5751	9	2	4	-3	1,9488	29
1	1	0	6,4806	307	2	3	-1	2,5742	38	3	1	4	1,9446	13
1	1	-1	6,2248	57	2	3	0	2,5578	17	4	0	-5	1,9380	18
1	0	-2	5,9591	485	3	2	-2	2,5254	51	2	4	2	1,9138	13

h	k	l	D	I	h	k	l	d	I	h	k	l	d	I
1	1	1	5,4481	552	0	3	3	2,5226	24	4	2	-4	1,9081	12
0	1	2	5,3242	186	2	0	-5	2,5141	22	1	0	-7	1,9045	15
1	1	-2	5,0199	307	3	0	-4	2,5132	37	0	4	4	1,8919	9
1	0	2	4,7713	172	0	1	5	2,5001	8	2	3	4	1,8918	14
2	0	-1	4,6024	12	2	3	-2	2,4934	25	1	3	5	1,8759	36
2	0	0	4,5105	796	2	3	1	2,4494	44	0	0	7	1,8538	26
0	2	1	4,3841	56	1	2	4	2,4313	11	5	0	-1	1,8460	9
0	0	3	4,3254	76	2	1	-5	2,4273	23	0	5	1	1,8443	21
1	0	-3	4,3068	17	3	1	-4	2,4265	11	3	4	0	1,8413	11
1	1	2	4,2467	279	3	2	1	2,3942	30	3	4	-2	1,8410	22
2	1	-1	4,1263	212	3	2	-3	2,3928	18	1	2	6	1,8386	12
1	2	-1	4,0698	73	2	0	4	2,3856	32	2	4	-4	1,8349	17
2	1	0	4,0597	280	1	3	3	2,3488	15	4	2	2	1,8319	17
2	0	1	3,9849	188	2	3	-3	2,3398	86	3	2	4	1,8288	13
0	1	3	3,9232	303	2	1	4	2,3111	22	3	2	-6	1,8272	18
1	1	-3	3,9092	235	0	4	1	2,2924	13	1	5	0	1,8247	21
1	2	1	3,8276	231	0	2	5	2,2671	10	0	1	7	1,8181	12

h	k	l	D	I	h	k	l	d	I	h	k	l	d	I
2	1	-2	3,8162	265	1	3	-4	2,2631	16	5	1	-2	1,8165	9
0	2	2	3,7838	772	4	1	-1	2,2456	18	4	3	-3	1,8064	10
1	2	-2	3,6699	177	1	4	-1	2,2437	26	4	1	3	1,7993	10
2	1	1	3,6638	136	0	3	4	2,2432	16	4	2	-5	1,7893	12
1	0	3	3,5907	1000	3	0	3	2,2388	20	3	4	1	1,7882	10
2	0	-3	3,5589	61	4	1	-2	2,2341	29	3	4	-3	1,7876	9
2	0	2	3,3581	137	4	0	-3	2,2208	19	5	1	-3	1,7873	25
1	1	3	3,3504	379	1	4	1	2,2005	13	0	3	6	1,7747	30
1	2	2	3,3330	62	0	4	2	2,1920	37	5	1	0	1,7713	27
1	0	-4	3,3051	479	3	3	-1	2,1905	21	3	0	-7	1,7710	10
2	2	-1	3,2739	127	3	1	3	2,1768	77	2	3	-6	1,7696	20
0	0	4	3,2441	307	3	1	-5	2,1746	32	2	1	6	1,7629	22
0	2	3	3,1696	31	0	0	6	2,1627	8	3	1	-7	1,7399	13
1	2	-3	3,1622	15	1	1	-6	2,1619	45	2	2	-7	1,7380	9
2	1	2	3,1592	129	4	1	-3	2,1602	14	0	4	5	1,7334	10
1	1	-4	3,1149	191	3	3	-2	2,1597	22	2	5	-1	1,7270	18
2	2	-2	3,1124	253	2	3	-4	2,1499	11	2	5	0	1,7221	9

h	k	l	D	I	h	k	l	d	I	h	k	l	d	I
3	0	-1	3,0903	60	4	0	1	2,1402	25	5	2	-2	1,7210	10
0	1	4	3,0636	111	0	1	6	2,1067	17	2	3	5	1,7131	10
0	3	1	3,0201	76	1	3	4	2,0999	10	0	5	3	1,7112	17
3	0	0	3,0070	49	1	4	2	2,0930	21	1	1	7	1,7090	18
3	0	-2	3,0055	44	4	0	-4	2,0916	12	2	4	-5	1,7085	10
2	0	-4	2,9795	20	4	1	1	2,0859	28	3	4	-4	1,7083	12
1	3	0	2,9362	59	2	4	-1	2,0781	10	1	0	-8	1,6647	12
3	1	-1	2,9332	40	3	3	1	2,0759	43	3	2	5	1,6568	9
1	3	-1	2,9113	56	3	3	-3	2,0749	32	4	1	4	1,6524	22
3	1	0	2,8616	12	4	2	-1	2,0722	21	1	1	-8	1,6388	37
3	1	-2	2,8604	22	2	4	0	2,0694	30	4	4	-2	1,6369	8
1	0	4	2,8505	25	4	2	-2	2,0632	11	4	4	0	1,6201	16
1	2	3	2,8438	50	1	4	-3	2,0486	15	5	1	2	1,6182	11
2	1	-4	2,8379	8	4	1	-4	2,0408	21	4	4	-3	1,6072	19
2	2	-3	2,8279	55	2	4	-2	2,0349	35	3	5	-1	1,5956	18
1	3	1	2,8186	90	4	2	0	2,0298	41	3	1	6	1,5677	14
2	0	3	2,8144	37	1	3	-5	2,0213	9	1	2	-8	1,5676	9

h	k	l	D	I	h	k	l	d	I	h	k	l	d	I
0	3	2	2,8010	65	3	2	3	2,0178	25	2	5	3	1,5536	13
3	0	1	2,7912	16	3	2	-5	2,0161	19	0	6	0	1,5527	9
3	0	-3	2,7889	12	2	4	1	2,0108	26	2	4	5	1,5405	13
1	3	-2	2,7539	36	1	2	-6	2,0059	50	3	3	5	1,5396	8
1	1	4	2,7257	8	2	1	5	2,0058	33	3	3	-7	1,5384	9
2	2	2	2,7240	78	4	2	-3	2,0046	8	6	1	-2	1,5243	8
2	1	3	2,6941	73	1	0	6	2,0011	22	4	4	2	1,5140	12
3	1	1	2,6737	72	0	3	5	1,9914	23
3	1	-3	2,6717	63	1	1	6	1,9564	23

Пример 2. Сольватированная форма арасертаконазола мононитрата с ½ моль ацетона (IV)

Осаждение или кристаллизация полиморфной модификации I из мононитрата сертаконазола (III) при температуре ниже 60°C в ацетоне или любой смеси (50:50, об./об.) ацетона с другим растворителем, под высокой температурой испарения, таким как метанол, этанол, толуол, 4-хлортолуол, уксусная кислота, этилацетат, хлороформ, вода, или их бинарная смесь, приводят к сольвату мононитрата арасертаконазола с ½ моль ацетона (IV). Кристаллографические данные полученного продукта представлены в Таблицах 3 и 4.

Таблица 3
Кристаллические данные и особенности структуры для сольватированной формы арасертаконазола мононитрата с ½ моль ацетона (IV)
Молекулярная формула	C20H16Cl13N3O 4S·0,5C3H6O
Молекулярная масса	510,67
Длина волны (Å)	0,71069
Кристаллическая система, пространственная группа	Моноклинная, Р21
Постоянные кристаллической решетки
А (Å)	15,3710(10)
В (Å)	9,7800(10)
С (Å)	17,5570(10)
(°)=	92,7800(10)
Объем (Å3)	2636,2(4)
Z, плотность (рассчитанная)	4, 1,287 мг/м3
µ (мм-1)	0,534
F(000)	512
Размер кристалла (мм)	0,1×0,1×0,2
диапазон	1,3-28,5 градусов
Диапазоны индекса	0 h 18, 0 k 12, -22 l 21
Отражения, собранные / Независимые отражения	5644/ 5033 [R(инт)=0,03]
Целостность при 2	87,4%
Данные/параметры	5033/596
Критерий соответствия F2	1,98
Конечные R индексы [I>2sigma(I)]	R1=0,1001, wR2=0,301
Абсолютный параметр структуры	-0,02(10)
Наибольшее различие пика и ямы	0,38 и -0,47 е.A-3

Таблица 4
Интенсивности пиков дифракции рентгеновских лучей на порошке и пространственное распределение для сольватированной формы арасертаконазола мононитрата с ½ моль ацетона (IV)
h	k	l	D	I	H	k	l	D	I	h	k	l	d	I
1	0	0	15,3529	101	5	0	0	3,0706	109	3	1	-7	2,2338	19
0	0	2	8,7682	265	5	0	-1	3,0498	12	0	2	7	2,2296	14
0	1	1	8,5415	34	1	3	-2	3,0066	17	6	2	-2	2,2182	15
1	0	-2	7,7781	69	5	0	1	2,9999	28	4	1	6	2,2138	9
1	1	-1	7,5402	81	4	1	3	2,9891	34	3	0	7	2,2082	9
1	0	2	7,4597	76	1	3	2	2,9872	16	3	4	0	2,2061	17
1	1	1	7,3903	150	3	2	3	2,9813	90	6	1	-4	2,2002	26

h	k	l	D	I	H	k	l	D	I	h	k	l	d	I
2	0	-1	7,1610	9	2	2	4	2,9656	15	5	2	4	2,1973	23
2	0	1	6,9102	40	3	0	-5	2,9608	18	7	0	0	2,1933	17
0	1	2	6,5285	611	5	0	-2	2,9429	47	0	0	8	2,1920	20
1	1	-2	6,0876	23	5	1	0	2,9296	14	0	3	6	2,1762	14
2	1	0	6,0385	115	1	0	-6	2,8971	58	6	2	2	2,1725	8
1	1	2	5,9313	185	4	2	-2	2,8889	32	5	0	-6	2,1702	22
0	0	3	5,8454	18	5	1	1	2,8681	18	2	2	-7	2,1663	17
2	1	-1	5,7777	187	2	3	-2	2,8556	17	1	0	8	2,1555	8
2	1	1	5,6436	129	5	0	2	2,8551	9	3	4	-2	2,1501	17
2	0	2	5,6417	170	0	2	5	2,8500	11	5	3	2	2,1479	19
1	0	-3	5,5532	81	0	3	3	2,8472	12	4	2	-6	2,1412	36
1	0	3	5,3769	54	3	1	-5	2,8338	13	7	1	0	2,1401	22
2	1	-2	5,0643	122	4	1	-4	2,8330	9	0	1	8	2,1390	19
0	1	3	5,0175	9	2	3	2	2,8226	72	4	3	4	2,1331	21
3	0	-1	4,9781	30	1	2	-5	2,8222	15	1	1	-8	2,1323	18
0	2	0	4,8900	62	4	2	2	2,8218	24	2	2	7	2,1168	10
2	1	2	4,8869	111	5	1	-2	2,8181	14	1	4	4	2,1082	24
3	0	1	4,8499	57	3	2	-4	2,7983	32	7	0	2	2,1038	13

h	k	l	D	I	H	k	l	D	I	h	k	l	d	I
1	1	-3	4,8290	206	1	3	3	2,7876	10	7	1	-2	2,1021	14
2	0	-3	4,7633	17	1	1	-6	2,7778	19	2	3	6	2,0741	10
1	1	3	4,7117	191	5	0	-3	2,7743	10	2	4	-4	2,0699	15
0	2	1	4,7103	25	3	3	0	2,7495	9	6	1	-5	2,0687	12
1	2	0	4,6594	278	5	1	2	2,7407	12	4	4	0	2,0621	15
2	0	3	4,5456	24	1	1	6	2,7326	41	6	2	-4	2,0501	17
3	1	0	4,5344	196	3	3	-1	2,7272	20	5	2	5	2,0490	14
1	2	-1	4,5197	25	4	2	-3	2,7253	9	2	4	4	2,0448	12
3	0	-2	4,5163	186	3	1	5	2,7183	15	5	1	6	2,0228	15
1	2	1	4,4868	30	4	1	4	2,7104	10	0	4	5	2,0057	11
3	1	-1	4,4364	102	3	2	4	2,7081	16	7	2	0	2,0012	17
3	1	1	4,3450	70	2	2	-5	2,7068	8	4	3	5	1,9981	13
3	0	2	4,3294	260	3	3	1	2,7056	13	1	4	-5	1,9960	24
2	1	-3	4,2824	111	2	1	-6	2,6710	23	4	4	2	1,9958	15
1	0	-4	4,2706	216	3	3	-2	2,6433	69	5	0	-7	1,9889	25
1	0	4	4,1626	14	4	2	3	2,6418	12	0	3	7	1,9864	10
1	2	-2	4,1398	148	0	3	4	2,6160	25	6	2	4	1,9794	18
2	2	0	4,1243	116	3	3	2	2,6043	21	6	1	5	1,9792	8

h	k	l	D	I	H	k	l	D	I	h	k	l	d	I
3	1	-2	4,1002	30	5	2	0	2,6004	12	6	3	-2	1,9783	11
1	2	2	4,0896	224	2	1	6	2,5923	20	1	2	8	1,9723	9
0	1	4	4,0005	84	1	3	-4	2,5913	43	4	2	-7	1,9651	8
2	2	1	3,9916	229	5	0	-4	2,5744	16	5	3	4	1,9635	16
3	1	2	3,9588	895	5	1	3	2,5718	39	4	4	-3	1,9608	16
3	0	-3	3,9465	35	1	3	4	2,5666	23	7	1	-4	1,9601	14
1	1	-4	3,9138	327	3	2	-5	2,5327	49	3	4	4	1,9544	52
2	0	-4	3,8891	16	4	2	-4	2,5321	28	4	0	-8	1,9445	9
4	0	0	3,8382	44	5	2	-2	2,5215	16	6	2	-5	1,9424	9
1	1	4	3,8301	110	2	3	-4	2,4984	8	4	4	3	1,9290	13
4	0	-1	3,7880	286	1	0	-7	2,4918	19	2	4	5	1,9275	8
2	2	-2	3,7701	195	6	0	-2	2,4890	8	4	3	-6	1,9231	23
0	2	3	3,7507	17	6	1	0	2,4755	11	8	0	0	1,9191	9
2	2	2	3,6951	65	6	1	-1	2,4673	11	5	4	0	1,9127	10
1	2	-3	3,6699	30	5	2	2	2,4656	39	0	1	9	1,9109	14
3	1	-3	3,6598	118	3	3	3	2,4634	9	0	5	2	1,9091	11
1	2	3	3,6177	151	2	3	4	2,4546	10	1	5	-2	1,8969	18
2	1	-4	3,6138	98	1	0	7	2,4536	11	3	2	-8	1,8916	11

h	k	l	D	I	H	k	l	D	I	h	k	l	d	I
4	0	-2	3,5805	1000	4	1	5	2,4483	8	8	1	0	1,8832	11
4	1	0	3,5729	172	4	2	4	2,4434	9	5	4	-2	1,8806	12
3	2	0	3,5355	249	6	1	1	2,4354	16	7	1	-5	1,8666	13
4	1	-1	3,5323	172	6	0	2	2,4249	14	5	1	7	1,8619	10
3	1	3	3,5105	22	0	4	1	2,4216	16	8	1	-2	1,8595	15
0	0	5	3,5073	27	1	4	0	2,4146	13	8	0	2	1,8560	11
3	2	-1	3,4885	12	2	2	-6	2,4145	11	5	3	5	1,8555	9
2	1	4	3,4850	26	6	1	-2	2,4121	9	0	5	3	1,8549	17
4	1	1	3,4705	43	4	3	-2	2,4105	12	8	0	-3	1,8501	14
1	0	-5	3,4558	10	3	1	6	2,4099	28	2	5	2	1,8481	9
4	0	2	3,4551	193	1	4	-1	2,3945	34	6	1	6	1,8467	20
3	2	1	3,4435	65	1	4	1	2,3895	8	4	1	8	1,8319	15
3	0	-4	3,4122	57	0	3	5	2,3878	24	8	1	2	1,8235	10
2	2	-3	3,4121	12	5	1	4	2,3853	26	0	3	8	1,8191	15
4	1	-2	3,3622	134	4	0	-6	2,3816	12	8	1	-3	1,8179	13
2	2	3	3,3293	66	2	2	6	2,3559	20	7	3	-1	1,8176	16
3	2	-2	3,3177	58	2	0	7	2,3482	36	3	5	-2	1,7949	12
0	1	5	3,3014	36	1	3	5	2,3477	17	4	3	-7	1,7925	10

h	k	l	D	I	H	k	l	D	I	h	k	l	d	I
0	2	4	3,2643	191	2	4	0	2,3297	23	8	1	3	1,7681	11
1	1	-5	3,2583	13	1	4	2	2,3234	29	6	4	0	1,7677	9
4	1	2	3,2578	97	6	1	-3	2,3189	24	8	1	-4	1,7610	15
3	0	4	3,2524	9	2	4	-1	2,3138	8	4	5	0	1,7427	12
3	2	2	3,2415	30	6	0	3	2,3034	13	2	5	4	1,7323	11
3	1	-4	3,2217	9	3	3	4	2,3025	12	6	3	5	1,7177	10
0	3	1	3,2051	26	5	1	-5	2,3014	23	4	5	2	1,7022	9
1	1	5	3,1978	53	3	0	-7	2,2944	32	6	4	3	1,6766	11
1	3	0	3,1889	67	3	2	-6	2,2907	13	2	5	-5	1,6759	13
1	2	4	3,1697	72	4	0	6	2,2728	18	1	3	-9	1,6702	12
1	3	-1	3,1430	27	6	2	0	2,2672	12	9	1	1	1,6653	11
4	0	3	3,1393	21	6	2	-1	2,2609	8	3	4	7	1,6388	9
2	0	5	3,1332	79	2	4	-2	2,2598	18	9	0	-4	1,6165	12
1	3	1	3,1319	44	2	3	5	2,2590	18	9	2	0	1,6107	8
4	1	-3	3,1117	31	6	0	-4	2,2581	12	2	5	-6	1,5991	9
3	1	4	3,0862	18	0	4	3	2,2556	8	9	1	4	1,5447	9
2	1	-5	3,0844	58	2	4	2	2,2434	9	5	4	-7	1,5429	11
3	2	-3	3,0711	75	1	4	-3	2,2377	9

Сушка продукта при температуре 80°C приводит к полиморфной модификации I, тогда как при температуре >80°C также получается полиморфная модификация II, его доля зависит от времени сушки.

Пример 3. Полиморфная модификация II мононитрата арасертаконазола (III)

Полиморфная модификация II была получена нагреванием сольватированной формы с ½ моль ацетона (IV) при 81,2°C. Это значение соответствует температуре начала дифференциального термического анализа (ДТА) и термогравиметрии (ТГ). Полиморфная модификация II была также получена нагреванием полиморфной модификации I при 100°C в течение от 2 до 24 часов. ДТА, ТГ или дифракция рентгеновских лучей на порошке (ДРЛ) показали указанное превращение. Точно так же полиморфная модификация II в чистой форме была получена кристаллизацией полиморфной модификации I или сольватированной формы (IV) в воде (Таблицы 5 и 6).

Таблица 5
Кристаллические данные и особенности структуры для полиморфной модификации II мононитрата арасертаконазола (III)
Молекулярная формула	C20H16Cl3N3O 4S
Молекулярная масса	500,77
Длина волны (Å)	0,71069
Кристаллическая система, пространственная группа	Призматическая, Р212121
Постоянные кристаллической решетки
A (Å)	9,3550(10)
B (Å)	9,5010(10)
C (Å)	25,3810(10)
Объем (E3)	2255,9(3)
Z, плотность (рассчитанная)	4, 1,474 мг/м3
µ (мм-1)	0,531
F(000)	1024
Размер кристалла (мм)	0,1×0,2×0,2
диапазон	1,60-25,00 градусов
Диапазоны индекса	0 h 11, 0 k 10, 0 l 30
Отражения, собранные / Независимые отражения	5610/1976 [R(инт)=0,10]
Целостность при 2	85,5%
Данные/параметры	1976/283
Критерий соответствия F2	0,912
Конечные R индексы [I>2sigma(I)]	R1=0,048, wR2=0,104
R индексы (все данные)	R1=0,141, wR2=0,136
Абсолютный параметр структуры	-0,11(16)
Наибольшее различие пика и ямы	0,241 и -0,136 е.A-3

Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК)

Только эндотермический пик был зарегистрирован при 171.5°С, то есть характерный пик плавления в пределах диапазона 170-172°С, Фиг.2.

Таблица 6
Интенсивности пика дифракции рентгеновских лучей на порошке и пространственное распределение для полиморфной модификации II мононитрата арасертаконазола (III)
h	k	l	d	I	H	k	l	d	I	h	k	l	d	I
0	1	1	8,8980	74	0	1	8	3,0093	27	1	1	11	2,1804	22
1	0	1	8,7777	40	1	3	0	2,9998	30	1	3	8	2,1797	20
0	1	2	7,6057	280	2	1	6	2,9792	45	1	2	10	2,1772	11
1	1	0	6,6660	14	1	3	1	2,9790	9	2	2	9	2,1529	10
1	1	1	6,4473	183	0	3	3	2,9660	26	0	4	5	2,1514	15
0	0	4	6,3453	85	2	2	4	2,9507	31	3	3	3	2,1491	9
0	1	3	6,3184	40	3	1	1	2,9428	141	3	2	7	2,1166	24
1	0	3	6,2749	10	1	3	2	2,9193	106	0	3	9	2,1061	18
1	1	2	5,9014	58	3	1	2	2,8852	41	1	4	5	2,0966	18
0	1	4	5,2767	100	0	2	7	2,8822	10	4	2	1	2,0911	26
1	0	4	5,2513	28	1	1	8	2,8647	10	4	2	2	2,0701	42
1	1	3	5,2360	636	0	3	4	2,8337	18	1	0	12	2,0630	8
0	2	0	4,7505	41	2	2	5	2,7861	23	1	3	9	2,0547	13

h	k	l	d	I	H	k	l	d	I	h	k	l	d	I
0	2	1	4,6694	16	2	1	7	2,7436	8	3	1	9	2,0427	32
2	0	1	4,6000	66	1	3	4	2,7120	37	4	2	3	2,0366	11
1	1	4	4,5960	225	0	3	5	2,6869	10	3	3	5	2,0355	20
0	1	5	4,4772	83	2	2	6	2,6180	10	1	2	11	2,0262	18
1	0	5	4,4617	160	2	3	1	2,6086	19	2	1	11	2,0219	36
0	2	2	4,4490	382	3	2	0	2,6069	10	1	1	12	2,0160	10
1	2	0	4,2357	21	1	1	9	2,5972	14	3	2	8	2,0142	27
0	0	6	4,2302	89	3	1	5	2,5589	11	2	4	4	2,0089	20
0	2	3	4,1422	312	3	2	2	2,5536	23	4	1	6	2,0009	10
2	1	1	4,1403	21	0	0	10	2,5381	9	0	3	10	1,9806	9
2	0	3	4,0935	18	0	3	6	2,5352	9	2	4	5	1,9545	8
1	1	5	4,0385	175	2	1	8	2,5308	9	3	1	10	1,9275	10
2	1	2	3,9843	44	2	3	3	2,5049	9	2	2	11	1,8971	17
0	1	6	3,8644	23	1	3	6	2,4470	10	4	3	1	1,8762	15
1	0	6	3,8544	171	2	3	4	2,4236	8	1	1	13	1,8737	12
0	2	4	3,8028	107	0	4	1	2,3649	12	3	4	2	1,8689	13
1	2	3	3,7875	45	3	0	7	2,3642	9	0	3	11	1,8649	9
2	0	4	3,7651	315	1	2	9	2,3474	12	1	5	2	1,8424	17

h	k	l	d	I	H	k	l	d	I	h	k	l	d	I
2	1	3	3,7594	176	2	3	5	2,3299	26	2	4	7	1,8287	10
1	1	6	3,5717	47	4	0	1	2,3289	10	5	1	2	1,8168	9
1	2	4	3,5229	31	3	2	5	2,3190	8	0	0	14	1,8129	31
2	1	4	3,5002	128	1	3	7	2,3113	10	5	1	3	1,7940	10
2	0	5	3,4398	34	3	1	7	2,2943	33	2	2	12	1,7858	9
0	1	7	3,3876	1000	1	4	1	2,2928	10	1	4	9	1,7834	16
1	0	7	3,3808	25	4	1	1	2,2619	12	4	3	5	1,7641	14
2	2	1	3,3046	159	0	3	8	2,2414	14	4	2	8	1,7501	9
1	2	5	3,2522	54	0	2	10	2,2386	9	1	1	14	1,7494	17
2	1	5	3,2344	10	2	0	10	2,2308	14	1	3	12	1,7286	20
2	2	2	3,2237	54	2	3	6	2,2289	10	2	5	3	1,7236	9
1	1	7	3,1852	32	3	3	0	2,2220	26	2	2	13	1,6846	10
0	0	8	3,1726	162	3	2	6	2,2193	36	5	1	6	1,6840	13
0	2	6	3,1592	77	3	3	1	2,2135	10	0	1	15	1,6659	12
2	2	3	3,1010	119	4	0	4	2,1944	29	3	5	2	1,6096	8
0	3	2	3,0728	39	3	3	2	2,1887	11	1	6	1	1,5583	9

Стабильность

Полиморфная модификация II была устойчива к влажности и при температуре ниже 150°C. Полиморфная модификация II оставалась устойчивой в ходе 1-месячного теста при температуре окружающей среды или влажности и после 1 дня при 25°C/80% относительной влажности (ОВ). Никакого перехода от полиморфной модификации II до полиморфной модификации I не наблюдалось во время указанного 1-месячного теста. Начало температуры эндотермического пика наблюдалось при 164,6°C, но первая зарегистрированная потеря массы началась при 176°C по данным анализа ДТА. Полиморфная модификация II, помещенная в печь при 150°C, начинала разлагаться через 2 часа.

Пример 4. Определение объемной плотности и плотности прессовки

Определение объемной плотности и плотности прессовки было выполнено с помощью объемометра Stampf STAV 2003, оборудованного стеклянной мерной колбой на 100 мл.

Процедура

Колбу заполняют до объема между 50 и 100 мл тестируемым образцом, регистрируют объем, занятый образцом перед тестом (мл), выполняют 2500 ударов объемометром, регистрируют объем, занятый после теста (мл), и взвешивают количество проанализированного образца (г).

Вычисление

- Объемная плотность (г/мл)=вес/начальный объем

- Плотность прессовки (г/мл)=вес/конечный объем

Результаты

Таблица 7
Объемная плотность и плотность прессовки полиморфной модификации I и полиморфной модификации II мононитрата арасертаконазола (III)
	Полиморфная модификация I	Полиморфная модификация II
Объемная плотность (г/мл)	0,78	0,39
Плотность прессовки (г/мл)	1,08	0,53

Пример 5. 1%-ная фармацевтическая композиция в форме крема (100 г)

Полиморфная модификация II
мононитрата арасертаконазола (III)	1,00 г
Пальмитиновой и стеариновой кислоты моно-
и диглицерид	6,00 г
Цетостеариловый спирт с 20 моль этиленоксида	1,00 г
Сложный эфир децила олеиновой кислоты	5,00 г
Моноэтаноламин ундециленовой кислоты	2,00 г
Карбомер	1,00 г
Триэтаноламин	0,60 г
Метилпарабен	0,15 г
Пропилпарабен	0,05 г
Дистиллированная вода, необходимая до	100,00 г

Пример 6. 1%-ная фармацевтическая композиция в форме геля (100 г)

Полиморфная модификация II
мононитрата арасертаконазола (III)	1,00 г
Пропиленгликоль	10,00 г
Карбомер	1,00 г
Твин 20	0,10 г
Феноксиэтанол	0,35 г
ЭДТА, двунатриевый	0,15 г
Лимонная кислота	0,25 г
1 н. гидроокись натрия	1,50 г
Триэтаноламин	1,55 г
Дистиллированная вода, необходимая до	100,00 г